CN111494321A - 一种骨化三醇长循环脂质体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种骨化三醇长循环脂质体及其制备方法，本发明采用骨化三醇为原料药，与磷脂、胆固醇及长循环辅料等附加剂制成长循环脂质体。其中的骨化三醇与磷脂的质量比为1：1～1：10000，磷脂与胆固醇的质量比为1：1～10：1，磷脂与长循环辅料的摩尔比为100：1～5：1。本发明制备的的长循环脂质体制剂稳定性好，又能促进药物的持续释放，延长药物在血循环中的滞留时间，提高药物的生物利用度，达到高效、长效的目的，具有广阔的开发前景。

Description

一种骨化三醇长循环脂质体及其制备方法
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种骨化三醇长循环脂质体及其制备方法。
背景技术
骨化三醇，又名1，25-二羟维生素D3。它是维生素D3在人体内的活性代谢激素类产物。其生物合成途径为7-脱氢胆固醇在皮肤内经紫外线照射后生成维生素D3，维生素D3在肝脏中经羟化酶系的作用形成25-羟胆钙化醇，继而经血液被转运到肾脏，肾脏近曲小管细胞中羟化酶被25-羟胆钙化醇羟化为骨化三醇。因此，它在调节血钙和血磷浓度方面有重要作用，它能加速合成钙结合蛋白，促进肠道以及肾小管吸收钙质和磷，常用于治疗骨质疏松、肾性骨病以及甲状旁腺机能减退等临床病症。
虽然骨化三醇类产品在临床治疗骨质疏松、肾性骨病以及甲状旁腺机能减退等方面表现出了良好的效果，但骨化三醇水溶性差，生物利用度低，代谢也很快。所以，骨化三醇普通制剂难以在较长时间内维持有效的血药浓度，从而影响药物的治疗效果。而骨化三醇的适应症一般为慢性疾病，需要长期治疗，因此，有必要进行高效、长效骨化三醇新型制剂的研究，以延长骨化三醇在血液中的滞留时间，提高血液中的药物浓度，提高治疗效果，降低药物用量。
脂质体是将药物包封于类脂双分子层形成的薄膜中所制成的超微球状载体制剂，它可以作为各类治疗药物的定向给药载体，通过各种给药途径，使包裹的药物具有靶向性，能选择性到达病变部位、组织和细胞，从而增加药物的疗效，减少药物的治疗剂量和降低药物毒性。但是，脂质体进入循环系统后，因血中的蛋白、调理素、抗体、酶等的作用，易发生破裂，包封的药物快速渗漏，被网状内皮组织系统识别吸收，从而降低了应用价值。
长循环脂质体是一种表面含有天然或合成聚合物修饰的新型脂质体，这些亲水性聚合物形成立体的柔性亲水表面，像一道立体屏障，防止生物分子、细胞与脂质体发生作用，使脂质体不易被血液中的调理素识别，从而可以降低网状内皮系统对脂质体的清除率，增加其在体内环境中的稳定性。长循环脂质体既可以包封脂溶性药物，也能包封水溶性药物，可以持久地延长药物在血液中的停留时间，从而增加药物的疗效，减少药物的治疗剂量和降低药物毒性。
发明内容
发明目的：本发明的目的是弥补现有骨化三醇药物剂型的不足，提供一种骨化三醇长循环脂质体及其制备方法。所述的长循环脂质体制剂贮存的稳定性高，又能使长循环脂质体中的药物在血液中持续释放，延长药物在血循环中的滞留时间，提高药物的生物利用度，达到高效、长效的目的。
技术方案：一种骨化三醇长循环脂质体，所述骨化三醇的分子式为C27H44O3，分子结构式为：
Figure BDA0002471148540000021
作为优化：主要由骨化三醇、磷脂、长循环辅料及胆固醇制成，其中，所述的骨化三醇与磷脂的质量比为1：1～1：10000，磷脂与胆固醇的质量比为1：1～10：1，磷脂与长循环辅料的摩尔比为100：1～5：1。
作为优化：所述的磷脂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双肉豆蔻磷脂酰胆碱、双肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油或二硬脂酰磷脂酰胆碱。
作为优化：所述的长循环辅料选自聚乙二醇一二硬酯酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰胆碱、聚乙二醇一聚己内酯、聚乙二醇一聚乙交酯丙交酯、聚乙二醇一聚乳酸、聚乙二醇一聚十六烷基氰基丙烯酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚、神经节苷酯、聚丙烯酰胺或壳聚糖或其中任何组合；其中聚乙二醇的分子量为1000～8000。
一种所述的骨化三醇长循环脂质体的制备方法，包括下列步骤：
(1)按配方量称取骨化三醇、磷脂、长循环辅料及胆固醇溶于有机溶剂中，得溶液A；
(2)将表面活性剂溶于pH为4.0～9.0的磷酸盐缓冲液中，得溶液B；
(3)将步骤(1)所得溶液A逐滴注入通氮气的搅拌的步骤(2)所得溶液B中，充分搅拌；
(4)旋转蒸发除去有机溶剂；
(5)然后高压乳匀即得成品。
作为优化：所述的步骤(1)中有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚和氯仿中的一种或多种。
作为优化：所述的步骤(2)中表面活性剂选自伯洛沙姆188或吐温80。
作为优化：所述的骨化三醇长循环脂质体粒径为50～1000nm。
作为优化：所述的骨化三醇长循环脂质体可制成注射液，其冻干品可制成冻干粉针剂、胶囊剂、片剂和喷雾剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，骨化三醇、磷脂和胆固醇的质量比为1：500：125。
在本发明的一个优选的实施方案中，磷脂与长循环辅料的摩尔比为30：1。
为提高本发明长循环脂质体的稳定性及制剂的适应性，可在长循环脂质体中加入支持剂进行冷冻干燥。所用冻干保护剂可以是海藻糖、麦芽糖、半乳糖、乳糖、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精中的一种或两种及两种以上的组合，优选乳糖为冻干保护剂；冻干保护剂的用量为0.1％-5％(g/100mL)，冻干保护剂的用量优选为0.5-2.5％。
本发明所用骨化三醇的英文名为Calcitriol，CAS号为：32222-06-3，分子式为：C27H44O3，分子量为：416.64，购于Sigma公司，产品货号为d1530。
长循环脂质体的制备方法可采用溶剂注入法、薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、复乳法、去污剂分散法、机械法(包括使用均质机、乳匀机、高压乳匀机、挤出仪、纳米机、匀浆机或高压微射流等各种机械设备制备长循环脂质体的方法)。其中所述的逆相蒸发法中的成乳步骤可以采用探头超声、高压乳匀、搅拌滴加。
有益效果：本发明的骨化三醇长循环脂质体在储存条件下稳定性好，脂质体能长时间滞留体内，从而延长了在血液中的循环时间，提高了血液中的药物浓度，改进了治疗效果，降低了给药次数和药物用量。
附图说明
图1为本发明的实施例1中骨化三醇长循环脂质体的透射电镜照片。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1、制备骨化三醇长循环脂质体
称取骨化三醇1mg，大豆磷脂(含量＞95％)500mg，聚乙二醇一二硬酯酰磷脂酰乙醇胺43.5mg，胆固醇125mg。述组分量的骨化三醇、大豆磷脂、聚乙二醇一二硬酯酰磷脂酰乙醇胺和胆固醇加入5ml乙醇中，室温溶解，得溶液A。将500mg泊洛沙姆188溶于50ml pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)，得溶液B。将A溶液逐滴滴入通氮气保护并急速搅拌的B溶液中，40℃搅拌60min，然后旋转蒸发除去乙醇，高压均质，过滤，常规方法冷冻干燥，即制得本发明的骨化三醇长循环脂质体。所得到的骨化三醇长循环脂质体，包封率为73.6％，粒径为152.9±26.8nm。
实施例2、制备骨化三醇长循环脂质体
称取骨化三醇1mg，大豆磷脂(含量＞95％)500mg，聚乙二醇一聚乳酸37.5mg，胆固醇125mg。溶于5ml乙醇中，得溶液A。其它同实施例1，即制得本发明的骨化三醇长循环脂质体。所得到的骨化三醇长循环脂质体。骨化三醇包封率为65.6％，粒径为134.6±22.7nm。
实施例3、制备骨化三醇长循环脂质体
称取骨化三醇1mg，卵磷脂500mg，胆固醇125mg，聚乙二醇-磷脂酰胆碱(分子量15000)65mg，溶于5mL氯仿中，得溶液A。将500mg吐温80溶于50ml pH＝4.0的磷酸盐缓冲液，得溶液B。将A溶液逐滴滴入通氮气保护并急速搅拌的B溶液中，70℃搅拌30min，然后旋转蒸发除去氯仿，高压均质，即制得本发明的骨化三醇长循环脂质体。骨化三醇包封率为67.1％，粒径为138.5±24.8nm。
实施例4、骨化三醇长循环脂质体的稳定性试验
该试验旨在考察实施例中制备的骨化三醇长循环脂质体样品的贮存稳定性和使用稳定性。将实施例1、2、3中制得的骨化三醇长循环脂质体在40℃下贮存1个月至3个月。在贮存后，使用高效液相色谱测试制剂的稳定性。将实施例1、2、3制得的骨化三醇长循环脂质体分别加入5ml注射用水，按照中药典2005版二部附录XIX E中方法，测得样品的包封率。分别以5％葡萄糖或0.9％氯化钠注射液稀释后10小时观察各样品有无沉淀析出。
骨化三醇长循环脂质体的稳定性试验结果如表1所示：
表1骨化三醇长循环脂质体的稳定性
Figure BDA0002471148540000061
试验结果还发现，以5％葡萄糖或0.9％氯化钠注射液将干燥后的脂质体组合物稀释后10小时均无沉淀析出。因此，骨化三醇长循环脂质体的包封率较高，在储存的过程中含量和包封率均未明显下降，具有较好的贮存稳定性和使用稳定性。
实施例5骨化三醇长循环脂质体的药动学参数
将实施例1、2、3的骨化三醇长循环脂质体用0.9％氯化钠注射液稀释，分别标记为样品1、样品2和样品3备用。制备骨化三醇普通注射液，溶剂为10％二甲基亚砜+40％的聚乙二醇200+50％氯化钠溶液(0.9％)，标记为样品4备用。将上述各制剂样品通过大鼠尾静脉给药(n＝6)，分别于给药后0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、18h、24h大鼠眼眶取血0.5ml至1.5mlEP管中，肝素抗凝。4℃，10000rpm离心分离血浆。上述含药血浆经处理后，用HPLC/MS测定血浆药物浓度，绘制血药浓度-时间曲线。药动学数据经DAS软件包进行分析，其药动学参数如下表2所示：
表2骨化三醇长循环脂质体药动学参数
Figure BDA0002471148540000071
试验结果表明，本发明的骨化三醇长循环脂质体制剂，经尾静脉给药后，在大鼠体内的滞留时间(t1/2Z)是骨化三醇普通注射液的5倍左右，同时血浆曲线下面积(AUC)也较后者提高了1倍以上，AUC显著提高，半衰期明显延长。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (9)

1.一种骨化三醇长循环脂质体，其特征在于：所述骨化三醇的分子式为C27H44O3，分子结构式为：
Figure FDA0002471148530000011
2.如权利要求1所述的骨化三醇长循环脂质体，其特征在于：主要由骨化三醇、磷脂、长循环辅料及胆固醇制成，其中，所述的骨化三醇与磷脂的质量比为1：1～1：10000，磷脂与胆固醇的质量比为1：1～10：1，磷脂与长循环辅料的摩尔比为100：1～5：1。
3.如权利要求1所述骨化三醇长循环脂质体，其特征在于：所述的磷脂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双肉豆蔻磷脂酰胆碱、双肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油或二硬脂酰磷脂酰胆碱。
4.如权利要求1所述的骨化三醇长循环脂质体，其特征在于：所述的长循环辅料选自聚乙二醇一二硬酯酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰胆碱、聚乙二醇一聚己内酯、聚乙二醇一聚乙交酯丙交酯、聚乙二醇一聚乳酸、聚乙二醇一聚十六烷基氰基丙烯酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚、神经节苷酯、聚丙烯酰胺或壳聚糖或其中任何组合；其中聚乙二醇的分子量为1000～8000。
5.一种权利要求1所述的骨化三醇长循环脂质体的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：
(1)按配方量称取骨化三醇、磷脂、长循环辅料及胆固醇溶于有机溶剂中，得溶液A；
(2)将表面活性剂溶于pH为4.0～9.0的磷酸盐缓冲液中，得溶液B；
(3)将步骤(1)所得溶液A逐滴注入通氮气的搅拌的步骤(2)所得溶液B中，充分搅拌；
(4)旋转蒸发除去有机溶剂；
(5)然后高压乳匀即得成品。
6.如权利要求5所述的骨化三醇长循环脂质体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚和氯仿中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的骨化三醇长循环脂质体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中表面活性剂选自伯洛沙姆188或吐温80。
8.如权利要求1所述的骨化三醇长循环脂质体的制备方法，其特征在于：所述的骨化三醇长循环脂质体粒径为50～1000nm。
9.如权利要求1所述的骨化三醇长循环脂质体的制备方法，其特征在于：所述的骨化三醇长循环脂质体可制成注射液，其冻干品可制成冻干粉针剂、胶囊剂、片剂和喷雾剂。
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