CN1092988C - 热稳定的造影剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有小囊的冷冻干燥的超声波造影剂，该造影剂含有一种冷冻干燥稳定剂，该造影剂在超过20℃的温度下是热稳定的。
Description
本发明涉及热稳定的含有小囊的冷冻干燥的超声波造影剂及其制备方法。
小囊(本文中该术语用来表示单层和多层结构，例如各种如脂质体、微胞、微泡和微球结构)是用来释放治疗上或诊断上的活性药剂的常用手段。在超声波成像造影介质领域中，含有体温下为气态的物质(本文称之为起泡物质)的小囊特别是在对脉管系统给药时，可被用作能产生回波的造影剂。
起泡造影介质一般是以含水分散系的形式给药，该分散系含有相对于含水载体介质来说是低浓度的小囊。因此，如果小囊能以干燥形式保存，那么显然，这种起泡造影剂的贮存和运输效率将会显著提高。
起泡组合物的冷冻干燥是可能的，为此一般将药剂赋型剂包含在该组合物中，有助于干燥工艺的实现。该赋型剂一般起到两个作用之一。加入填充剂可提高总固体成分，以得到机械上更坚固耐久的产品。加入稳定剂，或者称之为低温防护剂或溶媒防护剂，有助于在脱水过程中形成玻璃态，有助于提高干燥产品的物理强度。以这种方式使用的稳定剂实例包括甘露糖醇和葡萄糖。
冷冻干燥的起泡超声波造影剂由于与含水即用分散系相比体积大量减少，在具备贮存和运输优点的同时，也产生了一些问题，由于冷冻干燥产品在运输和贮存过程中，在通常遇到的室温范围内不是热稳定的，结果是在次级制备之前必须将其保存在温度低于室温的环境中(例如5至10℃)。
现已令人惊奇地发现，通过对用于冷冻干燥的稳定剂进行适当选择，是有可能制备冷冻干燥的起泡超声波造影剂的，该造影剂在室温及以上温度下、实际上在所有运输和贮存过程中通常遇到的温度下都是热稳定的。
然后可以在无需控制环境温度的情况下贮存和运输该热稳定的冷冻干燥产品，特别是可以供应给医院和医生，当场配制成可给药的分散系，无需用户使用专门的贮存措施。
因此从本发明的一个方面来看，提供了一种含有小囊的冷冻干燥的超声波造影剂，该造影剂含有一种冷冻干燥稳定剂，该造影剂在超过20℃温度下是热稳定的，优选为至少22℃，尤其是22℃，至少为25℃，更优选为至少30℃，尤其优选为至少40℃，例如高达65℃或以上。从本发明的另一个方面来看，提供了一种含有小囊的冷冻干燥的超声波造影剂，该造影剂含有一种冷冻干燥稳定剂，该造影剂的玻璃化转变温度(Tg)在20℃以上，优选为22℃，尤其优选为至少25℃，更优选为至少30℃，尤其优选为至少40℃，例如高达65℃或以上。
从本发明的进一步方面来看，提供了一种热稳定的含有小囊的的冷冻干燥超声波造影剂的制备方法，该方法包括冷冻干燥一种含水分散系，该分散系含有一种起泡超声波造影剂和一种冷冻干燥稳定剂或几种稳定剂的混合物，其特征在于所述稳定剂或几种稳定剂的混合物的Tg值为至少20℃(优选为至少22℃，尤其为至少25℃，更优选为至少30℃，尤其优选为至少40℃，例如高达65℃或以上)，其Tg’值为-37℃或以上(优选为-36℃以上，尤其优选为-35℃以上，例如-10至-37℃)。
从本发明的更进一步方面来看，提供了一种超声波造影介质，该介质含有一种含水载体介质、一种冷冻干燥稳定剂或几种稳定剂的混合物和一种能产生回波的起泡超声波造影剂，其特征在于所述稳定剂或几种稳定剂的混合物的Tg值为至少20℃(优选为至少22℃，尤其为至少25℃，更优选为至少30℃，尤其优选为至少40℃，例如高达65℃或以上)，其Tg’值为-37℃或以上(优选为-36℃以上，尤其优选为-35℃以上，例如-10至-37℃)。
从本发明的再进一步方面来看，提供了一种冷冻干燥稳定剂或几种稳定剂的混合物的用途，该稳定剂或几种稳定剂的混合物的Tg值为至少20℃(优选为至少22℃，尤其为至少25℃，更优选为至少30℃，尤其优选为至少40℃，例如高达65℃或以上)，其Tg’值为-37℃或以上(优选为-36℃以上，尤其优选为-35℃以上，例如-10至-37℃)，用于制备含有小囊的超声波造影介质，该造影介质用于有关诊断超声波成像的诊断分析。
从本发明的进一步方面来看，提供了一种起泡超声波造影剂的贮存或运输方法，其特征在于所述造影剂是以冷冻干燥形式存在的，含有一种冷冻干燥稳定剂，该造影剂的玻璃化转变温度(Tg)为至少20℃(优选为至少22℃等)，其特征还在于贮存和运输无需冷却。
从本发明的更进一步方面来看，提供了一种含有超声波造影介质的小囊的制备方法，所述方法包括将按照本发明的冷冻干燥的造影剂分散在一种生理学上可耐受的含水分散介质中。
对任何物质来说，Tg是干燥物质的玻璃化转变温度，Tg’是最大程度冷冻浓缩的纯物质水溶液的玻璃化转变温度。
除了提高热稳定性以外，按照本发明的冷冻干燥的起泡造影剂也令人惊奇地提高了小囊保留超声波造影剂所常用的卤代烃气体和气体前体的能力。
本发明中，超声波造影剂可以是任何生理学上可耐受的能产生回波的起泡剂，优选为不论该小囊含有气体还是气体前体(例如一种基本上是气态(包括蒸汽)的化合物或化合物混合物，在正常人体温(37℃)下生成)。可以使用任何生物相容性的气体、气体前体或混合物。因此气体例如可以包括空气；氮；氧；二氧化碳；氢；氧化亚氮；一种惰性气体，如氦、氩、氙或氪；一种氟化硫，如六氟化硫、十氟化二硫或三氟甲基五氟化硫；六氟化硒；一种可选为卤代的硅烷，如四甲基硅烷；一种小分子量的烃(例如含有至多7个碳原子)，例如一种烷烃，如甲烷、乙烷、一种丙烷、一种丁烷或一种戊烷，一种环烷烃，如环丁烷或环戊烷，一种烯烃，如丙烯或一种丁烯，或一种炔烃，如乙炔；一种醚；一种酮；一种酯；一种小分子量的卤代烃(例如含有至多7个碳原子)；或任意前述物质的混合物。理想的是卤代气体中至少一部分卤原子是氟原子。因此生物相容性卤代烃气体例如可以选自溴氯二氟甲烷、氯二氟甲烷、二氯二氟甲烷、溴三氟甲烷、氯三氟甲烷、氯五氟乙烷、二氯四氟乙烷和全氟化碳类，例如全氟代烷，如全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷(例如全氟正丁烷，可选与其他异构体混合，如全氟异丁烷)、全氟戊烷、全氟己烷和全氟庚烷；全氟代烯，如全氟丙烯、全氟丁烯(例如全氟丁-2-烯)和全氟丁二烯；全氟代炔，如全氟丁-2-炔；和全氟代环烷，如全氟环丁烷、全氟甲基环丁烷、全氟二甲基环丁烷、全氟三甲基环丁烷、全氟环戊烷、全氟甲基环戊烷、全氟二甲基环戊烷、全氟环己烷、全氟甲基环己烷和全氟环庚烷。其他卤代气体包括氟代、例如全氟代的酮，如全氟丙酮，和氟代、例如全氟代的醚，如全氟二乙醚。
小囊特别优选含有一种全氟代烷，尤其是一种全氟丁烷、全氟戊烷或全氟己烷，特别是正全氟丁烷。
小囊中，膜可以由任何生理学上可耐受的成膜材料形成，特别是磷脂，并且可以是交联或非交联的。尤其优选的是由带电磷脂和不带电磷脂的混合物所形成的膜，特别优选小囊带净表面电荷，优选为负电荷。该磷脂小囊特别具有可取的血液保留时间。
小囊成分可进一步具有一种血液保留延长剂，例如通过与膜共轭或与亲油基共轭，使该延长剂结合在膜中。该血液保留延长剂例如是聚乙二醇等聚氧化亚烷基类，它是起到调理作用的抑制剂，能够延迟网状内皮系统从脉管系统中摄取小囊。
本发明造影剂中，需要至少75％、优选实际上为全部的磷脂物质由在制备和/或使用条件下分别具有净总电荷的分子组成，分子可以带正电，或者更优选带负电。代表性的带正电磷脂包括二棕榈酰基磷脂酸或二硬脂酰基磷脂酸等磷脂酸与羟基乙二胺等氨基醇所形成的酯。带负电磷脂的实例包括天然来源(如来自大豆或蛋黄)、半合成(如部分或完全氢化)和合成的磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸及心磷脂。该磷脂的脂肪酰基一般每个含有14-22个碳原子，例如棕榈酰基和硬脂酰基。按照本发明，该带电磷脂的溶血形式(lyso form)也是适用的，“溶血形式”一词表示仅含有一个脂肪酰基的磷脂，且优选与甘油基部分的1位碳原子连接成酯。该带电磷脂的溶血形式宜用来与含有两个脂肪酰基的带电磷脂混合。
磷脂酰丝氨酸代表了尤其优选用于按照本发明造影剂中的磷脂，且优选其构成最初磷脂成分的主要部分，如至少80％，例如85-92％，不过随后在后面的加热灭菌等过程中会略有降低，如大约至70％。我们并不希望囿于理论上的考虑，在邻近丝氨酸的羧基与氨基之间发生的离子桥连可对该系统的稳定性作出贡献。优选的磷脂酰丝氨酸包括饱和的(例如氢化或合成的)天然磷脂酰丝氨酸和合成或半合成的二烷酰基磷脂酰丝氨酸，如二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸及二花生酰基磷脂酰丝氨酸。
使用以该磷脂酰丝氨酸为基础的造影剂的一个重要优点是机体可通过其表面上的高浓度磷脂酰丝氨酸识别出老化的红细胞和血小板，于是可以按照类似于消除老化红细胞的方式从血流中消除造影剂。而且，由于该造影剂的表面可被机体认定为内源性的，可避免诱发不利的全身副作用，如血液动力学作用和其他过敏反应，而这些副作用恰是可以伴随某些脂质体制剂的给药而产生的(例如参见WO-A-9512386)。
按照本发明，适用的脂质体超声波造影剂可以按文献所述方法制备，例如参见WO-A-92/22247、WO-A-94/28780、WO-A-93/05819、WO-A-95/16467、PCT/GB96/01361和Unger等人《放射学研究》Invest.Radiol.29(增刊2)：S134-S136(1994)。
按照本发明，所用稳定剂可以是一种生理学上可耐受的冷冻干燥稳定剂(或混合物)，其玻璃化转变温度(Tg)为20℃以上，例如在25至70℃范围内，Tg’值为-37℃或以上。适宜的稳定剂实例包括蔗糖、麦芽糖H2O、海藻糖、棉子糖和水苏糖。一个特别适宜的实例是蔗糖，可选与少量(例如至多20重量％，优选至多10重量％)其他稳定剂混合。
一般，存在于待冷冻干燥的组合物中的稳定剂浓度明显超过起泡造影剂的浓度，例如重量比为至少10∶1，更一般为至少20∶1，最佳为200∶1，例如高至5000∶1或甚至更高。因此相对来说，起泡成分对干燥产物的玻璃化转变温度(Tg)没有贡献，用常规技术能很容易地屏蔽候选稳定剂的作用，以测定它们与其他存在于含水载体介质中的赋型剂的组合是否干燥生成玻璃化转变温度(Tg)大于20℃的产物。
存在于待冷冻干燥的组合物中的稳定剂浓度宜为1至50重量％，优选为5至30重量％，尤其是约10至20重量％。如果需要的话，稳定剂的浓度可以大大超过等渗浓度，反正在冷冻干燥之后进行再生时，产物还是要被稀释的。小囊成分的浓度优选为0.01至5重量％，更优选为0.1至3％，尤其优选为约0.5至1.5重量％(其重量仅是成膜材料的重量)。稳定剂相对于再生流体的量的选择取决于待成像的机体部位或器官以及所选择的给药方式，该再生流体用于将冷冻干燥的产物转变为可给药的分散系。在待冷冻干燥的组合物的实施例中，该量可以至少是两倍。
对于心回波扫描术等超声波应用来说，为了使肺系统通道畅通，也为了与优选的约0.1-15MHz成像频率实现共振，宜使用平均尺寸为0.1-10μm、如1-7μm的小囊。小囊可产生非常狭窄的尺寸分布，其范围正是心回波扫描术所优选的，因此大大提高了其体内产生回波的能力以及安全性，使造影剂在血压测量、血流跟踪和超声波断层扫描术等应用中尤为有利。例如，超过90％(例如至少95％，优选至少98％)的小囊直径在1-7μm范围内，且低于5％(例如不超过3％，优选不超过2％)的小囊直径大于7μm，这样的产品是易于制得的。
在超声波应用中，造影介质的给药剂量例如可以是使所注入的成膜材料(例如磷脂)的量在0.1-10μg/kg体重范围内，更优选为1-5μg/kg。应当这样认为，使用如此低浓度的成膜材料在减少可能产生的毒副作用上是重要的优点。
利用本发明干燥产物制得的即用组合物中成膜材料的总浓度应在0.01至5重量％范围内，优选为0.05至2％，特别是约0.5重量％。
进行冷冻干燥的组合物中含有至少一种填充剂将是有利的，例如一种多元醇(如甘油或丙二醇等C3多元醇)或一种多糖、如葡聚糖，或一种聚二醇、如聚乙二醇或其混合物。一般所用填充剂的浓度可以相当于或略低于稳定剂的浓度，例如3至10重量％，优选约为5重量％。填充剂在冷冻干燥过程中应当能够结晶，因为只有以这种状态它们才对产物的稳定性没有影响。于是可将它们与稳定剂区别开来，后者在冷冻干燥过程中应当是以非晶形态存在的。
如果需要的话，待干燥组合物中也可含有其他赋型剂，或者在给药制剂中加入其他赋型剂。该赋型剂例如可以包括pH调节剂、重量克分子渗透压浓度调节剂、粘度增强剂、乳化剂等，可以使用其常规用量。
干燥的产物一般是以粉末形式存在的，而且是易于再生的，再生是在水、盐水(有利于张力的调节，使最终的注射产品不是低渗的)等水溶液中，或者是在一或多种张力调节物质的水溶液中，如盐(如具有生理学上可耐受的反离子的等离子体阳离子)、或糖、糖醇、二元醇和其他非离子多元醇物质(如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇等)。再生一般仅需要最微小的搅拌，例如可以用手轻微振摇。所生成的小囊尺寸是重复一致的，实际上与所用搅拌能量无关，是由最初小囊分散系中生成的小囊尺寸决定的，令人惊奇的是在冻干及再生产物中也保持了该尺寸特征。这样，由于借助工艺参数容易控制最初分散系中的小囊尺寸，如方法、速度和搅拌的持续时间，最终的小囊尺寸也是容易控制的。
需要时可对再生液体的体积和浓度进行调节，使所得即用制剂基本上是等渗的。因此所选择再生流体的体积和浓度将取决于冷冻干燥产物中存在的稳定剂(和其他填充剂)的类型和数量。
按照本发明的冷冻干燥产物已被证明在环境条件下贮存若干月后仍是稳定的。在水(或其他上述再生液体)中再生生成的小囊分散系可以在相当长的时间内保持稳定，例如至少12个小时，这样就给在注射前再生干燥产物提供了相当大的灵活性。
如果再生液体含有与冷冻干燥所用稳定剂相同的化合物作为张力调节剂，待冷冻干燥组合物中稳定剂的含量只需足以在冷冻干燥过程中产生最恰当的稳定作用即可。通过选择适当用量和浓度的再生液体，可以使终产物是等渗的。因此在冷冻干燥步骤过程中，在选择被用作稳定剂的化合物的浓度和类型上以及在选择再生液体中的化合物浓度和类型上都具有相当大的灵活性，同时仍能得到稳定的再生产物。
按照本发明的冷冻干燥可以采用一种常规方法，不过在按照本发明使用稳定剂后会具有额外的优点，即，由于干燥前的组合物的玻璃温度(Tg’)比含有葡萄糖或甘露糖醇等低温防护剂的相同组合物高，于是缩短了冷冻干燥周期。
以上参照起泡超声波造影剂对本发明进行了描述。不过本发明也可用于其他诊断成像模型(例如MRI、X射线、SPECT、PET、磁成像等)的起泡造影剂。
现参考下列非限定性实施例对本发明作进一步描述。
实施例1冷冻干燥产物的制备
向含有5.4％(w/w)丙二醇与甘油(3∶10w/w)混合物的100ml水中加入500.4mg氢化卵磷脂酰丝氨酸。混合物振摇后在80℃下加热五分钟，再冷却至室温，再次振摇，使用前放置过夜。
将50ml所得溶液移至颈部为圆锥形的圆底烧瓶中。烧瓶装有玻璃套管，玻璃套管具有与温度保持在25℃的水浴相连接的温度调节入口和出口。将转子定子混合轴导入溶液中，为避免气体溢漏，颈部内壁与混合轴之间的空间用一个专门设计的金属塞密封，金属塞上配有一个气体入口/出口连接，用于调节气体成分和压力。气体出口与真空泵连接，对溶液进行一分钟的脱气处理。然后通过气体入口通入全氟正丁烷气体。
溶液以23000rpm均化10分钟，并保持转子定子混合轴的开口稍高于液面。将所得白色着色的乳膏状分散系移至一个可密封的容器中，用全氟正丁烷冲洗。然后将分散系移至分液漏斗中，以12000rpm离心30分钟，得到顶部为乳膏状气泡层的混浊下清液(infranatant)。除去下清液并用水代替。然后重复离心两次，但是这回是以12000rpm离心15分钟。最后一次离心后，上清液用10％(w/w)蔗糖代替。以2ml为一份，将所得分散系分装在专为冷冻干燥设计的10ml平底小瓶中，小瓶冷却至-47℃，冷冻干燥大约48小时，得到白色蓬松固体物质。将小瓶移至真空腔中，用真空泵除去空气，并用全氟丁烷气体代替。使用前加入水，用手轻微振摇小瓶几秒钟，得到适用作超声波造影剂的微泡分散系。鉴定
用Coulter MarkII计数设备测量微囊的尺寸分布和体积浓度，该设备带有一个50μm孔，其测量范围为1-30μm。测量前在室温下将20μl样本用200ml空气饱和的盐水稀释，使其平衡3分钟。
将de Jong，N.与Hoff《超声波》Ultrasonics，31：175-181(1993)所述的实验装置稍加改进，进行超声波鉴定。该装置测量造影剂稀悬液在2-8MHz频率范围内的超声波衰减效力。在衰减测量过程中，将样本在120mmHg过压下暴露90秒钟，进行压力稳定性试验。一般在进行分析前，将2-3μl样本稀释在55ml Isoton II中，并将稀释的样本悬液搅拌3分钟。使用3.5MHz下的衰减值以及释放掉过压后在3.5MHz下衰减的恢复值作为基本响应参数。表1按照实施例1制得的气泡分散系的体外特征。数量与体积称量浓度和体积平均直径。按照上述说明测量的声学性质。
实施例2
| 数量浓度(106/ml) | 体积浓度(％) | 体积平均直径(μm) | 3.5MHz下的衰减(dB/cm) | 过压后的残留(％) | 最大衰减频率(MHz) |
| 10518 | 6.51 | 3.16 | 150.4 | 96 | 4.3 |
按照实施例1制备的五份样本的气体成分按照下列方法分别用空气、全氟丁烷、六氟化硫、三氟甲基五氟化硫和四甲基硅烷代替：
将来自实施例1的两份含冷冻干燥产物的样本置于具有一个气体入口和一个气体出口的干燥器中。干燥器与Büchi 168真空/蒸馏器控制器连接，后者控制样本的抽真空和通入所选择气体。样本在大约10毫巴下抽真空5分钟，其后通入所选择的气体使压力升至大气压，然后小心地盖上小瓶盖。对其他样本与每种所选择气体的组合都重复使用该方法。
使用前向每个小瓶中加入2ml蒸馏水，并用手轻微振摇小瓶。所得微泡分散系进行与例1所述尺寸分布测量有关的特征化鉴定。结果总结在表2中。表2按照实施例2制得的被磷脂酰丝氨酸稳定的微囊分散系的体外特征-数量与体积称量浓度和体积平均直径
| 气体 | 数量浓度(106/ml) | 数量平均直径(μm) | 体积浓度(％) | 体积平均直径(μm) |
| 全氟丁烷 | 9756 | 1.8 | 4.9 | 5.8 |
| 三氟甲基五氟化硫 | 10243 | 1.9 | 5.9 | 3.5 |
| 六氟化硫 | 9927 | 1.9 | 5.7 | 3.2 |
| 四甲基硅烷 | 9947 | 1.9 | 6.1 | 3.7 |
| 空气 | 9909 | 1.9 | 6.4 | 4.0 |
从上述结果可以看出，气体交换后的尺寸分布没有显著变化，表示所得微泡尺寸在冷冻干燥和再生过程中基本上均得以保持。体内结果
用五种气体分别制得一批造影剂，在10MHz下评价其体内多普勒增强性质。将分散系通过耳静脉注入绒鼠(chinchilla)兔体内，用多普勒技术进行测量，测量时将超声波探针直接放置在颈动脉上。记录信号的强度和持续时间，计算多普勒曲线的积分值。所得结果(见下表3)显示，含有全氟丁烷的微囊具有最强的多普勒强度增强作用。含有六氟化硫、三氟甲基五氟化硫或四甲基硅烷的微泡作为多普勒增强剂，其增强效果仅比含有全氟丁烷的微泡略低，积分值相当于全氟丁烷的60-80％。表3给兔静脉注射实施例2产物的结果。为基线漂移进行数值调节。多普勒单位定义为多普勒信号相对于血液的增加
*两次注射的平均值实施例3
| 气体 | 动脉多普勒的累计增强(NDU.s) |
| 全氟丁烷* | 10361 |
| 三氟甲基五氟化硫 | 8006 |
| 四甲基硅烷 | 6370 |
| 六氟化硫 | 6297 |
| 空气 | 1024 |
如实施例1所述制得含有全氟丁烷气氛下冷冻干燥物质的小瓶。在即将开始使用前向小瓶中加水，得到微囊分散系。
在室温下将200ml Isoton II流体在空气中暴露几天，得到完全被空气饱和的溶液。在60℃下另取200ml该流体在真空烧瓶中脱气一小时，再保持真空冷却至室温。在即将开始使用前向烧瓶中通入空气。
向每份流体中加入10μl微泡分散系，所得混合物温育5分钟，然后进行尺寸鉴定(Coulter Multisizer Mark II)。
脱气环境是预期没有气体从流体扩散至微囊的，在该环境中平均微泡直径为1.77μm，并有0.25％的微囊大于5μm。在空气饱和的流体中，相应的数值为2.43μm和0.67％；5分钟后重复测量，结果表明微囊尺寸已达到一个稳定的数值。
这些发现说明，当微囊暴露在类似于动脉血的空气饱和流体中，其平均直径仅增加了37％，且只有非常少的微囊的尺寸达到了可能导致毛细血管栓塞的程度。该数据与WO-A-95/03835的实施例II所报告的类似环境中含有空气/全氟己烷的微泡(即，被大量含有溶解空气的水稀释的微泡分散系)的尺寸加倍形成对照。
实施例4对照
在冷冻干燥之前，用(a)65mg/ml蔗糖加65mg/ml甘露糖醇、(b)100mg/ml甘露糖醇加50mg/ml葡萄糖、(c)20mg/ml蔗糖、76mg/ml甘露糖醇和38mg/ml葡萄糖、和(d)90mg/ml蔗糖代替上清液，重复例1。
测定湿润和干燥组合物的Tg’和Tg值，列在下表4中。表4
| 制剂 | Tg’ | Tg |
| (a)(b)(c)(d) | -38℃-43℃-42℃-32℃ | 19℃14℃12℃66℃ |
制剂(a)至(c)比制剂(d)需要较长的冷冻干燥周期，并且与制剂(d)不同，必须贮存在室温以下，以保持其完整性。
实施例5气体保留值
在冷冻干燥之前，用(a)10％(w/w)蔗糖、(b)5％(w/w)PEG3000、(c)2％(w/w)甘露糖醇和1％(w/w)葡萄糖、和(d)5％(w/w)海藻糖代替上清液，制得类似于例1的物质，用大量N2冲洗，反复进行真空循环，再压碎，以试验产物保留全氟丁烷的能力。
采用应力处理后，测定剩余的全氟丁烷成分。结果列在下表5中。表5
| 低温防护剂 | mg PFB/g产物 |
| 蔗糖PEG3000甘露糖醇+葡萄糖海藻糖 | 0.69±0.10≤0.050.29±0.101.24±0.38 |
上述实施例中，可以使用高浓度的稳定剂(例如20％，而不是10％)，参照上述也可以使用除水以外的其他再生流体，例如盐水或多元醇溶液。同样，冷冻干燥的样本体积可以更大(例如4ml，而不是2ml)，冷冻干燥的小瓶可以更大(例如20ml)，冷冻干燥的时间可以更长(例如60小时)。
Claims (19)
1.一种冷冻干燥的超声波造影剂，含有小囊与冷冻干燥稳定剂或稳定剂的混合物，其中，(i)所述稳定剂或稳定剂的混合物与小囊在所述造影剂中的重量比为至少10∶1；(ii)该造影剂Tg值高于20℃，Tg’值在-37℃以上；(iii)该造影剂在超过20℃的温度下是稳定的。
2.根据权利要求1的造影剂，其中所述的稳定剂或稳定剂的混合物是选自蔗糖、麦芽糖.H2O、海藻糖、棉子糖和水苏糖中的一种或多种。
3.根据权利要求1的造影剂，其中所述的稳定剂含有蔗糖。
4.根据权利要求1的造影剂，其中所述稳定剂或稳定剂的混合物与小囊在所述造影剂中的重量比为至少20∶1。
5.根据权利要求1的造影剂，其中在所述造影剂中的小囊含有卤化碳气体或气体前体，或者硫氟化物气体。
6.根据权利要求5的造影剂，其中的卤化碳气体或气体前体是全氟代烷。
7.根据权利要求6的造影剂，其中的全氟代烷是全氟丁烷或全氟戊烷。
8.根据权利要求6的造影剂，其中硫氟化物气体是六氟化硫、十氟化二硫、五氟化三氟甲基硫。
9.根据权利要求1的造影剂，其中的小囊具有含有磷脂的膜。
10.根据权利要求1的冷冻干燥超声波造影剂的制备方法，该方法包括冷冻干燥一种含水分散系，该分散系含有一种起泡超声波造影剂和一种冷冻干燥稳定剂或几种稳定剂的混合物，其特征在于所述分散系中所述稳定剂或稳定剂的混合物的含量与所述起泡超声波造影剂中小囊的重量比为至少10∶1，选择所述稳定剂或几种稳定剂的混合物以使其Tg值超过20℃，其Tg’值为-37℃或以上。
11.根据权利要求10的方法，其中所述的含水分散系含有1至50重量％的所述稳定剂。
12.根据权利要求10的方法，其中所述的起泡超声波造影剂含有一种卤化碳气体或气体前体，或者硫氟化物气体。
13.根据权利要求12的方法，其中所述的卤化碳气体或气体前体选自全氟丁烷或全氟戊烷。
14.根据权利要求12的方法，其中硫氟化物气体是六氟化硫、十氟化二硫、五氟化三氟甲基硫。
15.根据权利要求10的方法，其中所述的含水分散系进一步含有填充剂。
16.根据权利要求15的方法，其中所述的填充剂是C3多元醇。
17.根据权利要求15的方法，其中所述的含水分散系含有3至10重量％的所述填充剂。
18.一种根据权利要求1～9中任一项的冷冻干燥的超声波造影剂的贮存或运输方法，其特征在于贮存和运输无需冷却。
19.一种可注射超声波造影剂的制备方法，所述方法包括将根据权利要求1至9中任一项权利要求的冷冻干燥的造影剂分散在一种生理学上可耐受的可注射含水分散介质中。
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