CN105251027B - 脂质灭菌方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种磷脂悬浮液的灭菌方法,可用于制备包括磷脂稳定化的全氟丁烷微泡的超声造影剂前体。该方法提供了无菌保证,未将磷脂过度热降解。该方法也适用于工业规模生产。还提供了制备结合本发明的灭菌方法的试剂盒和超声造影剂的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种磷脂悬浮液的灭菌方法,可用于制备包括磷脂稳定化的全氟丁烷微泡的超声造影剂前体。该方法提供了无菌保证,未将磷脂过度热降解。该方法也适用于工业规模生产。还提供了制备结合本发明的灭菌方法的试剂盒和超声造影剂的方法。
发明背景
基于全氟化碳(例如全氟丙烷或全氟丁烷)的磷脂稳定化微泡的超声造影剂,在本领域中是公知的[参见例如Wheatley等J.Drug Del.Sci.Technol.,23(1),57-72(2013)]。
WO 97/11683公开了磷脂经历水解,并解决了对于在高压灭菌期间稳定这样的组合物的需求(第6页第1整段)。WO 97/11683教导了使用pH小于或等于9.5的稳定缓冲液,以试图阻止磷脂在高压灭菌过程中降解。
WO 97/29782教导了在冷冻干燥稳定剂的存在下,可以通过冻干全氟化碳微泡制备在室温下稳定的超声造影剂前体,所述冷冻干燥稳定剂选自:蔗糖、麦芽糖、海藻糖、棉子糖或水苏糖,优选蔗糖。WO 97/29782还教导了在热灭菌过程中可以减少用于稳定这种造影剂的磷脂酰丝氨酸磷脂的含量。
WO 99/08715公开了一种包含含气囊泡的水分散体的药物组合物的制备方法,其中膜包含两亲性成膜材料,所述方法包括:
(i)由包含两亲性成膜材料的混合物生成含气囊泡的分散液;
(ii)冻干含所述含气囊泡的分散液;
(iii)用无菌含水液体重构步骤(ii)的冻干产物,以产生含气囊泡的水分散体;和
(iv)处理步骤(i)或步骤(iii)的水分散体产物或步骤(ii)的冻干产物,以产生基本上无聚集无菌的含气囊泡的水分散体。
EP 1228770A1教导了一种制备包含气体微泡的冻干超声造影剂的方法,其中冻干前体小瓶在减压的顶部空间气体下密封。所述减压被认为有助于控制前体小瓶的重构后形成的水性微泡组合物的粒径。
Feshitan等人[J.Co11.Interf.Sci.,329,316-324(2009)]报道,与表面活性剂包覆的微泡相比,脂质包覆的微泡在离心之后是稳定的,且该脂质外壳是高粘性的,并且相对不透气。Feshitan等人报道了尺寸范围4-5微米的全氟丁烷微泡可以稳定至少2天,但在2周后就趋于碎裂成更小尺寸的微泡(1-2微米)。
对于掺有磷脂的试剂的超声冻干前体制备方法仍存在需要,其对产品的无菌性进行控制。这种磷脂的灭菌方法需要经得起工业规模生产的检验,并且以满足规范要求(例如美国药典和ICH指南)的均匀小瓶含量和安全特性产生前体产品。
发明内容
预期用于哺乳动物肠胃外给药的磷脂稳定化气体微泡超声造影剂需要以无菌形式制备。终端灭菌对于这种造影剂不是一种合适的技术,因此需要无菌形式的磷脂悬浮液以允许无菌生产。工业规模的造影剂生产要求必须将大的体积(多升)灭菌。
本发明人发现,氢化卵磷脂酰丝氨酸中磷脂的热降解可以在高压灭菌时发生。因此,磷脂是热敏的,并且可以在高温下长时间加热时降解。此外,如果在尝试灭菌过程中发生过多降解,所需的气体微泡的超声特性可受到损害。因而,在实现彻底灭菌而不使磷脂过度热降解中存在问题。
这一问题在多升规模上加重,因为更大的体积使得更难确保在整个体系中的均匀热分布——具有任何局部过热或长时间暴露将导致发生更高水平的磷脂降解的风险。
在通常在夹套式钢制容器中进行的标准高压灭菌过程中,通过使热媒(通常是蒸汽)通过容器外面的夹套,将热量传递到主体材料,所述夹套与灭菌系统的内部隔离。因此,这种系统利用显热来传递获得可接受的灭菌所需的能量。然而,在这种情况下,灭菌系统的端点例如进口、用于排气的无菌过滤器和容器顶盖,在比更接近热源的材料主体在较晚的时间点接收热量。封闭系统的所有部件必须被灭菌,并且在端点的无菌屏障到达可接受的最低水平之前,这通常导致材料主体非常高的热负荷(和F0值)。
因此,利用标准的加热方案,总的热负荷和因此磷脂的化学降解可变得难以承受地高。因此,需要快速且均匀地加热/冷却整个灭菌系统(即包含于无菌屏障之间容积)。
本发明提供了这一问题的解决方法。本发明的方法包括将蒸汽注入到磷脂悬浮液本身中和/或所述悬浮液上方的顶部空间中。利用潜热(蒸汽加热)进行热传递比来自例如外部夹套的显热更有效的多,因为更高量的能量在更短的时间段内释放。此外,蒸汽注入顶部空间特别使得能够快速加热端点,例如进口、无菌过滤器和容器顶盖,因此减小了主体材料上的总热负荷。使用顶部空间蒸汽加热提供以下优点:
发明详述
第一方面,本发明提供了一种磷脂悬浮液的灭菌方法,其包括:
(i)在夹套式容器中将所述磷脂与丙二醇一起在水性生物相容性载体中混合,以得到水性磷脂悬浮液;和
(ii)将来自步骤(i)的水性磷脂悬浮液高压灭菌,其中所述高压灭菌能够使灭菌系统的所有部分的F0值达到大于15,并且其中除了来自加热所述容器夹套的显热之外,加热还包括将蒸汽加入至:
(a)步骤(i)的容器的顶部空间;或
(b)步骤(i)的水性磷脂悬浮液;或
(c)(a)和(b)的组合;
(iii)冷却来自步骤(ii)的热悬浮液至15-30℃以得到无菌磷脂悬浮液;
其中所述磷脂为氢化卵磷脂酰丝氨酸(H-EPS)。
术语“灭菌”具有其常规含义,并且是指消灭微生物以获得无菌、无热原的组合物的过程。术语“高压灭菌”具有其常规含义,并且是指使用过热蒸汽灭菌的一种特定的灭菌方法。高压灭菌和其它灭菌方法描述于《在医学和药物产品中实现无菌》(AchievingSterility in Medical and Pharmaceutical Products)中,N.HAlls(CRC出版,1994)。
术语“灭菌系统”是指高压灭菌装置主体的灭菌屏障(即进口和出口)内包含的容积。
保证灭菌通常通过术语F0描述,定义为“与121℃下通过灭菌过程传递给产物的相等的时间量,以分钟计”(FDA“提议的规则”6月1日,1976(b),212.3部)。在高压灭菌周期中,F0值被计算为:
F0=Δt∑10(T-Tb)/Z
其中:
△t是测量间隔,
T是加热温度(传感器测得的温度),
Tb是121.1℃(蒸汽巴氏杀菌的规定温度),和
Z是对数灭菌能力变化的温度常数,通常设定为10℃。
在高压灭菌周期中,甚至在低温下,F0将因此随时间增加,但增加速率非常依赖于温度。根据美国药典/欧洲药典,作为无菌保证的可接受的F0的最小要求为F0>15。
术语“顶部空间”具有其常规含义,并且指的是容器内部和在容器液体和/或固体内容物(在本情况下为水性磷脂悬浮液)上方的气相。
术语“水性磷脂悬浮液”是指磷脂在水性溶剂中的悬浮液,所述水性溶剂包括水和/或水混溶剂。水性溶剂是合适的生物相容性载体。术语“生物相容性载体”是指一种流体,特别是液体,使得该组合物是生理上可以耐受的,即可被给予到哺乳动物身体上,没有毒性或过度的不适感。生物相容性载体合适地是注射载液,例如无菌、无热原的注射用水;水溶液如盐水(其可以有利地被平衡,使得用于注射的终产物是等渗的);包含生物相容缓冲剂的水性缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液);一种或多种张力调节物质(例如血浆阳离子与生物相容性抗衡离子的盐)、糖(例如葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如山梨糖醇或甘露糖醇)、二醇(例如甘油)或其它非离子多元醇材料(例如聚乙二醇、丙二醇等)的水溶液。优选生物相容性载体是无热原的注射用水(WFI)、等渗盐水和磷酸盐缓冲液。因此水性悬浮液适宜地不包括与水不混溶的有机溶剂。
贯穿于本申请,术语“包含”或“包括”具有其常规含义并且意味着该试剂或组合物必须具有列出的必要特征或组分,但其它的特征或组分可另外存在。术语“包含”包括作为优选的子集的“基本上由...组成”,其表示该组合物具有列出的组分,而没有其它特征或组分存在。
优选的实施方案
在第一个方面的方法中,优选向步骤(i)的容器的顶部空间添加蒸汽。因此,虽然蒸汽直接注入到液体悬浮液中是可能的,但加入顶部空间赋予了更加可控的加热效应——因为注入到液体可以导致局部的显著降解。
优选实施第一方面的方法以使达到的F0值为至少15且不大于25。因此,本发明者已经确定,更长的高压灭菌加热时间(其中F0达到30)导致磷脂的过度降解。这进而对由此制得的PFB微泡的稳定性产生不利影响。
磷脂酰丝氨酸的热降解被认为以方案1所示发生:
方案1
其中:
PS=磷脂酰丝氨酸;
PA=磷脂酸;
S=丝氨酸;
FFA=游离脂肪酸;
LA=溶血-PA;
LS=溶血-PS。
主要反应是PS水解为PA和S,如方案2所示:
方案2
其中每个R=n-C16链。
不希望受理论的限制,相信降解的增加意味着PA的水平增加,PA是一种酸。这比PS(母体磷脂)带有更多的负电荷,因此电荷平衡以及用于稳定微泡的磷脂“外壳”的静电排斥力可能受到影响。
从方案1中可以明确,相对于PS与相关物质的总量(即PS、PA、S、FFA、溶血-PA和溶血-PS的总和),高压灭菌后悬浮液中PS的量是降解的直接度量。从实施例4可以明显看出,PA和相关物质的总量中PS的百分含量应优选为至少68%,更优选至少73%,最优选至少75%。已经显示,较低的PS水平导致较差的微泡性质。
在第一个方面的方法中,磷脂与丙二醇的质量比优选为1∶1.5至1∶2.5,更优选1∶2。
在第一个方面的方法中,步骤(i)的水性磷脂悬浮液的体积的优选范围为20至80升,更优选30至70升,最优选40至60升。
磷脂混合物的灭菌,特别是在适于工业生产的多升规模上,是一种挑战。这是因为上述热降解与确保灭菌所必需的加热相竞争。脂质悬浮液的无菌过滤已经被证明降低了后续生产步骤中产生的微泡的产量和质量,并且γ照射不是合适的过程中(in-process)的灭菌技术。因此,可接受的无菌保证难以实现;因为更大的体积要求更长的加热时间以获得所需的无菌保证(F0大于15)。
为实现这一点,本发明使用直接供应到容器顶部空间的蒸汽。在第一个方面的方法中,洁净的蒸汽(如GMP指南CFR标题21,211部分所定义的)优选用于步骤(ii)。第一个方面的方法优选地还包括在向所述顶部空间加入蒸汽之前,向步骤(i)的容器的顶部空间施加真空脉冲或多重真空脉冲,以除去顶部空间气体。顶部空间气体主要是空气,其是良好的绝缘体,且在注入蒸汽之前除去顶部空间气体大大改善了随后的热传递。
在第一个方面的方法中,步骤(i)的容器适宜为夹套式容器(例如图1中所示),使得步骤(ii)的加热进一步包括向容器夹套中加入热蒸汽——即本发明的加热方法被辅以更传统的加热方法以使热传递最大化。通过介质入口(图1,点A),从容器的顶部空间中循环抽真空。随着第一个真空脉冲,顶部空间内的大部分空气被抽出,然后由于容器中液体的蒸发使压力再次增大。一次新的真空循环被施加以抽出剩余的空气和水蒸气的混合物。最优选地,在蒸汽注入之前施加三次真空脉冲。这些脉冲去除了容器顶部空间和系统端点例如空气过滤器(图1,点B)和介质入口中的所有空气。
洁净蒸汽的注入优选在循环期间多次实施,例如在高压灭菌周期的开始和结束时。第一次注入有助于加热容器顶部(图1,点C),通常为高热容量的钢结构,如果不是用蒸汽加热,其将导致高压灭菌周期显著延长,随后使脂质悬浮液主体过度降解,如实施例1中所示。
通常灭菌系统中包含三个温度传感器;一个在脂质悬浮液主体中(图1,点D),一个恰好在介质入口(图1,E点)的无菌屏障(阀)的外侧,一个恰好在无菌排气过滤器(图1,点F)的无菌屏障的外侧。对于可接受的灭菌周期,要求是所有传感器F0大于15。
随后的清洁蒸汽注入优选在液相达到F0大于15(通常应用设定点F0大于16以允许不确定性)时进行。此注入使容器顶部的表面、空气过滤器和介质入口快速灭菌,并且防止延长暴露于来自容器夹套的显热和进一步防止主体材料中的脂质降解,如实施例2中所示。当空气过滤器和介质入口中达到F0大于16时,通过向容器夹套施加冷却水使产品快速冷却。
来自高压灭菌周期的第一部分期间中添加的清洁蒸汽的冷凝物也补偿了自高压灭菌周期中H-EPS悬浮液蒸发的一些水。
H-EPS可从NOF Corporation,Amagasaki-Shi,Hyogo,Japan购得。卵磷脂酰丝氨酸和超声造影剂SonazoidTM中磷脂成分的分析和定量技术已经被Hvattum等人描述[J.Pharm.Biomed.Anal.,42,506-512(2006)]。这种分析也适用于本发明的方法。
第二方面,本发明提供了一种超声造影剂前体的制备方法,该前体包括在蔗糖中用氢化卵磷脂酰丝氨酸稳定的全氟丁烷的微泡的冻干组合物;其中所述方法包括:
(i)实施第一方面的方法,以获得氢化卵磷脂酰丝氨酸的无菌水性悬浮液;
(ii)在来自步骤(i)的悬浮液中形成全氟丁烷的微泡,以得到经氢化卵磷脂酰丝氨酸稳定的全氟丁烷微泡的水性悬浮液;
(iii)用无菌蔗糖水溶液稀释来自步骤(ii)的悬浮液,以获得为5-20%w/v的最终蔗糖浓度;
(iv)分配一等份来自步骤(iii)的组合物至小瓶中,以得到充满的小瓶;
(v)冷冻干燥来自步骤(iv)的充满的小瓶;
(vi)向来自步骤(v)的冷冻干燥小瓶的顶部空间气体中回填全氟丁烷;
(vii)用封盖密封来自步骤(vi)的每个小瓶。
第二方面的步骤(i)方法的优选实施方案在第一方面(上述)中也有描述。
术语“前体”是指造影剂的方便形式或试剂盒形式,其经设计使得在重构时,它易于形成需要的超声造影剂。
术语“造影剂”具有它在体内医学成像领域中的常规含义,是指适于哺乳动物给药形式的试剂,与单独从哺乳动物受试者获得成像相比,该试剂有助于在感兴趣的区域或器官中提供更清晰的图像。术语“受试者”是指哺乳动物体内,优选完整的哺乳动物体内,更优选活的人受试者。短语“适于哺乳动物给药的形式”是指一种组合物,该组合物是无菌、无热原、不含产生毒性或副作用的化合物,并在生物相容的pH(pH约为4.0至10.5)下配制。这种组合物不含可在体内引起栓塞风险的微粒,且被配制使得其与生物流体(例如血液)接触时不会发生沉淀。这种组合物还包含仅生物相容的赋形剂,并且优选等渗的。
像其它体内成像剂一样,造影剂被设计为对待成像的哺乳动物受试者具有最小的药理作用。优选地,可将造影剂以最小侵入的方式施用到哺乳动物身体中,即在专业的医学专家实施时,对哺乳动物受试者没有实质的健康风险。这种最小侵入给药优选是静脉内给药至所述受试者的外周静脉,不需要局部或全身麻醉。
术语“微泡”具有它在体内超声成像领域中的常规含义,且指的是一种直径通常地在0.5到10微米之间的气体微泡。在尺寸大于7微米时,在肺毛细血管中存在显著的停留风险(栓塞)。合适的微泡在尺寸上与红细胞是类似的,这使得它们在哺乳动物身体的微血管和毛细血管中显示出相似的特性[Sirsi等人,BubbleSci.Eng.Technol.,1(1-2),3-17(2009)]。
本发明合适的微泡通过存在于氢化卵磷脂酰丝氨酸(H-EPS)中的磷脂稳定。存在于H-EPS中的磷脂主要是磷脂酰丝氨酸和磷脂酸[Hvattum等人,J.Pharm.Biomed-Anal.,42,506-512(2006)]。
全氟丁烷(“PFB”)具有其标准的化学含义,在医疗用途的背景中也称为全氟丁烷(perflubutane)。全氟正丁烷的化学式是CF3CF2CF2CF3或C4F10,其沸点为-2.2℃。商业全氟正丁烷含有少量(通常为2-4%)的全氟异丁烷异构体,即CF3CF(CF3)CF3。
在第二方面的方法中,步骤(iii)的蔗糖浓度优选为8-12%w/v,更优选为约10%w/v,最优选为92mg/mL。蔗糖作为冻干保护剂/冷冻保护剂,已显示出形成基质,其中脂质稳定的PFB微泡被截留在前体的冷冻干燥蔗糖中,使得微泡的尺寸和浓度是预先确定的,并且不受最终用户采用的重构程序的影响。因此,在用适宜的水性介质重构前体小瓶时,蔗糖溶解,释放磷脂稳定的PFB微泡[Sontum,Ultraso.Med.Biol.,34(5),824-833(2008)]。使用糖作为冻干保护剂或冷冻保护剂是本领域公知的,并且描述在例如Solis等人[Int.J.Pharmaceut.,396,30-38(2010)]和其中的参考文献中。
术语“充满的小瓶”是指一种填充小瓶,所述小瓶中已被分配有等份的组合物,即分配瓶。小瓶不是物理上充满的,因为小瓶的容量通常为10mL,而分配的容量约为2mL——在组合物上方留有顶部空间气体。术语“顶部空间气体”具有其常规含义,并且指的是小瓶中冻干组合物上方的气体。
在第二方面的方法中,冷冻干燥的前体组合物是无菌的。
在第二方面的方法中,批量大小范围优选为500至80000,更优选1000至50000,最优选5000到45000个待填充造影剂前体的小瓶。理想的批量大小为约35000至40000个小瓶。
第二方面的方法的步骤(ii)的微泡制备可以通过多种本领域公知的方法实施,包括:
(i)超声处理;
(ii)高剪切乳化;
(iii)膜乳化;
(iv)同轴电流体力学喷雾(CEHDA);和
(v)微流体装置;
(vi)喷墨打印。
这些方法由Stride等人在[Soft Matter,4,2350-2359(2008)]及其参考文献中描述。Unnikrishnan等人[Am.J.Roentgenol,199(2),292-299(2012)]提供了微泡制备方法的进一步细节。
Stride等人(前述)报道了喷墨打印更适合于液体填充颗粒,因此不太适合于本发明的PFB微泡。超声处理不是优选的,因为其趋于给出宽范围的气泡尺寸,微流体技术遇到生产速度慢的问题,不适合工业生产[Wang等人,Ultraso.Med.Biol.,39(5),882-892(2013)]。
本发明优选的生产方法是高剪切乳化,优选使用转子定子搅拌器——因为这给予尺寸高度控制,适用于大批量生产,并且提供静态的尺寸分布。在全氟化碳(这里指PFB)存在下,通过搅拌无菌、无热原的脂质悬浮液数秒形成微泡。实施例3提供了一种转子定子微泡制备方法。转子-定子搅拌器描述于Rodgers等人[Chem.Eng.Res.Rev.,90(3),323-327(2012)]和《乳液形成和稳定》(Emulsion Formation and Stability)[T.F.Tadros(编辑),Wiley VCH(2013)]中——特别参见Pacek等人,第5章,转子-定子搅拌器中的乳化(Emulsification in Rotor-StatorMixers),第127-167页。
本发明的方法特别适用于工业规模生产,例如生产批量高达100000,通常约35000至40000个的造影剂前体小瓶数。在如此大规模的工业生产中,小瓶与小瓶之间的一致性,即最小化小瓶与小瓶之间的变化是重要的。这种批量大小需要第一方面中(上述)描述的多升体积的磷脂悬浮液。
本发明优选的超声造影剂和前体是SonazoidTM(GE HealthcareAS),以前称为NC100100,如Sontum[Ultraso.Med.Biol.,34(5),824-833(2008)]描述的。
用于第一个方面的方法中的合适的小瓶和封盖是药物级的,并且适于冷冻干燥,而且在商业上可大量获得。优选使用平底小瓶,因为这增加了小瓶和冷冻干燥机搁板之间的热传递。封盖优选适用于冷冻干燥,并且设计成允许蒸气从小瓶中逸出——使得在冷冻干燥机打开和卸载之前可能塞住小瓶。
蔗糖也是商业上可获得的——应使用药物级的。药物GMP级的全氟丁烷可从F2Chemicals Limited获得。
在第三方面中,本发明提供了一种用于制备超声造影剂的试剂盒的制备方法,其包括:
(i)实施第二方面的方法,以得到包含其中定义的造影剂前体的小瓶;和
(ii)准备适用于重构来自步骤(i)的所述前体小瓶以得到所述的造影剂的无菌水性介质的容器;
其中所述超声造影剂包含在所述无菌水性介质中经氢化卵磷脂酰丝氨酸稳定的全氟丁烷的微泡的悬浮液。
第二方面方法的优选实施方案,第三方面的试剂盒制备方法中的前体和造影剂,如第一和第二方面(上述)所述。
术语“试剂盒”在这里具有其在体内成像领域中的常规含义,并且是指成像剂本身或其前体,该试剂盒提供有制备适于哺乳动物给药(如上定义)形式的目的造影剂的所有必需组分。这种试剂盒被设计为具有数周或数月的使用保质期,以使得临床医生可以在合适的时机和时间制备成像剂,对目的哺乳动物受试者进行成像。这对临床医生来说通常更加方便,因为一旦制备,造影剂本身会有一个非常短的使用保质期。供应试剂盒是指临床医生具有7天24小时使用造影剂,无论是否需要。该试剂盒可适当地包括“包装说明书”来定义试剂盒及其组分,提供如何使用该试剂盒的详细资料,连同患者安全信息,以及生产商的详细资料。这样的试剂盒通常代表经设计以提供超声造影剂的商业产品的优选形式。
第三方面的步骤(ii)的无菌水溶液,优选为如上文所定义的“生物相容性载体”。更优选地,其是无菌注射用水。最优选地,无菌水溶液具有的游离(即非螯合的)铝、钡、镁、钙和锌离子的总浓度小于100μM,理想的是小于50μM。
第二方面的试剂盒优选进一步包括排气过滤器(5μm)刺突,例如刺突(Codan GmbH&Co,Germany)。该试剂盒通过刺突用水溶液重构,随后手工混合约1分钟,得到一种乳状、均匀的分散液。用于受试者成像的剂量的造影剂随后经过滤器刺突被抽进注射器中。“刺突”的作用是除去任何外来颗粒或团块——其否则通过肉眼检查难以察觉,因为小瓶内的分散液是不透明的。
在第四方面中,本发明提供了一种超声造影剂的制备方法,其包括:
(i)实施第二方面的方法,以得到含有其中定义的造影剂前体的小瓶;和
(ii)用无菌水溶液重构来自步骤(i)的前体小瓶;
其中所述超声造影剂包括在所述无菌水性介质中经氢化卵磷脂酰丝氨酸稳定的全氟丁烷的微泡的悬浮液。
第二方面的方法的优选实施方案,第四方面的造影剂制备方法中的前体和造影剂,如第一和第二方面(上述)所述。第四方面的方法优选使用第三方面中描述的试剂盒实施。
附图说明
图1示出了液体产品例如脂质悬浮液的高压灭菌的典型系统的示意图;50L钢制夹套式容器。点A、B、C、D、E、F和G分别是介质入口、无菌空气过滤器、容器顶部、加热套、主体产品的温度传感器、入口的温度传感器和空气过滤器的温度传感器。
图2示出了对于使用蒸汽注入和加热套的高压灭菌周期(上图)和仅使用加热套的高压灭菌周期(下图),由主体产品传感器得到的温度与时间的关系。箭头指示加热/蒸汽注入的开始和F0大于16的时间点。双箭头指示主体产品温度达到大于80℃的时间跨度。
图3示出了当主体产品达到F0大于16时,使用初始蒸汽注入/加热套的高压灭菌周期中,使用(图3b和3d)和不使用(图3a和3c)二次蒸汽注入时,温度(图3a和3b)和F0值(图3c和3d)与时间的关系。
本发明由下列详述的非限制性实施例来说明。实施例1示出了本发明的蒸汽注入技术对于达到快速升温,从而避免了长时间加热磷脂悬浮液的效力(图2)。在传统方法中,不使用蒸汽注入,达到F0大于16之前,表示为时间大于80℃的总热负荷为大于85分钟,相比之下当在周期开始时使用蒸汽注入时为约35分钟。表1显示了在高压灭菌后该差别对PS的水平的影响。当使用蒸汽注入高压灭菌时,高压灭菌后PS含量为83%,当不使用蒸汽注入高压灭菌时,减少到75%。
实施例2示出了高压灭菌周期结束时的蒸汽注入的效力(图3a-d),其中无菌屏障(入口和空气过滤器)的F0值几乎立刻增长到大于16,因此允许总热负荷(时间大于80℃)从大约35分钟进一步减少至大约30分钟(图3a-d)。实施例3提供了利用转子定子混合制备经H-EPS(造影剂SonazoidTM)稳定的PFB微泡。
实施例4证明了高压灭菌周期的加热时间对造影剂SonazoidTM的脂质组成的影响。从表2中可以看出,加热时PS的水平降低,伴随着PA浓度上升。表3显示在23分钟(F0=25)和30分钟(F0=30)的高压灭菌周期之间,超声造影剂的性状非常显著地恶化——使得后者不符合数个标准的规范。这表明对小心控制加热周期和按照本发明的方法存在需要。
缩写
FD:冷冻干燥;
GMP:优质生产规范;
H-EPS:氢化卵磷脂酰丝氨酸;
ICH:国际协调会议;
i.v.:静脉内;
Min:分钟;
PA:磷脂酸;
PFB:全氟丁烷;
PS:磷脂酰丝氨酸;
Rpm:每分钟转动次数;
WFI:注射用水。
实施例1:使用顶部空间蒸汽注入加热:方法Ⅰ。
为了研究蒸汽注入对作用在磷脂上的热负荷的影响和后续对脂质降解的影响;实施了四个高压灭菌周期,将仅用夹套加热的标准周期与在灭菌程序开始时向容器顶部空间注入蒸汽的周期相比较。
使用一种来自Novaferm(50L)的带夹套的不锈钢压力容器(大体积高压釜)。将125gH-EPS加入25L含10mg/ml丙二醇的WFI,并且在高压灭菌周期开始前,在60℃下在搅拌下水合20分钟。传感器监测主体脂质悬浮液中的温度,连续地计算F0。对于蒸汽注入周期,在三个周期中,在蒸汽注入之前从容器的顶部空间抽真空。在高压灭菌周期开始时实施洁净蒸汽注入。当F0值大于16时开始用水(环境温度)冷却。使用相同的H-EPS原料,有和没有蒸汽注入程序,重复两个相同的高压灭菌周期。
主体产品温度与时间关系的结果见图2。
根据Hvattum等[J.Pharm.Biomed.Anal.,42,506-512(2006)]来分析高压灭菌悬浮液制备物的磷脂组合。结果总结在表1中:
表1:有和没有蒸汽注入至容器顶部空间,利用传统的夹套加热,高压灭菌至F0=16的脂质悬浮液中PS和PA的含量。数值作为PS和PA的总量的百分数给出。
样品 | 周期 | PS(%) | PA(%) |
1 | 无蒸汽注入 | 76.3 | 23.7 |
2 | 无蒸汽注入 | 73.2 | 26.8 |
3 | 蒸汽注入 | 82.6 | 17.4 |
4 | 蒸汽注入 | 82.5 | 17.5 |
图2和表1显示本发明的蒸汽注入技术对于达到快速升温,从而避免长时间加热磷脂悬浮液的效力。利用传统方法,不使用蒸汽注入,在F0达到大于16之前,以时间大于80℃表示的总热负荷为大于85分钟,与之相比,当在周期开始使用蒸汽注入时为约35分钟。事实上,仅用传统的夹套加热,根本未建立灭菌稳定状态。
表1显示此差别对高压灭菌后PS和PA的水平的影响。值得注意的是,随着热负荷增加,PS的含量明显减少,而PA的含量增加。使用蒸汽注入进行高压灭菌,高压灭菌后的PS的含量(PS+PA的百分数)为83%,当不使用蒸汽注入进行高压灭菌时,减少至75%。
实施例2:使用顶部空间蒸汽注入加热:方法Ⅱ。
为了研究蒸汽注入对作用在磷脂上的热负荷的影响,实施高压灭菌周期,将用夹套加热和灭菌程序开始时使用蒸汽注入的周期与当主体材料的F0达到16时向顶部空间注入蒸汽的周期相比较。
使用一种来自Diesel(77L)的带夹套的不锈钢压力容器(大体积高压釜)。将250gH-EPS加入50L含10mg/ml丙二醇的WFI中,并且在高压灭菌周期开始前,在60℃下在搅拌下水合20分钟。温度探头用来监测磷脂悬浮液内以及在介质入口和空气过滤器处的无菌屏障的温度,如图1所示。对每个传感器连续地计算F0值。
通过向夹套中添加常规的厂用蒸汽(1.25barG,124℃)来开始加热。施加三个40s的真空脉冲,并且在2.35barG和137℃下通过介质入口施加45s的蒸汽注入。当主体悬浮液的F0值大于16时,重复真空脉冲/蒸汽注入程序。当计算的两无菌屏障的F0值大于16时开始用水(环境温度)对夹套进行冷却。
三个传感器的温度和F0值与时间关系的结果见图3a-d。
这些结果表明高压灭菌周期结束时蒸汽注入的效力,其中无菌屏障(入口和空气过滤器)的F0值几乎立刻增加到大于16,因此允许强加于磷脂悬浮液的总热负荷(以时间大于80℃表示)从大约35分钟进一步减少至大约30分钟。
实施例3:通过转子定子混合和冻干法制备SonazoidTM药物产品。
无菌H-EPS悬浮液按照实施例4中所详述来制备。对于每一批次(A、B和C),SonazoidTM药物产品按照以下详述生产。将A部分(500mL)的悬浮液转移到一个具有锥形颈部的圆底烧瓶中。烧瓶装配有具有温控入口和出口的玻璃夹套,与保持在25℃的水浴连接。
将转子定子混合轴插入到溶液中,为了避免气体泄漏,颈壁和混合轴之间的空间用特别设计的金属塞密封,所述金属塞与气体入口/出口连接相配合,用于调节气体容量和控制压力。气体出口连接到真空泵,并将溶液脱气1分钟。随后经气体入口施加全氟正丁烷气体的气氛。溶液在23000rpm下匀化10分钟,保持转子定子混合轴以使开口略微高于液体表面。
得到一种白色的乳状分散体,将其转移至可密封的容器并用全氟正丁烷冲洗。然后将440g分散体转移至用于多级调整尺寸和浓度的浮选/分离容器(直径为85mm)。允许该分散体静置400分钟,然后通过底部阀门放出250mL。该步骤重复4次。随后通过Coulter计数进行微泡浓度的过程中测定。基于过程中分析的结果,最终的冻干分散体随后被调节至固定目标微泡浓度为1.7%v/v。用含184mg/mL蔗糖的WFI进行浓度调节,并且最终的分散体中的WFI含92mg/mL蔗糖。对于A、B和C每一个批次,将2mL最终分散体转移至带有冻干瓶塞的10mL无菌玻璃小瓶(N=30)。按照下面描述的周期使用AmscoFinnAquaLyovacGT6试验冷冻干燥机进行冷冻干燥。
阶段 | 温度(℃) | 时间(h) | 压力(微巴) |
冷冻 | -60 | 2 | 环境 |
初次干燥 | -32 | 72 | 52 |
二次干燥 | 34 | 38 | 20 |
实施例4:高压灭菌时间对SonazoidTM的磷脂含量的影响。
为了测定SonazoidTM产品的降解水平和对降解水平的临界质量属性的影响,对大体积高压灭菌器中水合磷脂悬浮液的15、23和30分钟灭菌进行了研究。
使用一种夹套式Buchiglasuster微型高压灭菌器(1L)。将4gH-EPS钠添加到800mL含10mg/mL丙二醇的WFI,并且在高压灭菌周期开始之前,在60℃、200rpm下混合20分钟。一个放置在悬浮液主体中的温度传感器用于连续监测悬浮液的温度。将夹套进行热硅油浴,在加热期间保持在160℃,并且当悬浮液达到设定温度121℃时,调节到145℃。在A、B和C批次中,悬浮液在此温度下分别保持15、23和30分钟(测量温度在121至124℃之间变化)。在周期结束时,将20℃的冷却水施加至夹套。达到室温后,按照实施例3中的详细描述将无菌的H-EPS悬浮液用于SonazoidTM的生产。
在用于磷脂悬浮液的灭菌的高压灭菌时间(在121℃下的分钟数)不同的A、B和C3个批次中,根据实施例3来制备药物产品SonazoidTM。根据Hvattum等人[J.Pharm.Biomed.Anal.,42,506-512(2006)],通过TLC分析悬浮液A、B和C的磷脂组分。微泡的浓度和尺寸、在3.5MHz的声衰减效力和压力稳定性(按在120毫米汞柱下加压60秒后在3.5MHz的衰减效力百分数),按照Sontum描述的进行测定[Ultraso.Med.Biol.,34(5),824-833(2008)]。结果总结于下面的表2和3中:
这些结果证明了高压灭菌的加热时间对造影剂SonazoidTM的脂质组分的影响。从表1中可以看出,加热时PS的水平降低,伴随着PA和其它相关物质的浓度上升。表2显示在23分钟(F0=25)和30分钟(F0=30)的高压灭菌周期之间,超声造影剂的性状非常显著地恶化——使得后者不符合数个标准的规范。这表明需要按照本发明小心控制加热周期。
从这些数据可以明显看出,为了生产具有可接受特性的Sonazoid,以PS和相关物质总量的百分比计的PS的量应为至少68%。相对于PS和相关物质的总量,PA的含量应为小于15%。较低的PS水平将导致产量降低和微泡性质较差。
表2:高压灭菌后脂质悬浮液中的脂质组成。鉴定的脂质组分和降解产物在方案1中详细说明,IX是未鉴定的相关降解产物的总和。数据以mg/mL表示。
样品 | PS | PA | FFA | L-PS | L-PA | S | I<sub>X</sub> | 总和 | PS/总和 |
A(15分钟) | 3.65 | 0.55 | 0.15 | 0.23 | 0.03 | 0.16 | 0.05 | 4.8 | 0.76 |
B(23分钟) | 3.24 | 0.70 | 0.20 | 0.32 | 0.05 | 0.20 | 0.06 | 4.8 | 0.68 |
C(30分钟) | 3.10 | 0.74 | 0.23 | 0.37 | 0.06 | 0.21 | 0.06 | 4.8 | 0.65 |
表3:药物产品的临界质量属性
参数 | A(15分钟) | B(23分钟) | C(30分钟) |
体积(%v/v) | 0.98% | 0.99% | 0.56%* |
中值粒径 | 2.88μm | 2.78μm | 2.4μm |
3.5MHz的衰减 | 17.9dB/cm | 18.8dB/cm | 9.5dB/cm* |
加压后的衰减 | 92% | 94% | 89.3%* |
*:低于规范。
Claims (14)
1.一种磷脂悬浮液的灭菌方法,其包括:
(i)在夹套式容器中将所述磷脂与丙二醇在水性生物相容性载体中混合,以得到水性磷脂悬浮液;和
(ii)将来自步骤(i)的水性磷脂悬浮液高压灭菌,其中所述高压灭菌能够使灭菌系统所有部分的F0值达到15和25之间,并且其中,除了来自加热所述容器夹套的显热之外,加热还包括加入蒸汽至步骤(i)的容器的顶部空间;
(iii)冷却来自步骤(ii)的热悬浮液至15-30℃以得到无菌磷脂悬浮液;
其中所述磷脂为氢化卵磷脂酰丝氨酸。
2.权利要求1所述的方法,其中将蒸汽添加至所述顶部空间在高压灭菌周期中实施多次。
3.权利要求1至2中任一项所述的方法,其中进一步包括在向所述顶部空间添加蒸汽之前,向步骤(i)的容器的顶部空间应用真空。
4.权利要求1至2中任一项所述的方法,其中相对于磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、丝氨酸、游离脂肪酸、溶血磷脂酸和溶血磷脂酰丝氨酸的总和,磷脂酰丝氨酸的含量在步骤(iii)的无菌磷脂悬浮液中为至少68%。
5.权利要求1至2中任一项所述的方法,其中相对于磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、丝氨酸、游离脂肪酸、溶血磷脂酸和溶血磷脂酰丝氨酸的总和,磷脂酸的浓度在步骤(iii)的无菌磷脂悬浮液中小于15%。
6.权利要求1至2中任一项所述的方法,其中在灭菌过程中磷脂酰丝氨酸被降解成磷脂酸,和磷脂酰丝氨酸和磷脂酸在步骤(iii)的无菌磷脂悬浮液中的组合浓度为5mg/mL。
7.权利要求1至2中任一项所述的方法,其中磷脂与丙二醇的质量比为1∶2。
8.权利要求1至2中任一项所述的方法,其中在步骤(ii)中使用洁净蒸汽。
9.权利要求1至2中任一项所述的方法,其中步骤(i)的水性磷脂悬浮液的体积在20至80L的范围内。
10.一种超声造影剂前体的制备方法,所述前体包括在蔗糖中用氢化卵磷脂酰丝氨酸稳定的全氟丁烷的微泡的冻干组合物;其中所述方法包括:
(i)实施权利要求1至9中任一项所述的方法,以获得氢化卵磷脂酰丝氨酸的无菌水性悬浮液;
(ii)在来自步骤(i)的悬浮液中形成全氟丁烷的微泡,以得到经氢化卵磷脂酰丝氨酸稳定的全氟丁烷微泡的水性悬浮液;
(iii)用无菌蔗糖水溶液稀释来自步骤(ii)的悬浮液,以获得5-20%w/v的最终蔗糖浓度;
(iv)分配一等份来自步骤(iii)的组合物至小瓶中,以得到充满的小瓶;
(v)冷冻干燥来自步骤(iv)的充满的小瓶;
(vi)向来自步骤(v)的冷冻干燥小瓶的顶部空间气体中回填全氟丁烷;
(vii)用封盖密封来自步骤(vi)的每个小瓶。
11.一种用于制备超声造影剂的试剂盒的制备方法,其包括:
(i)实施权利要求10所述的方法,得到包含权利要求10中定义的造影剂前体的小瓶;和
(ii)准备一个适用于重构来自步骤(i)的所述前体小瓶以得到所述的造影剂的无菌水性介质的容器;其中所述超声造影剂包含在所述无菌水性介质中经氢化卵磷脂酰丝氨酸稳定的全氟丁烷的微泡的悬浮液。
12.权利要求11所述的方法,其中无菌水性溶液是含有总浓度小于100μM的游离铝、钡、镁、钙和锌离子的注射用水。
13.一种超声造影剂的制备方法,其包括:
(i)实施权利要求10所述的方法,得到含有权利要求10中定义的造影剂前体的小瓶;和
(ii)用无菌水性溶液重构来自步骤(i)的前体小瓶;
其中所述超声造影剂包含在所述无菌水性介质中经氢化卵磷脂酰丝氨酸稳定的全氟丁烷的微泡的悬浮液。
14.权利要求13所述的方法,所述方法使用权利要求11中定义的试剂盒实施。
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WO (1) | WO2015197836A1 (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009093650A1 (ja) * | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Techno Guard Co. Ltd. | プロスタグランジン含有脂肪乳剤およびその製造方法 |
CN103446054A (zh) * | 2013-07-25 | 2013-12-18 | 蔡海德 | 脂质体组合药物及其分子分散法工业化生产工艺和质量控制 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2567709B2 (ja) | 1989-10-04 | 1996-12-25 | 岩井機械工業 株式会社 | 高粘度流体食品用のバツチ式殺菌装置 |
US5088499A (en) | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
WO2004073750A1 (en) * | 1995-06-07 | 2004-09-02 | Harald Dugstad | Improvements in or relating to contrast agents |
CZ262698A3 (cs) | 1996-02-19 | 1999-03-17 | Nycomed Imaging A/S | Kontrastní prostředek pro zobrazování ultrazvukem a způsob jeho výroby |
GB9717589D0 (en) | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9717542D0 (en) * | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Process |
US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
ATE259220T1 (de) | 1998-05-29 | 2004-02-15 | Skyepharma Canada Inc | Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben |
US20030049158A1 (en) | 2001-04-03 | 2003-03-13 | Hui Poh K. | Stablization and terminal sterilization of phospholipid formulations |
US20080057022A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Erning Xia | Ophthalmic Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof |
CN101313717A (zh) * | 2008-07-09 | 2008-12-03 | 内蒙古蒙牛乳业(集团)股份有限公司 | 一种添加维生素适合孕妇饮用的液态奶及其制备方法 |
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Patent Citations (2)
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WO2009093650A1 (ja) * | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Techno Guard Co. Ltd. | プロスタグランジン含有脂肪乳剤およびその製造方法 |
CN103446054A (zh) * | 2013-07-25 | 2013-12-18 | 蔡海德 | 脂质体组合药物及其分子分散法工业化生产工艺和质量控制 |
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