FI116365B - Kaasuseoksia sisältäviä ultraäänivarjoaineiden väliaineita - Google Patents
Kaasuseoksia sisältäviä ultraäänivarjoaineiden väliaineita Download PDFInfo
- Publication number
- FI116365B FI116365B FI953843A FI953843A FI116365B FI 116365 B FI116365 B FI 116365B FI 953843 A FI953843 A FI 953843A FI 953843 A FI953843 A FI 953843A FI 116365 B FI116365 B FI 116365B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- gas
- mixtures
- mixture
- gases
- ultrasound
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 99
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 162
- 239000003570 air Substances 0.000 claims abstract description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims abstract description 32
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 claims description 40
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 claims description 32
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims description 31
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 26
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 claims description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 15
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 11
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 11
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 7
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 7
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 26
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 abstract description 21
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 8
- 229960003853 ultrasound contrast media Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 17
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229950010592 dodecafluoropentane Drugs 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 8
- 239000004341 Octafluorocyclobutane Substances 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 8
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 8
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 6
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N hexafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)F WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N (e)-1,1,1,2,3,4,4,4-octafluorobut-2-ene Chemical compound FC(F)(F)C(/F)=C(\F)C(F)(F)F WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5-decafluorocyclopentane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,4,4-hexafluorobuta-1,3-diene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)=C(F)F LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001640117 Callaeum Species 0.000 description 1
- 241000384465 Carlia Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229910018152 SeF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- MEXUFEQDCXZEON-UHFFFAOYSA-N bromochlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Br MEXUFEQDCXZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N bromotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Br RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- RKSFWNXSXBDVII-UHFFFAOYSA-N nonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)CC(O)=O RKSFWNXSXBDVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002620 polyvinyl fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000010255 response to auditory stimulus Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LMDVZDMBPZVAIV-UHFFFAOYSA-N selenium hexafluoride Chemical compound F[Se](F)(F)(F)(F)F LMDVZDMBPZVAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/225—Microparticles, microcapsules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Editing Of Facsimile Originals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Soundproofing, Sound Blocking, And Sound Damping (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
1 1 6 3 6 5
Kaasuseoksia sisältäviä ultraäänivarjoaineiden väliaineita
Tekninen alue Tämä keksintö liittyy ultraäänikaikukuvauksen var-5 joaineen väliaineisiin ja injektoitaviin ultraäänivarjoaineisiin, jotka sisältävät varjoainetta sisältävien mikrohiukkasten (mikrokuplat, mikropallot tai mikrokapselit) dispersioita. Mikrohiukkasten lisäksi varjoaineet käsittävät fysiologisesti hyväksyttäviä vesipohjaisia kantajanes-10 teitä, joita ovat pinta-aktiiviset aineet, lisäaineet ja stabilointiaineet. Tämä keksintö liittyy myös ultraäänivarjoaineen väliaineiden ja varjoaineiden valmistusmenetelmiin ja niiden käyttämismenetelmiin.
Tausta 15 Kaasun mikrohiukkasten injektoitavien suspensioiden hyödyllisyyden tunnustaminen käyttökelpoisina ultraäänivarjoaineina taudinmäärityksessä on käynnistänyt huomattavan määrän tutkimusta ja tuotekehittelyä kohti parempia kaasu-täytteisten mikropallojen tai mikrokuplien dispersioita, 20 joilla on korkeampi stabiilisuus, parempi painevaihteluiden kestokyky, hyvä kaikuvuus, joita on helppo valmistaa, käyt-tää ja varastoida. On tehty monia ehdotuksia ultraäänivar- • · • · joaineiksi, joissa on tällaisia suspensioita. Esimerkiksi ultraäänikuvauksessa varjoaineina käytettäviä vesipohjaisia • * · ; 25 suspensioita kuvataan patenttijulkaisuissa WO-A-91/15 244 • * * • (Schneider et ai.), WO-A-92/11 873 (Beller et ai.) tai EP- '·; : A-0 077 752 (Schering) .
*.’ Patenttijulkaisu WO-A-91/15 244 (Schneider et ai.) kuvaa mikrokuplasuspensioita, jotka sisältävät kalvon muo-: : : 30 dostavia pinta-aktiivisia aineita laminaari- ja/tai lamel- limuodossa ja valinnaisesti hydrofiilisiä stabilointiainei- h. ta. Näitä suspensioita saadaan altistamalla laminarisoidut « § · pinta-aktiiviset aineet ilmalle tai kaasulle ennen sekoit-tamista vesifaasin kanssa tai sen jälkeen. Kalvon muodosta-: 35 vien pinta-aktiivisten aineiden muuntaminen lamellimuotoon ·;·· suoritetaan erilaisten menetelmien mukaisesti, kuten kor- 1 1 6365 2 keapainehomogenisoinnilla tai ääniaaltokäsittelyllä ääni-tai ultraäänitaajuuksilla. Ilmoitettu mikrokuplapitoisuus näissä suspensioissa on välillä 108 - 109 kuplaa/ml. Näillä kuvatuilla suspensioilla on suhteellisen korkea stabiili-5 suus varastoinnin aikana.
Patenttijulkaisussa WO-A-94/09 829 (Schneider et ai.) osoitetaan, että erittäin stabiilien vesisuspensioiden valmistuksessa käytettävien laminaari- ja/tai lamellimuo-toisten fosfolipidien pitoisuudet voivat olla niinkin al-10 haisia kuin suspensiossa olevia mikrokuplia ympäröivää yk-simolekyylistä fosfolipidikerrosta vastaavia. Stabiileja alhaisen fosfolipidipitoisuuden (jopa muutama pg/ml) suspensioita on varastoitu pitkiä aikoja ilman mikrokuplamää-rän tai kaikuvuuden huomattavaa alenemista.
15 Menetelmää ultraäänivarjoaineina käytettävien mik- rokuplien tai mikropallojen suspensioiden stabiilisuuden parantamiseksi painevaihteluita vastaan kuvataan patenttijulkaisussa EP-A-0 554 213 (Schneider et ai.). Siinä on osoitettu, että huomattava mikrokuplien stabiilisuuden pa-20 raneminen injektoinnissa tapahtuvien painevaihtelujen aiheuttamaa romahtamista vastaan voidaan saavuttaa, mikäli ta-vallisesti käytetty ilma, typpi tai muut liukoiset kaasut korvataan ainakin osittain kaasuilla, joiden liukoisuus ve-*!*! dessä ilmaistuna litroissa kaasua litrassa vettä vakio- ; 25 olosuhteissa jaettuna grammoina per mooli ilmaistun mole- • ·* kyylipainon neliöjuurella ei ylitä arvoa 0,003. Kuvattuja ·*·’· : kaasuja, jotka tyydyttävät yllä mainitut vaatimukset, ovat ·.* · esimerkiksi SeFö, SFö, CF4, C2F6, C2F8, C4F10 jne. Näiden kaa sujen on havaittu tuottavan pitkään kestäviä ja in vivo \ : : 30 erittäin stabiileja mikropalloja, jotka vuorostaan antavat korkealaatuisia ultraäänikuvia.
h. Patenttijulkaisut WO-A-92/17 212 ja WO-A-92/17 213 (Klaveness et ai.) kuvaavat ultraäänivarjoaineita, jotka ’··** käsittävät mikropalloja, joilla on ei-proteiinipitoisista 35 silloittuneista tai polymeroiduista amfifiilisistä aineista ·;··· (esimerkiksi fosfolipideistä) ja silloittuneista proteii- 116365 3 neistä (esimerkiksi albumiinista) valmistettu suojakuori. Mikropallot ovat kapseloivia kaasuja, kuten ilma, happi, vety, typpi, helium, argon, CH4, SFö, tai kaasun esiasteita, kuten natrium- tai ammoniumbikarbonaatti.
5 Patenttijulkaisu WO-A-93/06 869 (Mallinckrodt Medi cal Inc.) kuvaa lämminveristen eläinten ultraäänikuvausme-netelmää, jossa lääketieteellisesti hyväksyttävää kaasua tai kaasujen seosta annetaan eläimelle ja eläin tutkitaan ultraäänianturilla. Kaasut tai kaasuseokset annostetaan 10 hengittämällä, sillä ilmeisesti hengitettäessä seosta muutaman minuutin ajan lämminveristen eläinten verenkierrossa muodostuu mikrokuplia ja kudosten heijastuskuva muuttuu. Näitä kaasuja ja kaasuseoksia ovat happi, ilokaasu, C2H6, SFö, ksenon, perfluorihiilet jne. Käyttökelpoisia kaasuja 15 ja kaasuseoksia ovat ne, joilla on taipumus muodostaa veressä suurempia kuplia ja joista tyypillisiä ovat ksenon ja ilokaasu, ja muut aktiiviset yleiset nukutusaineet, kuten rikkiheksafluoridi. Kuvatut seokset sisältävät joko 20 % happea, 60 - 80 % rikkiheksafluoridia ja/tai 20 % typpeä, 20 ksenonia, ilokaasua tai eteeniä, tai 20 % happea, 20 % typpeä ja 60 % ksenonia tai ilokaasua. Tämä menetelmä perustuu ;· ·, kahden eri pyyhkäisyn aikana saatujen ultraäänisignaalien vertaamiseen. Ensimmäinen ennen kaasuseoksen sisäänhengit- *I'* tämistä ja toinen jonkin aikaa sisäänhengittämisen jälkeen.
• · * 25 Patenttijulkaisussa WO-A-93/05 819 (Quay) on esi-
• > I
: ·’ tetty kiinnostava käsitys. Tämä julkaisu kuvaa nestemäisen • ! · : dodekafluoripentaanin tai dekafluoributaanin ja sorbitolin V · emulsioita vedessä, jotka injektoitaessa muodostavat mikro- kuplia, jotka kestävät painevaihteluita ja antavat hyvän : : : 30 ultraäänisignaalin. Emulsioissa olevat ainesosat, vaikka ne ovat nestemäisiä huoneenlämpötilassa, ovat erittäin haihtu-via ja helposti höyrystyviä kehon lämpötilassa ja muodosta- # * * vat kaasumaisia dispersioita kantajanesteessä, joka sisäl-’·;** tää lisäaineita ja stabilointiaineita, kuten sorbitolia.
: ·,: 35 Injektoitaessa erittäin haihtuvan aineen pienet pisarat ha- *;*· joavat nopeasti ja kehittävät runsaan määrän erittäin pysy- 116365 4 viä mikrokuplia. Mikrokuplat, jotka sisältävät ainoastaan valittua ainetta, esimerkiksi dodekafluoripentaania puhtaassa muodossa ilman ilmaa tai muuta kaasua, stabiloidaan stabilointiaineella, esimerkiksi sorbitolilla tai TweenR 5 20'llä ja soijapapuöljyllä, joita on läsnä emulsion kanta-janesteessä. Yleistyksenä Quay havaitsi, että edeltävä tekniikka oli sovellettavissa useisiin ei-nestemäisiin (kaasumaisiin) kemiallisiin aineisiin, jotka otettiin käyttöön tiheyden, liukoisuuden ja diffuusiokyvyn (kerroin Q) väli-10 senä suhteena määritetyillä vaatimuksilla. Tämä julkaisu väittää, että mikä tahansa bioyhteensopiva kaasu, jonka kerroin Q on yli 5, on mahdollisesti käyttökelpoinen ultra-äänikuvausaineena, ja siinä esitetään noin 180 kaasun/nes-teen luettelo, jotka täyttävät nämä vaatimukset. Tästä jul-15 kaisusta seuraa, että haluttujen ominaisuuksien saavuttamiseksi varjoaineita tulee valmistaa aineista, joiden kerroin Q on oltava yli 5. Määritetyt vaatimukset ovat Q = 4,0 x 10"7 x p/CsD, missä p on kaasun tiheys, D on kaasun dif-fuusiokyky liuoksessa ja Cs on kaasun vesiliukoisuus, ja 20 tämä on kehitetty käyttäen yksinkertaista mallia, jossa kaasujen diffuusiokykyinä ja liukoisuuksina veteen käyte-tään lähinnä todellisuutta olevia arvioita. Yllä mainittu- • · jen vaatimuksien mukaisesti valituista puhtaista eli se- *!'; koittamattomista aineista saadut varjoaineet ovat osoitta- 25 neet rohkaisevia tuloksia. Testattuna koirakokeilla näiden ' ·* varjoaineiden on ilmoitettu antavan lupaavia tuloksia sy- • · · : dänlihaksen ultraäänikuvauksessa suonensisäisen ääreisve- ·.· · renkiertoon injektoinnin jälkeen (katso Beppu S. et ai.
julkaisussa Proceedings from 66th Scientific Session of the i 30 American Heart Association, Atlanta, October 1993). Riippu-en annoksesta dodekafluoripentaanin 2,2-%:isen emulsion in-d. jektointien on havaittu antavan keskimääräisen heijastuksen I I · jopa noin 85 minuutin ajan. Kuitenkin annoksilla, joilla sydämen vasemman puolen heijastus oli homogeeninen, havait-: v! 35 tiin aleneminen valtimoveren happikyllästymisessä ja kohoa-·;·'· minen hengityselimistön valtimoveren systolipaineessa.
116365 5
Monet aikaisemman alan koostumukset ovat ansiokkaita ja monet ovat intensiivisessä kliinisessä testauksessa. Monet ovat eri kehitysvaiheissa. Eri raporteista kuitenkin ilmenee, että nykyään ainoastaan hyvin pieni määrä varjoai-5 neista pystyy käyttämään hyväksi kaikkia ultraäänikuvauksen periaatteen tarjoamia diagnostisia mahdollisuuksia. Itse asiassa ainoastaan muutamat varjoaineet ovat todella hyödyllisiä ja avustavat lääketiedettä hyötymään tästä diagnostisesta menetelmästä, joka toisaalta edustaa erästä 10 parhaista ulkopuolelta suoritettavista menetelmistä ihmiskehon elinten tutkimiseen. Kovinkaan monet aineet eivät salli ultraääniperiaatteen kaikkien mahdollisuuksien hyödyntämistä, ja tämä estää tämän tekniikan ja/tai varjoaineiden laajemman käyttämisen. Tunnettujen ultraäänikuvaus-15 aineiden tutkiminen on osoittanut, että jotkut antavat riittämättömän takaisinsironnan hyvän intensiteetin ja erottuvuuden varmistamiseksi tai antavat käyttökelpoisia kuvia ainoastaan tietystä prosenttiosuudesta väestöä, mikä rajoittaa niiden hyödyllisyyttä yleiskäyttöisenä diagnosti-20 sena välineenä. Heikon painevaihtelujen kestokyvyn johdosta muut ovat liian lyhytikäisiä sallimaan merkitsevien mitta-uksien tai käyttökelpoisten kuvien saamisen. Tyypillisesti I varjoaineet, joiden mikrokuplat tai mikropallot ovat täy- tettyjä erittäin veteen liukoisilla kaasuilla, kestävät 25 huonosti painevaihteluja. Sellaisten mikropallojen, joiden * « « : ·' suojakuori on tehty jäykistä materiaaleista, suspensiot t * » : ovat myös tehottomia, sillä ne eivät resonoi riittävästi ·.· · vastatessaan ääniaaltoihin. Huomionarvoisia varjoaineita, joilla on korkea painevaihteluiden kestokyky, ovat ne, jot-: 30 ka käyttävät kaasuja, joilla on alhaiset liukoisuudet vesi- pohjaiseen kantajaan. Alhaisen liukoisuuden suora seuraus on alhainen imeytymisnopeus ja hidas poistuminen kehosta.
» i · )t> Tällaisista erittäin liukenemattomista kaasuista valmiste- » * '··’ tut varjoaineet jäävät verenkiertoon pitkiksi ajoiksi aihe- 35 uttaen kaasun mikrokuplien uudistumista tai uudelleenkier-*;*· toa, mikä aiheuttaa häiriöitä kokeen alkuvaiheessa tuotet- 116365 6 tujen kuvien kanssa. Tällaiset varjoaineet ovat yleensä käyttökelpoisia sydämen vasemman puolen kuvaamiseen, mutta hitaan imeytymisen tai poistumisen johdosta niitä ei voida käyttää tehokkaasti perfuusiomittauksissa. Perfuusiomitta-5 ukset suoritetaan yleensä integroimalla ultraäänikuvauksen vastekäyrä tämän ollessa tyypillisesti kellokäyrä, joka ilmestyy varjoaineen "kertakulkemisen" jälkeen. Uudistuminen tai kiertäminen ei tämän "kertakulkemisen" jälkeen ole näin ollen haluttua, sillä toisto aiheuttaisi kerrostumista ja 10 heikentäisi lopputulosta. Näin ollen on yleisesti myönnetty, että hyvän paineensietokyvyn antama mikrokuplien tai mikropallojen tietyn ajan ylittävä pysyvyys on enemmän häiritsevää kuin hyödyllistä. Ultraäänikuvauksen varjoaineet, joilla on erittäin pysyviä mikrokuplia, ovat käyttökelpoi-15 siä vain tietyissä tutkimuksissa, esimerkiksi verisuonten Doppler-tutkimuksissa. Sydämen vasemman puolen ja sydänlihaksen kuvaamiseen käytettävien aineiden tulisi antaa selkeitä kuvia ja niillä pitäisi olla hyvä painevaihtelujen kestokyky, mutta ne eivät saisi olla liian kestäviä eikä 20 niiden tulisi häiritä välittömästi injektoinnissa syntyviä kuvia. Selvästikin on erittäin haluttua säädellä varjoai-neen paineenkestokykyä tai pysyvyyttä injektoinnin jälkeen, • · Y eli käyttää kuplien (tai mikropallojen) suspensioita, joil- ;'! la on suunniteltu olevan riittävä paineenkestokyky mutta • I · ’;Y 25 hallittu elinikä verenkierrossa. Tämä vaatimus täytetään : ·’ alla olevalla keksinnöllä.
'· Keksinnön yhteenveto * Esillä oleva keksintö koskee injektoitavaa ultra äänivarjoaineen väliainetta, joka käsittää kaasutäytteis-; : : 30 ten mikrokuplien suspension fysiologisesti hyväksyttävässä vesipitoisessa kantajanesteessä, joka sisältää ainakin yh-d, den kalvon muodostavan fosfolipidin, joka on läsnä la- minaari- ja/tai lamellimuodossa ja joka valitaan ryhmästä, joka koostuu f osfatidihaposta, fosf atidyylikoliinista, 35 fosfatidyylietanoliamiinista, fosfatidyyliseriinistä, fos- ·;··* fatidyyliglyserolista, f osfatidyyli-inositolista, kardio- 116365 7 lipiinistä, sfingomyeliinistä ja niiden seoksista, lisäaineita ja hydrofiilisiä stabilointiaineita, ja kaasu on kaasujen (A) ja (B) seos, jossa kaasu (B) on fluoria sisältävä bioyhteensopiva kaasu, joka valitaan ryhmästä, 5 jonka muodostavat SF6, CF4, C2F6, C3F6, C3F8, C4F6, C4F8, C4F10, C5F10, C5F12 ja niiden seokset, ja jota on läsnä 0,5 -41 tilavuus-%, jonka molekyylipaino on yli 80 daltonia ja jonka liukoisuus veteen on alle 0, 0283 ml kaasua per ml vettä mitattuna standardiolosuhteissa, lopun seoksen ol-10 lessa kaasua (A), joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat ilma, happi, typpi, hiilidioksidi ja niiden seokset.
Keksintö koskee myös kuivaa formulaatiota, joka käsittää fosfolipidejä, jotka valitaan ryhmästä, joka koostuu fosfatidihaposta, fosfatidyylikoliinista, fosfati-15 dyylietanoliamiinista, fosfatidyyliseriinistä, fosfatidyy- liglyserolista, fosfatidyyli-inositolista, kardiolipiinis-tä, sfingomyeliinistä ja niiden seoksista, lisäaineita ja hydrofiilisiä stabilointiaineita, jotka on varastoitu bio-yhteensopivien kaasujen (A) ja (B) seokseen, jossa kaasu 20 (B) on fluoria sisältävä bioyhteensopiva kaasu, joka vali taan ryhmästä, jonka muodostavat SF6, CF4, C2F6, C3F6, C3F8, C4F6, C4Fg, C4F10, C5F10, C5F12 ja niiden seokset, ja jota on ^ läsnä 0,5 - 41 tilavuus-%, jonka molekyylipaino on yli 80 ;*; daltonia ja jonka liukoisuus veteen on alle 0, 0283 ml kaa- i · 1 ; 25 sua per ml vettä mitattuna standardiolosuhteissa, lopun j seoksen ollessa kaasua (A), joka valitaan ryhmästä, jonka > muodostavat ilma, happi, typpi, hiilidioksidi ja niiden v * seokset.
Keksintö koskee lisäksi kaksikomponenttista tarvi-: : 30 kesarjaa, joka käsittää ensimmäisenä komponenttina edellä kuvatun kuivan formulaation, toisena komponenttina fysio-logisesti hyväksyttävän kantajanesteen, joka sekoitettuna • » t ensimmäisen komponentin kanssa antaa näiden kahden kom- • · ponentin suspensiona ultraäänivarjoaineen.
• » » * » 8 1 1 6365
Keksintö koskee edelleen edellä kuvatun kuivan formulaation käyttöä keksinnön mukaisen ultraäänivarjoaineen väliaineen valmistamiseksi.
Ultraäänivarjoaineen väliaineen toinen komponentti 5 (A) on kaasu tai kaasujen seos, joiden liukoisuus veteen on yli typen liukoisuuden (0,0144 ml/ml vettä standardiolosuh-teissa) ja jonka määrä liuoksessa on käytännössä aina välillä 59 - 99,5 tilavuusprosenttia. Tämä "pää-" tai hallitseva komponentti on edullisesti kaasu tai kaasuja, joiden 10 molekyylipainot ovat suhteellisen alhaiset, yleensä alle 80 g/mol, ja ne valitaan kaasuista happi, ilma, typpi, hiilidioksidi ja niiden seokset.
Tämän keksinnön ultraäänivarjoaineen väliaineessa kaasu, jonka molekyylipaino on yli 80 g/mol, voi olla kaa-15 sujen seos tai aineiden seos, jotka ovat kaasumaisia kehon lämpötilassa, mutta jotka huoneenlämpötilassa voivat olla nestemäisessä tilassa. Tällaiset kaasumaiset tai nestemäiset aineet voivat olla käyttökelpoisia tämän keksinnön varjoaineen väliaineena, kunhan kunkin aineen molekyylipaino 20 on yli 80 g/mol ja kunkin aineen liukoisuus veteen on alle 0,0283 ml kaasua ml vettä kohti standardiolosuhteissa.
Täytettynä tämän keksinnön varjoaineen väliaineella • · ja dispergoituna tavallisia pinta-aktiivisia aineita, lisä-aineita ja stabilointiaineita sisältävään kantajaan muodos- * * *;* 25 tuneet mikrokuplat antavat ultraäänikuvaukseen injektoita- : ' van varjoaineen, jolla on säädettävä painevaihteluiden kes- • * • · · : tokyky ja muunnettava pysyvyys injektoinnin jälkeen. Mikro- ·.· · kuplien lisäksi tämän keksinnön varjoaine sisältää mikro- kuplien lyhytikäistä kaasu/neste-suojakuorta stabiloivia : 30 pinta-aktiivisia aineita ja valinnaisesti hydrofiilisiä ai- neita ja muita lisäaineita. Lisäaineita voivat olla polyok-sipropeenin ja polyoksieteenin blokkipolymeerit (poloksa-’ meerit), polyoksieteenisorbitaanit, sorbitoli, glyseroli- '···' polyalkeenistearaatti, glyseroli-polyoksieteenirisiiniole- :*·.· 35 aatti, polyalkeeniglykolien homo- ja kopolymeerit, soijapa- puöljy samoin kuin sen hydratut johdannaiset, sukroosin tai 9 116365 muiden hiilihydraattien eetterit ja esterit soijaöljyn, dekstraanin, sukroosin ja hiilihydraattien rasvahappojen, rasva-alkoholien ja glyseridien kanssa. Pinta-aktiiviset aineet voivat olla kalvon muodostavia tai ei kalvon muodos-5 tavia ja niitä voivat olla linoleyyli-lesitiinien tai poly-eteenidodekanoaatin tyyppiset polymeroituvat amfifiiliset yhdisteet. Edullisesti pinta-aktiiviset aineet käsittävät yhtä tai useampaa kalvon muodostavaa pinta-aktiivista ainetta lamelli- tai laminaarimuodossa valittuna fosfatidiha-10 posta, fosfatidyylikoliinista, fosfatidyylietanoliamiinis- ta, fosfatidyyliseriinistä, fosfatidyyliglyserolista, fos-fatidyyli-inositolista, kardiolipiinistä, sfingomyeliinistä ja niiden seoksista.
Ultraäänivarjoaineiden valmistamiseksi suspendoi-15 daan tavallisia pinta-aktiivisia aineita ja stabilointiai neita sisältävää fysiologisesti hyväksyttävää kantajaa, kaasutäytteisiä mikrokuplia tai mikropalloja, jotka koostuvat seoksesta kaasuja, joista vähintään yksi on kaasu, jonka tehollinen minimimäärä seoksessa voidaan määrittää kaa-20 valla:
Bc% = K/ebM“' + C
t;t missä Bc% (til.) on komponentin B kokonaismäärä seoksessa, K, C & b ovat vakioita, joiden arvot ovat vastaavasti 140, ; -10,8 ja 0,012, Mwt edustaa komponentin B arvon 80 ylittä- « · * • ·' vää molekyylipainoa. Tämän menetelmän mukaisesti valmiste- • » * ··· I 25 tut varjoaineet käsittävät mikrokuplien tai mikropallojen ·.· · suspensioita, joilla on erinomainen painevaihtelujen kesto kyky ja säädettävä imeytymisnopeus.
: : : Keksinnön mukainen tarvikesarja käsittää kuivan koostumuksen, joka yleensä varastoidaan kaasujen ja/tai K, 30 nesteiden seoksen alla, jotka muutetaan kaasuiksi kehon lämpötilassa. Dispergoitaessa fysiologisesti hyväksyttävään kantajanesteeseen tämä kuiva koostumus kaasujen ja/tai nes-: ·.: teiden seoksen kanssa tuottaa tämän keksinnön ultraäänivar- joainetta. Sisällytetään myös menetelmä tämän kuivan kylmä- 116365 ίο kuivatun koostumuksen varastoimiseksi ultraäänivarjoaineen läsnä ollessa.
Piirrosten lyhyt kuvaus
Kuvio 1 on kaavamainen esitys tämän keksinnön mu-5 kaisesta ultraääniväliaineen varjoaineesta.
Kuvio 2 on kaavamainen kuvaaja varjoaineen väliaineen kriittisestä paineesta (Pc) seoksessa olevan valitun kaasun määrän funktiona.
Kuvio 3 esittää kuvaajaa oktafluorisyklobutaanilla 10 (C4Fs) (kuvio 3B) ja dodekafluoripentaanilla (C5F12) (kuvio 3B) valmistetun varjoaineen väliaineen kriittisestä paineesta (Pc) seoksessa olevan kaasun määrän funktiona.
Kuvio 4 on kuvaaja seoksessa olevan kaasun minimimäärästä molekyylipainon funktiona.
15 Kuvio 5 (sydämen vasemman puolen heijastus IV in- jektoinnin jälkeen minisialla) on graafinen esitys in vivo -kaikukuvausvasteista, jotka on saatu ajan funktiona mi-nisian vasemmasta kammiosta eri pitoisuuksia SF6:ia sisältävän varjoaineen suonensisäisen injektion jälkeen.
20 Kuvio 6 (sydänlihaksen heijastus aortan sisäisen injektoinnin jälkeen kaniinilla) esittää kuvaajaa in vivo - ;v. kaikukuvausvasteesta, joka on saatu ajan funktiona varjoai- » · neella, joka sisältää eri pitoisuuksia C4F8:ia.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
I I I
25 Tämä keksintö perustuu siihen odottamattomaan ha- • # · : *' vaintoon, että ultraäänivarjoaineen väliaine käsittäen kup- t t : lia, jotka ovat täytettyjä vähintään kahden bioyhteensopi-
v ·' van kaasumaisen tai kehon lämpötilassa kaasumaisen aineen A
(pääosin tai molekyylipainoltaan suhteellisen alhaista) ja ; 30 B (aktivoiva tai molekyylipainoltaan suhteellisen suurta) 1 * * » seosta, tarjoaa suspensiona tavallisten pinta-aktiivisten aineiden, lisäaineiden ja stabilointiaineiden kanssa injek-
I t I
toitavia ultraäänivarjoaineita, jotka yhdistävät halutun * * paineenkeston ja lyhyemmän eliniän verenkierrossa molempien 35 näistä muuttujista ollessa haluttaessa säädettävissä. Kun- hän vähintään toista seoksessa olevista (aktivoivista) ai- I · 116365 11 neista tai komponenteista, jonka molekyylipaino on yli 80 g/mol (suhteellisen korkea molekyylipaino), on läsnä tietty minimimäärä ja kunhan sen liukoisuus veteen on alle 0,0283 ml kaasua ml:aa vettä kohti standardiolosuhteissa, 5 tämä ultraäänivarjoaine antaa yhtä hyvät ultraäänikuvaus-ominaisuudet kuin mitä saadaan käytettäessä puhtaita aineita yksinään. Termillä "aktivoiva" tarkoitetaan ainetta tai komponenttia, joka antaa fysikaaliset ominaisuutensa seoksen muille komponenteille tehden seoksen kaikuvuuden ja 10 painevaihtelujen keston suhteen käyttäytyväksi samalla tavoin tai lähes samoin kuin tämä aine tai komponentti yksinään (puhtaassa muodossa). Ensimmäisen, aktivoivan tai korkean molekyylipainon, komponentin määrä varjoaineen väliaineessa vaihtelee useimmissa tapauksissa niinkin alhaalta 15 kuin 0,5 tilavuusprosenttia (aineille, joilla on korkea molekyylipaino ja alhainen liukoisuus veteen) arvoon 41 tilavuusprosenttia. Kokeet ovat osoittaneet, että aineet, joiden molekyylipaino on alle 80 g/mol ("alhainen molekyyli-paino") eivät ole sopivia aktivoiviksi komponenteiksi, ja 20 että ylärajaa molekyylipainolle on vaikeata määrittää, sillä kaikki testattavat yhdisteet olivat tehokkaita kunhan niiden molekyylipaino oli suhteellisen korkea eli yli 80. Täten komponenttien, joiden molekyylipaino on noin *)'! 240 g/mol, kuten dekafluoributaani tai 290 g/mol kuten per- 25 f luoripentaani, on havaittu olevan tehokkaita aktivoivia • * · • ·* komponentteja. On myös merkkejä siitä, että aineita, kuten • t M : 1,2,3-nonadekaanitrikarboksyylihapon 2-hydroksitrimetyyli- V · esteri, jonka molekyylipaino on hieman yli 500 g/mol, voi daan myös käyttää aktivoivana korkean molekyylipainon kom- : 30 ponenttina. Toista "pääkomponenttia" on vastaavasti läsnä 59 - 99, 5 tilavuusprosenttia ja se voi olla kaasu tai kaa-su ja, joiden liukoisuus veteen on korkeampi kuin typen • » · (0,0144 ml/ml vettä standardiolosuhteissa). Toinen kompo-nentti on edullisesti happi, ilma, typpi, hiilidioksidi tai 35 niiden seokset ja edullisemmin happi tai ilma. Kuitenkin -h komponenttina A voidaan käyttää myös muita harvinaisempia 116365 12 kaasuja, kuten argon, ksenon, krypton, CHCIF2 tai ilokaasu. Joidenkin näiden harvinaisempien kaasujen molekyylipainot ovat korkeampia kuin Ckrn, N2:n, ilman, CCkm jne, esimerkiksi yli 80 g/mol, mutta tässä tapauksessa niiden liukoi-5 suus veteen ylittää luokan B kaasujen liukoisuuden, eli on yli 0,0283 ml/ml vettä.
Oli melko odottamatonta huomata, että suspendoita-essa vesipohjaiseen kantajaan seos, joka muodostui niinkin pienestä määrästä kuin 0,5 tilavuusprosenttia ainetta, ku-10 ten dodekafluoripentaania tai 0,8 tilavuusprosenttia deka-fluoributaania sekoitettuna ilman kanssa, tuottaa mikrokup-lia, jotka antavat erinomaisia ultraäänikuvia in vivo ja hyvän painevaihteluiden kestokyvyn. Tämä on erityisen yllättävää, sillä tähän asti on pidetty välttämättömänä, että 15 hyvien ultraäänikuvien saamiseksi sydämen vasemmasta puolesta ja sydänlihaksesta näitä aineita ja myös useita muita pitää käyttää 100-%:isessa pitoisuudessa eli puhtaassa muodossa (ilman ilmaa). Kokeet seoksilla, jotka sisältävät eri määriä näitä alhaisen vesiliukoisuuden aineita ja ilmaa, 20 ovat osoittaneet, että ultraäänikuvat ovat yhtä hyviä kuin ne, joita saadaan samanlaisissa olosuhteissa käyttäen ult-raäänikuvausaineita, jotka on valmistettu vain puhtaista ! aineista.
’)') Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että ve- 25 renkierrossa tapahtuu ilmamikro kupli en nopea poistuminen, • ·* koska tämä muutoin fysiologisesti edullinen kaasu imeytyy • « : nopeasti laimentumalla ja että mikrokuplien nopeata hajoa- I · · ·.· · mistä voidaan vähentää käyttämällä erilaisia pinta-aktiivi- sia aineita, lisäaineita ja stabilointiaineita. Varhaisessa : 30 kehitysvaiheessa ratkaisuna nopean hajoamisen aiheuttamaan ongelmaan on myös ehdotettu seinämällisiä mikropalloja tai mikrorakkuloita. On ehdotettu ilmalla tai Carlia täytetty-jä mikrorakkuloita, joiden seinämät on valmistettu luonnon '·;·* tai synteettisistä polymeereistä, kuten kaksikerroslipi- **.! 35 deistä (liposomeista) tai denaturoiduista proteiineistä, ·· kuten albumiinista. Vanhempien varjoaineiden huono paine- 116365 13 vaihtelujen kestokyky ja siitä seuraava kaikuvuuden heikkeneminen on innoittanut etsimään kaasumaisia hiukkasia, joilla on suurempi verenkierrossa ilmenevien painevaihtelu-jen kestokyky. Näin ollen on ehdotettu täyteainekaasuja, 5 kuten rikkiheksafluoridia ja viime aikoina dodekafluoripen-taania. Tutkimukset näillä kaasuilla ovat osoittaneet, että injektoitaessa näillä kaasuilla valmistetut mikrokuplasus-pensiot yksinään ovat todellakin erittäin kestäviä hajoamiselle verenkierrossa. Tuloksena näistä alkuperäisistä ha-10 vainnoista lähes 200 eri kaasua on tunnistettu mahdollisesti käyttökelpoisiksi ultraäänivarjoaineiden valmistamisessa. Täten on odottamatta havaittu, että sekoittamalla happea tai ilmaa johonkin näistä painetta kestävistä kaasuista voidaan saada ultraääniaineita, joilla on fysiologisesti 15 parempi kestokyky ja/tai lyhyempi puoliintumisaika imeytymisessä kuin puhtaalla rikkiheksafluoridilla tai dodeka-fluoripentaanilla ja joka silti säilyttää näiden kaasujen hyvän paineenkestokyvyn sellaisenaan. Väitetään, että tämän keksinnön ultraääniväliaineen tällainen yllättävä käyttäy-20 tyminen aiheutuu siitä tosiseikasta, että kaasuseosta si sältävissä mikrokuplissa ilman diffuusiota ympäröivään nes- ;v, teeseen hidastaa kaasun tai kaasujen suurten molekyylien • · j läsnäolo, joiden liukoisuudet veteen ovat noin samat tai "Ί alhaisemmat kuin ilman tai hapen. Vaikkakin tämän yllättä- * * » 25 vän käyttäytymisen syyt ovat vielä selittämättömät, voidaan : ·* väittää, että korkean molekyylipainon kaasun molekyylit, : vaikka sitä on vain hyvin pieni määrä, todellakin "tukki- · vat" mikrokuplien rajapinnalla olevat reiät ja näin estävät alhaisen molekyylipainon kaasun poistumisen membraanien vä-ί 30 lisellä diffuusiolla. Graafinen esitys tästä mallista esi- tetään kuviossa 1, jossa ilmaa sisältävä mikrokupla (1), ,1. joka on sekoitettu molekyylipainoltaan yli 80 g/mol kaasun (2) kanssa, on suspendoitu vesipohjaiseen väliaineeseen ·;' (3). Pinta-aktiivisen aineen (esimerkiksi fosfolipidin) 35 stabiloima lyhytikäinen ulompi kerros (4) pitää kaasuseok-:"· sen mikrokuplan rajoittaman tilavuuden sisällä. Aktivoiva 116365 14 tai sivukaasu B, joka on jakautunut tasaisesti mikrokuplan sisälle, on diffuusioltaan hitaampi ja lopulta tukkii vesipohjaisessa liuoksessa pinta-aktiivisen aineen itsestään muodostuneen membraanimaisen suojakuoren huokoset estäen 5 täten pienemmän ja tyypillisesti liukoisemman pääkomponen-tin A nopean poistumisen. Toisaalta aktivoivalla tai sivu-komponenttikaasulla B on suurempi affiniteetti lyhytikäisen suojakuoren stabilointiin käytettävän pinta-aktiivisen aineen lipofiilistä osaa kohti kuin hapella tai ilmalla. Tä-10 ten toisen olettamuksen mukaisesti näillä kaasuilla on taipumus väkevöityä pienempien kaasujen diffundoitumista mem-braanin läpi estävän tai hidastavan membraanin läheisyydessä. Olkoon miten tahansa, kerätyt koetulokset viittaavat, että tämän keksinnön ultraäänikuvausväliaineen valmistuk-15 sessa vaadittava aktivoivan kaasun määrä seoksessa on se, joka vastaa tietyn membraanimateriaalin huokoisuuden tukkimista tai mikrokuplien sisäseinämiin muodostuvaan yksimole-kyyliseen kerrokseen vaadittavaa määrää. Näin ollen vaadittava minimimäärä on se, joka tarvitaan membraanin huokosten 20 tukkimiseen tai sisäseinämän peittämiseen alhaisen molekyy-lipainon komponentin poistumisen ja imeytymisen estämisek-.· . si.
• · t • *
Uskotaan myös, että tämän keksinnön ultraäänivarjo-·;; aineen väliaineen ylivoimaiset ominaisuudet tulevat typen, 25 hiilidioksidin, hapen tai ilman (oleellisesti happi/typpi- • * * : *’ seoksen) yhteiskäytöstä muiden kaasujen kanssa. Toiminnal- i lisesti nämä biologisesti ja fysiologisesti yhteensopivat v ’ kaasut antavat kyseiselle väliaineelle tärkeitä ominaisuuk sia varmistaen täten niiden edulliset ominaisuudet. Vaikka-* 30 kin tämän keksinnön ultraäänivarjoaineen väliaineet voidaan I ) « · valmistaa useilla muilla pääosana tai komponenttina A toi-mi villa kaasuilla, happi ja ilma ovat edullisia. Tämän pa-'* tenttiselityksen yhteydessä ilmaa pidetään "yksikomponent- ’·* tisena" kaasuna.
35 Tämän keksinnön mukaisesti voidaan saada ultraääni- | varjoainetta, jolla on korkea painevaihteluiden kestokyky 15 116365 yhdistettynä suhteellisen nopeaan imeytymiseen eli poistumiseen kehosta, kun käytetään kaasua tai kaasuja, joiden molekyylipaino on yli 80 g/mol lisättynä kaasuun tai kaasuihin, joiden liukoisuus veteen on yli 0,0144 ml/ml vettä 5 ja joiden molekyylipaino on yleensä alle 80 g/mol. Kaasut, kuten happi tai ilma sekoitettuna aineiden kanssa, jotka ovat kaasuja kehon lämpötilassa mutta jotka huoneenlämpötilassa voivat olla nestemäisessä tilassa, tuottavat ultraää-nikuvausainetta, jolla on kaikki seoksessa olevien kaasujen 10 edut. Toisin sanoen nämä seokset injektoituna mikrokuplien suspensioina antavat selviä ja teräviä kuvia, joissa on hyvä kontrasti (tyypillistä mikrokuplille, joilla on hyvä painevaihteluiden kestokyky), ja samanaikaisesti imeytyvät oleellisesti yhtä helposti kuin jos ne olisivat täynnä ai-15 noastaan ilmaa tai happea. Täten yhdistämällä ilmaa, typpeä, hiilidioksidia tai happea tietyn määrän mitä tahansa tunnettu bioyhteensopivaa korkean molekyylipainon ainetta kanssa, jotka kehon lämpötilassa ovat kaasuja, saadaan ultraäänivarjoainetta, jolla on tärkeitä ja täysin odottamat-20 tornia etuja. Kuten yllä on selitetty, nämä varjoaineet tarjoavat kunkin komponentin parasta, eli hyvän painevaihtelu- ... jen kestokyvyn yhdestä ja suhteellisen nopean imeytymisen • · ' I toisesta, ja samanaikaisesti poistavat varjoaineen yksit- * I k ·)*; täisten komponenttien vastaavat haitat. Tämä on erityisen
I I I
25 yllättävää, koska voitaisiin odottaa ominaisuuksia, jotka
II I
: .’ ovat yksittäisten komponenttien keskiarvoja.
• i * Kunhan tällaisten bioyhteensopivien aineiden (B) * * * molekyylipaino on yli 80 g/mol ja niiden liukoisuus veteen on alle 0,0283 ml kaasua ml vettä kohti standardiolosuh-| 30 teissä, tällaiset kaasumaisessa tai nestemäisessä muodossa
il» I
olevat aineet ovat käyttökelpoisia tämän keksinnön varjoai-neessa. Vaikka sopivien pinta-aktiivisten aineiden ja sta-
• » I
'·' ’ bilointiaineiden yhteydessä kaasuja, kuten rikkiheksafluo- ( * » ridi, tetrafluorimetaani, klooritrifluorimetaani, dikloori-35 difluorimetaani, bromitrif luorimetaani, bromiklooridifluo-rimetaani, dibromidifluorimetaani, diklooritetrafluorietaa- a » 16 11636b ni, klooripentafluorietaani, heksafluorietaani, heksafluo-ripropeeni, oktafluoripropaani, heksafluoributadieeni, ok-tafluori-2-buteeni, oktafluorisyklobutaani, dekafluoribu-taani, perfluorisyklopentaani, dodekafluoripentaani ja 5 edullisemmin rikkiheksafluoridi ja/tai oktafluorisyklobu taani voidaan käyttää luokassa B, tämän keksinnön väliaine sisältää edullisesti kaasuna B kaasua, joka on valittu rik-kiheksafluoridista, tetrafluorimetaanista, heksafluorietaa-nista, heksafluoripropeenista, oktafluoripropaanista, hek-10 safluoributadieenistä, oktafluori-2-buteenista, oktafluori- syklobutaanista, dekafluoributaanista, perfluorisyklopen-taanista, dodekafluoripentaanista ja edullisemmin rikkiheksaf luoridista ja/tai oktafluorisyklobutaanista.
Tämän keksinnön toinen odottamaton ja yllättävä 15 piirre on se tosiasia, että kun patenttijulkaisun WO
93/05 819 tunnusmerkkejä sovelletaan tämän keksinnön väliaineeseen, näillä kaasuseoksilla saatava kerroin Q on alle 5. Tämä on yllättävää, sillä patenttijulkaisun WO 93/05 819 mukaan väliaineet, joiden kerroin Q on alle 5, eivät kuulu 20 käyttökelpoisten ultraäänivarjoaineiden valmistukseen sopi viin kaasuihin. Kuitenkin on havaittu, että tämän keksinnön yhtenäiset kaasuseokset, vaikka niiden kerron Q on huomat-tavasti alle 5, antavat silti varjoaineita, jotka ovat käyttökelpoisia ultraäänikuvauksessa.
.! ! 25 Täytettynä tämän keksinnön varjoaineen väliaineella * ; ja dispergoituna tavallisia pinta-aktiivisia aineita, lisä- : aineita ja stabilointiaineita sisältävään vesipohjaiseen ‘ kantajaan muodostuneet mikrokuplat antavat käyttökelpoisen varjoaineen ultraäänikuvaukseen. Mikrokuplien lisäksi tämän •tf j 30 keksinnön varjoaineet sisältävät pinta-aktiivisia aineita, : lisäaineita ja stabilointiaineita. Pinta-aktiivisia ainei- ta, joita voivat olla yksi tai useampi kalvon muodostava pinta-aktiivinen aine lamelli- tai laminaarimuodossa, käy-·;* tetään stabiloimaan mikrokuplien lyhytikäistä kaasu/ neste- :/.· 35 suojakuorta. Hydratoivia aineita ja/tai hydrofiilisiä sta- biloivia yhdisteitä, kuten polyeteeniglykolia, hiilihyd- 116365 17 raatteja kuten laktoosia tai sukroosia, dekstraania, tärkkelystä tai muita polysakkarideja tai muita tavanomaisia lisäaineita, kuten polyoksipropeeniglykolia ja polyoksi-eteeniglykolia; rasva-alkoholien eettereitä polyoksialkee-5 niglykolien kanssa; rasvahappojen estereitä polyoksialky-loidun sorbitanin kanssa; saippuoita; glyseroli-polyalkee-nistearaattia; glyseroli-polyoksieteenirisiinioleaattia; polyalkeeniglykolien homo- ja kopolymeerejä; polyetoksy-loitua soijaöljyä ja risiiniöljyä samoin kuin niiden hyd-10 rattuja johdannaisia; sukroosin tai muiden hiilihydraattien eettereitä ja estereitä rasvahappojen, rasva-alkoholien kanssa näiden ollessa valinnaisesti polyoksialkyloituja; tyydyttyneiden tai tyydyttymättömien rasvahappojen mono-, di- ja triglyseridejä; soijaöljyn ja sukroosin glyseridejä 15 voidaan myös käyttää. Pinta-aktiiviset aineet voivat olla kalvon muodostavia tai ei kalvon muodostavia ja niitä voivat olla linoleyyli-lesitiinien tai polyeteenidodekanoaatin tyyppiset polymeroituvat amfifiiliset yhdisteet. Edullisesti pinta-aktiiviset aineet ovat kalvon muodostavia ja edul-20 lisemmin ne ovat fosfolipidejä valittuna fosfatidihaposta, fosfatidyylikoliinista, fosfatidyylietanoliamiinista, fos-fatidyyliseriinistä, fosfatidyyliglyserolista, fosfatidyy- • · li-inositolista, kardiolipiinistä, sfingomyeliinistä ja * '!'! niiden seoksista.
• · I
• · I
.! I 25 Ymmärretään, että tämä keksintö ei rajoitu varjoai- ] ; neisiin, joissa ainoastaan mikrokuplia käytetään tämän kek- • · ·;· · sinnön ultraäänivarjoaineen kantajina. Mitä tahansa sopivaa V * hiukkasta, joka on täytetty ultraäänivarjoaineen väliai neella, esimerkiksi liposomeja tai mikrokuplia, joiden suo- ·,* j 30 jakuori on valmistettu synteettisistä tai luonnon polymee-reistä tai proteiineista, voidaan sopivasti käyttää. Täten t.|.t on osoitettu, että valmistetut albumiinia tai liposomirak- !.. kuloita tai huokoisia jodipamyyliesterihiukkasia sisältävät mikropallot täytettynä tämän keksinnön ultraäänivarjoaineen 35 väliaineella antavat hyviä ultraäänikuvauksen varjoaineita. Suspensiot, joissa mikrokuplat stabiloitiin sorbitolilla 116365 18 tai ionittomilla pinta-aktiivisilla aineilla, kuten polyok-sieteeni/polyoksipropeeni-kopolymeereillä (kaupallisesti tunnettu nimellä PluronicR) , ovat osoittaneet yhtä hyviä kuvausominaisuuksia verrattuna alkuperäisten koostumusten 5 ominaisuuksiin, jotka on valmistettu pelkästään puhtaista aineista. Näin ollen uskotaan, että tämä keksintö tarjoaa yleisemmän ultraääniväliaineen käsitteen ja tarjoaa paremman käsityksen ultraäänikuvauksen ongelmista samoin kuin ultraääniaineiden ominaisuuksien paremman hallinnan. Väli-10 aineita ja tämän keksinnön väliainetta sisältäviä varjoaineita pidetään näin ollen tuotteina, jotka vievät tätä tekniikkaa askeleen pidemmälle kehityksessään.
Ultraäänivarjoaineen valmistamiseksi vähintään kahden komponentin kaasuseos suspendoidaan fysiologisesti hy-15 väksyttävään vesipohjaiseen kantajanesteeseen, joka sisäl tää tavallisia pinta-aktiivisia aineita ja stabilointiaineita, kaasutäytteisten mikrokuplien tai mikropallojen muodostamiseksi, missä vähintään yhden kaasukomponentin (B) tehollinen minimimäärä mainitussa kaasuseoksessa määrite-20 tään tunnusluvulla
Bc% = K/ebM"' + C
• · missä Bc% (til.) on komponentin B kokonaismäärä seoksessa, * * * · K & C ovat vakioita, joiden arvot ovat vastaavasti 140 ja .! ! -10,8, Mwt edustaa komponentin B arvon 80 ylittävää mole- *. ; kyylipainoa ja b on luku, joka on monimutkainen funktio ·;; · 25 käyttölämpötilasta ja membraanin (lipidikalvo) paksuudesta, '·* ‘ joka stabiloi mikrokuplia; kuitenkin koska kehon lämpötila on oleellisen vakio ja stabiloivan kalvon rakenne oleelli-;,· · sen riippumaton lipidipitoisuudesta, arvo b pysyttelee vä- : : Iillä 0,011 - 0,012 ja sitä voidaan pitää vakiona. Tämän .·»·, 30 keksinnön mukaisesti valmistetut varjoaineet käsittävät mikrokuplien tai mikropallojen suspensioita, joilla on • » "* erinomainen painevaihteluiden kestokyky ja suhteellisen no- pea imeytyminen. Molempia ominaisuuksia säädellään siinä 'f: määrin, että käytännössä räätälöidyt kaikukuvausaineet ovat 116365 19 nykyään mahdollisia. Yllä mainitun perusteella on mahdollista tuottaa ainetta, jolla on halutut ominaisuudet alkaen mistä tahansa myrkyttömästä aineesta ("hyllytavarasta"), joka kehon lämpötilassa on kaasu ja jonka molekyylipaino ja 5 liukoisuus veteen ovat kuten yllä selitetään.
Keksinnön mukainen kuiva koostumus käsittää pinta-aktiivisia aineita, lisäaineita ja stabilointiaineita varastoituna aineiden seokseen, jotka kehon lämpötilassa ovat kaasuja, joista vähintään yksi on kaasu, jonka molekyyli-10 paino on yli 80 g/mol ja jonka liukoisuus veteen on alle 0,0283 ml vesimillilitraa kohti standardiolosuhteissa. Ennen injektointia seos, joka käsittää kylmäkuivattua kalvon muodostavia pinta-aktiivisia aineita ja valinnaisesti hyd-ratoivia aineita, kuten polyeteeniglykolia tai muita tavan-15 omaisia hydrofiilisiä aineita, sekoitetaan fysiologisesti hyväksyttävän kantajanesteen kanssa tämän keksinnön ultraäänivarjoaineen valmistamiseksi. Kalvon muodostava pinta-aktiivinen aine on fosfolipidi valittuna fosfatidihaposta, fosfatidyylikoliinista, fosfatidyylietanoliamiinista, fos-20 fatidyyliseriinistä, fosfatidyyliglyserolista, fosfatidyy-li-inositolista, kardiolipiinistä, sfingomyeliinistä ja niiden seoksista.
^ Muunnoksessa mikrokuplan lyhytikäisen kaasu/neste- ]'! suojakuoren stabilointi voidaan varmistaa ionittomilla pin- ; 25 ta-aktiivisilla aineilla, kuten polyoksieteenin ja polyok- • ·’ sipropeenin kopolymeereillä yhdessä kalvon muodostavan pin- : ta-aktiivisen aineen, kuten dipalmitoyylifosfatidiglysero- *.· * Iin kanssa. Kuten ennenkin vesipohjainen nestemäinen kanta ja voi lisäksi sisältää hydrofiilisiä lisäaineita, kuten : ; : 30 glyserolia, PEG:ia, sorbitolia jne. Lisäksi tämän keksinnön käyttökelpoisia aineita voidaan valmistaa suolaliuoksilla, jotka sisältävät TweenR 20'ia, sorbitolia, soijapapuöljyä ja valinnaisesti muita lisäaineita.
Kuvataan myös kaksikomponenttista valmistussarjaa, : 35 joka sisältää ensimmäisenä komponenttina kuivan seoksen *:··; pinta-aktiivisia aineita, lisäaineita ja stabilointiaineita 1 1 6 3 6 5 20 varastoituna kaasuseokseen ja toisena komponenttina fysiologisesti hyväksyttävää kantajanestettä, joka tuotuna kosketukseen ensimmäisen komponentin kanssa tarjoaa ultraääni-varjoaineen. Tämä valmistussarja voi sisältää kahden eril-5 lisen koeputken järjestelmän, joista kumpikin sisältää yhtä komponenteista, jotka on yhdistetty keskenään siten, että nämä komponentit voidaan helposti saattaa yhteen ennen varjoaineen käyttämistä. Selvästikin tämä kuivaa seosta sisältävä koeputki sisältää samanaikaisesti tämän keksinnön ult-10 raääniväliaineen. Mukavuuden vuoksi tämä valmistussarja voi olla esitäytetyn kaksiosastoisen ruiskun muodossa ja se voi lisäksi sisältää välineen neulan kiinnittämiseksi toiseen sen päistä.
Käytettäessä ihmisen tai eläimen kehon elinten ku-15 vaamiseen tämän keksinnön ultraäänivarjoaineen väliaine annostellaan potilaaseen vesipitoisena suspensiona yllä kuvatussa fysiologisesti hyväksyttävässä kantajanesteessä ja potilasta tutkitaan ultraäänianturilla, jolloin syntyy kuva kuvattavasta elimestä tai kehon osasta.
20 Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen tätä keksin töä: ;'. ·, Esimerkki 1 • « ^ Multilamellaarisia rakkuloita (MLV) valmistettiin ‘/l liuottamalla 120 mg diarakidoyylifosfatidyylikoliinia 25 (DAPC, toimittaja Avanti Polar Lipids) ja 5 mg dipalmitoyy- : ·' lifosfatidihappoa (DPPA happomuoto, toimittaja Avanti Polar • » · : Lipids) 25 ml:ssa heksaani/etanoliseosta (8/2, t/t), sitten *.· * haihduttaen liuottimet kuivaksi pyöreäpohjaisessa kolvissa käyttäen kiertohaihdutinta. Jäljelle jäävä lipidikalvo kui-i 30 vattiin tyhjöeksikaattorissa ja veden lisäämisen (5 ml) jälkeen seosta inkuboitiin lämpötilassa 90 °C 30 minuutin .h ajan sekoittaen. Saatu liuos suulakepuristettiin lämpöti lassa 85 °C 0,8 pm polykarbonaattisuodattimen läpi (Nucle-poreR) . Tämä valmiste lisättiin 45 ml: aan 167 mg/ml mole-: 35 kyylipainon 10 000 dekstraaniliuosta (Fluka) vedessä. Liuos ·;*·· sekoitettiin kunnolla, siirrettiin 500 ml:n pyöreäpohjai- 116365 21 seen kolviin, pakastettiin lämpötilassa -45 °C ja kylmä-kuivattiin paineessa 13,33 Pa (13,33 N/m2) . Jään täydellinen sublimoituminen saavutettiin seisotettaessa yli yön. Alikvootit (100 mg) tuloksena olevaa kylmäkuivattua ainetta 5 syötettiin 20 ml lasisiin koeputkiin. Koeputket suljettiin kumitulpilla ja ilma poistettiin koeputkista käyttäen tyhjöä. Ilman seoksia eri määrien rikkiheksafuoridia kanssa syötettiin koeputkiin neulalla tulpan läpi.
Kuplasuspensioita saatiin injektoimalla kuhunkin 10 koeputkeen 10 ml 3-%:ista glyseroliliuosta vedessä sekoittaen tämän jälkeen voimakkaasti. Saadut mikrokuplasuspensi-ot laskettiin käyttäen hemasytometriä. Keskimääräinen kuplakoko oli 2,0 pm. Suoritettiin kriittisen paineen (Pc) , kaikuvuuden (eli takaisinsirontakertoimen) ja kuplien luku-15 määrän in vitro -mittaukset (määritelty patenttijulkaisussa EP-A-0 554 213) eri näytteille (katso taulukko 1).
Kuten tuloksista voidaan havaita, 100 % ilmaa sisältävillä mikrokuplilla on alhainen paineenkestokyky. Kuitenkin jo 5 %:lla SFgrtta paineenkestokyky paranee huomat-20 tavasti (näyte B). 25 %:lla SFg:tta paineenkestokyky on lähes identtinen 100-%:isen SFg:n arvon kanssa. Toisaalta kuplapitoisuudet, keskimääräiset kuplakoot ja takaisinsi-rontakertoimet ovat lähes riippumattomia SFg:n prosent-tiosuudesta.
25 • · * • >' Taulukko 1 yjy Näyte ilma SF6 ker- Pc Kaikuvuus Pitoisuus ;T: til- til- roin mmHg l/(cm.sr)x (kup- __%___%__Q__100 lia/ml) : A 100 0 1,0 43 1, 6 l,5xl08 Υ/ B 95 5 1,3 68 2,1 l,4xl08 t » — 1 1 '·η™ 111 11 —,11·«^^^— Y C 90 10 1, 6 85 2,4 l,5xl08 D 75 25 3, 1 101 2,3 l,4xl08 ’·;·* E 65 35 4,7 106 2,4 1,5x10® :.’-i F 59 41 5, 8 108 2,4 1, 6xl08 G 0 100 722, 3 115 2,3 l,5xl08 116365 22
Saadut suspensiot injektoitiin suonensisäisesti mi-nisioille (Pitman Moore) annoksella 0,5 ml per 10 kg ja kuvat vasemmasta kammiosta tallennettiin videonauhurille. In vivo -ultraäänimittaukset suoritettiin käyttäen Acuson 5 XP128-ultraäänijärjestelmää (Acuson Corp. USA) ja 7 MHz sektorimuunninta. Kontrastin voimakkuus mitattiin videoden-sitometrialla käyttäen kuva-analysaattoria (Dextra Inc.). Kuvio 5 kuvaa minisian vasemman sydänpuoliskon videodensi-tometrisiä tuloksia. Jälleen havaitaan huomattava ero 100-10 %:isen ilman tapauksen (näyte A) ja 95-%:isen ilman tapauksen (näyte B) välillä. Erityisesti SFgin määrän ollessa 5 % maksimi-intensiteetti saavutetaan lähes aina ja puoliintu-misajassa verenkierrossa havaitaan myös hyvin nopea nousu. SF6:n määrän ollessa 10 % intensiteetissä ei ole lisänousua 15 vaan ainoastaan puoliintumisaika pitenee. Tästä esimerkistä seuraa, että määrän 10 - 25 % SFöitta käyttäminen kaa-suseoksessa ei anna todellista etua. On mielenkiintoista huomata, että käytettäville seoksille saadut kertoimen Q arvot olivat huomattavasti kriittisen arvon 5 alle, joka on 20 määritetty patenttijulkaisussa WO-A-93/05 819.
Esimerkki 2
. Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla (käyttäen PEG
4 000'tta dekstraani 10 000'n sijasta) saadut PEG/DAPC/ hl DPPA-kylmäkuivatteen alikvootit (25 mg) syötettiin 10 ml ; 25 lasikoeputkiin. TedlarR-näytteenottopussit täytettiin il- : ·* maila ja oktafluorisyklobutaanilla (C4F8) . Pusseista pois- 1 * » .'J : tettiin tunnetut tilavuudet ja niiden sisällöt sekoitettiin v ’ kolmitiehanajärjestelmällä. Sitten valittuja kaasuseoksia syötettiin lasikoeputkiin (ennalta tyhjennettyihin). Sitten : ; : 30 kylmäkuivatteet suspendoitiin 2,5 ml:aan suolaliuosta (0,9 % NaCl). Alla esitettävät tulokset osoittavat suspen-,h sioiden paineenkestokyvyn, kuplapitoisuuden ja takaisinsi- rontakertoimen. 100-%:isen C4Fs:n tapauksessa paineenkesto-kyky oli 30 kPa (225 mmHg) (verrattuna arvoon 5,7 kPa ; 35 (43 mmHg) ilman tapauksessa. Paineenkestokyvyssä havaittiin 1 1 6 3 6 5 23 jälleen huomattava nousu jo 5 %:lla C4F8:a (Pc = 15,6 kPa (117 mmHg)).
Aortan sisäisen injektoinnin (0,03 ml/kg) jälkeen kaniineilla havaittiin sydänlihaksen varjostusvaikutuksen 5 pieni pidentyminen jo 2 %:lla C4F8:a (verrattuna ilmaan). Kuitenkin 5 %:lla C4F8:a varjostuksen kesto nousi huomattavasti kuten paineenkestokyvyn kynnysarvon yläpuolella, kuplien pysyvyys kohosi erittäin paljon.
10 Taulukko 2 Näyte ilma SFö ker- Pc Kaikuvuus Pitoisuus til-% til-% roin mmHg l/(cm.sr)x (kup- Q 100 lia/ml) A 100 0 1,0 43 1, 6 l,8x!08 B 95 5 1,4 117 2,2 3,lxlO8 C 90 10 1,7 152 3,1 4,7xl08 D 75 25 3, 3 197 3,5 4,9xl08 E 65 35 4,6 209 3, 4 4,3xl08 F 59 41 5,5 218 2,8 4,0xl08 G 0 100 1531 225 2,3 3,8xl08
Myös tämä kaasujen yhdistelmä antoi erittäin hyviä
• I
kuvia pitoisuudella 5 % kaasua B seoksessa, kun taas erin-omaisia kuvia vasemmasta sydänpuoliskosta saatiin seoksil-15 la, jotka sisälsivät jopa 25 % oktafluorisyklobutaania.
• · I ! Vastaava kuvio kriittisestä paineesta C4F8:n ja il- I I » man seoksen funktiona annetaan kuviossa 2. Tämä esimerkki *·* " osoittaa jälleen, että kaasujen seoksen käyttäminen sallii ilmakuplien paineenkestokyvyn huomattavan parantamisen yk-: 20 sinkertaisesti lisäämällä pieni prosenttiosuus suuren mole- kyylipainon/alhaisen liukoisuuden kaasua. Tämä kuvio osoit-taa lisäksi, että kaasuseoksen sopivalla valinnalla tulee mahdolliseksi saavuttaa mikä tahansa haluttu paineenkesto- » kyky.
i · > · · * · ; * 116365 24
Esimerkki 3
Käytettiin samaa kylmäkuivatetta kuin mitä kuvataan esimerkissä 5. Kaasufaasi valmistettiin dodekafluoripen-taanista (C5F12) ja ilmasta. C5F12 on huoneenlämpötilassa 5 neste, jonka kiehumispiste on 29,5 °C. 24 ml lasikoeputket, jotka kukin sisältävät 50 mg esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saatua PEG/DSPC/DPPG-kylmäkuivatetta, laitettiin tyhjöön, suljettiin tyhjössä ja sitten kuumennettiin lämpötilassa 45 °C. Pienet tilavuudet (muutamia mikrolitroja) 10 C5F12:a injektoitiin korkin kautta yhä lämpötilassa 45 °C
oleviin koeputkiin. Sitten syötettiin ilmaa ilmanpaineen palauttamiseksi koeputkiin. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen suolaliuosta (5 ml) injektoitiin korkin läpi ja koeputkia sekoitettiin voimakkaasti. CsFi2:n todellinen pro-15 senttiosuus kaasufaasissa laskettiin olettaen syötetyn nesteen höyrystymivän täydellisesti. Tämä on yliarviointi, koska tässä lämpötilassa osa nesteestä ei ole kaasumaisessa tilassa. Kuten kuviossa 3 esitetään, nousu paineenkestoky-vyssä voidaan havaita jo 0,5 %:lla C5Fi2:a ilmassa. Pitoi-20 suudella 1,4 % CsFi^ia paineenkestokyky ylitti 17,3 kPa (130 mmHg). Nämä suspensiot injektoitiin myös suonensisäi-sesti minisioille (0,15 ml/15 kg). Intensiteetti mitattiin videodensitometrialla kuten esimerkissä 1 kuvataan. Kuten taulukossa 3 esitetään, maksimi-intensiteetti saavutettiin • · · .11 25 jo 1,4 %:lla CsF^ia. Suuremmat prosenttiosuudet CsF^ia joh- • * * I tavat puoliintumisajan pidentymiseen ja AUC:n nousuun. Puo- *': : liintumisaika (ti/2) määritettiin kuluneeksi ajaksi injek- ’ toinnin ja ajan, jolloin intensiteetti oli pudonnut 50 %:iin maksimiarvostaan, välillä. Pinta-alaa käyrän (AUC) jt| j 30 alla mitattiin pisteeseen ti/2 asti.
i > 1 • · * · · * · t 1 » » * 25 1 1 6 3 6 5
Taulukko 3
Näyte ilma SF6 kerr. Pc Kaikuv. Pit. Puol. Inten AUC
til-% til-% Q miriHg (cm. sr)"1 (kupl. aika Gray- (t1/2) /ml) (ti/2) taso s A 100 0 1,0 43 0,017 1,8*108 11 22 78 B 99, 5 0,5 1,0 80* - - C 98,6 1,4 1,1 133 0,026 3,9*108 14 97 609 D 97,1 2,9 1,4 182 0, 028 3, 9*108 17 98 860 E 94,2 5,8 1,7 295 0,040 5,2*108 59 99 3682 F 85,5 14,5 3,4 394 0,036 4,5*108 78 97 5141
Arvioitu 5 Esimerkit 1-3 osoittavat myös, että toisin kuten patenttijulkaisussa WO-A-93/05 818 väitetään, on mahdollista saada erinomaisia kontrastia parantavia aineita kaa-suseoksista, joiden Q-arvot ovat pienempiä ja tietyissä tapauksissa paljon pienempiä kuin 5.
10 Esimerkki 4
Viisikymmentäkahdeksan milligrammaa diarakidoyyli-fosfatidyylikoliinia (DAPC), 2,4 mg dipalmitoyylifosfatidi- • * : ·' happoa (DPPA), molempien toimittaja Avanti Polar Lipids (USA), ja 3,94 g polyeteeniglykolia (PEG 4 000, toimittaja 15 Siegfried) liuotettiin lämpötilassa 60 °C tert-butanoliin < · (20 ml) pyöreäpohjaisessa lasiastiassa. Kirkas liuos jääh- : dytettiin nopeasti lämpötilaan -4 5 °C ja kylmäkuivattiin.
* i t · l'l‘i Alikvootit (25 mg) saatua valkeata sakkaa syötettiin 10 ml lasikoeputkiin.
; ,·, 20 TedlarR-näytteenottopussit täytettiin kaasuilla, ’'(/ yksi ilmalla ja yksi rikkiheksafluoridilla (SF6) . Kustakin F pussista kerättiin ennalta määrätyt tilavuudet kaasuja vä- V : likalvon läpi käyttäen kahta erillistä ruiskua ja sisällöt ί sekoitettiin kolmitiehanan avulla. Saadut kaasuseokset syö- ; 25 tettiin 10 ml lasikoeputkiin, jotka tyhjennettiin ja sul- ! jettiin kumikorkilla tyhjössä. Seitsemän koeputkea sisälsi ilman ja SFe:n kaasuseoksia eri suhteissa. SF6in pitoisuus 1 1 6365 z o oli 0 - 100 %. SFg:n todellinen prosenttiosuus kaasufaasis-sa varmistettiin densimetrialla (Δ. Paar-densimetrillä). Sitten suolaliuosta injektoitiin kumikorkin läpi kuhinkin koeputkeen (5 ml per koeputki) ja jauhe liuotettiin voimak-5 kaalia sekoittamisella. Tuloksena olevia mikrokuplasuspen-sioita arvioitiin in vitro ja in vivo. Paineenkestokyky Pc määritettiin nefelometrisellä määrityksellä ja takaisinsi-rontakerroin mitattiin käyttäen impulssikaikulaitteistoa (molemmat kuvattu patenttijulkaisussa EP-A-0 554 213). Kup-10 lapitoisuus ja keskimääräinen kuplakoko määritettiin analysoimalla Coulter Multisizer II-laitteistolla (Coulter Electronics Ltd). Saadut tulokset olivat käytännöllisesti katsoen samat kuin esimerkissä 1 annetut.
« · » * « 1 * 1 · • · « · · * 1 1 * 1 · * 1 » · * » ♦ » 1 · i « · * 1 1 · i f · · I » 27
Taulukko 4 1 1 6365
Kaasu Kaasu Kaasu B Pc Kaasu A Kaasu B Liukoi- Liukoi- A B til.-% mmHg Mwt Mut suus1 suus1
Kaasu A Kaasu B
02 C4 Fs 0 40 32 200 0, 083 0, 016 C4F8 5 112 C4F8 10 148 _ C02 C4F8 0 50 44 200 0,74 0,016 C4F8 5 - C4F8 10 204 CHC1F2 C4F8 o - 86,5 200 0,78 0,016 C4F8 5 106 C4F8 10 163
Ksenon C4F8 0 50 131 200 0,108 0,016 C4F8 5 147 C4F8 10 181 SF6 C4F8 0 124 146 200 0,005 0,016 C4F8 5 159 C4F8 10 193 N2 SF6 0 55 28 146 0,0144 0,005 SF6 5 80 SF6 10 108 CF4 SF6 o 84 182 146 0,0038 0,005 SF6 5 91 SF6 10 106
Ksenon SF6 0 50 131 146 0,108 0,005 l'": SF6 5 67 ’ SF6 10 83
* « · ( | _ ^^ J
Bunsen-kerroin • · j ·' Esimerkki 5 5 Valmistettiin PEG/DSPC/DPPG-kylmäkuivate esimerkis- < 1 · ’·’ ’ sä 4 kuvatulla tavalla käyttäen 30 mg distearoyylifosfati- dyylikoliinia (DSPC) ja 30 mg dipalmitoyylifosfatidyyligly-: serolia (DPPG) (molempien toimittaja SYGENA, Sveitsi) . Ali- ·,,,·’ kvootit (25 mg) saatua sakkaa syötettiin 10 ml lasikoeput- 10 kiin. Eri kaasuseoksia syötettiin eri koeputkiin poistamal-,1·1, la kyseiset tilavuudet eri kaasuilla täytetyistä TedlarR- ’·' pusseista. Taulukko 4 kuvaa tutkittavia kaasuseoksia, nii- . 3 den molekyylipainoja ja niiden liukoisuuksia (ilmaistuna t
Bunsen-kertoimina) ja saatujen mikrokuplien paineenkestoky- 116365 28 kyä. On erityisen mielenkiintoista huomata, että erittäin liukoiset kaasut, kuten CO2, ksenon, CHCIF2, joilla yksinään on erittäin huono kyky muodostaa pysyviä ja kestäviä kuplia, pystyvät tästä huolimatta muodostamaan erittäin py-5 syviä kuplia edellyttäen, että niihin lisätään pieniä määriä kaasua, kuten SF6 tai C4F8.
Esimerkki 6
Tämän keksinnön menetelmää sovellettiin mikrokup-lasuspensioon, joka valmistettiin patenttijulkaisun W0 10 92/11 878 esimerkin 1 mukaisesti. Kolme grammaa PluronicR
F68'aa (molekyylipainon 8 400 polyoksieteeni-polyoksipro-peenikopolymeeri), 1 g dipalmitoyylifosfatidyyliglyserolia ja 3,6 g glyserolia lisättiin 80 ml:aan tislattua vettä. Kuumentamisen jälkeen lämpötilassa noin 80 °C saatiin kir-15 kas homogeeninen liuos. Tämä tensidiliuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja tilavuudeksi säädettiin 100 ml. Kup-lasuspensio saatiin käyttämällä kahta kolmitieventtiilillä yhdistettyä ruiskua. Toinen ruiskuista täytettiin 5 ml:11a tensidiliuosta kun taas toinen täytettiin 0,5 ml:11a ilmaa 20 tai ilma/C4F8-seosta (katso taulukko 5) . Kolmitieventtiili täytettiin tensidiliuoksella ennenkuin se yhdistettiin kaa-sua sisältävään ruiskuun. Käyttämällä vaihtoehtoisesti näi- • 1 ! tä kahta mäntää tensidiliuosta siirrettiin edestakaisin * i · näiden kahden ruiskun välillä (5 kertaa kumpaankin suun- 1 < * 5’;’ 25 taan) ja saatin maitomaisia suspensioita. Ilmalla kylläste- < 4 ( • ·* tyllä tislatulla vedellä laimentamisen (1/50) jälkeen mää- • t M : ritettiin paineenkestokyky (Pc) . Nukutetuille kaniineille : injektoitiin suonensisäisesti alikvootteja (0,03 ml/kg) ja ultraäänikuvat vasemmasta kammiosta tallennettiin. Määri-! 30 tettiin pinta-ala käyrän (AUC) alla samoin kuin puoliintu- /'; misaika (ti/2) . Puoliintumisajassa ja AUC:ssä havaittiin
f 1 I
huomattava kohoaminen käytettäessä 5 % C4F8:aa (verrattuna ’ ilmaan). Samanlaisia tuloksia saatiin CsF^lla.
> · » 1 1 6365 29
Taulukko 5 ilma C4F8 Pc oik. kamm. hei- vas. kamm. hei-til- til- mmHg jastus jastus % % 11/2 intens. ti/2 intens.
AUC AUC
100 0 54 4 96 280 9 101 514 99 1 89 7 98 377 12 98 632 95 5 136 14 94 829 40 101 2693 ilma C5F12 95 5 177 1 1 1 43 111 3249 * Varjostusta
Esimerkki 7 5 Patenttijulkaisussa WO-A-93/05 819 kuvatun kaltai nen mikrokuplasuspensio saatiin käyttämällä ilman ja okta-fluorisyklobutaanin C4F8 seoksia. Valmistettiin vesiliuos, joka sisältää sorbitolia (20 g), NaCl:a (0,9 g), soijapapu-öljyä (6 ml) ja Tween 20'tä (0,5 ml), ja sen tilavuudeksi 10 säädettiin 100 ml tislatulla vedellä. 10 ml tästä liuoksesta otettiin 10 ml ruiskuun. Toinen 10 ml ruisku täytettiin ilman ja C4F8:n seoksilla. Nämä kaksi ruiskua yhdistettiin kolmitiehanalla. Käyttäen vuorotellen kumpaakin näistä kah- • ·’ desta männästä yhteensä 20 kertaa saatiin maitomaisia sus- ··.: 15 pensioita. Näiden suspensioiden paineenkestokyky testat- V,1 tiin. Jälleen nukutetuille kaniineille injektoitiin suonen- • \· sisäisesti alikvootteja (0,1 ml/kg) ja kaikukuvat vasemmas- : : : ta kammiosta tallennettiin. Mielenkiintoista oli, että min- käänlaista varjostusta ei havaittu vasemmassa kammiossa 20 1 %:lla tai edes 5 %:lla C4F8:aa. Kuitenkin saatiin vasem- : .·. man kammion heijastus 1 %:lla ja vielä enemmän 5 %:lla t t C5F12 · äa.
• · * > »
Taulukko 6 30 116365 ilma C4F8 oikean vasemman ilma C5Fi2 oikean vasemman til- til- kammion kammion til-% til-% kammion kammion % % heijast. heijast. heijast. heijast.
100 0 + - 100 0 + 99 1 + 99 1 + + 95 5 ++ - 95 5 ++ ++ ei heijastusta " + " kohtuullinen heijastus 5 "++" hyvä heijastus
Esimerkki 8
Valmistettiin PEG/DSPC/DPPG-kylmäkuivate esimerkissä 4 kuvatulla tavalla käyttäen 30 mg distearoyylifosfati-dyylikoliinia (DSPC) ja 30 mg dipalmitoyylifosfatidyyligly-10 serolia (DPPG)(molempien toimittaja SYGENA, Sveitsi). Ali-kvootit (25 mg) saatua sakkaa syötettiin 10 ml lasikoeput-kiin. Eri kaasuseoksia syötettiin eri koeputkiin poistamalla kyseiset tilavuudet eri kaasuilla täytetyistä TedlarR-pusseista. Taulukko 7 kuvaa tutkittavia kaasuseoksia ja 15 saatujen mikrokuplien paineenkestokykyä. On huomionarvois ta, että korkean molekyylipainon kaasu voi olla jopa kahden “*; tai useamman kaasun seos, joilla on korkea molekyylipaino ja liukoisuus (ilmaistuna Bunsen-kertoimena) alle 0, 0283.
» » * · Tästä seuraa, että yksittäisen kaasun (B) paikalla voidaan * * · ! 20 käyttää kahden tai useamman aktivoivan tai sivukomponentti- I I kaasun seosta. Vaikkakin tässä esimerkissä kriittinen paine • · » ·;;/ on riippuvainen raskaamman näistä kahdesta komponentista ’·' * prosenttiosuuteen, uskotaan, että kaasujen muut yhdistelmät voivat edelleen alentaa liukenemattomien kaasujen kokonais-: 25 määrää seoksessa synergian kautta.
• < »
Taulukko 7 Näyte C4F8 CF4 ilma Pc Absorbanssi til-% til-% til-% mmHg ’y’ Ai 5 15 80 113 0,284 A2 10 10 80 147 0,281 A3 15 5 80 167 0,281
Claims (6)
116365 31
1. Injektoitava ultraäänivarjoaineen väliaine, joka käsittää kaasutäytteisten mikrokuplien suspension fy- 5 siologisesti hyväksyttävässä vesipitoisessa kantajanes- teessä, joka sisältää ainakin yhden kalvon muodostavan fosfolipidin, joka on läsnä laminaari- ja/tai lamellimuo-dossa ja joka valitaan ryhmästä, joka koostuu fosfatidiha-posta, fosfatidyylikoliinista, fosfatidyylietanoliamiinis-10 ta, fosfatidyyliseriinistä, fosfatidyyliglyserolista, fos- fatidyyli-inositolista, kardiolipiinistä, sfingomyeliinis-tä ja niiden seoksista, lisäaineita ja hydrofiilisiä stabilointiaineita, ja kaasu on kaasujen (A) ja (B) seos, jossa kaasu (B) on fluoria sisältävä bioyhteensopiva kaa-15 su, joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat SF6, CF4, C2F6, C3F6, C3F8, C4F6, C4Fg, C4F10, C5F10, C5F12 ja niiden seokset, ja jota on läsnä 0,5 - 41 tilavuus-%, jonka mole-kyylipaino on yli 80 daltonia ja jonka liukoisuus veteen on alle 0,0283 ml kaasua per ml vettä mitattuna standardi-20 olosuhteissa, lopun seoksen ollessa kaasua (A), joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat ilma, happi, typpi, hii-iv. lidioksidi ja niiden seokset.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen ultraäänivarjo- 5'’!t aineen väliaine, jossa kaasu (B) on rikkiheksafluoridi tai 25 oktrafluorisyklobutaani. « I ·
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen ultraäänivarjo- • · · :··' : aineen väliaine, jossa vesipitoinen kantaja käsittää poly- V ' oksieteenin ja polyoksipropeenin kopolymeerejä ja glysero lia . ·,· · 30 4. Kuiva formulaatio, joka käsittää fosfolipidejä, jotka valitaan ryhmästä, joka koostuu fosfatidihaposta, fosfatidyylikoliinista, fosfatidyylietanoliamiinista, fos-fatidyyliseriinistä, fosfatidyyliglyserolista, fosfatidyy-li-inositolista, kardiolipiinistä, sf ingomyeliinistä ja 35 niiden seoksista, lisäaineita ja hydrofiilisiä stabiloin-V‘ί tiaineita, jotka on varastoitu bioyhteensopivien kaasujen 116365 32 (A) ja (B) seokseen, jossa kaasu (B) on fluoria sisältävä bioyhteensopiva kaasu, joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat SF6, CF4, C2F6, C3F6, C3F8, C4F6, C4F8, C4F10, C5F10, C5F12 ja niiden seokset, ja jota on läsnä 0,5 - 41 tila-5 vuus-%, jonka molekyylipaino on yli 80 daltonia ja jonka liukoisuus veteen on alle 0,0283 ml kaasua per ml vettä mitattuna standardiolosuhteissa, lopun seoksen ollessa kaasua (A), joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat ilma, happi, typpi, hiilidioksidi ja niiden seokset.
5. Kaksikomponenttinen tarvikesarja, joka käsittää ensimmäisenä komponenttina patenttivaatimuksen 4 mukaisen kuivan formulaation, toisena komponenttina fysiologisesti hyväksyttävän kantajanesteen, joka sekoitettuna ensimmäisen komponentin kanssa antaa näiden kahden komponentin 15 suspensiona ultraäänivarjoaineen.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukaisen kuivan formulaation käyttö jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukaisen ultraäänivarjoaineen väliaineen valmistamiseksi. * · · * 1 · » f I * » » #11 t • I f • 1 » « · * € « * I · » · » * 1 33 1163 6b
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93810885 | 1993-12-15 | ||
| EP93810885 | 1993-12-15 | ||
| PCT/IB1994/000376 WO1995016467A1 (en) | 1993-12-15 | 1994-12-01 | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media |
| IB9400376 | 1994-12-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI953843A FI953843A (fi) | 1995-08-14 |
| FI953843A0 FI953843A0 (fi) | 1995-08-14 |
| FI116365B true FI116365B (fi) | 2005-11-15 |
Family
ID=8215090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI953843A FI116365B (fi) | 1993-12-15 | 1995-08-14 | Kaasuseoksia sisältäviä ultraäänivarjoaineiden väliaineita |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5846518A (fi) |
| EP (1) | EP0682530B1 (fi) |
| JP (1) | JPH10508284A (fi) |
| KR (1) | KR100295173B1 (fi) |
| CN (1) | CN1068229C (fi) |
| AT (1) | ATE234638T1 (fi) |
| AU (1) | AU679295B2 (fi) |
| CA (1) | CA2154867C (fi) |
| CZ (1) | CZ208995A3 (fi) |
| DE (1) | DE69432295T2 (fi) |
| DK (1) | DK0682530T3 (fi) |
| ES (1) | ES2192572T3 (fi) |
| FI (1) | FI116365B (fi) |
| HU (1) | HU225495B1 (fi) |
| IL (1) | IL111977A (fi) |
| IS (1) | IS1739B (fi) |
| NO (2) | NO314019B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ276167A (fi) |
| PL (1) | PL182223B1 (fi) |
| PT (1) | PT682530E (fi) |
| RU (1) | RU2138293C1 (fi) |
| WO (1) | WO1995016467A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA949983B (fi) |
Families Citing this family (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
| US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5605673A (en) | 1993-07-30 | 1997-02-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
| WO1996040288A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Gaseous ultrasound contrast agents and method therefor |
| US5804162A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| US5840276A (en) * | 1996-01-11 | 1998-11-24 | Apfel Enterprises, Inc. | Activatable infusable dispersions containing drops of a superheated liquid for methods of therapy and diagnosis |
| DE19602930A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Schering Ag | Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| GB9617811D0 (en) | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5846517A (en) † | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
| GB9708240D0 (en) * | 1997-04-23 | 1997-06-11 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| KR20010088022A (ko) * | 2000-03-10 | 2001-09-26 | 모리스 토파즈 | 초음파 에너지 보조된 수술용 생체적합성 주사제 수성 용액 |
| EP1289565B1 (en) | 2000-06-02 | 2015-04-22 | Bracco Suisse SA | Compounds for targeting endothelial cells |
| US6673334B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
| WO2002080774A2 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Bracco Research S.A. | Method for improved measurement of local physical parameters in afluid-filled cavity |
| DE10119522A1 (de) * | 2001-04-20 | 2002-12-05 | Innovacell Biotechnologie Gmbh | Herstellung und Anwendung einer Suspensionszusammensetzung mit einem Ultraschall-Kontrastmittel |
| WO2004069153A2 (en) * | 2003-01-27 | 2004-08-19 | Medrad, Inc. | Apparatus, system and method for generating bubbles on demand |
| US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| EP1587944A4 (en) | 2002-03-01 | 2007-03-21 | Dyax Corp | KDR AND VEGF / KDR BINDING PEPTIDES AND THEIR USE FOR DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC PURPOSES |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| ES2398393T3 (es) | 2002-03-01 | 2013-03-15 | Dyax Corp. | Péptidos de unión a KDR y a VEGF/KDR y su uso en diagnóstico y terapia |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| WO2003105917A2 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Scimed Life Systems, Inc. | Bulking agents |
| US20050260189A1 (en) * | 2002-07-11 | 2005-11-24 | Klibanov Alexander L | Microbubble compositions, and methods for preparing and using same |
| US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| WO2004049950A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Amersham Health As | Ultrasound triggering method |
| ATE480263T1 (de) * | 2003-02-04 | 2010-09-15 | Bracco Suisse Sa | Ultraschall kontrastmittel und verfahren zur erstellung |
| US20070128117A1 (en) * | 2003-02-04 | 2007-06-07 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
| DK2949658T3 (en) | 2003-03-03 | 2018-10-01 | Dyax Corp | Peptides that specifically bind HGF receptor (cMet) and uses thereof |
| ITFI20030077A1 (it) * | 2003-03-26 | 2004-09-27 | Actis Active Sensors S R L | Metodo per l'indagine ecografica tramite mezzi di contrasto |
| KR101025490B1 (ko) | 2003-06-12 | 2011-04-04 | 브라코 인터내셔날 비.브이. | 초음파 콘트라스트 조영에서 보충 커브 피팅을 통한 혈류 개산 |
| US8021303B2 (en) | 2003-06-12 | 2011-09-20 | Bracco Research Sa | System for extracting morphological information through a perfusion assessment process |
| EP1643972A4 (en) * | 2003-06-27 | 2010-01-20 | Smithkline Beecham Corp | STABILIZED LIPOSOMAL TOPOTECAN COMPOSITION AND METHOD |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US9750821B2 (en) * | 2003-12-22 | 2017-09-05 | Bracco Suisse S.A. | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| CN102600485B (zh) * | 2004-06-04 | 2014-10-22 | 阿库斯菲尔公司 | 超声对比剂剂量配方 |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| BRPI0418879A (pt) * | 2004-06-04 | 2007-11-27 | Acusphere Inc | formulação de dosagem por agente de constrate pelo ultra-som |
| EP1784228B1 (en) * | 2004-08-18 | 2016-10-05 | Bracco Suisse SA | Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging |
| US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| AU2005318077B2 (en) | 2004-12-23 | 2011-11-03 | Bracco Suisse S.A. | A perfusion assessment method and system based on bolus administration |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7846100B2 (en) | 2005-03-03 | 2010-12-07 | Bracco International Bv | Medical imaging system based on a targeted contrast agent |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
| US8257338B2 (en) | 2006-10-27 | 2012-09-04 | Artenga, Inc. | Medical microbubble generation |
| JP2009515578A (ja) | 2005-11-10 | 2009-04-16 | ブラッコ・リサーチ・ソシエテ・アノニム | 画像化アプリケーションの造影剤濃度の即時の可視化 |
| CA2624608C (en) | 2005-11-10 | 2016-06-07 | Bracco Research Sa | Detection of immobilized contrast agent in medical imaging applications based on flow dynamics analysis |
| CN101374955B (zh) | 2005-12-09 | 2013-03-27 | 布拉科瑞士有限公司 | 靶向载体-磷脂缀合物 |
| EP1797919A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-20 | Bracco Research S.A. | Liquid transfer device for medical dispensing containers |
| US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
| US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| MX2009003389A (es) * | 2006-10-03 | 2009-04-09 | Wyeth Corp | Metodos y aparatos de liofilizacion. |
| US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
| US8512249B2 (en) | 2006-12-21 | 2013-08-20 | Bracco International Bv | Detection of the detachment of immobilized contrast agent in medical imaging applications |
| WO2009043031A2 (en) | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Children's Medical Center Corporation | Microbubbles and methods for oxygen delivery |
| US10130342B2 (en) | 2007-12-28 | 2018-11-20 | Bracco Suisse Sa | Initialization of fitting parameters for perfusion assessment based on bolus administration |
| EP2234543B1 (en) | 2007-12-28 | 2016-11-02 | Bracco Suisse SA | Quantification analisys of immobilized contrast agent in medical imaging applications |
| GB0811856D0 (en) | 2008-06-27 | 2008-07-30 | Ucl Business Plc | Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses |
| EP2189112A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-26 | Bracco Research S.A. | Real-time perfusion imaging and quantification |
| CA2761596C (en) | 2009-06-08 | 2017-11-07 | Bracco Suisse S.A. | Auto-scaling of parametric images |
| CN102483847B (zh) | 2009-09-01 | 2015-11-25 | 博莱科瑞士股份有限公司 | 基于随着时间的动态行为的参数图像 |
| EP2544593B1 (en) | 2010-03-09 | 2014-12-31 | Bracco Suisse SA | Initialization of fitting parameters for perfusion assessment based on bolus administration |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| US10357450B2 (en) | 2012-04-06 | 2019-07-23 | Children's Medical Center Corporation | Process for forming microbubbles with high oxygen content and uses thereof |
| KR101419137B1 (ko) * | 2012-12-20 | 2014-07-14 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 약물전달을 위한 기체생성 약물전달체 및 이의 제조방법 |
| BR112015014164B1 (pt) | 2012-12-21 | 2021-12-07 | Bracco Suisse Sa | Método de segmentação de processamento de dados e sistema para aplicações de formação de imagem de diagnóstico. |
| EP2968825A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Childrens Medical Center | GAS STABILIZED PARTICLES AND METHODS OF USE |
| CN103212094B (zh) * | 2013-04-28 | 2014-10-22 | 重庆医科大学附属儿童医院 | 一种氧氟脂质微泡及其制备方法 |
| CN106163412B (zh) | 2014-04-07 | 2019-10-11 | 博莱科瑞士股份有限公司 | 利用非基频分析对声级进行原位估计 |
| TWI556837B (zh) * | 2014-07-18 | 2016-11-11 | 國立清華大學 | 用於藥物傳遞之奈/微米氣泡 |
| EP4154915A1 (en) | 2014-12-31 | 2023-03-29 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Lipid-encapsulated gas microsphere compositions and related methods |
| WO2017097738A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Bracco Suisse Sa | Detection of immobilized contrast agent with dynamic thresholding |
| CN107233583B (zh) * | 2016-03-29 | 2020-04-24 | 北京飞锐达医疗科技有限公司 | 一种具有超长持续时间的超声造影剂及其制备方法 |
| MX2018013409A (es) | 2016-05-04 | 2019-07-08 | Lantheus Medical Imaging Inc | Métodos y dispositivos para la preparación de agentes de contraste de ultrasonido. |
| US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
| JP7197465B2 (ja) | 2016-08-30 | 2022-12-27 | ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニム | サイズが制御された微粒子の調製 |
| WO2018160752A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Children's Medical Center Corporation | Stimuli-responsive particles encapsulating a gas and methods of use |
| AU2018297329A1 (en) | 2017-07-07 | 2020-01-23 | Drexel University | Voltage-activated therapeutic, diagnostic, and/or theranostic constructs |
| JP2021516684A (ja) * | 2018-03-07 | 2021-07-08 | ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニム | サイズが制御された微小胞の調製 |
Family Cites Families (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3968203A (en) * | 1965-10-01 | 1976-07-06 | Jerome G. Spitzer | Aerosol astringent composition |
| US3615972A (en) * | 1967-04-28 | 1971-10-26 | Dow Chemical Co | Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same |
| US3650831A (en) * | 1969-03-10 | 1972-03-21 | Armour Dial Inc | Method of cleaning surfaces |
| US3900420A (en) * | 1970-05-18 | 1975-08-19 | Felix Sebba | Microgas emulsions and method of forming same |
| US4027007A (en) * | 1970-12-09 | 1977-05-31 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirants formulated with borax |
| GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
| CH621479A5 (fi) | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
| CH624011A5 (fi) | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4256251A (en) * | 1978-04-24 | 1981-03-17 | Lawrence M. Smith | Surgical staplers and staple |
| US4192859A (en) * | 1978-09-29 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Contrast media containing liposomes as carriers |
| US4276885A (en) | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
| US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
| US4316391A (en) * | 1979-11-13 | 1982-02-23 | Ultra Med, Inc. | Flow rate measurement |
| US4657756A (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
| US4681119A (en) * | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
| US4442843A (en) | 1980-11-17 | 1984-04-17 | Schering, Ag | Microbubble precursors and methods for their production and use |
| DE3141641A1 (de) | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
| US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| DE3313946A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| DE3313947A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
| US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
| DE3324754A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ultraschallkontrastmittel sowie dessen herstellung |
| US5618514A (en) * | 1983-12-21 | 1997-04-08 | Nycomed Imaging As | Diagnostic and contrast agent |
| GB8504916D0 (en) | 1985-02-26 | 1985-03-27 | Isc Chemicals Ltd | Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media |
| US4684479A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
| DE3529195A1 (de) * | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
| US4927623A (en) * | 1986-01-14 | 1990-05-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid |
| EP0245019A3 (en) | 1986-04-30 | 1989-05-10 | Michael A. Davis | Low density contrast medium for diagnosis of pathologic conditions |
| DE3637926C1 (de) * | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen |
| FR2608942B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
| US5283067A (en) * | 1987-01-30 | 1994-02-01 | Ciba-Geigy Corporation | Parenteral suspensions |
| US5089181A (en) * | 1987-02-24 | 1992-02-18 | Vestar, Inc. | Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage |
| CH672733A5 (fi) * | 1987-05-22 | 1989-12-29 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DE3741201A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-06-15 | Schering Ag | Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung |
| US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
| IE61591B1 (en) | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
| US5425366A (en) * | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
| ATE109663T1 (de) | 1988-02-05 | 1994-08-15 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika. |
| US5171755A (en) | 1988-04-29 | 1992-12-15 | Hemagen/Pfc | Emulsions of highly fluorinated organic compounds |
| US5730954A (en) * | 1988-08-23 | 1998-03-24 | Schering Aktiengesellschaft | Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent |
| DE3828905A1 (de) * | 1988-08-23 | 1990-03-15 | Schering Ag | Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel |
| US4957656A (en) * | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
| DE3934656A1 (de) * | 1989-10-13 | 1991-04-18 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von waessrigen dispersionen |
| US5776429A (en) * | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
| US5209720A (en) * | 1989-12-22 | 1993-05-11 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes |
| US5585112A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| US5123414A (en) | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5149319A (en) * | 1990-09-11 | 1992-09-22 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids |
| US5228446A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
| US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| DE4004430A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
| GB9003821D0 (en) * | 1990-02-20 | 1990-04-18 | Danbiosyst Uk | Diagnostic aid |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| IN172208B (fi) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5556610A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
| US5190982A (en) * | 1990-04-26 | 1993-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5205287A (en) * | 1990-04-26 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| AU636481B2 (en) | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US5215680A (en) | 1990-07-10 | 1993-06-01 | Cavitation-Control Technology, Inc. | Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles |
| US5310540A (en) * | 1990-10-05 | 1994-05-10 | Sintetica Sa | Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography |
| DE4100470A1 (de) * | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Echokontrastmittel |
| GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5874062A (en) * | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
| US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
| US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| US5364612A (en) * | 1991-05-06 | 1994-11-15 | Immunomedics, Inc. | Detection of cardiovascular lesions |
| EP0586524B2 (en) | 1991-06-03 | 2000-11-02 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5389519A (en) * | 1991-08-01 | 1995-02-14 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Method of screening for infertility |
| DE4127442C2 (de) * | 1991-08-17 | 1996-08-22 | Udo Dr Gros | Wäßrige Dispersion Fluorcarbon enthaltender Phospholipid-Vesikel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| AU679428C (en) * | 1991-09-17 | 2006-07-13 | Ge Healthcare As | Gaseous ultrasound contrast media and method for selecting gases for use as ultrasound contrast media |
| WO1993006869A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Gaseous ultrasound contrast agents |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| BE1006651A3 (fr) * | 1992-01-24 | 1994-11-08 | Raffinerie Tirlemontoise Sa | Sucre perle, procede pour sa fabrication et son utilisation dans le secteur alimentaire. |
| IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| PL174114B1 (pl) | 1992-03-06 | 1998-06-30 | Nycomed Imaging As | Środek kontrastujący |
| CA2148372A1 (en) * | 1992-11-02 | 1994-05-11 | Margaret A. Wheatley | Surfactant-stabilized microbubble mixtures, process for preparing and methods of using the same |
| US5558853A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
| IL110185A (en) * | 1993-07-02 | 1999-05-09 | Molecular Biosystems Inc | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
| US5605673A (en) * | 1993-07-30 | 1997-02-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
| US5562893A (en) * | 1994-08-02 | 1996-10-08 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells |
| US5601085A (en) * | 1995-10-02 | 1997-02-11 | Nycomed Imaging As | Ultrasound imaging |
-
1994
- 1994-12-01 NZ NZ276167A patent/NZ276167A/en unknown
- 1994-12-01 CN CN94191154A patent/CN1068229C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-01 AU AU10330/95A patent/AU679295B2/en not_active Ceased
- 1994-12-01 RU RU95120360A patent/RU2138293C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 HU HU9502390A patent/HU225495B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 CZ CZ952089A patent/CZ208995A3/cs unknown
- 1994-12-01 JP JP7516634A patent/JPH10508284A/ja not_active Withdrawn
- 1994-12-01 KR KR1019950703422A patent/KR100295173B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 ES ES95900883T patent/ES2192572T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 CA CA002154867A patent/CA2154867C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-01 PT PT95900883T patent/PT682530E/pt unknown
- 1994-12-01 DK DK95900883T patent/DK0682530T3/da active
- 1994-12-01 DE DE69432295T patent/DE69432295T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 WO PCT/IB1994/000376 patent/WO1995016467A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-01 AT AT95900883T patent/ATE234638T1/de active
- 1994-12-01 EP EP95900883A patent/EP0682530B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 PL PL94310172A patent/PL182223B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-12 IS IS4239A patent/IS1739B/is unknown
- 1994-12-14 ZA ZA949983A patent/ZA949983B/xx unknown
- 1994-12-14 IL IL11197794A patent/IL111977A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-08-10 NO NO19953141A patent/NO314019B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-14 FI FI953843A patent/FI116365B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-08-14 NO NO953195A patent/NO953195D0/no unknown
-
1997
- 1997-05-01 US US08/848,912 patent/US5846518A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-10 US US09/021,367 patent/US6183725B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-04-26 US US10/831,165 patent/US20040197269A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI116365B (fi) | Kaasuseoksia sisältäviä ultraäänivarjoaineiden väliaineita | |
| US5556610A (en) | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method | |
| KR100407755B1 (ko) | 초음파조영용의,인지질을함유한안정화된기체에멀젼 | |
| JP4067116B2 (ja) | オストワルド係数の低いフッ素化エーテルで安定化させたガスエマルジョン | |
| ES2197986T3 (es) | Mejoras introducidas en o relacionadas con agentes de contraste. | |
| FI120722B (fi) | Jäädytettyyn vesipitoiseen kanta-aineeseen immobilisoituja kaasukuplasuspensioita | |
| FI115953B (fi) | Stabiileja mikrokuplasuspensioita vahvistusaineiksi ultraäänikaikukuvausta varten | |
| JP2001501977A (ja) | 投与性組成物および磁気共鳴画像法 | |
| US20060257321A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| WO1996040281A9 (en) | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low ostwald coefficients | |
| JP2001515053A (ja) | 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良 | |
| JP2001515055A (ja) | 造影剤に関する改良 | |
| US20010008626A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| JP2007126467A (ja) | 超音波造影媒体、この媒体を含む造影剤及び方法 | |
| US20030194376A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| JP2000504317A (ja) | 気泡懸濁物と超音波造影剤への応用 | |
| MXPA97009564A (es) | Emulsiones de gas estabilizadas con eteres fluorados que tienen coeficientes bajos de ostwald |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 116365 Country of ref document: FI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: BRACCO SUISSE S.A. |
|
| MM | Patent lapsed |