TW201617098A - 脂質消毒方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種用於消毒磷脂懸浮液之方法，其適用於製備包含經磷脂穩定化之全氟丁烷微泡的超音波對比劑前驅物。該方法提供在無磷脂之不當熱降解的情況下的無菌性保障。該方法亦能夠進行商業規模製造。亦提供併入有本發明消毒方法來製備套組及超音波對比劑之方法。

Description

脂質消毒方法
本發明係關於一種消毒磷脂懸浮液的方法，其適用於製備包含經磷脂穩定化之全氟丁烷微泡的超音波對比劑前驅物。該方法提供在無磷脂之不當熱降解的情況下的無菌性保障。該方法亦能夠進行商業規模製造。亦提供併入有本發明消毒方法來製備套組及超音波對比劑之方法。
基於全氟化碳(例如全氟丙烷或全氟丁烷)之磷脂穩定化微泡的超音波對比劑在此項技術中為人所熟知[參見例如Wheatley等人，J.Drug Del.Sci.Technol.,23(1),57-72(2013)]。
WO 97/11683揭示磷脂經歷水解，且解決在高壓滅菌期間使該等組成物穩定化之需要(第6頁，完整第1段)。WO 97/11683教示使用pH小於或等於9.5之穩定化緩衝液以尋求防止磷脂在高壓滅菌期間降解。
WO 97/29782教示，可藉由在選自蔗糖、麥芽糖、海藻糖、棉子糖或水蘇糖，較佳蔗糖之冷凍乾燥穩定劑存在下將全氟化碳微泡凍乾來製備在室溫下穩定之超音波對比劑前驅物。WO 97/29782亦教示，用於使該等對比劑穩定之磷脂醯絲胺酸磷脂的含量可以在熱消毒期間減少。
WO 99/08715揭示一種用於製備包含含氣體小泡之水性分散液之醫藥組成物的方法，該等含氣體小泡之膜包含兩親媒性成膜材料，該 方法包含：(i)自包含兩親媒性成膜材料之混合物生成含氣體小泡之液體分散液；(ii)將該等含氣體小泡之液體分散液凍乾；(iii)用無菌水性液體使步驟(ii)之凍乾產物復水，以產生含氣體小泡之水性分散液；及(iv)處理步驟(i)或步驟(iii)之水性分散液產物或步驟(ii)之凍乾產物以產生含氣體小泡的實質上不含聚集體之無菌水性分散液。
EP 1228770 A1教示一種用於製備包含氣體微泡之凍乾超音波對比劑的方法，其中在頂部空間氣體的減壓下將凍乾前驅物之小瓶密封。據稱減壓幫助控制在前驅物小瓶之復水後形成之水性微泡組成物中的粒度。
Feshitan等人[J.Coll.Interf.Sci.,329,316-324(2009)]報導，相比於經界面活性劑包覆之微泡，經脂質包覆之微泡在離心之後穩定，且脂質殼高度黏滯且對於氣體相對不可滲透。Feshitan等人報導在4-5μm尺寸範圍內之全氟丁烷微泡穩定至少2天，但在2週之後傾向於崩解為較小尺寸微泡(1-2μm)。
仍需要用於併入有磷脂之藥劑的超音波凍乾前驅物製備方法，該方法控制產物之無菌性。該等磷脂消毒方法需要能夠進行商業規模製造，且遞送具有滿足法規要求(例如美國藥典及ICH指導原則)之小瓶內容物均勻性及安全概況的前驅物產品。
欲用於非經腸哺乳動物投藥的磷脂穩定化之氣體微泡超音 波對比劑需要以無菌形式製備。終端消毒對於該等對比劑並非適合之技術，因此呈無菌形式之磷脂懸浮液需要准許無菌製造。商業規模對比劑製造需要必須對較大體積(數公升)進行消毒。
本發明者已發現，氫化卵磷脂醯絲胺酸中磷脂之熱降解可能在高壓釜消毒時發生。因此，磷脂為熱敏感的，且可能在於高溫下長期加熱時經歷降解。此外，若在試圖消毒期間發生過多降解，則氣體微泡之所需超音波特徵可能受損。因此，存在達成在無磷脂之不當熱降解的情況下的澈底消毒。
此問題在數公升規模時加劇，此係因為較大體積使得較難以在整個系統中確保均一熱量分佈，且具有任何局部過熱或長期暴露將導致較高水準之磷脂降解的風險。
在典型地於有夾套之鋼容器中進行的標準高壓滅菌過程期間，藉由使加熱介質(通常蒸汽)穿過處於容器外部，與消毒系統之內部分離的外夾套來將熱量遞送至大體積材料處。該系統利用顯熱來遞送所需能量以獲得可接受之消毒。然而，在此情況下，消毒系統末端(諸如入口端、用於通氣之無菌過濾器及貯槽頂部)在比更接近加熱源之材料體晚的時間點處接受熱量。封閉系統之所有部分必須得到消毒，且此典型地在末端處之消毒屏障達到所接受最小水準之前導致材料體之極高熱負載(及F0值)。
因此，在使用標準加熱方案的情況下，總熱負載及因此磷脂之化學降解可能高到不可接受。因此，需要整個消毒系統(亦即在消毒屏障之間所含有的體積)的快速且均勻之加熱/冷卻。
本發明提供此問題之一種解決方案。本發明方法包含向磷脂懸浮液自身及/或該懸浮液上方之頂部空間中的蒸汽注入。利用潛熱(蒸汽加熱)以用於熱傳遞比來自例如外夾套之顯熱有效得多，因為在較短時間段中釋放高得多的能量量。另外，將蒸汽注入至頂部空間中特異性地允許快速加熱末端，諸如入口端、無菌過濾器及貯槽頂部，且因此降低大體積材料上之總熱負載。利用頂部空間蒸汽加熱提供以下優點：
圖1展示用於液體產物(諸如脂質懸浮液)之高壓滅菌之典型系統的示意圖；50L有夾套之鋼容器。點A、B、C、D、E、F及G分別為介質入口端、無菌空氣過濾器、容器頂部、加熱夾套、大體積產物之溫度感測器、入口端之溫度感測器及空氣過濾器之溫度感測器。
圖2展示使用蒸汽注入及加熱夾套之高壓滅菌循環(上部)及僅使用加熱夾套之高壓滅菌循環(底部)的來自大體積產物感測器之溫度對比時間。箭頭指示加熱/蒸汽注入之開始及F0>16之時間點。雙重箭頭指示大體積產物達成溫度>80。℃之時間跨度。
圖3展示當大體積產物達到F0>16時，在具有第二蒸汽注入(圖3b及3d)或不具有第二蒸汽注入(圖3a及3c)的情況下使用初始蒸汽注入/加熱夾套之高壓滅菌循環的溫度(圖3a及3b)及F0值(圖3c及3d)對比時間。
在第一態樣中，本發明提供一種消毒磷脂懸浮液之方法，其包含：(i)在有夾套之容器中將該磷脂與丙二醇於水性生物相容性載劑中之溶液混合在一起以得到水性磷脂懸浮液；及(ii)對來自步驟(i)之水性磷脂懸浮液進行高壓滅菌，其中該高壓滅菌使得能夠在消毒系統之所有部分中達到F0值>15，且其中除來自加熱該容器之該夾套的顯熱之外，加熱亦包含向以下各者中添加蒸汽：(a)步驟(i)之容器的頂部空間；或(b)步驟(i)之水性磷脂懸浮液；或(c)(a)與(b)之組合；(iii)將來自步驟(ii)之熱懸浮液冷卻至15℃至30℃以得到無菌磷脂懸浮液；其中該磷脂為氫化卵磷脂醯絲胺酸(hydrogenated egg phosphatidylserine；H-EPS)。
術語「消毒」具有其習知含義，且係指破壞微生物以獲得無菌無熱原質組成物之過程。術語“高壓滅菌”具有其習知含義，且係指一種使用過熱蒸汽來消毒之特定消毒方法。高壓滅菌及其他消毒方法描述於Achieving Sterility in Medical and Pharmaceutical Products,N.Halls(CRC Press,1994)。
術語「消毒系統」意謂在大體積高壓滅菌單元之消毒屏障(亦即入口及出口)內所含有的體積。
消毒之保障通常經由術語F0描述，該術語F0定義為「已藉 由消毒過程遞送至產物中的在121℃下以分鐘為單位之時間當量」(1976年6月1日FDA「提議規則」(b)，章節212.3)。在高壓滅菌循環期間，F0值計算為：F0=△t Σ 10(T-Tb)/Z
其中：△t為量測時間間隔，T為加熱溫度(藉由感測器所量測之溫度)，Tb為121.1℃(蒸汽巴氏殺菌所定義之溫度)，且Z為通常設定為10℃的對數消毒能力變化之溫度常量。
在高壓滅菌循環期間，F0因此即使在低溫下亦將隨時間上升，但速率增加極其視溫度而定。根據USP/Ph.Eur.，接受為無菌性保障之F0最小需求為F0>15。
術語「頂部空間」具有其習知含義，且係指在容器內且在容器液體及/或固體內容物(在此情況下，水性磷脂懸浮液)上方之氣相。
術語「水性磷脂懸浮液」係指磷脂於水性溶劑中之懸浮液，其包含水及/或水可混溶性溶劑。水性溶劑適合為生物相容性載劑。術語「生物相容性載劑」意謂使得組成物為生理學上可耐受，亦即可向哺乳動物身體投予而無毒性或不當不適之流體，尤其為液體。生物相容性載劑適合為可注射載劑液體，諸如無菌、無熱原質注射用水；水溶液，諸如生理鹽水(其可有利地經平衡以使得用於注射之最終產物為等張的)；包含生物相容性緩衝劑之水性緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)；一或多種調節張力之物質(例如具有生物相容性相對離子之電漿陽離子之鹽)、糖(例如葡萄糖或蔗 糖)、糖醇(例如山梨糖醇或甘露糖醇)、二醇(例如甘油)或其他非離子多元醇材料(例如聚乙二醇、丙二醇及其類似物)的水溶液。較佳地，生物相容性載劑為無熱原質注射用水(water for injection；WFI)、等張生理鹽水或磷酸鹽緩衝液。因此，水性懸浮液適合地不包括水不可混溶有機溶劑。
術語「包含(comprising/comprises)」在本申請案通篇中具有其習知含義且暗示藥劑或組成物必須具有所列之必需特徵或組分，但可另外存在其他特徵或組分。術語『包含』包括「主要由……組成」作為較佳子集，其意謂組成物具有所列組分而不存在其他特徵或組分。
較佳具體實例
在第一態樣之方法中，蒸汽較佳添加至步驟(i)之容器的頂部空間中。因此，儘管直接向液體懸浮液中之蒸汽注入為可能的，但添加至頂部空間中賦予更加受控之加熱作用，此係因為注入至液體中可能導致局部明顯降解。
較佳進行第一態樣之方法以使得F0值達到至少15且不超過25。因此，本發明者已確立，其中F0達到30之較長高壓釜加熱時間導致磷脂之不當降解。其隨後對由其製備之PFB微泡的穩定性具有不良作用。
咸信磷脂醯絲胺酸之熱降解如流程1中所示發生： 其中： PS=磷脂醯絲胺酸；PA=磷脂酸；S=絲胺酸；FFA=自由脂肪酸；LA=溶血型PA；LS=溶血型PS。
原理反應為如流程2中所示的PS向PA及S之水解：
其中各R=正C16鏈。
在不希望受理論束縛的情況下，咸信增加降解意謂增加PA(其為酸)含量。該PA帶有比PS(母體磷脂)多的負電荷，且因此使微泡穩定化之磷脂『殼』的電荷平衡及可能靜電排斥力受影響。
由流程1顯然可見，在高壓滅菌之後懸浮液中之PS量相對 於PS及相關物質之總量(亦即PS、PA、S、FFA、溶血型PA及溶血型PS之總和)為降解之直接量度。如由實施例4顯而易見的，PS在PA及相關物質之總量中的百分比量較佳應為至少68%，更佳至少73%，最佳至少75%。已展示較低PS含量導致較差微泡特徵。
在第一態樣之方法中，磷脂與丙二醇之質量比較佳為1：1.5至1：2.5，更佳1：2。
在第一態樣之方法中，步驟(i)之水性磷脂懸浮液的體積較佳在20至80L範圍內，更佳30至70L，最佳40至60L。
磷脂混合物之消毒，尤其在適合於商業製造之數公升規模上的消毒為一個挑戰。其係因為上文所描述之熱降解與確保消毒所必需之加熱競爭。已證實脂質懸浮液之無菌過濾降低在後續製造步驟中產生之微泡的產率及品質，且γ輻射並非適合之製程中消毒技術。因此，可接受之無菌性保障難以達成；此係因為較大體積需要較長加熱時間來獲得所需的F0>15之無菌性保障。
為了達成此情況，本發明使用直接供應至容器頂部空間中的蒸汽。在第一態樣之方法中，較佳在步驟(ii)中使用清潔蒸汽(如在GMP指導原則CFR標題21，部分211中所定義)。第一態樣之方法較佳進一步包含在向該頂部空間中添加蒸汽之前，向步驟(i)之容器的頂部空間施加一個真空脈衝或多個真空脈衝，以移除頂部空間氣體。頂部空間氣體大多為空氣，其為良好絕熱體，且在蒸汽注入之前移除此空氣極大地改良隨後之熱傳遞。
在第一態樣之方法中，步驟(i)之容器適合地為有夾套之 容器(如例如在圖1中所示)，以使得步驟(ii)之加熱進一步包含將加熱之蒸汽添加至容器夾套中，亦即藉由更習知之加熱方法補充本發明加熱方法以使熱傳遞最大化。隨後通過介質入口端(圖1，點A)從容器之頂部空間中循環抽取真空。在第一真空脈衝的情況下，抽取頂部空間中之大部分空氣，接著壓力由於貯槽中液體之汽化而再次累積。施加一個新真空循環以抽取剩餘空氣與水蒸氣之混合物。最佳地，在注入蒸汽之前施加三個真空脈衝。此等脈衝移除容器頂部空間及系統末端(諸如空氣過濾器(圖1，點B)及介質入口)中之所有空氣。
清潔蒸汽之注入較佳在循環期間進行多次，例如在高壓滅菌循環之開始及結束時進行。第一注入有助於加熱容器頂部(圖1，點C)，該容器頂部通常為高熱容量鋼結構，其若不用蒸汽加熱，則將造成高壓滅菌循環明顯延長，且隨後大體積脂質懸浮液過度降解，如實施例1中所示。
典型地，在滅菌系統中包括三個溫度感測器；一個在大體積脂質懸浮液(圖1，點D)中，一個正好在介質入口之無菌屏障(閥)的外部(圖1，點E)，且一個正好在無菌通氣過濾器之無菌屏障的外部(圖1，點F)。對於可接受之消毒循環，所有感測器之要求為F0>15。
較佳在液相達到F0>15(通常應用F0>16之設定點以允許不確定性)時進行後續清潔蒸汽注入。此注入快速消毒容器頂部之表面、空氣過濾器及介質入口，且防止長期暴露於來自容器夾套之顯熱及脂質在大體積材料中之進一步降解，如實施例2中所示。當在空氣過濾器及介質入口中達到F0>16時，藉由向容器夾套中施用冷卻水來使產物快速冷卻。
在高壓滅菌循環之第一部分期間添加的來自清潔蒸汽之冷 凝物亦補償在高壓滅菌循環期間來自H-EPS懸浮液之水蒸發。
H-EPS可商購自NOF公司，Amagasaki-Shi,Hyogo,Japan。用於分析及量化卵磷脂醯絲胺酸及超音波對比劑SonazoidTM之磷脂組分的技術已由Hvattum等人[J.Pharm.Biomed.Anal.,42,506-512(2006)]描述。該等分析亦適合用於本發明之方法。
在第二態樣中，本發明提供一種製備超音波對比劑前驅物之方法，該前驅物包含由氫化卵磷脂醯絲胺酸穩定化之全氟丁烷微泡於蔗糖中的凍乾組成物；其中該方法包含：(i)進行第一態樣之方法以獲得氫化卵磷脂醯絲胺酸之無菌水性懸浮液；(ii)在來自步驟(i)之懸浮液中形成全氟丁烷之微泡以得到由氫化卵磷脂醯絲胺酸穩定化之全氟丁烷微泡的水性懸浮液；(iii)用無菌蔗糖水溶液稀釋來自步驟(ii)之懸浮液以得到5%-20% w/v之最終蔗糖濃度；(iv)將來自步驟(iii)之組成物的等分試樣分配至小瓶中以得到填充小瓶；(v)冷凍乾燥來自步驟(iv)之填充小瓶；(vi)用全氟丁烷回填來自步驟(v)的經冷凍乾燥之小瓶中的頂部空間氣體；(vii)用封閉件密封來自步驟(vi)之小瓶中的每一者。
在第二態樣中之步驟(i)方法的較佳具體實例亦如第一態樣(上文)中所描述。
術語「前驅物」係指一種方便或套組形式之對比劑，其經設計以使得當復水時易於形成所需超音波對比劑。
術語「對比劑」具有其於活體內醫學成像領域中之習知含義，且係指呈適合於哺乳動物投藥之形式的藥劑，其幫助提供比藉由單獨對哺乳動物個體成像可獲得之影像更清晰的相關區域或器官中之影像。術語「個體」意謂活體內哺乳動物，較佳為活體內完整哺乳動物身體，且更佳為活的人類個體。片語「呈適合於哺乳動物投藥之形式」意謂無菌、無熱原質、不具有產生毒性或不良作用之化合物且在生物相容性pH(大致pH 4.0至10.5)下調配的組成物。該等組成物不具有可能有引起活體內栓塞之風險的微粒，且經調配以使得在與生物流體(例如血液)接觸時不出現沈澱。該等組成物亦僅含有生物學相容之賦形劑，且較佳為等張的。
如同其他活體內顯像劑(imaging agent)，對比劑經設計以對待成像之哺乳動物個體具有最小藥理學效應。較佳地，對比劑可以侵襲性最小，亦即當在專業醫學專門知識下進行時對哺乳動物個體無實質性健康風險之方式向哺乳動物身體投予。該等侵襲性最小之投予較佳為在不需要局部或全身麻醉的情況下靜脈內投予至該個體之外周靜脈。
術語「微泡」具有其於活體內超音波成像領域中之習知含義，且係指直徑典型地在0.5與10μm之間的氣體微泡。在7μm以上之尺寸下，存在於肺毛細管中滯留(栓塞)之實質性風險。適合之微泡與紅血球尺寸類似，其允許該等微泡在整個哺乳動物身體中之微血管及毛細管中顯示類似特徵[Sirsi等人，Bubble Sci.Eng.Technol.,1(1-2),3-17(2009)]。
本發明的適合之微泡由存在於氫化卵磷脂醯絲胺酸 (H-EPS)中之磷脂穩定化。存在於H-EPS中之磷脂主要為磷脂醯絲胺酸及磷脂酸[Hvattum等人，J.Pharm.Biomed.Anal.,42,506-512(2006)]。
全氟丁烷(perfluorobutane；「PFB」)具有其標準化學含義，且亦在醫療使用的情況下稱為全氟正丁烷(peiflubutane)。全氟-正丁烷之化學式為CF3CF2CF2CF3或C4F10，且沸點為-2.2℃。商業全氟正丁烷含有少量(典型地2%-4%)全氟異丁烷異構物，亦即CF3CF(CE3)CF3。
在第二態樣之方法中，步驟(iii)之蔗糖濃度較佳為8%-12% w/v，更佳約10% w/v，最佳92mg/mL。蔗糖充當凍乾保護劑/低溫保護劑，且已展示其形成基質，其中脂質穩定化之PFB微泡截留於前驅物之凍乾蔗糖內，以使得微泡尺寸及濃度為預定義的，且不受最終使用者採用之復水程序影響。因此，在用適合之水性介質使前驅物小瓶復水時，蔗糖溶解，釋放磷脂穩定化之PFB微泡[Sontum,Ultraso.Med.Biol.,34(5),824-833(2008)]。使用糖作為凍乾保護劑或低溫保護劑為在此項技術中熟知的，且描述於例如Solis等人[Int.J.Pharmaceut.,396,30-38(2010)]及其中之參考文獻中。
術語「填充小瓶」係指裝填之小瓶，已向其中分配組成物等分試樣之小瓶，亦即分配之小瓶。小瓶並非實體上充滿的，此係因為小瓶體積將典型地為10mL，且分配體積為約2mL，在組成物上方留下頂部空間氣體。術語『頂部空間氣體』具有其習知含義，且係指小瓶內凍乾組成物上方之氣體。
在第二態樣之方法中，凍乾前驅物組成物為無菌的。在第二態樣之方法中，批量大小較佳在500至80,000個、更佳1,000至50,000個、最佳5,000至45,000個待經對比劑前驅物填充之小瓶的範圍內。約35,000 至40,000個小瓶之批量大小為理想的。
第二態樣之方法之步驟(ii)的微泡製備可藉由此項技術中已知之多種方法來進行，該等方法包括：(i)音波處理；(ii)高剪切乳化；(iii)膜乳化；(iv)同軸電流體動力學霧化(coaxial electrohydrodynamic atomisation；CEHDA)；及(v)微流體裝置；(vi)噴墨印刷。
此等方法由Stride等人[Soft Matter,4,2350-2359(2008)]及其中之參考文獻描述。微泡製備方法之其他細節由Unnikrishnan等人[Am.J.Roentgenol.,199(2),292-299(2012)]提供。
噴墨印刷由Stride等人(上文)報導為更適合於液體填充粒子，因此較不適合於本發明之PFB微泡。音波處理為次較佳的，此係因為其傾向於得到廣泛範圍之氣泡尺寸，且微流體技術受不適合於商業製造之緩慢生產率的問題困擾[Wang等人，Ultraso.Med.Biol.,39(5),882-892(2013)]。
本發明之較佳生產方法為高剪切乳化，較佳使用轉子定子混合器，此係因為其賦予較大程度之尺寸控制、經得起大批量生產且提供靜態尺寸分佈。微泡藉由在全氟化碳(此處為PFB)存在下攪拌無菌、無熱原質脂質懸浮液持續數秒來形成。實施例3提供一種轉子定子微泡製備方法。轉子-定子混合器描述於Rodgers等人[Chem.Eng.Res.Rev.,90(3),323-327 (2012)及Emulsion Formation and Stability[T.F.Tadros(編)，Wiley VCH(2013)]中，尤其參見Pacek等人第5章Emulsification in Rotor-Stator Mixers，第127-167頁。
本發明方法尤其適合用於商業規模生產，例如在一個生產批次中對比劑前驅物小瓶之數目高達100,000，典型地約35,000至40,000的生產。在該大規模商業製造中，小瓶之間的一致性，亦即使小瓶之間的變化最小化至關重要。該等批次大小使如第一態樣(上文)中所描述的數公升體積之磷脂懸浮液成為必需。
本發明之較佳超音波對比劑及前驅物為SonazoidTM(GE Healthcare AS)，先前稱為NC100100，如由Sontum[Ultraso.Med.Biol.,34(5),824-833(2008)]所描述。
用於第一態樣之方法中的適合之小瓶及封閉件為醫藥級的，且適合於凍乾，且為廣泛市售的。較佳使用平底小瓶，此係因為其增加小瓶與冷凍乾燥器架子之間的熱傳遞。封閉件較佳經選擇以適合於凍乾，且經設計以准許蒸氣逸出小瓶，使得可能在冷凍乾燥器打開及未負載之前塞緊小瓶。
蔗糖亦為可商購的，應使用醫藥級。醫藥GMP級之全氟丁烷可獲自F2 Chemicals有限公司。
在第三態樣中，本發明提供一種製備用於製備超音波對比劑之套組的方法，該方法包含：(i)進行第二態樣之方法以得到含有如其中所定義之對比劑前驅物的小瓶；及 (ii)提供適合於使來自步驟(i)之該前驅物小瓶復水的無菌水性介質之容器以得到該對比劑；其中該超音波對比劑包含由氫化卵磷脂醯絲胺酸穩定化之全氟丁烷微泡於該無菌水性介質中的懸浮液。
第三態樣之套組製備方法中之第二態樣方法、前驅物及對比劑的較佳具體實例如第一及第二態樣(上文)中所描述。
此處之術語「套組」具有其於活體內成像領域中之習知含義，且係指顯像劑本身或其前驅物，其與所有必需組分一起供應以製備呈適合於哺乳動物投藥之形式(如上文所定義)的相關對比劑。該等套組經設計以具有數週或數月之可用存放期，以使得臨床醫師可在適合之時刻及時間製備顯像劑以對相關哺乳動物個體進行成像。此典型地對於臨床醫師更方便，此係因為對比劑一經製備，其本身將具有短得多的可用存放期。具有一定量套組意謂臨床醫師可24小時，7天在每當需要對比劑時獲得該對比劑。套組將適當地包括「包裝說明書」，其定義套組及其組分，提供如何使用套組之細節，以及患者安全資訊，及商業供應商之細節。該等套組典型地表示經設計以提供超音波對比劑之商品化產品的較佳形式。
第三態樣之步驟(ii)的無菌水溶液較佳為如上文所定義之「生物相容性載劑」。更佳地，其為無菌注射用水。最佳地，無菌水溶液的自由(亦即非螯合)鋁、鋇、鎂、鈣及鋅離子之總濃度小於100μM，理想地小於50μM。
第二態樣之套組較佳進一步包含通氣過濾器(5μm)尖端，諸如Chemoprotect®尖端(Codan有限公司，Germany)。套組經由尖端用水溶 液復水，接著手動混合約一分鐘，得到乳白色均質分散液。用於使個體成像之對比劑的劑量隨後經由過濾器尖端吸入至注射器中。「尖端」之作用為移除任何外來粒子或聚結物，否則該等外來粒子或聚結物將難以藉由目視檢查來偵測，此係因為小瓶內之分散液為不透明的。
在第四態樣中，本發明提供一種製備超音波對比劑之方法，該方法包含：(i)進行第二態樣之方法以得到含有如其中所定義之對比劑前驅物的小瓶；及(ii)用無菌水溶液使來自步驟(i)之前驅物小瓶復水；其中該超音波對比劑包含由氫化卵磷脂醯絲胺酸穩定化之全氟丁烷微泡於該無菌水性介質中的懸浮液。
第四態樣之對比劑製備方法中之第二態樣方法、前驅物及對比劑的較佳具體實例如第一及第二態樣(上文)中所描述。第四態樣之方法較佳使用如第三態樣中所描述之套組來進行。
本發明藉由下文詳述之非限制性實施例來說明。實施例1展示本發明蒸汽注入技術達成溫度快速增加之有效性，因此避免磷脂懸浮液之長期加熱(圖2)。在不應用蒸汽注入之經典方法的情況下，表示為在達到F0>16之前>80℃之時間的總熱負載>85分鐘，與之相比較，當在循環起始時應用蒸汽注入時，總熱負載為大致35分鐘。表1展示此差異對高壓滅菌之後PS含量的影響。當用蒸汽注入進行高壓滅菌時，高壓滅菌之後的PS含量為83%，其在無蒸汽注入之高壓滅菌時減少至75%。
實施例2展示在高壓滅菌循環結束時蒸汽注入之有效性(圖 3a-d)，其中無菌屏障(入口端及空氣過濾器)之F0值幾乎即刻增加至>16，因此允許總熱負載(>80℃之時間)進一步自大致35分鐘降低至大致30分鐘(圖3a-d)。實施例3提供使用轉子定子混合的由H-EPS(對比劑SonazoidTM)穩定化之PFB微泡的製備。
實施例4表明高壓滅菌循環之加熱時間對對比劑SonazoidTM之脂質組成的影響。如在表2中可見，PS之含量在加熱時減少，且PA濃度相應升高。表3展示，在23分鐘(F0=25)及30分鐘(F0=30)高壓滅菌循環之間，超音波對比劑之特徵相當明顯地惡化，使得後者不符合若干準則之規範。此表明對於按照本發明謹慎控制加熱循環及方法之需要。
縮寫
FD：冷凍乾燥。
GMP：良好製造實踐規範；
H-EPS：氫化卵磷脂醯絲胺酸；
ICH：國際協調會議；
i.v.：靜脈內；
Min：分鐘；
PA：磷脂酸；
PFB：全氟丁烷；
PS：磷脂醯絲胺酸；
Rpm：每分鐘轉數；
WFI：注射用水。
實施例1：使用頂部空間蒸汽注入來加熱：方法I
為研究蒸汽注入對在磷脂上造成之熱負載的影響及隨後對脂質降解之影響；進行四個高壓滅菌循環來比較僅具有夾套加熱之標準循環與其中在消毒程序起始時將蒸汽注入至容器頂部空間中的循環。
採用來自Novaferm之有夾套不鏽鋼壓力容器(大體積高壓釜)(50L)。向25L的丙二醇於WFI中之10mg/ml溶液中添加125g H-EPS，且在攪拌下在60℃下水合20分鐘，隨後開始高壓滅菌循環。感測器監測大體積脂質懸浮液中之溫度，且連續地計算F0。對於蒸汽注入循環，在蒸汽注入之前以三個循環自容器之頂部空間抽取真空。在高壓滅菌循環起始時進行清潔蒸汽之注入。當F0值>16時開始用水冷卻(環境溫度)。使用相同H-EPS原料，重複具有及不具有蒸汽注入程序之兩個重複高壓滅菌循環。
大體積產物中溫度對比時間的結果展示於圖2中。
根據Hvattum等人[J.Pharm.Biomed.Anal,42,506-512(2006)]分析高壓滅菌懸浮液製劑之磷脂組成。結果概述於表1中：
圖2及表1展示本發明蒸汽注入技術達成溫度快速增加之有效性，因此避免磷脂懸浮液之長期加熱。在不應用蒸汽注入之經典方法的情況下，表示為在達到F0>16之前>80℃之時間的總熱負載>85分鐘，與之 相比較，當在循環起始時應用蒸汽注入時，總熱負載為大致35分鐘。實際上，在僅具有習知夾套加熱的情況下，根本無法確立消毒平線區。
表1展示此差異對高壓滅菌之後PS及PA含量的影響。值得注意地，在熱負載增加的情況下，PS含量明顯減小，而PA含量增加。在具有蒸汽注入之高壓滅菌的情況下，在高壓滅菌之後的PS含量(以PS+PA之百分比為單位)為83%，其在無蒸汽注入之高壓滅菌時減少至75%。
實施例2：使用頂部空間蒸汽注入來加熱：方法II
為研究蒸汽注入對在磷脂上造成之熱負載的影響，進行高壓滅菌循環來比較具有夾套加熱及在消毒程序起始時之蒸汽注入的循環與其中亦在大體積材料之F0達到16時將蒸汽注入至頂部空間中的循環。
採用來自Diesel之有夾套不鏽鋼壓力容器(大體積高壓釜)(77L)。向50L的丙二醇於WFI中之10mg/ml溶液中添加250g H-EPS，且在攪拌下在60℃下水合20分鐘，隨後開始高壓滅菌循環。使用溫度探針來監測在磷脂懸浮液內及在如圖1中所指出之介質入口及空氣過濾器處之無菌性屏障處的溫度。對各感測器連續地計算F0值。
藉由向夾套中添加普通廠房蒸汽(1.25巴錶壓，124℃)來開始加熱。經由介質入口端施加三個40s真空脈衝，及施加一個45s的2.35巴錶壓及137℃之蒸汽注入。一旦大體積懸浮液F0值>16，重複真空脈衝/蒸汽注入程序。當對兩個無菌性屏障計算之F0值達到>16時，開始向夾套中用水冷卻(環境溫度)。
在三個感測器處之溫度及F0值對比時間的結果展示於圖3a-d中。
此等結果展示在高壓滅菌循環結束時蒸汽注入之有效性，其中無菌屏障(入口端及空氣過濾器)之F0值幾乎即刻增加至>16，因此允許對磷脂懸浮液造成之總熱負載(表示為>80℃之時間)進一步自大致35分鐘降低至大致30分鐘。
實施例3：藉由轉子定子混合及凍乾來製備Sonazoid TM 藥品
如實施例4中所詳述製備無菌H-EPS懸浮液。對於各批次(A、B及C)，如以下所詳述製造SonazoidTM藥品。將一部分(500mL)懸浮液轉移至具有錐形頸之圓底燒瓶中。燒瓶裝備有玻璃夾套，該玻璃夾套具有連接至維持在25℃下之水浴的溫度控制入口及出口。
將轉子定子混合軸引入至溶液中且為了避免氣體洩漏，頸壁與混合軸之間的空間經專門設計之金屬栓塞密封，該栓塞裝備有用於調節氣體含量及壓力控制之氣體入口/出口接頭。將氣體出口連接至真空泵且對溶液脫氣一分鐘。隨後經由氣體入口施加全氟正丁烷氣體之氛圍。溶液以23,000rpm均質化10min，保持轉子定子混合軸使得開口略微位於液體表面以上。
獲得白色乳油狀分散液，將其轉移至可密封容器中且用全氟正丁烷沖洗。隨後將440g分散液轉移至用於多步調節尺寸及濃度之浮選/分離貯槽(直徑85mm)中。允許分散液沈降400分鐘，隨後經由底部閥排出250mL。重複此程序4次。隨後藉由Coulter計數進行微泡濃度之製程中測定。基於來自製程中分析之結果，隨後將用於凍乾之最終分散液調節至固定目標微泡濃度1.7% v/v。用蔗糖於WFI中之184mg/mL溶液及WFI進行濃度調節，調節至最終分散液中92mg/mL蔗糖。對於各批次A、B及C， 將2mL最終分散液轉移至具有凍乾塞子之10mL無菌玻璃瓶(N=30)中。使用Amsco Finn Aqua Lyovac GT6試驗性冷凍乾燥器用下文詳述之循環進行凍乾。
實施例4：高壓滅菌時間對Sonazoid TM 之磷脂含量的影響
為測定SonazoidTM產物之降解水準及降解水準對關鍵品質屬性之影響，研究水合磷脂懸浮液在大體積高壓釜中消毒15、23及30分鐘。
使用有夾套之Buchiglasuster微型高壓釜(1L)。向800mL的丙二醇於WFI中之10mg/mL溶液中添加4g H-EPS鈉，且以200rpm在60℃下混合20分鐘，隨後開始高壓滅菌循環。置放於懸浮液本體中之溫度感測器用於連續監測懸浮液溫度。由加熱之矽油浴供應給夾套，將其保持在160℃下持續加熱時間段，且當懸浮液達到121℃之設定溫度時將該夾套調節至145℃。對於批次A、B及C，將懸浮液在此溫度下分別保持15、23及30分鐘(所量測之溫度在121℃與124℃之間變化)。在循環結束時，將20℃之冷卻水施用至夾套中。在達到室溫之後，經消毒之H-EPS懸浮液用於如實施例3中所詳述製造SonazoidTM。
根據實施例3以3個批次A、B及C製備藥品SonazoidTM，其不同之處在於用於磷脂懸浮液消毒之高壓滅菌時間(在121℃下之分鐘數)。根據Hvattum等人[J.Pharm.Biomed.Anal.,42,506-512(2006)]藉由TLC分析懸浮液A、B及C之磷脂組成。如由Sontum[Ultraso.Med.Biol.,34(5),824-833(2008)]所描述，量測微泡濃度及尺寸、於3.5MHz下之聲衰減功效及壓力穩 定性(呈在120mmHg下加壓60s之後於3.5MHz下之衰減功效百分比的形式)。結果概括於下文表2及3中：
此等結果表明在高壓釜消毒中之加熱時間對對比劑SonazoidTM之脂質組成的影響。如在表1中可見，PS之含量在加熱時減少，且PA及其他相關物質之濃度相應升高。表2展示，在23分鐘(F0=25)及30分鐘(F0=30)高壓滅菌循環之間，超音波對比劑之特徵相當明顯地惡化，使得後者不符合若干準則之規範。此表明對於按照本發明謹慎控制加熱循環之需要。
如由此等資料顯而易見的，為了產生具有可接受特徵之Sonazoid，呈PS及相關物質之總量百分比形式的PS量應為至少68%。相對於PS及相關物質之總量的PA之含量應小於15%。較低PS含量將導致產率降低及較差微泡特徵。

Claims (16)

  1. 一種消毒磷脂懸浮液之方法，其包含：(i)在有夾套之容器中將該磷脂與丙二醇於水性生物相容性載劑中之溶液混合在一起以得到水性磷脂懸浮液；及(ii)對來自步驟(i)之該水性磷脂懸浮液進行高壓滅菌，其中該高壓滅菌使得能夠在消毒系統之所有部分中達到F0值>15，且其中除來自加熱該容器之該夾套的顯熱之外，加熱亦包含向以下各者中添加蒸汽：(a)步驟(i)之容器的頂部空間；或(b)步驟(i)之水性磷脂懸浮液；或(c)(a)與(b)之組合；(iii)將來自步驟(ii)之熱懸浮液冷卻至15℃至30℃以得到無菌磷脂懸浮液；其中該磷脂為氫化卵磷脂醯絲胺酸。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該添加蒸汽為向步驟(i)之容器的頂部空間中添加。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該向該頂部空間中添加蒸汽在高壓滅菌循環期間進行多次。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其進一步包含在向步驟(i)之容器的頂部空間中添加蒸汽之前，向該頂部空間施加真空。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之方法，其中反應之F0值在15與25之間。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其中在步驟(iii)之 無菌磷脂懸浮液中，磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserine；PS)相對於PS及相關物質之總和的含量為至少68%。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之方法，其中在該步驟(iii)之無菌磷脂懸浮液中，磷脂酸(phosphatide acid；PA)相對於PS及相關物質之總和的濃度小於15%。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之方法，其中在該步驟(iii)之無菌磷脂懸浮液中，磷脂醯絲胺酸(PS)及磷脂酸(PA)之組合濃度為5mg/mL。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中磷脂與丙二醇之質量比為1：2。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之方法，其中在步驟(ii)中使用清潔蒸汽。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之方法，其中步驟(i)之水性磷脂懸浮液的體積在20至80L範圍內。
  12. 一種製備超音波對比劑前驅物之方法，該前驅物包含由氫化卵磷脂醯絲胺酸穩定化之全氟丁烷微泡於蔗糖中的凍乾組成物；其中該方法包含：(i)進行如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之方法以獲得氫化卵磷脂醯絲胺酸之無菌水性懸浮液；(ii)在來自步驟(i)之該懸浮液中形成全氟丁烷之微泡以得到由氫化卵磷脂醯絲胺酸穩定化之全氟丁烷微泡的水性懸浮液；(iii)用無菌蔗糖水溶液稀釋來自步驟(ii)之該懸浮液以得到5%-20% w/v之最終蔗糖濃度；(iv)將來自步驟(iii)之組成物的等分試樣分配至小瓶中以得到填充小瓶；(v)冷凍乾燥來自步驟(iv)之該等填充小瓶；(vi)用全氟丁烷回填來自步驟(v)的經冷凍乾燥之小瓶中的頂部空間氣體；(vii)用封閉件密封來自步驟(vi)之該等小瓶中的每一者。
  13. 一種製備用於製備超音波對比劑之套組的方法，該方法包含：(i)進行如申請專利範圍第12項之方法以得到含有如申請專利範圍第12項中所定義之對比劑前驅物的小瓶；及(ii)提供適合於使來自步驟(i)之該前驅物小瓶復水的無菌水性介質之容器以得到該對比劑；其中該超音波對比劑包含由氫化卵磷脂醯絲胺酸穩定化之全氟丁烷微泡於該無菌水性介質中的懸浮液。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該無菌水溶液為含有小於100μM總濃度之自由鋁、鋇、鎂、鈣及鋅離子的注射用水。
  15. 一種製備超音波對比劑之方法，該方法包含：(i)進行如申請專利範圍第12項之方法以得到含有如申請專利範圍第12項中所定義之對比劑前驅物的小瓶；及(ii)用無菌水溶液使來自步驟(i)之該前驅物小瓶復水；其中該超音波對比劑包含由氫化卵磷脂醯絲胺酸穩定化之全氟丁烷微泡於該無菌水性介質中的懸浮液。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其使用如申請專利範圍第13項之套組來進行。
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