CN103446054A - 脂质体组合药物及其分子分散法工业化生产工艺和质量控制 - Google Patents
脂质体组合药物及其分子分散法工业化生产工艺和质量控制 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103446054A CN103446054A CN 201310313836 CN201310313836A CN103446054A CN 103446054 A CN103446054 A CN 103446054A CN 201310313836 CN201310313836 CN 201310313836 CN 201310313836 A CN201310313836 A CN 201310313836A CN 103446054 A CN103446054 A CN 103446054A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- liposome
- solution
- medicine
- coating
- injection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明的特征,用分子分散法,以统一的配方、工艺、设备,既可大工业化生产脂质组合药物注射剂,又可大工业化生产脂质体组合药物口服制剂;本发明提供了制备脂质体组合药物的各组分原料摩尔数比配方;提供了制备的脂质体组合药物冻干针剂及口服制剂工艺;还提供20个制备脂质体组合药物的实施例:制备抗胃溃疡脂质体组合药物、抗菌及抗真菌脂质组合药物、抗肿瘤脂质体组合药物、抗病毒脂质体组合药物、止吐药脂质体组合药物、营养补充剂脂质体组合药物、降血糖药及心脑血管药脂质体组合药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种大工业化生产脂质体组合药物制备方法,其特征是,以分子分散法,以统一的配方、工艺、设备,既可大工业化生产脂质体组合药物注射剂,又可大工业化生产脂质体组合药物口服制剂。实施工艺流程是:辅料溶解超滤-辅料喷雾干燥-磷脂和药物分子分散包衣-磷脂和药物固体分散体系水化制粒-纳1米粒径脂质体药物体体分散体系冷冻干燥生产脂质体组合药物。
背景技术
我国制药技术,原料药制备技术和国际先进水平差距仅5年以内,有的已达到或超过国际先进水平,制剂技术要落后国际先进水平10-20年。现大量的是生产二代普通制剂,而三代缓释、控释剂,尤其是四代脂质体等靶向制剂目前仅处于实验室研究阶段。原因有:
1、现有生产、科研制备脂质体组合药物技术注射剂与口服制剂配方、工艺、设备不符合大工业化生产要求;有的能生产,但质量波动,重现性及可控性差;有的质量可控,但临床疗效和二代、三代制剂比没有优越性,因而得不到生产批文;
2、现有技术制备脂质体组合药物的方法有:高压匀质法、超声波法、有机溶剂干燥法、喷雾干燥法、流化床包衣法、单相溶液冷冻干燥法。高压匀质法及超声波法粒径可控,但是高能破碎,对原料药有破坏;后四种方法对粒径不可控,且粒径分布不集中,有机溶剂残留,有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐败等质量问题;
3、现有脂质体制备方法使脂质体组合药物载体的包封率不能达85%,各批次波动、变化大;泄漏率大,失去脂质体组合药物意义;
4、生产过程折腾多,耗能费时,设备投资大,处方、工艺不稳靠、不成熟,导致制剂质量不可控、不稳定、重现性差;
5、灭菌、除热原方法不当,全程无菌、无热原操作难以保障,对脂质体组合药物缺乏高度无菌观念,致使脂质体组合药物在细菌侵蚀下腐败,包封率递降,泄漏率递增,有效期极短,几乎失去药用价值;
6、注射剂不溶解性粒子数及粒径超标;
7、原料药、磷脂及辅料、溶剂选材大多没有国家药品质量标准,有专利也批不了新药证书及生产批文,注册难度很大,时间很长;
8、脱离中国实情,从开发到得到脂质体新药生产批文,花费近10年时间,耗资2000万元以上,再好的药品发明专利,绝大多企业不敢投资开发。可见,在国家进行医疗改革及国家基本药物制度时期,从已经进入国家基本药物二代制剂中选销量大产品提升到第四代的脂质体制剂,进行制剂技术创新,消除其副作用及不良反应,这样药品销量大,投资回收时间短。达到安全、有效、优质、经济这一基本原则。
发明内容
本发明目的是克服上述现有技术的缺陷。本发明的主题是:用分子分散法,以统一配方、工艺、设备既可大工业化生产脂质体组合药物注射剂,又可大工业化生产脂质体组合药物口服制剂。
本发明是通过以下技术方案实现的:
本发明工业化生产脂质体组合药物的规范的各组份原料摩尔数比如下:
7、乙醇
≥95%浓度,体积比,乙醇:水≥95%,干燥时挥发至尽 适量
8、注射用磷酸盐缓冲液
0.01—0.03M浓度,pH值5.0-8.0,干燥时挥发至尽 适量
9、注射用水,干燥时挥发至尽,用量与注射用磷酸盐缓冲液等体积
所述原料药为脂溶性强或水溶性强特性,配方剂量是现有二代对应口服或注射剂制剂最小规格制剂量的三分之一到五分之一,优选:奥美拉唑钠,或是泮托拉唑钠,或是甲磺酸培氟沙星,或是乳糖酸阿奇霉素,或是阿齐霉素,或是埃索美拉唑钠,或是异环磷酰胺,或是盐酸妥拉唑林,或是兰索拉唑,或是头孢呋辛钠,或是前列地尔与吲达帕胺摩尔数比1: 30的组合物,或是头孢呋辛酯与前列地尔摩尔数比2500:1的组合物,或是氟康唑,或是伏立康唑,或是硝酸异山梨酯,或是利巴韦林与头孢羟氨苄摩尔数比1:1的组合物,或是紫杉醇与前列地尔摩尔数333:1的组合物,或是克林霉素磷酸酯,或是更昔洛韦,或是黄芩苷元,或是银杏内酯B,或是前列地尔,或是丹参酮IIA,或是前列腺素A1,或是美罗培南,或是吡格列酮,或是罗格列酮,或是辛伐他汀,或是阿糖胞苷,或是羟基喜树碱,或是硝普钠,或是伐昔洛韦,或是多柔比星,或是依托泊苷,或是阿德福韦酯,或是利巴韦林与前列地尔重量比1000:1组合物,或是川芎嗪磷酸盐、或是甲磺酸帕珠沙星,或是头孢匹胺钠,或是米托蒽醌,或是盐酸昂丹司琼,或是醒脑静药成份,或是水溶性维生素药成份;或是奥硝唑,奥拉西坦,或是胰岛素,或是炎琥宁,或是阿仑膦酸,或是骨化三醇,帕比司他(panobinostat),或是非达司他(fidarestat),或是沙芬酰胺(safinamide),或是利奈唑胺(linezolid),或是瑞格列奈(repaglinide),巴格列酮(balaglitazone);
磷脂原料是针剂用蛋黄卵磷脂:氢化大豆卵磷脂摩尔数比3:0.65;蛋黄卵磷脂,或氢化大豆卵磷脂的平均分子量定义以800D计算;
所述磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽:亚硫酸氢钠摩尔数比1:0.005;
所述磷脂分散剂,是阿司匹林赖氨酸盐,或是阿司匹林精氨酸盐;
所述脂质体载药体分散剂,又为赋型剂,为木糖醇:甘露醇摩尔数比2:1组合物;
所述表面活性剂是胆固醇;
脂质体组合药物的各组份原料都应有国家标准,并且都是药用注射剂级的国家标准;既符合国家GMP规范,又符合国家《药品注册管理办法》的规定,以利产业化开发;
本发明还提供所述组质体组合药物的规范制备方法:
1、在溶解罐中,将脂质体载药体分散剂,或称赋形剂配料量在注射用磷酸盐缓冲液中溶解成脂质体载药体分散剂,或称赋形剂组合物的15%的重量百分比溶液,将此溶液在121℃蒸汽灭菌20分钟,当溶液温度为20—25℃时,用截留分子量2000D的超滤膜的超滤柱超滤,除溶液中的热原及热原分子片段,取超滤得到的溶液;再在室温下,将溶液用5%—8%的分析纯氢氧化钠溶液调pH值8.5,将溶液经0.05μm以下孔径的膜滤过,除去不溶性粒子、高价金属离子、金属离子的沉淀物;将超滤得到的溶液按体积等分为A、B二份溶液,再将A、B溶液分别用8%的分析纯的盐酸溶液调pH值为5.0-8.0;若是水溶性强的原料药用适量注射用水溶解完全,用截留分子量2000D的膜超滤,除热原,所得超滤溶液合并到B溶液中搅拌均匀,再经0.05μm孔径以下膜滤过,除去原料药溶液中菌、不溶性粒子;原料药液要求检验热原及不溶性粒子合格才能允许加入B溶液中;若是脂溶性的原料药溶解则按下面第3 步处理;
2、将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中,按喷雾干燥常法工艺操作:A溶液由设备顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气,由压缩机来,室温,混合喷出,与设备底部进入的温度150℃—190℃100级洁净空气,由引风机引来,高温,气液逆流混合,喷雾干燥成120-150目左右多孔粒子干粉;干燥完毕,干燥物料存放在此设备底部存料室备用;
3、分别加入脂溶性的原料药、磷脂、磷脂分散剂到乙醇中搅拌溶解完全,制成比重在1.0至1.2的溶液,经过截留分子量1000D的膜超滤,再经0.05μm以下孔径膜滤过,除去热原凝粒子、细菌、不溶性粒子;若是水溶性原料药,则在第1步制备步骤中溶解;
4、将第2步制备的A溶液的组合物干燥颗粒,放到沸腾包衣机中,按沸腾包衣及沸腾干燥常法工艺操作:先将第3步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份;在设备底部由引风机引入的空气改为引入经常法处理的无水、无菌、无油、无0.01μm以上粒径的粒子的室温高纯氮气流,用处理空气方法净化纯氮气:氮气流经冷冻干燥器,冷凝气流中水和油,经除水除油过滤器,过滤除水除油,经除尘过滤器,过滤除尘,经除菌过滤器过滤除菌净化,得到的高纯氮气流,在加热器中加热到40℃—65℃温度,由引风机引入到沸腾包衣机中,高纯氮气流的负压控制使物料沸腾高度为400mm-500mm高为佳;对第2步制得的脂质体载药体分散剂,或称赋形剂干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣:先将第一份的三分之一体积的磷脂乙醇溶液,由泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100级纯氮气混合,呈喷雾状喷到机中沸腾高度为400mm—450mm的脂质体载药体分散剂,或称赋形剂物流的最密集处,在沸腾物料粒子表面包衣,沸腾下的物料同时高度均匀地混和及分散,并极快地使溶剂挥发,形成多孔固体包衣薄层,第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成,沸腾干燥10分钟,再将第一步制备的B溶液也等分三份,将第一份B溶液的体积的三分之一溶液在无水、无菌、无油、无0.001μm以上粒径的粒子的100级纯氮气流中,按上述操作包衣,包衣后,沸腾干燥15分钟,这样进行了第一次包衣-干燥操作;重复上述包衣-干燥操作,分别进行第二、第三次两种溶液的第二份、第三份的三分之一体积的溶液按上述操作进行磷脂液与B溶液的交替包衣-干燥操作;最外层包衣层是脂质体载药体分散剂,或称赋形剂微孔干燥物层,或是溶于水的原料药、脂质体载药体分散剂,或称赋形剂的微孔干燥物层;第三次包衣后,得到的包衣干燥物料中残留水份≤1.0%,残留的二巯丙醇≤0.2%;注意,若是水溶性的原料药,则是原料药及脂质体载药体分散剂,或称赋形剂在B溶液中对A溶液的干燥颗粒三次包衣,其乙醇溶液中不含原料药;
5、在配料罐中加入与第一步用的注射用磷酸盐溶液等体积的注射用水,在罐内充氮气与 罐外压持平,100转/分钟搅拌速度下,维持液温至20±10℃;调搅拌转速为500-700转/分钟,在罐内充氮至等于大气压,在30分钟至60分钟内把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中溶解分散完全;加完包衣干燥物后,加入抗氧剂溶解完全,在罐内充氮气环境下,保持药液温度20±10℃,用100-2000w,40kHz的超声波整粒5-10分钟,并保持药液温度、搅拌转速、充氮上述条件下,在60-120分钟内检测药液中脂质体粒子粒径没有超过200nm粒径的粒子,再加入胆固醇的无水乙醇饱液,并在100转/分钟搅拌下,保持液温35±15℃,罐内维持真空压力100pa至250pa,孵化60至90分钟,再用100-2000w,40kHz的超声波整粒5-10分钟;在液温及搅拌转速及真空压力不变条件下,保持60-120分钟内检测药液中脂质体粒子粒径没有超过200nm粒径的粒子;再在100转/分钟搅拌下,充氮至等于大气压,把罐内药液温度控制到30-40℃,并调整药液pH值5.0-8.0;
6、在保药液持温度在30±5℃范围内,在0.1-0.2Mpa氮气压下,用0.22μm膜滤过第5步制得的药液,取滤过的药液,得到粒径小于220nm的脂质体药液并除菌;按药剂学允许该药品的剂量分装脂质体药液到西林瓶中,并半加塞,在冷冻干燥机组的冷冻干燥箱中常法冷冻干燥;至药品固体残留水分为小于1%,真空压塞,轧盖,检验合格后进库;制成脂质体组合药物的纳米粒径的冻干针剂;此冻干针剂或按常法配成无菌喷雾剂;
7、在100级无菌级别下,或将第6步用0.22μm膜滤过药液除菌后,把药液分装到316L不锈钢托盘中,放到冻干机组冷冻干燥箱中,常法冷冻干燥,至药物固体中水分含量小于1%,得到脂质体组合药物固体,把脂质体组合药物固体在100级无菌级别下,粉碎至80—100目,按药剂学允许的剂量,常法制成制质体组合药物的无菌肠溶口服制剂,或无菌拴剂。
8、所有生产环境、清洗、灭菌、设备、操作、原料、辅料、注射用水、容器具、工衣、人员都应严格按照国家GMP规范中注射剂无菌及热原标准要求执行,口服制剂也得按注射剂无菌及热原要求执行。
本发明的脂质体组合药物,无菌冻干针剂在使用时,当西林瓶内用输液水化溶解时,磷脂分散剂把脂质体载药体迅速分散,并在脂质体载药体分散剂,或称赋形剂液表面张力及表面活性剂作用下,形成粒径50nm—220nm范围单室纳米粒径的脂质体载药粒子均匀分散体系;口服制剂在肠内形成100-220nm粒径脂质体载药粒子,包封率都在100%。脂质体载药体分散在输液中6小时内泄漏率5%以下,不沉淀、不凝聚、不分层,分散均匀。本发明的药物口服后在胃肠道液中分散组成单室及多室混合脂质体组合药物,提高药物的治疗指数。
本发明的质量控制要点及优势有:
1、以统一的配方、工艺、设备既可大工业化生产脂质体组合药物注射剂,又可大工业化 生产脂质体组合药物口服制剂。
2、用二代制剂的设备创新及二代制剂工艺的创新组合制备四代靶向制剂,使神秘的脂质体组合药物从实验室实施工业化稳定生产。开拓了脂质体组合药物的规范配方、规范制备方法,而且是注射剂、口服制剂、其它给药途径制剂有统一的核心配方及制备方法,节省厂房、设备、人力、时间、能源,也可实现三废零排放。
3、本发明重在理念创新带来创新技术突破:以安全、有效、优质、经济这一基本原则,对发明药品从选料开始、到制备过程、到使用最终脂质体组合药物分散到输液中全程对药品的无菌、热原、粒径、粒径分布、包封率、泄漏率、腐败率、沉降速率、凝聚率、有效期等等都是高要求地、完善地符合这一基本原则,使本发明药品产业化开发上市风险小。
4、本发明中控制药品质量核心技术有:磷脂原料摩尔数投入量突破现有技术用量,是现有技术用量的5倍,是原料药的10倍,并且原料药是选脂溶性或水溶性强于分散剂药物,磷脂包封率达85-95%%;同时磷脂原料用量大,存在大量空白脂质体,在体内空白脂质体被巨噬细胞吞噬,使载药脂质体少被吞噬,疗效更高;表面活性剂溶于脂质体磷脂膜层中,对脂质体双分子层起“封堵”,加固作用,使泄漏率非常小,表面活性剂还有抗脂质体在输液中的沉淀、凝聚作用,还有加强脂质体分散成均匀的脂质体输液作用;由于加入磷脂分散剂,在包衣干燥时,使磷脂膜呈分子态的微孔固态分子分散代替高压撞击破碎,比高压撞击破碎的脂质体粒子小千万倍,在水化时快速、高效、整齐地形成单室脂质体,粒径在100nm以下;在包衣时脂质体载药体分散剂,或称赋形剂,组成磷脂与脂质体载药体分散剂,或称赋形剂分子态微孔固体分散体系,脂质体载药体分散剂,或称赋形剂成为脂质体再药体的分散剂;本研究发现,脂质体载药体分散剂,或称赋形剂,也和甘露醇样,具有保护脂质体载药体在冷冻干燥时不被小冰渣破坏的保护作用;还原型谷胱甘肽、亚硫酸氢钠保护磷脂、原料药不被氧化,还原型谷胱甘肽在体内起抗氧化及抗过氧化组用,并保护肝脏不受药物损害;磷脂材料,本研究发现,蛋黄卵磷脂与氢化大豆卵磷脂组合磷脂原料制成的脂质体稳定、泄漏率低,磷脂对人体无抗原及对肝脏无损害;本发明的脂质体冻干针剂是制成了脂质体均匀分散体系再冷冻干燥,在重新水化时,保持脂质体物理及化学性质不变。
5、本发明药物在输液中的粒径、粒径分布不变,水不溶药物的包封率95%、水溶性药物包封率泄85%、漏率≤5%、腐败率为0%、沉降率为0%、凝聚率为0%。消除了脂质体组合药物需冰箱储运,含量及包封率递降,泄漏率递升,有效期短的四大世界性难题。令人满意地成为优良的可实用的四代制剂。
6、本发明制备的脂质体组合药物,磷脂膜中磷脂是以分子状态成固态溶液分散于磷脂膜 吸释剂及表面活性剂中,且比高压均匀质破碎磷脂粒子要小千万倍,保证脂质体粒径在200nm以下;在包衣-干燥时溶剂及二巯丙醇的挥发使磷脂膜层形成无数微小孔层;又由于磷脂膜层和脂质体载药体分散剂,或称赋形剂层是磷脂膜分散剂层,在水化时迅速、高度分散磷脂;这三种优势,比现有技术形成脂质体粒子粒径更稳定、更重现性好地形成纳米粒径范围,且粒径呈正态分布。
7、本发明组合药物由于选的磷脂是天然磷脂,是人体及微生物细胞膜组成物质,对病菌、病毒细胞、肿瘤细胞及血管壁破坏处有更好靶向释药功能,治疗指数高,所以原料药用量仅是二代药物的三分之一至五分之一,加上磷脂的包封,原料药的不良反应几乎没有了;原料药的用量减少,加大磷脂用量,确保包封率高,并有“封堵”加固脂质体作用的表面活性剂,所以泄漏率为零。
8、本发明组合药物的脂质体分散剂又是磷脂膜包衣的支撑剂,又与表面活性剂共同控制前脂质体水化时脂质体粒子大小的物质,它们是由在水溶液中形成一定范围的表面张力作用所致;木糖醇可对糖尿病、肝病患者供给能量,还原型谷胱甘肽又可治药物对肝的损害,是理想的磷脂膜分散剂及赋型剂。
9、本发明的组合药物的磷脂分散剂,由既溶于乙醇又溶于水,在喷雾干燥时挥发,形成磷脂膜成分子态固体分散体系的微孔磷脂膜层,在水化时磷脂膜中磷脂是以分子态破碎程度并和表面分散剂把磷脂分散到水中,形成均匀的纳米粒脂质体载药体;
10、本发明的组合药物的表面活性剂作用第一是在磷脂水化时把磷脂分散到水中,第二起到脂质体“封堵”加固作用,第三在脂质体表面起表面活性剂作用。
11、本发明能使脂质体组合药物有效期2年,采用四个有效措施:一是加了抗氧剂,保护磷脂膜及原料药不氧化;二是在磷脂分散剂包衣层在磷脂膜包衣层外面,包护磷脂膜层;三是口服制剂也是按注射剂选材、灭菌及无菌操作,消除细菌对磷脂的腐败分解,这是所有现有脂质体口服制剂乃至注射剂技术重大失误的地方;四是在脂质体分散于输液中,有0.2%二巯丙醇络合输液中金属离子,使输液中带来的金属离子不会破坏磷脂及脂质体载药体,还原型谷胱甘肽与亚硫酸氢钠组合抗氧剂、在脂质体表面活性剂、分散剂共同作用下不泄漏、不沉淀、不分层、不凝聚、不氧化、不腐败,从而使脂质体载药体真正过了有实际使用价值难关。避免了脂质体载药体分散在输液中,由于脂质体本身缺陷及输液作用下,使脂质体组合药物产生质变,这也是本发明弥补现有技术重大失误之处。
12、本发明的脂质体组合药物在制备过程中,磷脂液及磷脂分散剂液都经过0.05 μm孔径以下的膜滤过,通常注射剂制备都是经0.22μm膜滤过,使不溶解性粒子粒径降至允许值的四分之一,使脂质体水化后粒径50nm至220nm粒子全为脂质体粒子。可精确测定脂质体载药体的粒径及粒径分布。这也是本发明弥补现有技术重大失误的地方。
具体实施方式:
实施例1
原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液三分等体积
制备步骤及方法按前面所述的脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例2
原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述的脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例3
原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述的脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例4
原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述的脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例5
原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例6
原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓中液等体积
制备步骤及方法按前面所述脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例7
原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积
制备步骤及方法按前面所述脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例8
原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例9
原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽.与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例10
原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲等体积
制备步骤及方法按前面所述脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
以上实施例所述脂溶性的原料药,或是头孢呋辛酯与前列地尔摩尔数比2500:1的组合物,或是氟康唑,或是伏立康唑,或是硝酸异山梨酯,或是利巴韦林与头孢羟氨苄摩尔数比1:1的组合物,或是紫杉醇杉醇与前列地尔摩尔数333:1的组合物,或是阿奇霉素,或是克林霉素磷酸酯,或是氢蒿琥酯,或是黄芩苷元,或是银杏内酯B,或是前列地尔,或是丹参酮IIA,或是前列腺素A1,或是二高-γ-亚麻酸、或是羟基喜树碱,或是辛伐他汀,或是吡格列酮,或是罗格列酮,或是阿德福韦酯,或是利巴韦林与前列地尔重量比1000:1组合物,或是米托蒽醌,帕比司他(panobinostat),或是非达司他(fidarestat),或是沙芬酰胺(safinamide),或是利奈唑胺(linezolid),或是瑞格列奈(repaglinide),巴格列酮 (balaglitazone)。
实施例11
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例12
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例13
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例14
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例15
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例16
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例17
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积;
制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例18
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例19
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例20
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下:
9、注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐缓冲液等体积
制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例11至实施例20所述水溶性的原料药:或是炎琥宁、或是甲磺酸培氟沙星、或是乳糖酸阿奇霉素、或是埃索美拉唑钠、或是异环磷酰胺、或是盐酸妥拉唑林、或是头孢呋辛钠、或是更昔洛韦、或是阿糖胞苷、或是硝普钠、或是伐昔洛韦、或是多柔比星、或是依托泊苷、或是川芎嗪磷酸盐、或是盐酸左氧氟沙星、或是头胞匹胺钠、或是盐酸昂丹司琼、或是醒脑静药成份、或是水溶性维生素药成份、或是美罗培南、奥拉西坦、或是胰岛素、或是炎琥宁、或是阿仑膦酸、或是骨化三醇。
技术经济及质量指标对比
结论:本发明技术制备脂质体载药体与现有匀质冷冻干燥法、流化床包衣法技术制脂质 体载药体相比,本发明技术经济及主要质量指标都优越于匀质冷冻干燥法,质量指标都优于流化床包衣法。
药效学验证试验:
1、抗胃溃疡药物药效学验证试验:
实验动物选健康大鼠,性别不限,体重200-250g,每组8只。使用药物及剂量见试验结果表。实验前,大鼠禁食24小时,自由饮水,在乙醚麻醉下打开腹腔,将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上,向管腔内加入冰乙酸0.2ml,1.5分钟后用棉签蘸出冰乙酸,缝合手术切口。术后正常饮食,第二天随机设立空白对照组1组及阳性对照组1组,空白对照组用生理盐水给药,0.5ml/次,腹腔注射给药,阳性对照组以法莫替丁用生理盐水溶解,取0.5ml/次,注射给药。本发明的脂质体组合药物给药组,注射给药。脂质体组合药物注射给药,用生理盐水溶解脂质体组合药物,取0.5ml/次。给药15天,每天给2次,12小时一次。分为注射给药和口服给药。每实施例制出样品分别连接给药3天。给药15天后,解剖取出胃,并用甲醛固定,测量溃疡面积mm2,计算各组平均溃疡面积。
试验结果表:
可见,本发明的上述药物比对照阳性药物疗效高。
2、抗感染药物药效学试验:
(1)动物选择:选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠,体重18—22g,雌雄各半,随机分组,每组动物50只。
(2)感染菌种:金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎模型小鼠二个组。
(3)感染菌量:由实验动物中心测出所试菌株100%最小致死量(100%MLD),为感染菌量。
(4)感染途径:菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定),尾静脉注射。
(5)试验方法:将小鼠分:A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组,B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组二个组。进行不给药对照组、现有技术制备的注射用克林霉素磷酸酯对照组、本发明药物治疗组。每组模型动物50只。感染后立即静注给药或口服,每隔6小时再给药一次。观察动物物反应,连续7天,记录小鼠死亡数。所用药物及剂量、效果见试验结果表:
3、1抗心肌缺血药药效学验证试验:
选用健康小鼠,性别不限,体重18-20g,每组10只。用异丙肾上腺素引起小鼠心肌缺血(由实验动物中心制备心肌缺血小鼠模型)。设空白对照及阳性药物对照组、本发明药物治疗组。阳性对照药物规定为硝酸甘油,每天给药一次,给药10天。10天后进行缺血或梗死心肌的双重染色,即N-BT或TTC染色;显微镜下定量心肌缺血和梗死面积,计算每组平均值与阳性对照组平均值及与空白对照组平均值的比的百分数。所用药物、剂量、给药方式见药效学试验结果表:
实施例1-5的前列地尔的脂质体组合药物治疗心肌缺血过程中,有增加病人体内干细胞浓度,或增加病人体内干细胞活力,或调节病人干细胞代谢正常用途。这可用常规测定方法测定病人血液中干细胞浓度、活力、代谢可知。
3、2降血压药的药效学试验:
选用自发性高血压大鼠(SHR),每组10只,肾血管狭窄型大鼠,每组10只。先测对照组血压及心律,当血压稳定后给药,给药前2小时和给药后3小时分别测定血压,给药期为2周。给药3小时后后血压下降到20mmHg以上为有效。所用药物、剂量、给药方法见药效学试验结果表:
4、抗肿瘤药物药效学试验:
选大鼠种瘤模型:瓦克癌肉瘤(W256)型。体重50-70g,每组动物10只。设阴性对照组和阳性对照组、本发明药物治疗组。阴性对照组注射生理盐水,阳性对照组采用现售紫杉醇药品。阴性、阳性对照组及治疗组每天1次给药,治疗时间15天。停药24小时后处死动物,解剖剥离瘤块,称瘤重,。计算疗效评价公式为:
肿瘤抑制率%=(C-T)/CX100%。式中:T为给药组平均瘤重,C为对照组平均瘤重。当抑制率大于30%,有效。试验结果表:
实施例1-5的前列地尔复方的脂质体组合药物治疗肿瘤过程中,有增加病人体内干细胞浓度,或增加病人体内干细胞活力,或调节病人干细胞代谢正常用途。这可用常规测定方法测定病人血液中干细胞浓度、活力、代谢可知。
5、降糖药物药效学试验:本发明药物有刺激胰岛素分泌,所以选用正常健康小白鼠,每组15只。实验小白鼠在禁食(可自由饮水)5小时后给药,每天给药一次。给药2小时后取血,测定血清葡萄糖值。连接给药7天。计算血糖平均下降率(与空白对照组比)。血糖下降率大于20%有效。所用药物及剂量、给药途径见试验结果表:
6、抗病毒药药效学试验:
小鼠脑炎模型:小鼠11-13g体重,雌雄不分,每组15只。HSV-1型Sm44株,病毒腹腔注射,可致脑炎死亡,计算LD50。再HSV-1病毒腹腔依次注射病毒剂量LD01/2、1/4、1/8剂量各2天,每天一次。计算死亡率、平均生活日数,与药物治疗组对照病亡保护率、延长生命率。治疗组给药15天,每天2次。所用药物、剂量、给药途径见试验结果表:
7、抗真菌药药效学试验:选健康小鼠,体重18-20g,雌雄各半。随机分组,6组,感染后立即与6小时后尾静脉注射给药,每组10只,作全身感染真菌病模型用。采用隐球菌脑炎真菌株作感染菌株。先测出所使菌株对小鼠的100%最小致死量(100%MLD)作为感染菌量。感染后立即与6小时后尾静脉注射给药,脸接给药7天,记录动物死亡率%与空白对照组比较。
试验结果如下:
通过上述药效学试验结果可见,本发明的脂质体组合药物药物在安全性、稳定性、疗效都全面优于现有技术制备的现售对应药物。
Claims (7)
1.脂质体组合药物,其特征是,脂质体组合药物的各组分原料摩尔数比如下:
注射用水,干燥时挥发至尽,用量与注射用磷酸盐缓冲液等体积
原料药为脂溶性强或水溶性强特性,配方剂量是现有二代对应口服或注射剂制剂最小规格制剂量的三分之一到五分之一,优选:奥美拉唑钠,或是泮托拉唑钠,或是甲磺酸培氟沙星,或是乳糖酸阿奇霉素,或是阿齐霉素,或是埃索美拉唑钠,或是异环磷酰胺,或是盐酸妥拉唑林,或是兰索拉唑,或是头孢呋辛钠,或是前列地尔与吲达帕胺摩尔数比1∶30的组合物,或是头孢呋辛酯与前列地尔摩尔数比2500∶1的组合物,或是氟康唑,或是伏立康唑,或是硝酸异山梨酯,或是利巴韦林与头孢羟氨苄摩尔数比1∶1的组合物,或是紫杉醇与前列地尔摩尔数333∶1的组合物,或是克林霉素磷酸酯,或是更昔洛韦,或是黄芩苷元,或是银杏内酯B,或是前列地尔,或是丹参酮IIA,或是前列腺素A1,或是美罗培南,或是吡格列酮,或是罗格列酮,或是辛伐他汀,或是阿糖胞苷,或是羟基喜树碱,或是硝普钠,或是伐昔洛韦,或是多柔比星,或是依托泊苷,或是阿德福韦酯,或是利巴韦林与前列地尔重量比1000∶1组合物,或是川芎嗪磷酸盐、或是甲磺酸帕珠沙星,或是头孢匹胺钠,或是米托蒽醌,或是盐酸昂丹司琼,或是醒脑静药成份,或是水溶性维生素药成份;或是奥硝唑,奥拉西坦,或是胰岛素,或是炎琥宁,或是阿仑膦酸,或是骨化三醇,帕比司他(panobinostat),或是非达司他(fidarestat),或是沙芬酰胺(safinamide),或是利奈唑胺(linezolid),或是瑞格列奈(repaglinide),巴格列酮(balaglitazone);
磷脂原料是针剂用蛋黄卵磷脂∶氢化大豆卵磷脂摩尔数比3∶0.45—0.90;蛋黄卵磷脂,或氢化大豆卵磷脂的平均分子量定义以800D计算;
磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽∶亚硫酸氢钠摩尔数比1∶0.005—0.01;
磷脂分散剂,是阿司匹林赖氨酸盐,或是阿司匹林精氨酸盐;
脂质体载药体分散剂,又为赋型剂,为木糖醇∶甘露醇摩尔数比2∶1-1.5组合物;
表面活性剂是胆固醇;
脂质体组合药物的规范制备方法:
(1)、在溶解罐中,将脂质体载药体分散剂,或称赋形剂配料量在注射用磷酸盐缓冲液中溶解成脂质体载药体分散剂,或称赋形剂组合物的15%的重量百分比溶液,将此溶液在121℃蒸汽灭菌20分钟,当溶液温度为20-25℃时,用截留分子量2000D的超滤膜的超滤柱超滤,除溶液中的热原及热原分子片段,取超滤得到的溶液;再在室温下,将溶液用5%-8%的分析纯氢氧化钠溶液调pH值8.5,将溶液经0.05μm以下孔径的膜滤过,除去不溶性粒子、高价金属离子、金属离子的沉淀物;将超滤得到的溶液按体积等分为A、B二份溶液,再将A、B溶液分别用8%的分析纯的盐酸溶液调pH值为5.0-8.0;若是水溶性强的原料药用适量注射用水溶解完全,用截留分子量2000D的膜超滤,除热原,所得超滤溶液合并到B溶液中搅拌均匀,再经0.05μm孔径以下膜滤过,除去原料药溶液中菌、不溶性粒子;原料药液要求检验热原及不溶性粒子合格才能允许加入B溶液中;若是脂溶性的原料药溶解则按下面第3步处理;
(2)、将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中,按喷雾干燥常法工艺操作:A溶液由设备顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气,由压缩机来,室温,混合喷出,与设备底部进入的温度150℃-190℃100级洁净空气,由引风机引来,高温,气液逆流混合,喷雾干燥成120-150目左右多孔粒子干粉;干燥完毕,干燥物料存放在此设备底部存料室备用;
(3)、分别加入脂溶性的原料药、磷脂、磷脂分散剂到乙醇中搅拌溶解完全,制成比重在1.0至1.2的溶液,经过截留分子量1000D的膜超滤,再经0.05μm以下孔径膜滤过,除去热原凝粒子、细菌、不溶性粒子;若是水溶性原料药,则在第1步制备步骤中溶解;
(4)、将第2步制备的A溶液的组合物干燥颗粒,放到沸腾包衣机中,按沸腾包衣及沸腾干燥常法工艺操作:先将第3步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份;在设备底部由引风机引入的空气改为引入经常法处理的无水、无菌、无油、无0.01μm以上粒径的粒子的室温高纯氮气流,用处理空气方法净化纯氮气:氮气流经冷冻干燥器,冷凝气流中水和油,经除水除油过滤器,过滤除水除油,经除尘过滤器,过滤除尘,经除菌过滤器过滤除菌净化,得到的高纯氮气流,在加热器中加热到40℃-65℃温度,由引风机引入到沸腾包衣机中,高纯氮气流的负压控制使物料沸腾高度为400mm-500mm高为佳;对第2步制得的脂质体载药体分散剂,或称赋形剂干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣:先将第一份的三分之一体积的磷脂乙醇溶液,由泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100级纯氮气混合,呈喷雾状喷到机中沸腾高度为400mm-450mm的脂质体载药体分散剂,或称赋形剂物流的最密集处,在沸腾物料粒子表面包衣,沸腾下的物料同时高度均匀地混和及分散,并极快地使溶剂挥发,形成多孔固体包衣薄层,第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成,沸腾干燥10分钟,再将第一步制备的B溶液也等分三份,将第一份B溶液的体积的三分之一溶液在无水、无菌、无油、无0.001u m以上粒径的粒子的100级纯氮气流中,按上述操作包衣,包衣后,沸腾干燥15分钟,这样进行了第一次包衣-干燥操作;重复上述包衣-干燥操作,分别进行第二、第三次两种溶液的第二份、第三份的三分之一体积的溶液按上述操作进行磷脂液与B溶液的交替包衣-干燥操作;最外层包衣层是脂质体载药体分散剂,或称赋形剂微孔干燥物层,或是溶于水的原料药、脂质体载药体分散剂,或称赋形剂的微孔干燥物层;第三次包衣后,得到的包衣干燥物料中残留水份≤1.0%,残留的二巯丙醇≤0.2%;注意,若是水溶性的原料药,则是原料药及脂质体载药体分散剂,或称赋形剂在B溶液中对A溶液的干燥颗粒三次包衣,其乙醇溶液中不含原料药;
(5)、在配料罐中加入与第1步用的注射用磷酸盐溶液等体积的注射用水,在罐内充氮气与罐外压持平,100转/分钟搅拌速度下,维持液温至20±10℃;调搅拌转速为500-700转/分钟,在罐内充氮至等于大气压,在30分钟至60分钟内把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中溶解分散完全;加完包衣干燥物后,加入抗氧剂溶解完全,在罐内充氮气环境下,保持药液温度20±10℃,用100-2000w,40kHz的超声波整粒5-10分钟,并保持药液温度、搅拌转速、充氮上述条件下,在60-120分钟内检测药液中脂质体粒子粒径没有超过200nm粒径的粒子,再加入胆固醇的无水乙醇饱液,并在100转/分钟搅拌下,保持液温35±15℃,罐内维持真空压力100pa至250pa,孵化60至90分钟,再用100-2000w,40kHz的超声波整粒5-10分钟;在液温及搅拌转速及真空压力不变条件下,保持60-120分钟内检测药液中脂质体粒子粒径没有超过200nm粒径的粒子;再在100转/分钟搅拌下,充氮至等于大气压,把罐内药液温度控制到30-40℃,并调整药液pH值5.0-8.0;
(6)、在保药液持温度在30±5℃范围内,在0.1-0.2Mpa氮气压下,用0.22μm膜滤过第5步制得的药液,取滤过的药液,得到粒径小于220nm的脂质体药液并除菌;按药剂学允许该药品的剂量分装脂质体药液到西林瓶中,并半加塞,在冷冻干燥机组的冷冻干燥箱中常法冷冻干燥;至药品固体残留水分为小于1%,真空压塞,轧盖,检验合格后进库;制成脂质体组合药物的纳米粒径的冻干针剂;此冻干针剂或按常法配成无菌喷雾剂;
(7)、在100级无菌级别下,或将第6步用0.22μm膜滤过药液除菌后,把药液分装到316L不锈钢托盘中,放到冻干机组冷冻干燥箱中,常法冷冻干燥,至药物固体中水分含量小于1%,得到脂质体组合药物固体,把脂质体组合药物固体在100级无菌级别下,粉碎至80-100目,按药剂学允许的剂量,常法制成制质体组合药物无菌肠溶口服制剂,或无菌拴剂。
2.根据权利要求1所述脂质体组合药物,其特征是,按药剂学允许的剂量,制成脂质体组合药物的无菌冻干针剂,或无菌喷雾剂,或无菌肠溶口服制剂,或无菌栓剂。
3.根据权利要求1所述的制备的脂质体组合药物,其特征是,其用途是,用于治疗胃溃疡,用于抗菌及抗真菌,用于抗肿瘤,用于抗病毒,用于使用抗肿瘤药物的止吐,用于营养补充,用于降血糖,用于治疗心脑血管病。
4.根据权利要求3所述的制备的脂质体组合药物用途,其特征是,前列地尔或前列地尔复方的脂质体组合药物用途,用于增加病人体内干细胞浓度,或增加病人体内干细胞活力,或调节病人干细胞代谢正常。
5.根据权利要求1所述制备脂质体组合药物,其特征是,所用的设备是由溶解罐-超滤柱-喷雾干燥机-沸腾包衣机-配料罐--冷冻干燥机组的组合。
6.根据权利要求1所述制备脂质体组合药物方法,其特征是,分子分散法大工业化生产的方法是由溶解超滤-喷雾干燥-沸腾包衣-超声整粒-冷冻干燥方法的组合。
7.根据权利要求1所述制备脂质体组合药物制备,其特征是,控制脂质体组合药物质量核心技术有:磷脂原料摩尔数投入量突破现有技术用量,是现有技术用量的5倍,是原料药的10倍,并且原料药是选脂溶性或水溶性强于分散剂药物,磷脂包封率达85-95%%;同时磷脂原料用量大,存在大量空白脂质体,在体内空白脂质体被巨噬细胞吞噬,使载药脂质体少被吞噬,疗效更高;表面活性剂溶于脂质体磷脂膜层中,对脂质体双分子层起“封堵”,加固作用,使泄漏率非常小,表面活性剂还有抗脂质体在输液中的沉淀、凝聚作用,还有加强脂质体分散成均匀的脂质体输液作用;由于加入磷脂分散剂,在包衣干燥时,使磷脂膜呈分子态的微孔固态分子分散代替高压撞击破碎磷脂膜粒子,比高压撞击破碎的磷脂原料粒子小千万倍,在水化时快速、高效、整齐地形成200nm粒径以下的脂质体粒子。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201310313836 CN103446054A (zh) | 2013-07-25 | 2013-07-25 | 脂质体组合药物及其分子分散法工业化生产工艺和质量控制 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201310313836 CN103446054A (zh) | 2013-07-25 | 2013-07-25 | 脂质体组合药物及其分子分散法工业化生产工艺和质量控制 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103446054A true CN103446054A (zh) | 2013-12-18 |
Family
ID=49729176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201310313836 Pending CN103446054A (zh) | 2013-07-25 | 2013-07-25 | 脂质体组合药物及其分子分散法工业化生产工艺和质量控制 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103446054A (zh) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103816529A (zh) * | 2014-03-20 | 2014-05-28 | 蔡欣 | 治疗多种重病缠身的药物组合及其制备和用途 |
CN104474525A (zh) * | 2014-06-09 | 2015-04-01 | 邓学峰 | 一种脑蛋白水解物组合药物及其制备方法 |
CN105076729A (zh) * | 2015-09-16 | 2015-11-25 | 中粮饲料有限公司 | 一种饲料添加剂微胶囊及其制备方法 |
CN105251027A (zh) * | 2014-06-26 | 2016-01-20 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 脂质灭菌方法 |
CN110269860A (zh) * | 2018-03-16 | 2019-09-24 | 蔡海德 | 一种用于治疗癌症的药物 |
CN111494321A (zh) * | 2020-04-28 | 2020-08-07 | 南通华山药业有限公司 | 一种骨化三醇长循环脂质体及其制备方法 |
CN111588696A (zh) * | 2020-04-28 | 2020-08-28 | 南通华山药业有限公司 | 一种阿法骨化醇口服脂质体药物及其制备方法与应用 |
CN115804756A (zh) * | 2022-12-28 | 2023-03-17 | 山东中医药大学附属医院 | 超临界流体制备奥硝唑脂质体及其制剂 |
-
2013
- 2013-07-25 CN CN 201310313836 patent/CN103446054A/zh active Pending
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103816529A (zh) * | 2014-03-20 | 2014-05-28 | 蔡欣 | 治疗多种重病缠身的药物组合及其制备和用途 |
CN104474525A (zh) * | 2014-06-09 | 2015-04-01 | 邓学峰 | 一种脑蛋白水解物组合药物及其制备方法 |
CN105251027A (zh) * | 2014-06-26 | 2016-01-20 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 脂质灭菌方法 |
CN105251027B (zh) * | 2014-06-26 | 2021-07-02 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 脂质灭菌方法 |
CN105076729A (zh) * | 2015-09-16 | 2015-11-25 | 中粮饲料有限公司 | 一种饲料添加剂微胶囊及其制备方法 |
CN110269860A (zh) * | 2018-03-16 | 2019-09-24 | 蔡海德 | 一种用于治疗癌症的药物 |
CN111494321A (zh) * | 2020-04-28 | 2020-08-07 | 南通华山药业有限公司 | 一种骨化三醇长循环脂质体及其制备方法 |
CN111588696A (zh) * | 2020-04-28 | 2020-08-28 | 南通华山药业有限公司 | 一种阿法骨化醇口服脂质体药物及其制备方法与应用 |
CN115804756A (zh) * | 2022-12-28 | 2023-03-17 | 山东中医药大学附属医院 | 超临界流体制备奥硝唑脂质体及其制剂 |
CN115804756B (zh) * | 2022-12-28 | 2024-04-05 | 山东中医药大学附属医院 | 超临界流体制备奥硝唑脂质体及其制剂 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103768020A (zh) | 复方紫杉醇脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途 | |
CN103446054A (zh) | 脂质体组合药物及其分子分散法工业化生产工艺和质量控制 | |
CN101912364B (zh) | 银杏内酯b脂质体组合药物 | |
CN102091035A (zh) | 甲磺酸培氟沙星脂质体组合药物 | |
CN103479579A (zh) | 分子分散法工业化生产脂质体组合药物及质量控制技术 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131218 |