CN102342914A - 卡泊三醇固体脂质纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种卡泊三醇固体脂质纳米粒及其制备方法。卡泊三醇固体脂质纳米粒由重量百分比为0.005%~0.5%的卡泊三醇、0.1~30%的脂质材料、0.5~10%的表面活性剂和水组成。本发明的卡泊三醇固体脂质纳米粒采用高压均质法或微乳法制备,易实现工业化生产,并可进一步制备为外用的乳膏或凝胶剂,用于银屑病、鱼鳞病治疗。本发明的优点是:将卡泊三醇包裹于固体脂质纳米粒中,可以携载药物穿过角质层,提高药物皮肤角质渗透能力,使药物长时间滞留于皮肤局部(表皮和真皮),提高皮肤局部的治疗药物浓度,从而增加药物疗效,延长药物的作用时间。
Description
技术领域
本发明涉及一种卡泊三醇固体脂质纳米粒及其制备方法,用于银屑病、鱼鳞病的治疗。
背景技术
银屑病是非接触传染的皮肤病,其在全世界人口中患病率高达2%。中国人的发病率为0.123%,目前我国银屑病患者已超过300万。据估计在美国和欧洲有一千万的人受到银屑病的困扰并且每年诊断出高达260,000的新病例。在美国,每年仅银屑病就有超过1,500,000例的临床就诊者,并且目前估计每年的门诊病人费用大约为20亿美元。
银屑病由促进T淋巴细胞活化、增殖以及细胞因子释放的未知因素引起,所述细胞因子的释放导致角质形成细胞过度增殖。角质形成细胞是形成以下疾病典型临床特征的原因:覆盖有银白色鳞屑的界限清楚的发炎皮肤损伤,该银白色鳞屑覆盖了大约10%-15%的身体表面。银屑病主要侵袭成人并且自身可以表现出不同的变异以及严重程度。
用于治疗包括银屑病的皮肤过度增殖疾病的主要策略在于预防角质形成细胞的过度分裂并刺激细胞分化。
目前,存在三种治疗银屑病的方式:
1)局部施用治疗性乳膏或软膏剂,以治疗轻微和中度的病例;
2)单独使用或结合药物治疗或局部治疗而使用的光疗(UVA或UVB),需要就诊者反复就诊并且使得患者暴露于伴随的辐射危险;
3)依赖免疫抑制疗法的全身治疗,由于严重的副作用而局限于严重的病例。
卡泊三醇又名钙泊三醇,是维生素D3活性代谢产物骨化三醇的类似物,其性状为白色或近白色结晶粉末,极易溶于乙醇,溶于氯仿和丙二醇,微溶于二氯甲烷,在液体石蜡中不溶,在水中的溶解度为0.6μg/ml。分子式:C27H40O3,分子量:412.61,熔点:166~168℃。本品对光和空气敏感。化学名称为(1α,3β,5z,7e,22e,24s)-24-环丙基-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇,其化学结构,卡泊三醇对1, 25-(OH)2-D3受体有较强的亲合力,是角朊细胞分化和增生的强有力的调节剂,具有抑制角朊细胞增殖的作用,促进角朊细胞成熟分化,从而使角朊细胞成熟过程转向正常,并有抑制皮损区局部炎症反应的作用。实验证明,卡泊三醇可抑制IL-1、IL-8 和肿瘤坏死因子刺激表皮细胞增殖,并促进细胞分化,具有局部抗炎及免疫调节作用,经实验动物试验没有致畸作用。
市售的卡泊三醇软膏是油性的半固体外用制剂,稠厚油腻,涂抹较差,容易污染衣物和有矿物油的不良气味,且不易清洗。且局部用药时刺激症状发生率高,表现为皮损及皮损周红斑、脱屑、烧灼、瘙痒、干燥。约有1%的药物从皮肤吸收,进入全身循环,影响机体对钙的代谢,严重时可引起高钙血症。如果需要大剂量使用,要监测血,尿钙。由于脸部和皮肤皱褶处特别敏感,故卡泊三醇不宜用于面部,用后应洗手,以防止手上的药品沾染面部。
固体脂质纳米粒(Solid Lipid Nanoparticles,SLN)是上世纪90年代发展起来的一种新型药物纳米载体。它以天然的或人工合成的固体脂质(如饱和脂肪酸甘油三酯、双酯、单酯及混合脂质、硬脂酸、甾体等) 为载体,将药物吸附于表面或包裹于脂质核中制成的纳米给药体系。
固体脂质纳米粒既具备聚合物纳米粒物理稳定性高、药物泄漏少的优点,又兼具脂质体、乳剂毒性低、能大规模生产的优点,是一种极具发展前景的新型给药载体系统。将外用药物制成固体脂质纳米粒,可以携载药物穿过角质层,提高药物皮肤角质渗透能力,使药物长时间滞留于皮肤局部(表皮、真皮),提高皮肤局部的治疗浓度,从而增加药物疗效,延长药物的作用时间。此外,固体脂质纳米粒还能封闭所作用的局部皮肤,提高皮肤的水化作用,这对于银屑病、鱼鳞病等皮肤疾病的治疗是非常有利的。
发明内容
基于卡泊三醇软膏剂的不足,本发明的目的就是对卡泊三醇进行剂型改进。将卡泊三醇包裹于固体脂质纳米粒中,有望得到皮肤角质渗透能力强并具有缓释性及靶向作用的新型制剂,从而提高该药的局部治疗效果,延长药物的作用时间,减少皮肤刺激症状的发生。
本发明是这样实现的,一种卡泊三醇固体脂质纳米粒,其特征在于由下列重量百分比的原料组成:0.005%~0.5%的卡泊三醇、0.1~30%的脂质材料、0.5~10%的表面活性剂、余量为水。
所述的脂质材料为硬脂酸、棕榈酸、三月桂酸甘油酯、三肉蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、胆固醇、鲸蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、油酸、癸酸、辛酸/癸酸甘油三酯、十八醇的一种或几种混合物。
所述的表面活性剂为泊洛沙姆、磷脂、吐温、2.6 g聚甘油-3-甲基葡糖二硬脂酸酯、四丁酚醛、胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠的一种或几种混合物。
采用熔融-匀化法制备,制备过程为:将卡泊三醇、脂质材料和表面活性剂加热熔融混匀,加热同温度的纯化水,在高速分散器作用下形成初乳,将初乳进高压均质机制备形成卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。
采用微乳法制备,制备过程为:将卡泊三醇、脂质材料、表面活性剂和水加热熔融,搅拌形成微乳,再倒入水中冷却形成卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。
纳米粒粒径小于1mm。
该纳米粒混悬液进一步制备为外用的乳膏剂或凝胶剂,用于银屑病和鱼鳞病治疗。
所述的制备卡泊三醇固体脂质纳米粒的表面活性剂最好为泊洛沙姆188。
所述的卡泊三醇固体脂质纳米粒粒径小于1mm,最好小于150nm。
SLN制备方法有高压匀质法、微乳法、溶剂乳化法、高速剪切法、超声法、薄膜分散法等。本发明采用高压均质法或微乳法制备卡泊三醇固体脂质纳米粒,效果较好且可工业化生产。高压均质法制备过程为:将卡泊三醇、脂质材料和表面活性剂加热(温度一般高于脂质熔点5~10℃)熔融混匀,加热同温度的纯化水,在高速分散器作用下形成初乳,将初乳进高压均质机制备形成卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。微乳法的制备过程为:将卡泊三醇、脂质材料、表面活性剂和水加热熔融(温度一般高于脂质熔点5~10℃),搅拌形成微乳,再倒入水中冷却形成卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。
将卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液与空白乳膏基质或空白凝胶基质混合,可以进一步将卡泊三醇固体脂质纳米粒制备为外用的乳膏剂或凝胶剂,用于银屑病和鱼鳞病治疗。
附图说明
图1是本发明所制备的卡泊三醇固体脂质纳米粒(CPT-SLN)的透射电镜外观(左图放大×80000,右图放大×120000)。
具体实施方式
下述的实施方式是在对本发明做进一步具体说明,但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液的制备
避光条件下,将25 mg卡泊三醇、2.5 g单硬脂酸甘油酯、2.5 g山嵛酸甘油酯(COMPRITOL 888 ATO)、2.5 g泊洛沙姆188,在水浴温度85℃的条件下,熔融混合均匀,构成有机相;纯化水加热至与有机相同等温度后,加入到有机相中,用高速分散器10000rpm,持续1 min,形成初乳;高压均质机预热至85℃,将初乳进行高压乳匀,500bar条件下循环3次,得到半透明淡蓝色乳光的混悬液,室温冷却固化,加水至100g,即得卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。
实施例2 卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液的制备
避光条件下,将5 mg卡泊三醇、0.05 g单硬脂酸甘油酯、0.05 g山嵛酸甘油酯(COMPRITOL 888 ATO),0.5 g泊洛沙姆188,在水浴温度85℃的条件下,熔融混合均匀,构成有机相;纯化水加热至与有机相同等温度后,加入到有机相中,用高速分散器8000rpm,持续3min,形成初乳;高压均质机预热至85℃,将初乳进行高压乳匀,500bar条件下循环3次,得到半透明淡蓝色乳光的混悬液,室温冷却固化,加水至100g即得卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。
实施例3 卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液的制备
避光条件下,将0.5g卡泊三醇、15g单硬脂酸甘油酯、15g山嵛酸甘油酯(COMPRITOL 888 ATO),10 g泊洛沙姆188,在水浴温度85℃的条件下,熔融混合均匀,构成有机相;纯化水加热至与有机相同等温度后,加入到有机相中,用高速分散器11000rpm,持续3min,形成初乳;高压均质机预热至85℃,将初乳进行高压乳匀,700bar条件下循环3次,得到半透明淡蓝色乳光的混悬液,室温冷却固化,加水至100g即得卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。
实施例4 卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液的制备
避光条件下,将20 mg卡泊三醇、2.5g 棕榈酸、0.2 g 油酸(COMPRITOL 888 ATO),5g泊洛沙姆188,在水浴温度85℃的条件下,熔融混合均匀,构成有机相;纯化水加热至与有机相同等温度后,加入到有机相中,用高速分散器10000rpm,持续1min,形成初乳;高压均质机预热至85℃,将初乳进行高压乳匀, 600bar条件下循环3次,得到半透明淡蓝色乳光的混悬液,室温冷却固化,加水至100g即得卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。
实施例5 卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液的制备
避光条件下,将15mg卡泊三醇、0.5g辛酸/葵酸甘油酯、2.5g三硬脂酸甘油酯、5.0 g吐温80,在水浴温度85℃的条件下,熔融混合均匀,构成有机相;纯化水加热至与有机相同等温度后,加入到有机相中,用高速分散器11000rpm,持续3 min,形成初乳;高压均质机预热至85℃,将初乳进行高压乳匀,600bar条件下循环3次,得到半透明淡蓝色乳光的混悬液,室温冷却固化,加水至100g,即得卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。
实施例6 卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液的制备
避光条件下,将15 mg卡泊三醇、5g三肉豆蔻酸甘油酯、2.5g 磷脂、1g吐温80,在水浴温度70℃的条件下,熔融混合均匀,构成有机相;纯化水加热至与有机相同等温度后,加入到有机相中,用高速分散器11000rpm,持续1 min,形成初乳;高压均质机预热至70℃,将初乳进行高压乳匀,600bar条件下循环3次,得到半透明淡蓝色乳光的混悬液,室温冷却固化,加水至100g,即得卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。
实施例7 卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液的制备
避光条件下,将15mg卡泊三醇、1.5g棕榈酸甘油酯、0.5g磷脂、1.5g泊洛沙姆188,在水浴温度85℃的条件下,熔融混合均匀,构成有机相;纯化水加热至与有机相同等温度后,加入到有机相中,用高速分散器11000rpm,持续1 min,形成初乳;高压均质机预热至85℃,将初乳进行高压乳匀,600bar条件下循环3次,得到半透明淡蓝色乳光的混悬液,室温冷却固化,加水至100g,即得卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。
实施例8 卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液的制备
避光条件下,将25 mg卡泊三醇、10 g鲸蜡醇棕榈酸酯、2.6 g聚甘油-3-甲基葡糖二硬脂酸酯,在水浴温度85℃的条件下,熔融混合均匀,构成有机相;纯化水加热至与有机相同等温度后,加入到有机相中,用高速分散器11000rpm,持续1 min,形成初乳;高压均质机预热至85℃,将初乳进行高压乳匀,600bar条件下循环3次,得到半透明淡蓝色乳光的混悬液,室温条件下冷却固化,加水至100g,即得卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。
实施例9 卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液的制备
避光条件下,将25 mg卡泊三醇、2.5g硬脂酸、2.5 g蓖麻油、1.6 g吐温80,在水浴温度80℃的条件下,熔融混合均匀,构成有机相;纯化水加热至与有机相同等温度后,加入到有机相中,用高速分散器10000rpm,持续1 min,形成初乳;高压均质机预热至80℃,将初乳进行高压乳匀,500bar条件下循环3次,得到半透明淡蓝色乳光的混悬液,室温冷却固化,加水至100g,即得卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。
实施例10 卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液的制备
避光条件下,将25 mg卡泊三醇、1g磷脂、0.25 g牛磺脱氧胆酸钠、2 g 硬脂酸加热熔融,在磁力搅拌下加入4ml蒸馏水,得到透明的热力学稳定的微乳,然后将热的微乳在搅拌下倒入2~4℃20倍体积水中冷却固化形成固体脂质纳米粒,调整体积至100 ml。
实施例11 粒径、粒度分布和zeta电位的测定
微粒分散制剂的物理稳定性主要取决于粒子的粒径、粒度分布和zeta电位,分散体系的粒径小而均匀是该体系物理稳定性好的保证。
方法如下:精密量取卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液1ml置于50ml的容量瓶中,加蒸馏水稀释至刻度,用PSA NANO2590纳米粒度仪及zeta电位分析仪测定粒径、粒度分布及zeta电位。结果见表1和2:
表1 卡泊三醇固体脂质纳米粒的粒径
注:*编号次序为上述实施实例的次序,如编号①为实施实例1所制备的纳米粒,下同。
表2 卡泊三醇固体脂质纳米粒的Zeta电位
实施例12 卡泊三醇固体脂质纳米粒凝胶剂的制备
取卡波姆940 0.5g,加2.5g的甘油润湿,研匀,加水20ml,溶胀过夜;取羟苯乙酯0.1g,溶于丙二醇中,加入溶胀过夜的卡波姆中;三乙醇胺调pH至6.0~7.0,形成空白凝胶;将上述制备的卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液加入空白凝胶中,同方向搅拌均匀,即得到淡蓝色半透明的卡泊三醇固体脂质纳米粒凝胶。
实施例13 卡泊三醇固体脂质纳米粒乳膏剂的制备
称取硬脂酸120g、蓖麻油90g、液体石蜡100g,作为油相,另取甘油150ml、乳化剂OP 3 ml、三乙醇胺 8ml和蒸馏水适量作为水相,将油相和水相分别加热至80℃。搅拌下将水相加入油相中形成乳剂,将水浴温度调为45℃,继续搅拌,10min,再将水浴温度调为25℃,继续搅拌10min,得O/W型空白乳膏基质。将上述制备的卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液加入空白乳膏基质中,搅拌均匀,即得到卡泊三醇固体脂质纳米粒乳膏。
实施例14 稳定性试验
取本发明代表性制备的卡泊三醇固体脂质纳米粒凝胶剂或乳膏剂约10g置于带刻度离心管中,以3000r/min离心30min,无分层现象。
取本发明代表性制备的卡泊三醇固体脂质纳米粒凝胶剂或乳膏剂约10g,装塑料软管或铝管中,密封,留样观察,分别置于50℃干燥恒温箱6h和-15℃冰箱中24h,无分层现象。
在25±2℃、相对湿度60±5%,留样观察3个月,在放置0天、30天、60天、90天观察其外观和测定其含量。结果表明,其外观和含量无明显变化,符合要求。
实施例15皮肤刺激性试验:
分别取家兔3只,受试前24h在背部脊柱两侧对称脱毛,每侧约50cm2,不得出现红斑、水肿及破损。24h后,分别在一侧涂抹上1g本发明代表性制备的卡泊三醇固体脂质纳米粒凝胶剂或乳膏剂,24h后用温水洗去药物,与另一侧对照,观察用药部位的皮肤刺激状况。分别在1h、24h、48h、72h观察用药部位,均无红肿、水肿等现象。
实施例16大鼠药效试验
采用SD大鼠造模,造模方法为用5%普萘洛尔乳膏涂于大鼠左侧耳廓皮肤,右侧涂抹空白乳膏,剂量为0.3g/ cm2,每日2次,连续涂抹2周以上。14天后,我们观察到左侧大鼠耳廓皮肤厚度增加,耳部毛发给药处部分脱落,皮肤局部红肿,触之温度高,并覆盖有少量细小银白色鳞屑。右侧大鼠耳廓皮肤无显著变化。
在大鼠造模完成后,在大鼠的左侧耳廓涂抹卡泊三醇固体脂质纳米粒(凝胶或乳膏),右侧耳廓涂抹达力士软膏(卡泊三醇乳膏),每天2次,连续用14天。
结果发现在持续用药2周后,各组大鼠左侧耳廓均明显好转,基本恢复正常,而大鼠右侧耳廓仍旧红肿,覆被有少量细小银白色鳞屑。说明卡泊三醇固体脂质纳米粒的治疗效果优于市售的达力士软膏,显示出良好的抗银屑病的效果。
Claims (7)
1. 一种卡泊三醇固体脂质纳米粒,其特征在于由下列重量百分比的原料组成:0.005%~0.5%的卡泊三醇、0.1~30%的脂质材料、0.5~10%的表面活性剂、余量为水。
2. 根据权利要求1所述的卡泊三醇固体脂质纳米粒,其特征在于所述的脂质材料为硬脂酸、棕榈酸、三月桂酸甘油酯、三肉蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、胆固醇、鲸蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、油酸、癸酸、辛酸/癸酸甘油三酯、十八醇的一种或几种混合物。
3. 根据权利要求1所述的卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液,其特征在于所述的表面活性剂为泊洛沙姆、磷脂、吐温、2.6 g聚甘油-3-甲基葡糖二硬脂酸酯、四丁酚醛、胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠的一种或几种混合物。
4. 一种权利要求1所述卡泊三醇固体脂质纳米粒的制备方法,其特征是采用熔融-匀化法制备,制备过程为:将卡泊三醇、脂质材料和表面活性剂加热熔融混匀,加热同温度的纯化水,在高速分散器作用下形成初乳,将初乳进高压均质机制备形成卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。
5. 一种权利要求1所述卡泊三醇固体脂质纳米粒的制备方法,其特征是采用微乳法制备,制备过程为:将卡泊三醇、脂质材料、表面活性剂和水加热熔融,搅拌形成微乳,再倒入水中冷却形成卡泊三醇固体脂质纳米粒混悬液。
6. 根据权利要求1所述卡泊三醇固体脂质纳米粒,其特征在于纳米粒粒径小于1mm。
7. 根据权利要求1所述卡泊三醇固体脂质纳米粒,其特征在于该纳米粒混悬液进一步制备为外用的乳膏剂或凝胶剂,用于银屑病和鱼鳞病治疗。
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