EA000900B1 - Термически стабилизированный контрастный агент - Google Patents
Термически стабилизированный контрастный агент Download PDFInfo
- Publication number
- EA000900B1 EA000900B1 EA199800739A EA199800739A EA000900B1 EA 000900 B1 EA000900 B1 EA 000900B1 EA 199800739 A EA199800739 A EA 199800739A EA 199800739 A EA199800739 A EA 199800739A EA 000900 B1 EA000900 B1 EA 000900B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- stabilizer
- agent
- contrast agent
- freeze
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 7
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims abstract description 3
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims abstract description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims abstract description 3
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 abstract description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 abstract description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 abstract 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 abstract 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004017 vitrification Methods 0.000 abstract 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 6
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 trifluoromethyl pentafluoride sulfur Chemical compound 0.000 description 4
- 125000001924 fatty-acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 description 2
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N (e)-1,1,1,2,3,4,4,4-octafluorobut-2-ene Chemical compound FC(F)(F)C(/F)=C(\F)C(F)(F)F WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- COQIQRBKEGPRSG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-2-(trifluoromethyl)propane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F COQIQRBKEGPRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,4,4,4-octafluorobut-1-ene Chemical class FC(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,4,4-hexafluorobuta-1,3-diene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)=C(F)F LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQLAMJAQZFPJI-UHFFFAOYSA-N 3-heptyloxolan-2-one Chemical compound CCCCCCCC1CCOC1=O ABQLAMJAQZFPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N Dipalmitoylphosphatidylserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002321 glycerophosphoglycerophosphoglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- JVKAWJASTRPFQY-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)hydroxylamine Chemical compound NCCNO JVKAWJASTRPFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIYZKVMAFMDRTP-UHFFFAOYSA-N pentafluoro(trifluoromethyl)-$l^{6}-sulfane Chemical compound FC(F)(F)S(F)(F)(F)(F)F QIYZKVMAFMDRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGUZHRODIJCVOC-UHFFFAOYSA-N perfluoroheptane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F LGUZHRODIJCVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 238000012831 peritoneal equilibrium test Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011555 saturated liquid Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Настоящее изобретение относится к термически стабилизированным, высушенным вымораживанием контрастным агентам, содержащим везикулы и предназначенным для получения ультразвукового изображения, а также к способу получения указанных агентов.
Везикулы (термин используется здесь для обозначения однослойных и многослойных структур, например, структур, которые поразному называют липосомами, мицеллами, микропузырьками и микробаллонами) часто используют в качестве средства доставки агентов с терапевтической или диагностической активностью. В области контрастных сред для получения ультразвукового изображения материалы, содержащие везикулы (называемые далее везикулярными материалами), которые при температуре тела находятся в газообразном состоянии, могут применяться в качестве эхогенных контрастных агентов, в частности, для введения в сосудистую систему.
Везикулярную контрастную среду обычно вводят в форме водной дисперсии, содержащей низкую концентрацию везикул по отношению к среде водного носителя. В соответствии с этим хранение и транспортировка таких везикулярных контрастных агентов становятся значительно более эффективными, если окажется возможным хранение везикул в сухой форме.
Сушка везикулярных составов вымораживанием возможна, и для этого в указанные составы обычно включают определенные компоненты, обеспечивающие выполнение технологии сушки. Такие компоненты обычно выполняют одну из двух функций. Наполнители добавляют для повышения общего содержания твердого вещества с целью увеличения механической прочности продукта. Стабилизаторы, называемые иначе криопротекторами или лиопротекторами, добавляют для того, чтобы получить стеклообразное состояние при дегидратации и обеспечить физическую прочность сухого продукта. Примеры стабилизаторов, применяемых таким образом, включают маннит и глюкозу.
Благодаря уменьшенному объему, везикулярные контрастные агенты для ультразвукового изображения, высушенные вымораживанием, обладают преимуществом с точки зрения транспортировки и хранения по сравнению с водными дисперсиями, готовыми для применения, однако они создают дополнительные проблемы, поскольку продукт, высушенный вымораживанием, не является термоустойчивым в диапазоне обычных температур окружающей среды при транспортировке и хранении и, соответственно, до вторичной переработки требует поддержания пониженной температуры (например, от 5 до 10°С).
Неожиданно обнаружилось, что при соответствующем выборе стабилизатора, применяемого для сушки вымораживанием, можно получать везикулярные контрастные агенты для ультразвукового изображения, высушенные вымораживанием, термостойкие при комнатной и более высокой температуре, а также практически при любых температурах, которые обычно встречаются при транспортировке и хранении.
Термостойкий продукт, высушенный вымораживанием, можно хранить и транспортировать без регулирования окружающей его температуры, а также, в частности, поставлять в больницы и другие лечебные учреждения для приготовления на месте дисперсий для введения в организм, при этом от указанных потребителей не требуется специальных условий для хранения.
Таким образом, согласно одному из аспектов изобретение обеспечивает получение высушенного вымораживанием контрастного агента для ультразвукового изображения, содержащего везикулы и стабилизатор сушки вымораживанием, термостойкого при температуре более 20°С, предпочтительно - не менее 22°С, в частности, 22°С, по меньшей мере 25°С, более предпочтительно - по меньшей мере 30°С, и особенно предпочтительно - по меньшей мере 40°С, например, до 65°С или выше. В альтернативном варианте изобретение обеспечивает получение высушенного вымораживанием контрастного агента для ультразвукового изображения, содержащего везикулы и стабилизатор для сушки вымораживанием и имеющего температуру стеклования (Tg) более 20°С, предпочтительно 22°С, особенно предпочтительно - по меньшей мере 25°С, более предпочтительно - по меньшей мере 30°С, и наиболее предпочтительно - по меньшей мере 40°С, например, до 65°С или выше.
Другим аспектом изобретения является способ получения термостойкого, высушенного вымораживанием контрастного агента для ультразвукового изображения, содержащего везикулы, при этом указанный способ включает сушку вымораживанием водной дисперсии, содержащей везикулярный ультразвуковой контрастный агент и стабилизатор или смесь стабилизаторов сушки вымораживанием, и отличается тем, что указанные стабилизатор или смесь стабилизаторов имеют значение Tg не менее 20°С (предпочтительно - не менее 22°С, в частности, по меньшей мере 25°С, более предпочтительно - по меньшей мере 30°С, и особенно предпочтительно - по меньшей мере 40°С, например, до б5°С или выше), а значение Tg' -37°С или выше (предпочтительно - выше -36°С, особенно предпочтительно - выше -35°С, например, от -10 до -37°С).
Следующим аспектом изобретения является ультразвуковая контрастная среда, содержащая водный носитель, стабилизатор или смесь стабилизаторов для сушки вымораживанием и эхогенный везикулярный ультразвуковой контрастный агент, которая отличается тем, что указанные стабилизатор или смесь стабилизаторов имеют значение Tg не менее 20°С (предпочтительно - не менее 22°С, в частности, по меньшей мере 25°С, более предпочтительно - по меньшей мере 30°С, и особенно предпочтительно - по меньшей мере 40°С, например, до 65°С или выше), а значение Tg' -37°С или выше (предпочтительно - выше -36°С, особенно предпочтительно - выше -35° С, например, от -10 до -37°С).
Еще одним аспектом изобретения является применение стабилизатора или смеси стабилизаторов сушки вымораживанием, имеющих значение Tg не менее 20°С (предпочтительно - не менее 22°С, в частности, по меньшей мере 25°С, более предпочтительно - по меньшей мере 30°С, и особенно предпочтительно - по меньшей мере 40°С, например, до 65°С или выше), а значение Tg' -37°С или выше (предпочтительно - выше -36°С, особенно предпочтительно - выше -35°С, например, от -10 до -37°С) для получения ультразвуковой контрастной среды, содержащей везикулы, для использования в области диагностики с применением диагностического ультразвукового изображения.
Следующим аспектом изобретения является способ хранения или транспортировки везикулярного ультразвукового контрастного агента, который отличается тем, что указанный агент высушен вымораживанием, содержит стабилизатор сушки вымораживанием и имеет температуру стеклования (Tg) не менее 20°С (предпочтительно - не менее 22°С и т.п.), при этом указанные транспортировку и хранение осуществляют без охлаждения.
И, наконец, еще одним аспектом изобретения является способ получения ультразвуковой контрастной среды, содержащей везикулы, который включает диспергирование контрастного агента, высушенного вымораживанием, согласно изобретению, в физиологически приемлемой водной дисперсионной среде.
Для всех материалов Tg является температурой стеклования высушенного материала, а Tg' - температурой стеклования максимально концентрированного путем сушки вымораживанием чистого водного раствора материала.
Кроме улучшения термостойкости, везикулярные контрастные агенты, высушенные вымораживанием, согласно изобретению, неожиданно увеличивают способность везикул удерживать галоидзамещенные углеводородные газы и предшественники газов, которые обычно используют в составе ультразвуковых контрастных агентов.
Согласно изобретению, ультразвуковым контрастным агентом может являться любой физиологически приемлемый эхогенный везикулярный агент, однако предпочтительно, чтобы везикулы содержали газ или предшественник газов (например, соединение или смесь соединений, которые находятся в практически газообразной (в том числе в паровой) форме при нормальной температуре человеческого тела (37°С)). При этом можно применять любой биологически совместимый газ, предшественник газов или их смесь. Так, например, газ может включать воздух; азот; кислород; двуокись углерода; водород; закись азота; инертный газ, в частности, гелий, аргон, ксенон или криптон; фторид серы, в частности, гексафторид серы, тиодекафторид или трифторметилпентафторид серы; гексафторид селена; факультативно галогенированный силан, в частности, тетраметилсилан; углеводород с низкой молекулярной массой (например, содержащий до 7 атомов углерода), например, алкан, такой как метан, этан, пропан, бутан или пентан, циклоалкан, в частности, циклобутан или циклопентан, алкен, в частности, пропен или бутен, или алкин, в частности, ацетилен; простой эфир; кетон; сложный эфир; галогенированный углеводород с низкой молекулярной массой (например, содержащий до 7 атомов углерода); или смесь любых указанных выше компонентов. Предпочтительно, по меньшей мере, некоторые из атомов галогенов в галогенированных газах являются атомами фтора. При этом биологически совместимые галогенированные углеводородные газы можно выбрать, например, из ряда, содержащего бромхлордифторметан, хлордифторметан, дихлордифторметан, бромтрифторметан, хлортрифторметан, хлорпентафторэтан, дихлортетрафторэтан, и перфторуглероды, например перфторалканы, в частности, перфторметан, перфторэтан, перфторпропаны, перфторбутаны (например, перфтор-н-бутан, возможно в смеси с другими изомерами, в частности, с перфторизобутаном), перфторпентаны, перфторгексаны и перфторгептаны; перфторалкены, в частности, перфторпропен, перфторбутены (в частности, перфтор-2-бутен) и перфторбутадиен; перфторалкины, в частности, перфтор-2-бутин; и перфторциклоалканы, в частности, перфторциклобутан, перфторметилциклобутан, перфтордиметилциклобутаны, перфтортриметилциклобутаны, перфторциклопентан, перфторметилциклопентан, перфтордиметилциклопентаны, перфтортриметилциклопентаны, перфторциклогексан, перфторметилциклогексан и перфторметилциклогептан. Другие галогенированные газы включают фторированные, например, перфторированные кетоны, в частности, перфторацетон, и фторированные, например, перфторированные простые эфиры, в частности, перфтордиэтиловый эфир.
В особенности предпочтительно, чтобы везикулы содержали перфторалкан, в частности, перфторбутан, перфторпентан или перфторгексан, особенно - н-перфторбутан.
Мембрана везикул может быть сформирована любым физиологически приемлемым мембранообразующим материалом, в частности, фосфолипидами, и может содержать или не со5 держать поперечные связи. Предпочтительны мембраны, образованные смесью заряженных и незаряженных фосфолипидов, и в особенности предпочтительно, чтобы везикулы имели сетчатый поверхностный заряд, предпочтительно отрицательный заряд. Такие фосфолипидные везикулы обладают особенно благоприятным временем сохранения в крови.
Кроме того, везикулы могут содержать агент, продлевающий время их сохранения в крови, такой агент может иметь, например, сопряженные связи с мембраной или липофильной группой, закрепленной в мембране. Указанные агенты, продлевающие время сохранения в крови, например, полиалкиленоксиды, в частности, полиэтиленгликоль, могут действовать в качестве замедлителей опсонизации, задерживающих поглощение везикул ретикулоэндотелиальной системой из сосудистой системы.
Желательно, чтобы, по меньшей мере, 75%, а предпочтительно практически весь фосфолипидный материал в контрастных агентах согласно изобретению состоял из молекул, каждая из которых имеет сетчатый поверхностный заряд при условиях приготовления и/или получения, при этом указанный заряд может быть положительным или более предпочтительно отрицательным. Примеры представителей фосфолипидов с положительным зарядом включают сложные эфиры фосфатидных кислот, в частности, дипальмитоилфосфатидной кислоты или дистеароилфосфатидной кислоты с аминоспиртами, в частности, с гидроксиэтилендиамином. Примеры отрицательно заряженных фосфолипидов включают натуральные (в частности, производные соевых бобов или яичного желтка), полусинтетические (в частности, полностью или частично гидрогенизированные) и синтетические фосфатидилсерины, фосфатидилглицерины, фосфатидилиноситолы, фосфатидные кислоты и кардиолипины. Каждая из жирных ацильных групп таких фосфолипидов обычно содержит примерно от 14 до 22 атомов углерода, как, например, в пальмитоильной и стеароильной группах. Лизоформы таких заряженных фосфолипидов также можно использовать согласно изобретению, при этом термин лизо означает фосфолипиды, содержащие только одну жирную ацильную группу, которая предпочтительно соединена сложноэфирной связью с атомом углерода в положении 1 глицериновой группы. Такие лизоформы заряженных фосфолипидов можно хорошо использовать в смеси с заряженными фосфолипидами, содержащими две жирные ацильные группы.
Фосфатидилсерины представляют особенно предпочтительные фосфолипиды для применения в качестве контрастных агентов согласно изобретению и предпочтительно составляют существенную часть, например, не менее 80% от начального содержания фосфолипидов, в частности, 85-92%, хотя эта величина может быть несколько снижена, например, приблизительно до 70%, при последующей обработке, в частности, при термической стерилизации. Мы не хотим быть связанными теоретическими рассуждениями, однако, можем предположить, что ионные мостиковые связи между карбоксильными и аминогруппами соседних сериновых фрагментов вносят свой вклад в стабильность таких систем. Предпочтительные фосфатидилсерины включают насыщенный (например, гидрированный или синтетический) натуральный фосфатидилсерин и синтетические или полусинтетические диалканоилфосфатидилсерины, в частности, дистеароилфосфатидилсерин, дипальмитоилфосфатидилсерин и диарахидоилфосфатидилсерин.
Важным достоинством при использовании таких контрастных агентов на основе фосфатидилсерина является то, что организм распознает состарившиеся красные кровяные тельца и тромбоциты по высокой концентрации фосфатидилсерина на их поверхности и может, таким образом, выводить указанные контрастные агенты из системы кровообращения тем же способом, что и состарившиеся кровяные тельца. Кроме того, поскольку организм может регистрировать поверхность таких контрастных агентов как эндогенную, они могут не вызывать отрицательных соматических побочных эффектов, в частности, гемодинамических эффектов и других анафилактических реакций, которые могут сопровождать введение некоторых липосомных препаратов (см., например, WO-A-95/12386).
Липосомальные ультразвуковые контрастные агенты, пригодные для применения согласно изобретению, могут быть приготовлены в соответствии с описаниями, приведенными в литературе, см., например, WO-A-92/22247, WO^-94/28780, WO-A-93/05819, WO-A95/16467, PCT/GB 96/01361, и Unger et al. Invest. Radiol. 29 (Suppl. 2): S134-S136 (1994).
Стабилизатор, используемый согласно изобретению, может представлять собой физиологически приемлемый стабилизатор (или смесь стабилизаторов) сушки вымораживанием, имеющий температуру стеклования (Tg) более 20°С, например в диапазоне от 25 до 70°С, а значение Tg' -37°С или выше. Примеры пригодных стабилизаторов включают сахарозу, мальтозу U2O, трегалозу, рафинозу и стахиозу. Одним особенно удачным примером является сахароза, возможно, в смеси с небольшим количеством (например, до 20 мас.%, предпочтительно до 1 0 мас.%) других стабилизаторов.
В общем случае стабилизатор присутствует в составе, высушенном вымораживанием, в концентрации, значительно превышающей концентрацию везикулярного контрастного агента, например, при массовом соотношении, по меньшей мере, 1 0:1 , более предпочтительно, по меньшей мере, 20:1 , оптимально - 200:1 , например, до 5000:1 или даже выше. В соответствии с этим вклад высушенного продукта в температуру стеклования (Tg) является относительно независимым от везикулярного компонента, и по обычным методикам можно легко проверить, образуют ли при сушке потенциальные стабилизаторы в сочетании с другими эксципиентами, присутствующими в водном носителе, продукт с температурой стеклования (Tg), превышающей 20°С.
Удобно, если стабилизатор присутствует в составе, подлежащем сушке вымораживанием, в концентрации от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 5 до 30%, более предпочтительно от 10 до 20 мас.%. Концентрация стабилизатора при желании может значительно превышать изотонические концентрации, поскольку при восстановлении после сушки вымораживанием продукт можно разбавить. Везикулярный компонент предпочтительно присутствует в концентрации от 0,01 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 3%, особенно предпочтительно примерно от 0,5 до 1,5 мас.% (считая, что его массу составляет только масса материала, образующего мембрану). Количество стабилизатора относительно разбавляющей жидкости, используемой для превращения продукта, высушенного вымораживанием, в дисперсию, которую можно вводить в организм, выбирают в зависимости от зоны организма или органа, изображение которых требуется получить, а также от способа введения в организм. Так, например, оно может не менее чем в два раза превышать содержание в составе, который подвергался сушке вымораживанием.
В ультразвуковых исследованиях, в частности, в эхокардиографии, для обеспечения свободного прохождения через легочную систему и получения резонанса на частотах, предпочтительных для формирования изображения, примерно 0,1-15 МГц, может оказаться удобным применение везикул со средним размером 0,1-10 мкм, например, 1-7 мкм. Везикулы можно получать с очень узким распределением размера в диапазоне, предпочтительном для эхокардиографии, что в значительной степени повышает их эхогеничность, а также их безопасность для живого организма, и придает контрастным агентам особое преимущество для применения в таких областях, как измерение кровяного давления, контроль кровообращения и ультразвуковая томография. Так, например, можно легко получить продукты, в которых более 90% (например, по меньшей мере, 95%, предпочтительно, по меньшей мере, 98%) везикул имеют диаметры в интервале 1-7 мкм, и менее 5% (например, не более 3%, предпочтительно не более 2%) везикул имеют диаметр более 7 мкм.
В ультразвуковых исследованиях контрастную среду можно вводить, например, такими дозами, чтобы количество мембранообразущего материала (например, фосфолипида) составляло в пределах 0,1-10 мкг/кг массы тела, более предпочтительно 1-5 мкг/кг. Применение мембранообразущего материала в таком малом количестве является важным достоинством для минимизации возможных токсических побочных эффектов.
Общее содержание мембранообразущего материала в готовых для применения составах, полученных с использованием высушенного продукта согласно изобретению, желательно составляет от 0,01 до 5 мас%., предпочтительно от 0,05 до 2,0 мас.% и особенно предпочтительно около 0,5 мас.%.
Состав, подлежащий сушке вымораживанием, предпочтительно содержит, по меньшей мере, один наполнитель, например, многоатомный спирт (например, многоатомный спирт С3, в частности, глицерин или пропиленгликоль) или полисахарид, в частности, декстран, или полигликоль, в частности, полиэтиленгликоль, или их смеси. Обычно наполнитель может быть использован в аналогичной или несколько меньшей концентрации по сравнению с концентрацией стабилизатора, например от 3 до 10 мас.%, предпочтительно около 5 мас.%. Наполнители должны обладать способностью к кристаллизации во время сушки вымораживанием, поскольку только в кристаллическом состоянии они не оказывают влияния на стабильность продукта. Тем самым они отличаются от стабилизаторов, которые должны присутствовать в аморфном состоянии во время сушки вымораживанием.
При желании другие эксципиенты могут присутствовать в составе, подлежащем сушке, или могут быть добавлены в готовый продукт перед введением в организм. Такие эксципиенты могут включать, например, регуляторы рН, осмотические регуляторы, усилители вязкости, эмульгаторы и т.п., и их можно использовать в обычных количествах.
Высушенный продукт обычно имеет форму порошка и легко может быть разбавлен водой, водным раствором, в частности, физиологическим раствором поваренной соли (который можно предпочтительно сбалансировать таким образом, чтобы конечный продукт для инъекций не был гипотоническим), или раствором, содержащим одно или несколько веществ, регулирующих тонус, в частности, соли (например, катионы плазмы с физиологически приемлемыми противоионами), или сахара, сахаристые спирты, гликоли и другие неионные многоатомные спирты (например, глюкоза, сахароза, сорбит, маннит, глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли и т.п.). Обычно восстановление влагосодержания требует только минимального перемешивания, которое можно обеспечить, например, легким ручным встряхиванием. Размер везикул, получаемых при этом, является хорошо воспроизводимым, практически не зависит от величины прилагаемой энергии перемешивания и определяется размером везикул, полученных в исходной везикулярной диспер9 сии, при этом данный размерный параметр сохраняет удивительное постоянство в лиофилизованном и разбавленном продукте. Поскольку размер везикул в исходной дисперсии можно легко регулировать технологическими параметрами, в частности, способом, скоростью и продолжительностью перемешивания, конечный размер везикул можно также легко регулировать.
Объем и концентрацию разбавляющей жидкости при желании можно сбалансировать таким образом, чтобы сделать получаемые готовые к употреблению составы практически изотоническими. Таким образом, объем и концентрация выбранной разбавляющей жидкости зависят от типа и содержания стабилизатора (и других наполнителей), присутствующих в продукте, подлежащем сушке вымораживанием.
Лиофилизированные продукты согласно изобретению доказали свою стабильность при хранении в нормальных условиях в течение нескольких месяцев. Везикулярные дисперсии, получаемые путем разбавления водой (или другими разбавляющими жидкостями, как описано выше) могут быть стабильными в течение достаточно длительного периода, например, по меньшей мере, до 12 ч, что дает существенную гибкость с точки зрения времени разбавления продукта перед инъекцией.
Если разбавляющая жидкость содержит в качестве регулятора тонуса то же самое соединение, которое было использовано в качестве стабилизатора при лиофилизации, то количество стабилизатора, присутствующее в составе для сушки вымораживанием, должно быть достаточным только для оптимальной стабилизации во время сушки вымораживанием. Таким образом, изотоничность конечного продукта можно обеспечить за счет подбора адекватного количества и концентрации разбавляющей жидкости. В связи с этим допускается значительная гибкость относительно концентрации и типа соединения (соединений), применяемых в качестве стабилизатора (стабилизаторов) на операции сушки вымораживанием, а также относительно концентрации и типа соединения (соединений) в разбавляющей жидкости, при которых можно получать разбавленный продукт.
Сушка вымораживанием согласно изобретению может быть выполнена обычным образом, однако применение стабилизаторов согласно изобретению может давать дополнительное преимущество: поскольку перед сушкой составы обычно имеют более высокую температуру стеклования (Tg'), чем эквивалентные составы, содержащие криопротекторы, в частности, глюкозу или маннит, то можно использовать более короткие циклы сушки вымораживанием.
Изобретение описано выше на примере везикулярных ультразвуковых контрастных агентов. Однако изобретение применимо и к везикулярным контрастным агентам для других способов получения диагностического изображения (например, магнитный резонанс, рентгеноскопия, SPECT, PET, магнитография и т.п.).
Ниже приведены неограничивающие примеры, иллюстрирующие изобретение.
Пример 1 . Приготовление лиофилизированного продукта.
500,4 мг гидрированного яичного фосфатидилсерина добавили к 100 мл воды, содержащей 5,4 мас.% смеси пропиленгликоля и глицерина (3:10 по массе). Смесь перемешали встряхиванием и нагрели до 80°С в течение пяти минут, выдержали для охлаждения до комнатной температуры, снова перемешали встряхиванием и оставили на ночь перед использованием.
мл полученного раствора перенесли в круглодонную колбу с конической горловиной. Колба была снабжена стеклянной рубашкой, имеющей вход и выход для регулировки температуры, подключенные к водяной бане с температурой, поддерживаемой при 25°С. Ось роторного смесителя ввели в раствор, и во избежание утечки газа пространство между стенкой горловины и осью смесителя плотно закрыли специально изготовленной металлической пробкой, снабженной системой ввода/вывода газа для регулировки содержания газа и давления. Систему вывода газа подключили к вакуумному насосу и дегазировали раствор в течение одной минуты. Затем через систему ввода газа ввели газообразный перфтор-н-бутан.
Раствор гомогенизировали при 23000 об./мин в течение 10 мин, поддерживая ось смесителя в таком положении, чтобы отверстия находились несколько выше поверхности жидкости. Получили дисперсию белого цвета с консистенцией сливок, которую перенесли в герметичный контейнер и промыли перфтор-нбутаном. Затем дисперсию перенесли в разделительную воронку и центрифугировали при 12000 об./мин в течение 30 мин, получив кремовый слой с пузырьками на поверхности и мутный слой раствора. Мутный слой удалили, заменив его водой. Затем центрифугирование повторили дважды, но теперь при 1 2000 об./мин в течение 1 5 мин. После последнего центрифугирования верхний слой заменили 1 0% (мас.) раствором сахарозы. Полученную дисперсию разлили по 2 мл в 1 0 мл флаконы с плоским дном, специально разработанные для лиофилизации, охладили их до -47°С и подвергали лиофилизации примерно в течение 48 ч, получив белое легкое мелкокристаллическое вещество. Затем перенесли флаконы в вакуумную камеру, удалили с помощью вакуумного насоса воздух и заменили его газообразным перфтор-н-бутаном. Перед применением добавили воду и в течение нескольких секунд осторожно встряхивали флаконы вручную, получив дисперсии микропузырьков, пригодные в качестве ультразвуковых контрастных агентов.
Характеристики
Распределение размеров и объемную концентрацию микропузырьков измеряли с помощью прибора Coulter Counter Mark II с апертурой 50 мкм и пределами измерения 1-30 мкм. Образцы объемом 20 мкл разбавили 200 мл физиологического раствора, насыщенного воздухом при комнатной температуре, и выдерживали в течение 3 мин для приведения к равновесию перед измерением.
Ультразвуковое определение проводили на экспериментальном приборе, несколько модифицированном относительно описания de Jong, N. and Hoff, Ultrasonics, 31: 175-181 (1993). Этот
Характеристики in vitro пузырьковых дисперсий, полученных согласно примеру 1 . Численные и объемные взвешенные концентрации и средние объемные диаметры
| Численная концентрация (106/мл) | Объемная концентрация (%) | Средний объемный диаметр (мкм) | Ослабление при 3,5 МГц (дБ/см) | Сохранение после снятия избыточного давления (%) | Частота при макс. ослаблении (МГц) |
| 10518 | 6,51 | 3,16 | 150,4 | 96 | 4,3 |
Акустические характеристики измеряли согласно приведенному выше описанию.
Пример 2.
Газ, содержащийся в пяти образцах, полученных согласно приведенному выше примеру 1, заменили воздухом, перфторбутаном, гексафторидом серы, трифторметилпентафторидом серы и тетраметилсиланом, соответственно, по следующей методике.
Два образца, содержащие лиофилизированный продукт из примера 1 поместили в эксикатор, имеющий ввод и вывод газа. Эксикатор подсоединили к вакуумно -дистилляторному контроллеру Buchi 168, который обеспечивал регулируемое откачивание образцов и подачу выбранного газа. Образцы откачивали примерно
Таблица 2
Характеристики in vitro микропузырьковых дисперсий, стабилизированных фосфатидилсерином, полученных согласно примеру 2. Численные и объемные взвешенные концентрации и средние объемные диаметры
| Газ | Численная концентрация (106/мл) | Численный средний диаметр (мкм) | Объемная концентрация (%) | Средний объемный диаметр (мкм) |
| Перфторбутан | 9756 | 1,8 | 4,9 | 5,8 |
| Трифторметилпентафторид серы | 10243 | 1,9 | 5,9 | 3,5 |
| Гексафторид серы | 9927 | 1,9 | 5,7 | 3,2 |
| Т етраметилсилан | 9947 | 1,9 | 6,1 | 3,7 |
| Воздух | 9909 | 1,9 | 6,4 | 4,0 |
Как видно из приведенных выше результатов, при замене газа существенных изменений в распределении размера не происходит. Это показывает, что заданный размер микропузырьков по существу сохраняется как во время лиофилизации, так и при разбавлении (восстановлении влагосодержания).
Результаты опытов in vivo
По одной партии, приготовленной с каждым из пяти газов, оценивали in vivo по усилеприбор позволяет измерять эффективность ультразвукового ослабления разбавленной суспензией контрастного агента в диапазоне частот 2-8 МГц. При измерении ослабления проводили испытание на устойчивость к давлению, выдерживая образец при избыточном давлении 1 20 мм рт.ст. в течение 90 с. Обычно до проведения анализа 2-3 мкл образца разбавляли 55 мл состава Isoton II и перемешивали разбавленную суспензию образца в течение трех минут. В качестве основного параметра чувствительности использовали ослабление при 3,5 МГц вместе с величиной восстановления ослабления при 3,5 МГц после снятия избыточного давления.
Таблица 1 при 1 0 мбар (1 кПа) в течение 5 мин, после чего повышали давление до атмосферного за счет напуска выбранного газа с последующим тщательным закупориванием флаконов. Процедуру повторяли со следующими парами образцов для каждого из выбранных газов.
мл дистиллированной воды добавляли в каждый флакон и осторожно перемешали содержимое флаконов легким встряхиванием вручную перед использованием. Полученные микропузырьковые дисперсии характеризовали с помощью измерения распределения по размерам, описанного в примере 1 . Обобщенные результаты приведены в табл. 2.
нию характеристик Доплера при 10 МГц. Дисперсии вводили кроликам породы шиншилла через ушную вену и проводили измерения по методике Доплера, при этом ультразвуковой датчик помещали непосредственно в каротидную артерию. Записывали интенсивность и продолжительность сигналов и рассчитывали интеграл кривой Доплера. Полученные результаты (см. ниже табл. 3) показывают, что микропузырьки, содержащие перфторбутан, дают наи13 большее усиление интенсивности по Доплеру. Микропузырьки, содержащие гексафторид серы, трифторметилпентафторид серы или тетраметилсилан, являются несколько менее эффективными усилителями характеристик Доплера, чем содержащие перфторбутан, и дают интегралы в пределах 60-80% от соответствующей кривой перфторбутана.
Таблица 3
Результаты внутривенных инъекций кроликам продукта из примера 2. Значения приведены с учетом смещения базовой линии. Единица Доплера определена как приращение сигнала Доплера по отношению к сигналу, получаемому от крови
| Газ | Интегральное усиление артериального сигнала Доплера (ед. Доплера.с) |
| Перфторбутан* | 10361 |
| Трифторметилпентафторид серы | 8006 |
| Тетраметилсилан | 6370 |
| Гексафторид серы | 6297 |
| Воздух | 1024 |
* Среднее для двух инъекций
Пример 3.
Флакон, содержащий лиофилизированный материал в атмосфере перфторбутана, приготовили, как описано в примере 1. Непосредственно перед применением добавили воду для получения микропузырьковой суспензии.
200 мл жидкого состава Isoton II выдержали на воздухе в течение нескольких дней при комнатной температуре для получения полностью насыщенного воздухом раствора. Еще 200 мл жидкости дегазировали в вакуумной колбе при 60°С в течение одного часа и охладили до комнатной температуры при поддержании вакуума. Напуск воздуха в колбу произвели непосредственно перед использованием.
В каждую из жидкостей добавили по 10 мкл микропузырьковой суспензии и полученные смеси выдержали в термостате в течение 5 мин перед определением размерных характеристик (Coulter Multisizer Mark II).
В дегазированной среде, где ожидалось отсутствие диффузии газов из жидкости в микропузырьки, средний диаметр микропузырьков составил 1,77 мкм, и 0,25% микропузырьков превышали 5 мкм. В жидкости, насыщенной воздухом, соответствующие значения составляли 2,43 мкм и 0,67%; повторные измерения, проведенные через 5 мин, показали, что размеры микропузырьков достигли стабильного уровня.
Эти результаты показали, что средний диаметр микропузырьков увеличивается только на 37%, если на них воздействует насыщенная воздухом жидкость, аналогичная артериальной крови, при этом очень мало пузырьков достигает размера, который может вызывать закупорку капиллярных кровеносных сосудов. Это является существенным отличием от удвоенного размера микропузырьков, содержащих воздух/перфторгексан в аналогичной среде (т.е. сильно разбавленная дисперсия микропузырьков в воде, содержащей растворенный воздух), описанных в примере II заявки WO-A-95/03835.
Пример 4. Сравнение.
Повторили пример 1 , заменив верхний слой перед лиофилизацией на (a) 65 мг/мл сахарозы плюс 65 мг/мл маннита, (b) 1 00 мг/мл маннита плюс 50 мг/мл глюкозы, (c) 20 мг/мл сахарозы, 76 мг/мл маннита и 38 мг/мл глюкозы, и (d) 90 мг/мл сахарозы.
Для мокрых и высушенных составов определили значения Tg и Tg', которые представлены ниже в табл. 4.
Таблица 4
| Состав | Tg' | Tg |
| (а) | -38°С | 19°С |
| (b) | -43°С | 14°С |
| (с) | -42°С | 12°С |
| (d) | -32°С | 66°С |
Составы от (а) до (с) требуют более длительных циклов сушки вымораживанием, чем состав (d), и в отличие от состава (d) должны храниться при температуре ниже комнатной для поддержания их целостности.
Пример 5. Удержание газа.
Материал, полученный аналогично примеру 1, но с использованием (а) 10% (мас.) сахарозы, (b) 5% (мас.) ПЭГ 3000, (с) 2% (мас.) маннита и 1% (мас.) глюкозы и (d) 5% (мас.) трегалозы для замены верхнего слоя перед лиофилизацией, подвергали интенсивной промывке N2, действию повторных вакуумных циклов и размалыванию для испытания продукта на возможность удержания перфторбутана. После обработки под нагрузкой определили содержание остаточного перфторбутана. Результаты представлены ниже в табл. 5.
Таблица 5
| Криопротектор | мг ПФБ/г продукта |
| Сахароза | 0,69 ±0,10 |
| ПЭГ 3000 | <0,05 |
| Маннит+глюкоза | 0,29 ±0,10 |
| Трегалоза | 1,24 ±0,38 |
В предыдущих примерах может быть использовано более высокое содержание стабилизатора (например, 20%, а не 1 0%) и другие жидкие разбавители, кроме воды, например, физиологический раствор или растворы многоатомных спиртов, как описано выше. Аналогичным образом могут быть увеличены лиофилизированные дозы (например, 4 мл вместо 2 мл) и флаконы для лиофилизации (например, 20 мл), а процесс лиофилизации может быть более длительным (например, 60 ч).
Claims (2)
1
2. Способ получения ультразвуковой контрастной среды, содержащей везикулы, который включает диспергирование в физиологически приемлемой водной дисперсионной среде контрастного агента по любому из пп. 1 -1 2, высушенного вымораживанием.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9603466.5A GB9603466D0 (en) | 1996-02-19 | 1996-02-19 | Improvements in or relating to contrast agents |
| GBGB9611894.8A GB9611894D0 (en) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Improvements in or relating to contrast agents |
| GBGB9624919.8A GB9624919D0 (en) | 1996-11-29 | 1996-11-29 | Product |
| PCT/GB1997/000458 WO1997029782A1 (en) | 1996-02-19 | 1997-02-19 | Thermally stabilized contrast agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199800739A1 EA199800739A1 (ru) | 1999-02-25 |
| EA000900B1 true EA000900B1 (ru) | 2000-06-26 |
Family
ID=27268136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199800739A EA000900B1 (ru) | 1996-02-19 | 1997-02-19 | Термически стабилизированный контрастный агент |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0885016B1 (ru) |
| JP (1) | JP4250747B2 (ru) |
| KR (1) | KR100501863B1 (ru) |
| CN (1) | CN1092988C (ru) |
| AT (1) | ATE237362T1 (ru) |
| AU (1) | AU722735B2 (ru) |
| CA (1) | CA2246778A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ262698A3 (ru) |
| DE (1) | DE69720979T2 (ru) |
| EA (1) | EA000900B1 (ru) |
| EE (1) | EE9800248A (ru) |
| ES (1) | ES2197331T3 (ru) |
| HU (1) | HUP9900812A3 (ru) |
| IL (1) | IL125800A0 (ru) |
| NO (1) | NO313815B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ331372A (ru) |
| PL (1) | PL328309A1 (ru) |
| WO (1) | WO1997029782A1 (ru) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ334365A (en) * | 1996-08-02 | 1999-10-28 | Nycomed Imaging As | Use of a contrast agent comprising microbubbles of biocompatible gas stabilised by opsonisable amphiphilic material for ultrasound imaging of the liver |
| GB9717542D0 (en) | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Process |
| AU2001271037A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-01-30 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing dds compounds |
| US6793626B2 (en) | 2001-01-17 | 2004-09-21 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Ultrasonic scatterer, ultrasonic imaging method and ultrasonic imaging apparatus |
| DK1228770T3 (da) * | 2001-01-31 | 2005-11-07 | Bracco Int Bv | Törret kontrastmiddel |
| WO2004049950A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Amersham Health As | Ultrasound triggering method |
| ATE480263T1 (de) | 2003-02-04 | 2010-09-15 | Bracco Suisse Sa | Ultraschall kontrastmittel und verfahren zur erstellung |
| US9750821B2 (en) | 2003-12-22 | 2017-09-05 | Bracco Suisse S.A. | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
| EP1784228B1 (en) | 2004-08-18 | 2016-10-05 | Bracco Suisse SA | Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging |
| WO2006076826A1 (fr) * | 2005-01-18 | 2006-07-27 | Institute Of Pharmacology Toxicology, Academy Of Military Medical Sciences | Composition de contraste pour ultrasons utilisant un phospholipide filmogene et procede de preparation de celle-ci |
| EP2061517B1 (en) | 2006-09-05 | 2010-06-02 | Bracco Research S.A. | Gas-filled microvesicles with polymer-modified lipids |
| EP2117603A2 (en) | 2006-12-19 | 2009-11-18 | Bracco International B.V. | Targeting and therapeutic compounds and gas-filled microvesicles comprising said compounds |
| WO2009046859A2 (en) | 2007-09-11 | 2009-04-16 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of af12198 and dago as therapeutic agents |
| JP2010539007A (ja) | 2007-09-11 | 2010-12-16 | モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト | 治療剤としてのペプチドの使用 |
| RU2010114012A (ru) | 2007-09-11 | 2011-10-20 | Мондобайотек Лабораториз Аг (Li) | ПРИМЕНЕНИЕ Tyr-W-Mif-1 И УРОКОРТИНА 2 В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ |
| WO2009033792A2 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Gamma 1 msh alone or in combination with pentagastrin as a therapeutic agent |
| WO2009040036A2 (en) | 2007-09-11 | 2009-04-02 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| US20100210558A1 (en) | 2007-09-11 | 2010-08-19 | Dorian Bevec | Minigastrin as a therapeutic agent |
| CA2698751A1 (en) | 2007-09-11 | 2009-04-02 | Dorian Bevec | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| CA2698783A1 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Dorian Bevec | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| US20100184676A1 (en) | 2007-09-11 | 2010-07-22 | Dorian Bevec | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| WO2009039996A2 (en) | 2007-09-11 | 2009-04-02 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| RU2010114058A (ru) | 2007-09-11 | 2011-10-20 | Мондобайотек Лабораториз Аг (Li) | Применение пептида в качестве терапевтического средства |
| KR20100058554A (ko) | 2007-09-11 | 2010-06-03 | 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 | 치료제로서의 망막 콜린성 뉴런을 위한 신경영양성 인자 （ｎｆｒｃｎ） 및 융모성 고나도트로핀―베타 （１０９―１４５）의 용도 |
| EP2090322A1 (en) | 2008-02-18 | 2009-08-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of fsh receptor ligands for diagnosis and therapy of cancer |
| AU2009301141B2 (en) | 2008-10-07 | 2015-08-27 | Bracco Suisse S.A. | Targeting construct comprising anti-polymer antibody and liposomes or microvesicles binding to the same |
| CN101649293B (zh) * | 2009-09-02 | 2012-07-18 | 中国农业大学 | 一种微生物冷冻干燥保护剂及其应用 |
| AU2011288511B2 (en) | 2010-08-09 | 2016-01-07 | Bracco Suisse Sa | Targeted gas-filled microvesicles |
| EP2426202A1 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Kinases as targets for anti-diabetic therapy |
| BR112013016244B1 (pt) | 2010-12-24 | 2021-12-21 | Bracco Suisse Sa | Formulação farmacêutica compreendendo microvesículas cheias de gás e precursor da mesma |
| CN108853031A (zh) | 2011-10-21 | 2018-11-23 | 切拉托尔制药公司 | 冻干脂质体 |
| EP2589383A1 (en) | 2011-11-06 | 2013-05-08 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases |
| GB201405735D0 (en) * | 2014-03-31 | 2014-05-14 | Ge Healthcare As | Ultrasound precursor preparation method |
| GB201411423D0 (en) * | 2014-06-26 | 2014-08-13 | Ge Healthcare As | Lipid sterilisation method |
| EP3020813A1 (en) | 2014-11-16 | 2016-05-18 | Neurovision Pharma GmbH | Antisense-oligonucleotides as inhibitors of TGF-R signaling |
| CN107206065A (zh) | 2014-12-22 | 2017-09-26 | 博莱科瑞士股份有限公司 | 用作疫苗的气体填充的微囊 |
| JP2021516684A (ja) | 2018-03-07 | 2021-07-08 | ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニム | サイズが制御された微小胞の調製 |
| WO2020260423A1 (en) * | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Bracco Suisse Sa | Freeze-dried composition for preparing calibrated gas-filled microvesicles |
| DK3990032T3 (da) | 2019-06-25 | 2023-12-18 | Bracco Suisse Sa | Frysetørret sammensætning til fremstilling af kalibrerede gasfyldte mikrovesikler |
| US10953023B1 (en) | 2020-01-28 | 2021-03-23 | Applaud Medical, Inc. | Phospholipid compounds and formulations |
| CN112891565A (zh) * | 2021-04-09 | 2021-06-04 | 上海师范大学 | 锌-二甲基吡啶胺在制备诊断血栓性疾病药物中的应用 |
| EP4105328A1 (en) | 2021-06-15 | 2022-12-21 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Antisense-oligonucleotides for prevention of kidney dysfunction promoted by endothelial dysfunction by ephrin-b2 suppression |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4857319A (en) * | 1985-01-11 | 1989-08-15 | The Regents Of The University Of California | Method for preserving liposomes |
| US4642903A (en) * | 1985-03-26 | 1987-02-17 | R. P. Scherer Corporation | Freeze-dried foam dosage form |
| JPH06211645A (ja) * | 1993-01-14 | 1994-08-02 | Mitsubishi Kasei Corp | リポソーム凍結乾燥製剤 |
-
1997
- 1997-02-19 CA CA002246778A patent/CA2246778A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-19 HU HU9900812A patent/HUP9900812A3/hu unknown
- 1997-02-19 DE DE69720979T patent/DE69720979T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 CZ CZ982626A patent/CZ262698A3/cs unknown
- 1997-02-19 ES ES97903507T patent/ES2197331T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 AT AT97903507T patent/ATE237362T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 NZ NZ331372A patent/NZ331372A/xx unknown
- 1997-02-19 KR KR10-1998-0706416A patent/KR100501863B1/ko active IP Right Grant
- 1997-02-19 EE EE9800248A patent/EE9800248A/xx unknown
- 1997-02-19 EA EA199800739A patent/EA000900B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 WO PCT/GB1997/000458 patent/WO1997029782A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-19 CN CN97193181A patent/CN1092988C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-19 PL PL97328309A patent/PL328309A1/xx unknown
- 1997-02-19 AU AU18051/97A patent/AU722735B2/en not_active Ceased
- 1997-02-19 EP EP97903507A patent/EP0885016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 IL IL12580097A patent/IL125800A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 JP JP52913097A patent/JP4250747B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-05 NO NO19983584A patent/NO313815B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100501863B1 (ko) | 2005-09-27 |
| CN1092988C (zh) | 2002-10-23 |
| EP0885016A1 (en) | 1998-12-23 |
| NO983584L (no) | 1998-10-16 |
| ES2197331T3 (es) | 2004-01-01 |
| CZ262698A3 (cs) | 1999-03-17 |
| NO313815B1 (no) | 2002-12-09 |
| HUP9900812A2 (hu) | 1999-07-28 |
| CA2246778A1 (en) | 1997-08-21 |
| EA199800739A1 (ru) | 1999-02-25 |
| ATE237362T1 (de) | 2003-05-15 |
| JP4250747B2 (ja) | 2009-04-08 |
| IL125800A0 (en) | 1999-04-11 |
| KR19990082670A (ko) | 1999-11-25 |
| NO983584D0 (no) | 1998-08-05 |
| NZ331372A (en) | 2000-01-28 |
| PL328309A1 (en) | 1999-01-18 |
| DE69720979T2 (de) | 2004-02-26 |
| EE9800248A (et) | 1999-02-15 |
| AU722735B2 (en) | 2000-08-10 |
| AU1805197A (en) | 1997-09-02 |
| HUP9900812A3 (en) | 1999-11-29 |
| WO1997029782A1 (en) | 1997-08-21 |
| JP2000506122A (ja) | 2000-05-23 |
| CN1213971A (zh) | 1999-04-14 |
| DE69720979D1 (de) | 2003-05-22 |
| EP0885016B1 (en) | 2003-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA000900B1 (ru) | Термически стабилизированный контрастный агент | |
| KR100500334B1 (ko) | 조영제또는그와관련된개선 | |
| KR100382811B1 (ko) | 초음파가스현탁물의저장방법 | |
| KR100295173B1 (ko) | 초음파콘트라스트매질로서유용한가스혼합물 | |
| US6165442A (en) | Thermally stabilized ultrasound contrast agent | |
| MXPA99001053A (es) | Mejoramientos en o que se relacionan con agentes de contraste. | |
| US20060257321A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| US6217850B1 (en) | Method of making lyophilized microbubble compositions useful as contrast agents | |
| JP2001515055A (ja) | 造影剤に関する改良 | |
| US20010008626A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| MXPA98006655A (en) | Thermally stabilized contrast agent | |
| US20030194376A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| NO318875B1 (no) | Ultralydkontrastmiddel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |