KR101025490B1 - 초음파 콘트라스트 조영에서 보충 커브 피팅을 통한 혈류 개산 - Google Patents

초음파 콘트라스트 조영에서 보충 커브 피팅을 통한 혈류 개산 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1 이상의 국소 조직 관류를 유도함으로써 재관류 중에 국소 제제 농도를 나타내는 신호를 제공하는 파괴-재관류 프로세스에 의해 얻을 수 있는 조직 관류의 비침습성 정량 방법 및 시스템을 제공한다. 본 발명의 시스템은 재관류 중에 국소 제제 농도에 비례하는 신호를 특징으로 하는 S형 특성과 시간의 함수를 조정 또는 관련시키고, S형 특성을 가진 함수의 1 이상의 매개변수 중 1 이상의 값과 1 이상의 국소 조직 관류 값(예컨대, 평균 속도, 평균 이동 시간, 평균 유동, 관류 부피) 또는 속성(예컨대, 혈류 패턴, 유동 분포 평방편차 또는 사행도)를 대응시키는 수단을 포함한다.
관류, 초음파, 재관류, S형 함수, 조직, 시그널, 시간, 상응

Description

초음파 콘트라스트 조영에서 보충 커브 피팅을 통한 혈류 개산{BLOOD FLOW ESTIMATES THROUGH REPLENISHMENT CURVE FITTING IN UNTRASOUND CONTRAST IMAGING}
본 발명은 가스 충전된 마이크로소포의 파괴/보충 모니터링을 수반하는 공정에서의 혈류 개산 기술에 관한 것인데, 여기서 유동 매개변수는 보충 동력학의 분석으로부터 유도된다. 더 구체적으로, 본 발명은 살아 있는 피험자의 조직 내 관류의 비침습성 정량 방법에 관한 것이다. 더 나아가, 본 발명은 상기 방법을 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램과 이 프로그램을 구현한 제품에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 관류의 비침습성 정량을 위한 상응하는 시스템, 및 이 시스템에서 사용하기 위한 장치에 관한 것이다.
효율적인 초음파 반사제로서 담체 액체 중의 가스 버블의 현탁액을 사용하는 것이 당업계에 널리 알려져 있다. 초음파 조영의 증강 수단으로서 이러한 현탁액의 개발은 수용액의 신속한 정맥내 주사에 의해 용존 가스가 버블을 형성하여 용액으로부터 유출될 수 있다는 초기 관찰에 따른 것이었다. 혈액에 관한 음향 임피던스의 실질적인 차이로 인하여 혈관내 가스 버블은 초음파의 우수한 반사제인 것으로 밝혀졌다. 담체 액체 중의 가스 버블의 현탁액을 살아 있는 유기체의 혈류에 주사하면 초음파 촬영 조영이 훨씬 강화되므로 체내 기관의 시각화가 증강된다. 심부에 자리한 조직 및 기관의 조영이 의학적 진단의 확립에 중요할 수 있으므로, 제조 및 투여가 간단하고, 최소한의 비활성 종들을 함유하며, 장기간 보관되고 간단히 보급할 수 있는, 고도 농축된 가스 버블의 안정한 현탁액의 개발에 많은 노력을 기울이고 있다.
그러나, 수성 매질 중에 유리 가스 버블을 단순히 분산시키는 것은 이들 버블이 일반적으로 초음파 콘트라스트제로 유용할 만큼 충분히 안정하지 않기 때문에 실용적 면에서 제한적이다.
따라서, 예를 들면 유화제, 오일, 농후제 또는 당을 사용하거나, 또는 다양한 시스템에서 가스 또는 그것의 전구체를 포획 또는 캡슐화함으로써, 초음파 촬영 및 기타 초음파 연구를 위해 가스 버블을 안정화하는 방법이 관심을 끌고 있다. 일반적으로, 이러한 안정화된 가스 버블은 당업계에서 "마이크로소포(microvesicle)"라고 불리며, 2개의 주요 카테고리로 나뉠 수 있다. 안정화된 버블 또는 마이크로소포의 제1 카테고리는 일반적으로 당업계에서 "마이크로버블"이라고 불리며, 가스 버블이 계면활성제(즉, 양친매성 물질)를 포함하는 매우 얇은 외피에 의해서 기체/액체 계면에서 결합된 수성 현탁액을 포함한다. 마이크로소포의 제2 카테고리는 일반적으로 당업계에서 "마이크로벌룬" 또는 "마이크로캡슐"이라고 불리며, 가스 버블이 천연 또는 합성 중합체로 형성된 고체 물질 외피에 의해서 둘러싸인 현탁액을 포함한다. 또 다른 종류의 초음파 콘트라스트제는 마이크로입자의 공극 내에 가스 버블을 포획하여 지닌 중합체 또는 기타 고형체의 다공성 마이크로입자의 현택액을 포함한다.
특히, 본 발명은, 한정하는 것은 아니지만, 초음파 콘트라스트제(UCA)의 관류, 파괴 및 보충 모니터링을 포함하는 기술을 개발하기 위한, 가스 마이크로버블의 수성 현탁액을 포함하는 UCA의 사용에 관한 것이다. 가스 충전된 마이크로벌룬이 또한 본 기술에 용이하게 사용될 수 있다.
통상적으로, 마이크로버블은 필수적으로 양친매성 물질의 층에 의해 안정화된 가스 충전된 마이크로소포로서 정의된다. 통상적으로, 마이크로버블의 수성 현탁액은 분말화된 양친매성 물질, 예를 들면 냉동-건조 예비성형된 리포솜 또는 냉동-건조 또는 분무-건조 인지질 용액을 공기 또는 다른 기체와 접촉시킨 다음, 수성 담체와 접촉시키고, 진탕하여 마이크로버블 현탁액을 생성함으로써 제조되는데, 이들은 제조 직후에 투여되어야 한다.
가스 충전된 마이크로소포, 특히 마이크로버블 및 마이크로벌룬의 적합한 수성 현탁액 및 그 제조의 예는, 예컨대 특허 출원 EP 0458745호, WO 91/15244호, EP 0554213호, WO 94/09829호 및 WO 95/16467호에 개시되어 있다.
1998년에 연구자들은 초음파 조영 기기에 의한 조영면으로부터의 파괴 후 마이크로버블계 초음파 콘트라스트제(UCA)의 보충 속도를 모니터할 것을 제안하였다 (Wei, K., Jayaweera, A.R., Firoozan, S., Linka, A., Skyba, D.M., 및 Kaul, S., "Quantification of Myocardial Blood Flow With Ultrasound-Induced Destruction of Microbubbles Administered as a Constant Venous Infusion" Circulation, vol. 97 1998). 마이크로버블을 국소 파괴할 가능성은, 측정 시간 동안 제제의 본질적으로 일정한 관류 하에 다른 기관에서, 이미지 면에 제제의 소위 "네거티브-볼루스"를 제공하고자 하는 목적에 본질적으로 기여한다. 연속적(즉, 소위 "실시간") 또는 간헐적(즉, 촉발식) 조영 하에 이미지 면에서 UCA의 재관류 속도를 관찰하여 기관 관류, 즉 국소 유동 매개변수를 개산할 수 있다.
이 기술은 널리 채택되고 있다. 광범한 간행된 문헌에는 시간의 함수로서 보충 비디오 또는 도플러 신호의 최적 피팅을 사용하는 것이 일관되게 보고되며, 단일 구획 부피 내 지시인자의 희석 동력학을 설명하는 식(성장 단지수 함수의 형태)을 이용한다. 예를 들면, 하기 간행물을 찾아볼 수 있다:
K. Wei, Detection and Quantification of Coronary Stenosis Severity With Myocardial Contrast Echocardiography, Progress inCardiovascular Diseases, 44 (2), 2001, 81-100: 도 8은 단지수 함수로 피팅된 비디오 강도 대 펄스 간격 관계를 보여준다.
Kevin Wei, Elizabeth Le, Jian-Ping Bin, Matthew Coggins, Jerrel Thorpe, Sanjiv Kaul. Quantification of Renal Blood Flow With Contrast-Enhanced Ultrasound.J Am Coll Cardiol, 2001; 37:1135-40: 도 2는 비디오 강도 대 펄스 간격(들)의 단지수 관계를 보여준다.
Kharchakdjian, R., Burns, P. N., and Henkelman, M. Fractal Modeling ofMicrobubble Destruction-Reperfusion in Unresolved Vessels. IEEE Ultrasonics Symposium, 2001: 이 논문은 상이한 생리학적 유동 조건에 따른 재관류 농도 대 시간 곡선의 상이한 유형들을 논의한다.
Rim, S.-J., Leong-Poi, H., Lindner, J. R, Couture, D., Ellegala, D., Masson, H. Durieux, M, Kasse, N. F. and Kaul S., Quantification of Cerebral Perfusion with Real-Time Contrast-Enhanced Ultrasound, Circulation, vol. 104, 2001, 2582-2587: 도 2 및 3은 단지수 함수에 의해 피팅된 음향 강도 대 시간의 플롯을 보여주며, 기록된 데이터는 제제 농도에 비례하는 것으로서 설명된다.
Schlosser et al., Feasibility of the Flash-Replenishment Concept in Renal Tissue: Which Parameters Affect the Assessment of the Contrast Replenishment?, Ultrasound in Med. & Biol., Vol. 27, pp 937-944, 2001: 이 논문은 콘트라스트제 보충을 분석하며, 또한 Wei 등에 의해 도입된 단지수 함수를 이용하여 피팅된 비선형 곡선을 응용한다.
Murthy T.H., Li P., Locvicchio E., Baisch C., Dairywala I., Armstrong W.F., Vannan M., Real-Time Myocardial Blood Flow Imaging in Normal Human Beings with the use of Myocardial Contrast Echocardiography. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2001, 14(7):698-705: 도 7은 비디오 강도 대 시간 곡선이 "l-상 지수 관계 등식"으로 피팅된 것을 보여준다.
WO 02/102251호에는 마이크로버블 파괴/보충이 기재되어 있으며, 도 2b에 미세혈관 비디오 강도 대 시간의 단지수 함수가 도시되어 있으며, 미세혈관 유동 강도가 단지수 함수의 초기 기울기에 대한 탄젠트로서 표시된다고 설명된다. 도 2c는 비디오 강도 대 펄스 간격(간헐적 방식)의 단지수 함수를 도시한다.
본 발명자들은, 모든 에코 조영 기기에서 에코 신호는, 이들이 비디오 신호 형태로 관찰자에게 이용되기 전에, 가중 비선형 압축(또한, 로그-압축이라고도 한다)을 받기 때문에, 기존의 발견적 접근법이 유망한 결과를 제공하였음을 관찰하였다. 따라서, 비디오 데이터를 단지수 함수로 피팅하여 실제 국소 기관 관류에 관련된 유동-개산값을 생성할 수 있었으며, 이것은 지금까지는 만족할 만하다고 판단되었다.
그러나, 본 발명자들은 공지의 접근법이 사용자-선택된 기기 세팅, 예들 들면 리시버 게인, 로그-압축 등에 매우 민감하다는 것을 관찰하였다. 또한, 추출된 매개변수가 각 기기 타입에 특이적이기 때문에, 상이한 장치나 세팅을 사용하는 연구자들이 비교될 수 없다. 더욱이, 최신 기술에 의해 추출된 관류 매개변수는 단지 상대적 개산값일 뿐으로, 유동 매개변수의 절대 정량 평가에는 적합하지 않다.
발명의 개요
본 발명은 지시인자-희석 이론으로부터 유도된 수식(소위, "단지수 함수")은 이미지-면, 또는 단층촬영 슬라이스의 파괴 후 UCA 재관류의 동력학을 정확한 방식으로 설명하지 못한다는 사실에 의해 동기가 부여되었다.
본 발명은 본질적으로 사용자- 및 기기-독립적인 유동 매개변수 개산을 허용할 뿐만 아니라, 절대적 물리 항에서 물리적 의미를 갖는, 새로운 접근법을 제공함으로써 상기 언급한 문제를 다룬다.
한 양태에서, 본 발명은 살아 있는 피험자의 조직 내 관류의 비침습성 정량 방법을 제공한다. 상기 방법은 조직 내 조영 콘트라스트제의 보충을 나타내는 에코 신호의 시퀀스를 제공하는 단계로부터 시작한다. 시간의 매개변수 S형 함수가 에코 신호와 연계된다(즉, 조정 또는 관련된다). 다음에, S형 함수의 1 이상의 매개변수의 1 이상의 값과 1 이상의 국소 조직 관류 값(예컨대, 평균 속도, 평균 유동, 관류 부피) 또는 속성(예컨대, 혈류 패턴)을 대응시킨다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같은 S형 함수 또는 S형 특성을 가진 함수는 실질적으로 일정한 초기 값을 가진 초기 부분, 실질적으로 일정한 최종 값을 가진 최종 부분, 및 초기 부분과 최종 부분 사이의 중앙 부분을 포함하는 수학적 함수이며, 이때 상기 S형 함수는 초기 값에서 최종 값으로 단조적으로 변한다. 바람직하게, 상기 함수는 중앙 부분에 적어도 하나의 0의 2차 도함수를 가진다. 더욱이, 상기 S형 함수는 상기 초기 부분과 최종 부분에 본질적으로 0의 1차 도함수를 갖는 것이 바람직하다. S형 함수의 예는 "오차 함수", 쌍곡선 탄젠트, 시그모이드 함수, 누적 정규분포 함수, 누적 로그정규분포 함수, 또는 이들의 어떤 다항 근사 함수이다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 콘트라스트제는 음향 에너지를 반사하는 능력을 가진 마이크로소포를 포함한다. 에코 신호의 시퀀스를 제공하는 단계는 초음파 조영 장치의 조영면에 초음파 펄스를 적용하는 단계를 포함하며, 초음파 펄스는 조영면 내에 존재하는 마이크로소포의 유의한 부분을 파괴할 만큼 충분히 높은 음압으로 적용된다. 다음에, 추가 초음파 펄스의 시퀀스가 상기 조영면에 적용되며, 추가 초음파 펄스는 마이크로소포의 주요 부분을 보존할 만큼 충분히 낮은 음압을 가진다. 추가 초음파 펄스의 시퀀스를 적용하는 단계는 소정의 후속 순간들에서 반복되며, 추가 초음파 펄스에 의해 상기 면으로부터 생기는 에코 신호를 기록하여, 상기 후속 순간들에서 조영면 내 마이크로소포의 보충을 모니터한다.
추가로 개선된 점으로서, 상기 에코 신호는 S형 함수와의 연계 전에 프로세싱된다. 특히, 에코 신호를 마이크로소포의 국소 농도에 비례하도록 만든다. 이 방식에서, 조영면 내의 어떤 위치에서의 콘트라스트제의 농도에 비례하는 프로세싱된 에코 신호가 생성된다. 초음파 빔 기하구조와 UCA 파괴 정도에 기초하여, 한 구체예에서 본 발명은, 전술한 S형 함수의 최적-피팅에 의해 결정되는, 조영면을 가로지르는 평균 유속과 정류-상태 UCA 농도의 절반에 도달하는데 필요한 시간을 관련시킨다. 바람직하게, S형 관류 함수는 UCA에 의해 발생된 에코 신호에 대해 피팅되며, 이것의 순간 진폭은 이러한 에코 신호를 발생시키는 UCA의 국소 농도에 비례한다. 통상적으로, 이 비례는 일반적으로 2 가지 유형의 초음파 분석으로부터 얻어진 최종 데이터를 적합하게 선형화함으로써 얻어진다. 제1 유형의 데이터는 "이미지"라고 하며, 아날로그 또는 디지털 비디오 신호, 또는 어떤 다른 그레이스케일 또는 채색 진폭 2-차원 맵(2D-맵)으로서 표시된 에코 신호를 포함하는데, 이들은 발생된 에코 신호의 비선형 동적 범위 압축(예컨대, 로그-압축)을 포함하는 프로세스에 의해서 얻어진다. 통상적으로, 이미지는 소정의 진폭을 가진 이미지 소자들(픽셀)과 관련된다. 제2 유형의 데이터는 "생" 에코 신호라고 하며, 초음파 에코 진폭에 비례하는 진폭을 가진 신호, 통상적으로 초음파 장치로부터 직접 얻어지는 라디오-주파수(rf) 에코 신호를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "선형화" 또는 "선형화된 신호"는 신호의 진폭을 그 신호를 생성한 국소 UCA 마이크로소포 농도에 직접 비례하도록 만드는 방식으로 프로세싱된 초음파 에코 신호에 적용된다. 이것은 무작위 이격된 산란체의 집단에 의한 음향 에너지의 산란 성질을 반영하는데, 그 결과 에코 신호 파워는 UCA 농도와 비례하게 된다. 음압 진폭에 비례하는 rf 또는 복조된 rf 신호를 다루는 경우, 이러한 선형화는 생 에코 신호 진폭의 적합한 제곱에 의해 얻어질 수 있는 반면, 로그-압축 이미지를 다루는 경우, 이러한 선형화는 각 픽셀의 진폭 값의 적합한 역 로그-압축 및 제곱에 의해 얻어질 수 있으며, 이로써 프로세싱된 신호의 진폭과 UCA 농도 사이의 비례가 얻어진다.
대안으로, S형 함수는 또한 "비선형화된" 에코 데이터(예컨대, 이미지), 즉 국소 UCA 농도에 비례하지 않는 데이터에 대해서도 피팅될 수 있다. 이 경우, 비선형화된 데이터에 대해 피팅될, 선택된 S형 함수는 UCA 농도와 에코 데이터 사이에 비선형성을 유발한 것(예컨대, S형 함수의 제곱근 및 로그 압축)과 동일한 프로세스에 의해 변형된다.
통상, 커브 피팅이 수행되는 에코 신호는 초음파 장치의 조영면에 초음파 펄스의 시퀀스를 적용함으로써 얻어지고, 조영면 내 마이크로소포의 보충은 상기 면에 포함된 마이크로소포로부터 생기는 상기 초음파 에코 신호의 진폭을 기록함으로써(시간의 함수로서) 모니터된다.
조직 내 조영 콘트라스트제의 보충을 나타내는 에코 신호의 시퀀스를 제공하는 한 구체예는 하기 단계를 포함할 수 있다:
- 파괴-보충 방법에 필요한 수 초 동안 충분히 일정한 UCA 관류를 허용하는 조건 하에, 관심의 기관 또는 영역에 UCA의 일정한 공급을 제공하거나, 또는 볼루스로서 UCA를 주사하는 단계;
- 상기 마이크로소포를 파괴할 수 있는 소정의 역치 이하의 음향 에너지 레벨에서, UCA 파괴 프레임을 적용하기 직전에, 관심의 영역에서의 에코 신호를 기록하는 단계;
- 조영면 내에 존재하는 마이크로소포의 유의한 부분의 파괴를 유발할 만큼 충분한, 상기 소정의 역치보다 높은 음향 에너지를 가진 초음파 조영 장치의 조영면에 초음파 펄스에 의하여 상기 UCA 파괴 프레임을 적용하는 단계;
- 상기 소정의 마이크로소포-파괴 역치 이하의 음향 에너지 레벨에서, 상기 UCA 파괴 프레임의 적용 직후에 관심의 영역에서의 에코 신호를 기록하는 단계.
하기 단계는 조직 내 조영 콘트라스트제의 보충을 나타내는 어떤 에코 신호의 시퀀스(예컨대, 상기 방법에 따라 얻을 수 있는 것)에 대해 수행할 수 있으며, 이로써 상기 조직의 관류 매개변수가 결정된다:
- 간섭성 빔의 사용을 통해 얻어졌을 때 초음파 이미지의 반점성에 의해 결정되는, 관류의 매개변수 이미지의 생성을 위한 국소 개별 픽셀 레벨, 또는 일군의 픽셀의 레벨에서, 사용자 선택 관심 영역(Areas Of Interest: AOI) 내일 수 있는, 국소 영역을 기준으로, S형 함수(예컨대, "오차 함수" 일족의)에 최적-피팅되는 상기 신호를 개산하는 단계;
- S형 특성을 가진 함수의 1 이상의 매개변수의 1 이상이 값과 1 이상의 국소 조직 관류 값(예컨대, 평균 이동 시간, 평균 속도, 평균 유동, 관류 부피) 또는 속성(예컨대, 혈류 패턴, 유동 분포 평방편차 또는 사행도)를 대응시키는 단계.
바람직하게, 최적-피팅 개산을 행하기 전에, 에코 신호를 프로세싱하여(예를 들어, 선형화) 국소 UCA 농도에 비례하는 프로세싱된 신호를 얻고, 이로써 UCA 농도에 비례하는 데이터에 대해서 상기 최적-피팅이 수행된다.
S형 특성을 가진 함수의 매개변수의 값과 국소 조직 관류 값 사이의 대응의 예로서, 국소 매개변수 피팅에 의해 결정된 평균 이동 시간으로 나눈, 파괴 프레임에 의해 파괴된 구역(또는 슬라이스)의 반-두께의 비를 계산함으로써 평균 유속이 개산될 수 있다.
다른 예에서는, 최적-피팅 값으로서 찾은 진폭이 해석되고, 분석된 영역 내 혈액 부피에 비례하는 양으로서 일단 보정된 다음, 진폭과 유속의 곱으로부터 유동 값을 개산하는데 사용된다.
또 다른 예에서는, 상이한 유량 기여의 분포(예컨대, 평방편차 및 사행도)의 범위가 모델링된 개별 관류 함수 합에 대한 최적-피팅 값으로부터 또한 찾아질 수 있다.
이런 유동 매개변수 개산값은 사용된 AOI 내에, 또는 매개변수 이미지의 형태로 2-차원 맵으로서 표시될 수 있다.
또한, 전술한 방법에 따라 얻어진 S형 함수는 재관류(예를 들면, 상이한 모세관에서) 동안 마이크로소포의 이동 시간 또는 속도의 확률 밀도 분포를 개산하는데 사용될 수 있다.
이 목적을 위하여, 본 발명의 구체예에서, S형 함수는 웨이블렛 분해 방법에 의해 분석된다.
바람직하게, 국소 농도에 비례하는 에코 신호는 웨이블렛 분해 방법에 의해 분석되기 전에 2번 미분된다.
분해에 사용되는 모 웨이블렛을 한정하기 위해 제안된 선택은 단일 유동 값에 대한 S형 함수를 설명하는데 사용된 누적 정규분포 함수의 2차 도함수로 구성된다.
상이한 구체예에서, 에코 신호는 상이한 유동 이동 시간 또는 속도에서 기여의 분포를 개산하기 위한 일-단계 또는 다-단계 과정에 의해 분석된다.
특히, 유동 이동 시간 또는 속도의 제1 세트가 선택되고, 그 다음 다수의 S형 함수와 에코 신호의 선형 조합의 최적-피팅에 의해서 제1 개산이 행해진다.
바람직한 실시에서, 유동 이동 시간 또는 속도의 제2 세트를 한정하기 위한 제2 개산이 행해지며, 이 경우 제1 개산이 상기 제2 세트를 한정하기 위한 기초로서 사용된다.
더욱더 바람직하게, 제2 개산을 사용하여 제3 개산을 행하기 위한 값의 초기 세트를 제공한다.
제2 개산에 대한 제안된 선택은 3차 스플라인 외삽법의 사용으로 구성된다.
상기 해결책을 더욱 개선한 방식은 제3 개산에 신경망 분석을 사용하는 것이다.
통상, 신경망은 다수의 가중치(유동 이동 시간 또는 속도에 대한) 및 다수의 바이어스 값(가중된 유동 이동 시간 또는 속도에 대한)에 의해 한정된다. 신경망은 바이어스 값과 가중치를 반복적으로 조정함으로써 조율되며, 바이어스 값 및 각 음의 가중치는 주기적으로 영(0)으로 리셋되는 것이 바람직하다.
바람직한 구체예에서, 리셋 단계는 50 내지 100회의 반복 수와 동등한 주기로 수행된다.
또 다른 개선된 점으로서, 제1 개산은 16개 이하, 바람직하게는 8개 이하의 S형 함수를 사용하여 이루어진다.
더욱이, 제2 개산은 8개 이상, 바람직하게는 16개 이상의 유동 이동 시간 또는 속도의 세트를 사용하여 이루질 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 전술한 방법을 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 이 컴퓨터 프로그램을 구현한 프로그램 제품을 제공한다.
더욱이, 본 발명의 상이한 양태는 살아 있는 피험자의 조직 내 관류의 비침습성 정량을 위한 대응하는 시스템을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 이 시스템에 사용하기 위한 장치를 제공하며, 이러한 장치는 상기 에코 신호의 입력 수단을 구비한다.
이하에 설명하고 있는 바와 같이:
(1) 본 발명에 따른 방법에 의한 S형 함수로부터 추출된 매개변수는 사용된 장치 또는 셋팅에 독립적이고, 상이한 장치 또는 셋팅을 사용한 연구자들이 비교될 수 있다. 더욱이, 이러한 추출된 매개변수는 절대 정량 평가에 적합하다.
(2) 본 발명은 실제 기관 관류의 매우 큰 복잡성에도 불구하고 놀라울 정도로 잘 작동하는 생체내 혈류 매개변수의 간단한 정량 방법을 제공한다. 스캔 면에 대한 수직면을 따라 흐르는 평균 유속의 개산은 임의의 상이한 방향으로부터 발생하는 상이한 속도를 가진 중첩된 유동 기여가 존재할 때도 개산될 수 있다.
(3) 본 발명에 따르면, 커브 피팅은 상승 방향의 초음파 프로브의 음향 감도 특성을 통합하는 동시에, 에코 신호의 파워와 국소 마이크로소포 농도 간의 대응과 관련되는 매개변수 식에 기초할 수 있다. 선택된 피팅 함수의 어떤 변형 시에도 이런 대응 특성을 보존하기에 충분하다. 이런 조건에서 마이크로소포-파괴 구역의 상승폭을 알면, 절대 혈류 매개변수뿐 아니라 그것의 통계적 분포(예컨대, 유동 이동 시간 또는 속도)를 개산할 수 있다.
도 1a는 초음파 변환기로부터 음향 빔의 투사를 예시하는 다이어그램이다.
도 1b는 상승 방향으로, 초음파 조영 기기의 전형적인 빔 감도 분포를 보여주는 그래프이다.
도 2는 파괴된 구역을 재관류함에 따른 콘트라스트제 신호 파워의 S형 함수를 보여주는 그래프로서, 이러한 S형 함수가 본 발명에 따른 방법에 사용된다.
도 3a 및 3b는 본 발명의 한 구체예에 따른 누적 로그정규 분포 함수로 피팅된, 시험관내 환경에서, 파괴 후 실험적으로 기록된 에코-파워 함수를 보여주는 그래프이다.
도 4a 및 4b는 선행기술의 단지수 피팅을 이용한 유속 개산 및 본 발명에 따른 방법을 이용한 상응하는 개산을 각각 보여주는 그래프이다.
도 5a 및 5b는 유동 이동 시간에 대한 2개의 로그정규 확률 분포 함수를 보여주는 그래프이다.
도 6a 및 도 6b는 본 발명의 또 다른 구체예에서 유용한, 도 5a 및 5b의 유동 분포로 인해 생긴 S형 에코-파워 재관류 함수를 보여주는 그래프이다.
도 7a 및 7b는 이동 시간의 S형 로그정규 분포에 따른 재관류 함수의 합으로 본 발명의 또 다른 구체예에 따라서 피팅된, 시험관내 환경에서, 파괴 후 실험적으로 기록된 에코-파워 함수를 보여주는 그래프이다.
도 8은 도 7의 데이터에 대한 최적-피팅으로서 찾은 로그정규 이동 시간 분포를 보여주는 그래프이다.
도 9a 내지 d는 본 발명의 다른 구체예에서, 개별 유동 기여가 있을 경우 그 분포에 관하여, 재관류 함수의 웨이블렛 분해 과정을 보여주는 그래프이다.
도 10 내지 14는 일-단계 과정, 또는 다-단계 과정의 제1 단계에 의해, 상이한 유동 이동 시간 또는 속도에서의 기여의 분포를 개산하기 위한 에코-파워 데이터의 분석을 예시하는 그래프이다.
도 15는 신경망을 예시하는 다이어그램이다.
도 16 내지 34는 다-단계 과정의 후속 단계에 의한, 상이한 유동 이동 시간 또는 속도에서의 기여의 분포를 개산하기 위한 에코-파워 데이터의 분석을 예시하는 그래프이다.
도 35 내지 37은 일-단계 또는 다-단계 과정의 대안의 적용을 예시한다.
도 38은 전형적인 의료용 초음파 조영 시스템의 주요 요소를 보여주는 블록 다이어그램이다.
도 39는 본 발명에 따른 매개변수 유동 조영의 한 가지 특정예에서 유동 개산 방법/시스템의 주요 기능 요소를 보여주는 블록 다이어그램이다.
도 40a 및 40b는 신장피질의 정상 관류 영역 및 관류 저하 영역에서 각기 두 관심 영역에 대한 보충 함수의 실험 결과를 보여준다.
발명의 상세한 설명
하기 상세한 설명에서, 사용되는 기호는 하기와 같이 정의한다:
x 이미지 면 내 공간 좌표, 빔에 직교하는 (측면) 방향
y 이미지 면을 가로지르는 공간 좌표, 빔에 직교하는 (상승) 방향
z 이미지 면 내 공간 좌표, 빔을 따른 (깊이) 방향
D 마이크로소포 파괴의 공간적 정도, 상승(y) 방향에서
f 초음파 주파수
c 소리 속도
λ 초음파 파장
m 자연 로그의 평균
s 자연 로그의 표준 편차
μ 로그정규 분포의 평균
σ2 로그정규 분포의 평방편차
γ 로그정규 분포의 사행도
τ 파괴된 구역의 가장자리에서 중심으로의 유동 이동 시간
τmean τ의 평균
C 확률 밀도 또는 마이크로소포의 상대 농도
A 매개변수 식에서의 진폭 인자
O 매개변수 식에서의 오프셋 인자
α y 방향에서의 반경 폭
ν 국소 유속(νx, νy, νz 성분)
KTx, KRx 각각 송신 및 수신에 대한 2α/λz 매개변수
K K2 = K2 Tx + K2 Rx에 의해 결정된 송신-수신 매개변수
Y 무단위 변수 Y = Ky
θ 유동 방향과 이미지 면에 대한 법선 사이의 각
β 단지수 함수의 "속도" 항
GL 비디오 신호의 그레이 레벨
t 시간
dt 웨이블렛 분석에서의 시간 샘플
η 누적 로그정규 확률 분포 함수에서의 편차 항
Γ 임의의 비례상수
본 발명은 마이크로소포계 초음파 콘트라스트제(UCA)의 재관류 동력학의 연구에 기초한 기관-관류 정량 방법을 제시한다. 이 방법은 UCA를 투여하는 단계, 관심의 기관 또는 영역 내 UCA 농도의 정류-상태를 확립하기 위해 어떤 시간 동안 대기하는 단계(통상 5 내지 30초), 조영면을 포함하는 슬라이스 내 UCA 마이크로소포를 파괴할 만큼 충분한 고 음압에서 하나 이상의 제제-파괴 프레임을 적용하는 단계, 및 재관류, 또는 보충, 동력학을 모니터하는 단계를 필요로 한다. 필요한 정류-상태 관류에의 도달은 수 초(통상적으로 1 내지 15초) 동안 매우 일정한 주입 속도에 도달하는 방식으로 UCA의 연속 주입, 또는 볼루스에 의해서 달성될 수 있다.
재관류 동력학
재관류 동력학은 국소 UCA 농도에 비례하는 선형화된 신호, 즉 후방산란 음향 파워에 비례하는 신호에 기초하여 분석된다. 그 다음, 관류 매개변수가 보충 동력학으로부터 연역될 수 있다. "B-모드" 또는 "2D-도플러"에서 종래의 초음파 조영은 단층 촬영 접근법인데, 이 경우 조직 슬라이스는 집중된 음향 빔의 급속 스캐닝에 의한 신호를 받는다. 그러한 조영 모드에서 공간 해상도는 삼-차원의 각 깊이에서 송신-수신 초음파 감도 분포에 의해서 주로 정해지며, 상기 3-차원은 이미지 면 내 음향 빔 폭을 가로지르는 방향으로 정의되는 측면 방향, 이미지 면 내 빔 전파 방향을 따르는 축 방향, 및 이미지 면에 직각 방향인 상승 방향이다.
UCA 마이크로소포가 충분한 고 음압의 적용에 의해 파괴되는 슬라이스의 두께는 상승 방향의 음향 빔 폭 및 적용된 실제 음향 레벨에 의하여 결정된다. 보충 시기 동안, UCA 마이크로소포는 파괴된 슬라이스 부피로 재진입하여, 빔 상승 방향을 따르는 공간 감도에 따라서 초음파 촬영 기기에 의해 검출된다. 본 출원인은 시간의 함수로서 관찰된 에코-파워와 실제 재관류 동력학 사이의 관계가, 상승 방향을 따라서, 펄스-에코 모드에서 공간적 수신-송신 분포에 의해 독특하게 결정된다는 것을 발견하였다. 이와 대조적으로, 이런 관계에 대한 일반적으로 수용되는 개념은 지시인자-희석 이론에서 빌려온 것인데, 이것은 균질한 매질에 무작위로 희석됨에 따른 지시인자의 농도의 시간 전개를 설명한다(예컨대, Wei, K., Jayaweera, A.R., Firoozan, S., Linka, A., Skyhu, D.M., and Kaul, S., "Quantification of Myocardial Blood Flow With Ultrasound-Induced Destruction of Microbubbles Administered as a Constant Venous Infusion", Circulation, vol. 97 1998). 이전 연구자들은 콘트라스트 보충 동안 관찰되는 비디오 강도 레벨에 주로 기초한 접근법을 이용하였는데, 이것은 초음파 촬영 기기의 소위 "로그-압축"에 크게 좌우되는 양이다. 이것은 재관류 동력학의 모델로서 단지수 함수를 선택하는데, 이것은 하기와 같이 일반적인 형태로 주어진다:
Figure 112005072514873-pct00001
상기 식에서, A는 정류-상태 진폭이고, β는 단지수 함수의 "속도" 항이며, 시간 기원은 최종 UCA 파괴 펄스 직후의 순간에서 취해진다. 선행기술(예컨대, Wei et al.의 인용문헌)에서 A, β 및 Aβ 값은 분석 영역 내의 "혈액 부피", "혈류 속도" 및 "혈액 유동"과 비례하는 양으로서 통상 해석된다. 그러나, 이 접근법은 주어진 시간에서 국소 UCA 농도에 비례하는 함수에 기초하지 않으며, 게인, 로그-압축 매개변수 등과 같은 사용자 세팅에 대해 매우 민감하다는 문제점을 가진다.
본 발명은 실제 기관 관류의 큰 복잡성(미세혈관 구조, 무작위적 유동 방향, 상이한 유동 값의 합 등)에도 불구하고, 생체내 경우에서 놀라울 정도로 잘 작동하는 간단한 정량 방법을 개시한다.
충분히 높은 음향 강도를 가진 펄스에 의해 UCA 파괴 프레임을 적용한 결과, 상승 방향으로는 초음파 빔 압력 파괴에 의해, 그리고 측면 방향으로는 초음파 프로브에 의해 스캐닝된 면적의 범위에 의해 결정된 부피 내에서 UCA 파괴가 결손된다. UCA 파괴 프레임을 결정하는 고 음향 강도 펄스는 초음파 조영 장치의 조영면 내에서 상이한 방향으로 적용되는 단일 펄스 또는 바람직하게는 다수의 단일 펄스(연속 펄스)일 수 있다. UCA 파괴 프레임은 단일 프레임 또는 상기 조영면에 순차적으로 적용되는 다수의 프레임일 수 있다. 예를 들면, 다수의 파괴 프레임은 심부 영역에서 마이크로소포의 유의한 부분의 파괴를 달성하는 데 필요할 수 있다. 전술한 바와 같이, 적용된 음향 에너지 레벨은 소정의 역치보다 높아야 하며, UCA 마이크로소포를 파괴할 수 있어야 한다. 특히, 상기 레벨은 조영면 내에 존재하는 마이크로소포의 유의한 부분의 파괴를 유발할 수 있을 만큼 충분히 높아야 한다. "유의한 부분"의 파괴는 파괴된 마이크로소포의 양이, 파괴 직후 측정된 값과 정류 관류 상태에 도달하는 시간 사이에, 마이크로소포로부터 수신되는 에코 신호의 실질적인 변동을 검출할 수 있을 만큼 충분히 높아야 한다는 것을 의미한다. 실제로, 조영면 내 마이크로소포의 50% 이상의 파괴가 허용 가능한 실험 데이터를 얻는데 일반적으로 충분하다. 상기 마이크로소포 파괴량은 75% 이상이 바람직하고, 90% 이상이 더 바람직하며, 100% 이하가 가장 바람직한 경우이다.
도 1a를 참조하면, 파괴된 영역을 보충하는, 초음파 촬영 이미지 내 UCA 마이크로소포의 재출현 속도는, 한편으로는 이미지 내 각 위치에서의 혈액 관류의 국소 속도에 의해 결정되고, 다른 한편으로는 본질적으로 상승 방향의 초음파 프로브의 음향 감도 패턴에 의해 결정된다. 이런 재관류 속도, 더 일반적으로 관류 매개변수 값은 미지의 변수들로서, 이들이 개산은 임상의에게 국소 조직 병리학을 평가하기 위한 가치 있는 정보를 제공할 수 있다.
상승 방향의 음향 감도 패턴은 이후 논의될 매개변수인데, 그 이유는 이것을 아는 것이 본 발명을 이해하기 위한 토대이기 때문이다. 연속-웨이브 모드에서 여기된, 직사각형 기하구조를 가진 집속 개구 필드에서, 상승 방향 y에서의 음압 분포는 하기 함수에 의해 대략적으로 결정된다:
Figure 112005072514873-pct00002
상기 식에서, Γ는 임의의 비례상수
Figure 112009034722618-pct00003

이고,
"sinc" 함수는
Figure 112005072514873-pct00004
를 나타내며, f는 초음파 주파수, c는 전파 매질에서의 소리 속도, λ는 초음파 파장, α는 상승 방향의 변환기 반경, z는 변화기 프로브에서 관심의 깊이까지의 거리, y는 상승 방향의 축외 거리이다(예컨대, Kinsler LE, Frey AR et al., Fundamentals of Acoustics, J. Wiley & Sons, 1982). 초음파 촬영 조영 모드의 일반적인 경우와 마찬가지로, 펄스 방식 여기의 경우, 피크-압력 분포의 메인 로브는 음향 펄스 파형의 중심(또는 평균) 주파수 근처의 주파수에서, 연속 웨이브 경우와 가깝게 일치한다.
국소 검출된 신호 진폭과 국소 UCA 농도를 대응시키는 것을 대상으로 하면, 감도 패턴을 에코 신호 강도에 관하여 표시하는 것이 바람직하다. 이런 패턴은 일반적으로 상이할 수 있는 송신 및 수신 분포의 조합 효과에 의해 결정될 수 있다. 송신시 초음파 변환기 필드에서 음향 파워 분포 PTx(y)는 상승 방향에서 상기 제공된 압력 분포의 제곱에 의해 대략적으로 결정된다. 따라서, 직사각형 개구에 대해서는 하기와 같은 형태의 함수에 의해 표시될 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00005
상기 식에서, KTx는 초음파 송신 조건에 의해 결정된다. 실제로, 이런 파워 분포는 하기와 같이 가우스 함수 GTx(y)에 의해 근사될 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00006
수신 모드에서, PRx(y)의 유사한 근사는 하기와 같다:
Figure 112005072514873-pct00007
상기 식에서, KRx는 초음파 수신 조건에 의해 결정된다.
펄스-에코의 경우, 축외 표적에 대한 초음파 변환기의 파워 감도 PE(y)는 1차 근사에서 송신-빔 분포 PTx(y)와 수신-빔 분포 PRx(y)의 곱에 의해 결정된다. 따라서, 송신-수신 감도-패턴 PE(y)는 하기와 같은 가우스 G(y)에 의해 근사될 수 있으며:
Figure 112005072514873-pct00008
따라서, K2 = KTx 2 + KRx 2에 의해 결정되는 송신-수신 K 값의 정의를 이끌어낼 수 있다.
PE(Y)와 G(Y)의 밀접한 대응이 도 1b에 도시되며, 변환기의 메인 로브는 임의의 직사각형 기하구조이고, 무단위 양 Y ≡ Ky의 값은 -1에서 +1의 범위이다.
어떤 경우, 이 분포의 정확한 형태에 대한 논의는 본 발명의 주요 목적인 유동 개산 방법을 설명하는데는 필요하지 않다. 초음파 조영 및 음향학의 전문가는, 이미지의 상이한 깊이 또는 부분에서 K 및 D 값을 결정함으로써, 어떤 주어진 초음파 조영 시스템의 마이크로소포 파괴 정도 및 실제 빔 감도 패턴에 맞게 본 발명을 채택할 수 있을 것이다. 이러한 결정은 각 프로브 및 작업 조건에 대해 단 한 번의 간단한 보정 절차에 의해 수행될 수 있으며, 이것은 이하에 더 설명된다.
실제로, K 값은 상기 논의된 대로 이론적으로 결정될 수 있거나, 또는 상승 방향으로, 이미지 면을 가로지르는 스몰 포인트 반사경을 스캐닝하여 송신-수신 빔 감도를 측정하고, 기록된 프로파일을 상승 방향의 공간 변위에 대한 최적-피팅 가우스 함수로 조정함으로써 실험적으로 결정될 수도 있다.
UCA 마이크로소포가 슬라이스 부피에 재진입함에 따라, 먼저 조영면에 직각 방향으로의 이동을 가정하면, UCA 마이크로소포의 국소 농도에 비례하는 선형화된 에코 신호가 빔 감도에 의해 가중된, 상승 방향의 수신/송신 빔 패턴에 의해 차단된 마이크로소포의 늘어나는 비율에 의해 결정된다. 위치 y'≡ Y'/K까지 슬라이스에 재진입한, 단일 값의, UCA 마이크로소포의 균일한 농도에 대해, 빔 감도 PE(Y)를 사용한 검출에 의해 생긴 초음파 촬영 파워 신호 E(Y')는 수학적 항으로서 하기 적분으로서 표시될 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00009
"오차 함수"를 이용한 본 발명의 실시
가우스 함수 G(Y)에 매우 근접한, PE(Y)의 실제 성질을 고려하여, 본 출원인은 "오차 함수" erf(q)를 사용함으로써 에코-파워 신호 E(Y')를 나타내는 것이 유리하다는 것을 발견하였으며, 이것은 다음과 같이 정의된다(예를 들면, Gautschi, W., "Error Function and Fresnel Integrals" in Abramowitz, M. and Stegun, I.A. (eds.) Handbook of Mathematical Functions Dover Publications, Inc., New York, 1972, pp. 297-329]:
Figure 112005072514873-pct00010
이 정의는 erf(0) = 0, efr(-q) = -erf(q) 및
Figure 112009034722618-pct00011
= 1인 특성과 일치한다. 한 면에서 파괴된 슬라이스를 보충하는 마이크로소포의 물리적 상황(예컨대, Y의 음의 값)이 소위 "누적 정규 분포 함수"의 사용을 정당화하며, 이것은 관류 개산과 관련해서는 소위 perf(q)라고 하는 것이 적합하고, 다음과 같이 정의된다.
Figure 112005072514873-pct00012
이것은 다음의 특성을 입증한다:
Figure 112009034722618-pct00013
= 0, perf(0) = 0.5 및
Figure 112009034722618-pct00014
= 1. 더욱이, perf(q)는 다음과 같이 erf(q)의 항으로 간단히 표시될 수도 있다:
Figure 112005072514873-pct00015
상기 정의에서, perf 함수는 도 2의 예에서 예시된 바와 같이, -∞에서 Y까지 적분된, 가우스 송신-수신 빔 G(Y) 감도 프로파일 하의 에너지를 나타내는, 도식적 S형 함수이며, 초기의 실질적으로 평탄한 부분(평탄역)은 마이크로소포 파괴 후 재관류 과정의 개시에 해당하고, 중앙의 기울기 부분 및 최종 평탄역은 완료된 관류의 정류-상태에 해당한다. 본 발명에 따른 어떤 S형 함수에 대하여, 기록된 데이터의 기간이 최종 정류-상태 값을 개산하기에 불충분한 경우, 파괴 펄스를 적용하기 직전에 측정된 정류-상태 값이 재관류 신호의 예상되는 점근적 정류-상태 값으로서 피팅 모델에서 사용될 수 있다.
이미지 면의 양쪽에서 대칭 연장된 두께 D의 파괴된 마이크로소포의 영역을 고려하면, 위치는 음과 양의 Y 방향 모두에서, 프로브 축으로부터 거리 D/2에서 결정된다는 것이 인정될 수 있다. 그 다음, 새로운 마이크로소포의 유동이 유속 v로 Y 방향에서 파괴된 슬라이스를 보충한다. 따라서, 비-파괴 모니터 시기 동안 에코-파워 회수 함수는 시간의 함수 E(t)로서 perf 함수에 의해 표시되며, 이제 다음과 같은 일반적인 형태로 표시된다:
Figure 112005072514873-pct00016
상기 식에서, D/2v는 파괴된 영역의 가장자리에서 이미지 면의 중앙 부분까지 마이크로소포가 이동하는데 필요한 시간 지연 τ를 나타낸다. 이 방식에서, 유속 v는 국소 마이크로소포 농도가 그것의 최대(또는 정류-상태) 값의 절반에 도달하는데 필요한 시간 지연 측정으로부터 실험적으로 직접 개산될 수 있다. "평균 이동 시간"과 동등할 수 있는 이 지연은, 진폭 및 오프셋 항에 더하여, 지연 매개변수 τ를 포함하는 매개변수 식을 사용한 실험적 선형화된 에코-파워 신호의 최적-피팅 분석으로부터 쉽게 개산될 수 있다. 조영면에 직각인 일정하고 균일한 유동의 경우, 이러한 매개변수 피팅 방정식 F(t)는 다음의 형태일 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00017
상기 식에서, O, A 및 τ는 각각 오프셋, 진폭 및 이동 시간 지연 최적-피팅 값을 나타내며, 따라서 관계식 v=D/2τ를 사용하여 분석된 영역에서의 유속을 개산할 수 있다.
이 유속 개산을 행하기 위해서 필요한 유일한 선험적 지식은 스캔 면 주위의 파괴된 마이크로소포의 국소 두께 D인데, 이것은 각 프로브 타입, 초음파 촬영 기기, 및 작동 모드에 대해 단 한 번의 합당한 근사에서 깊이의 함수로서 맵핑될 수 있는 값이다. 상이한 깊이에서 D 값은, 예를 들면 겔에 UCA 마이크로소포를 함입시키고, 직접 광학 관찰에 의해 파괴된 마이크로소포의 정도를 개산함으로써 실험적으로 결정될 수 있다. 대안으로, 이것은 낮은 음향 파워에서, 조영면이 제1 시스템의 조영면에 직각인 제2 초음파 조영 시스템을 사용하여 생체내 또는 시험관내에서 음향적으로 결정될 수 있으며, 이로써 파괴된 UCA 마이크로소포의 정도가 시각화된다. 또 다른 대안으로서, D는 송신 빔 프로파일 및 UCA 마이크로소포 파괴를 위한 음압의 역치에 대한 지식을 바탕으로 이론적으로 개산될 수 있다. 깊이를 사용한 D 값에 대한 보정 인자는 조직 감쇠를 고려하여 적용할 수 있다.
실제 실시에서, UCA 마이크로소포는 양쪽에서 동일하게 파괴된 구역을 보충한다는 것을 유념하며, 상기 에코-파워 보충 함수 E(t)는 여전히 유효한데, 그 이유는 그것이 유동 방향과 무관하게 각 순간의 빔 내의 마이크로소포의 전체 농도일 뿐이기 때이다.
또한, 특정 환경에서, 본 발명에 따른 S형 함수는 유동 매개변수를 개산하기 위해 에코 신호와 연계되어야 하지만, 데이터 세트 또는 최적-피팅 함수가 분석될 데이터 세트의 제한된 시간 간격에서 커브 피팅에 사용된 수학적 함수의 S형 특성을 나타내지 않을 수 있음을 유념한다. 이것은, 예를 들면 마이크로버블의 분획만이 상승 방향의 초음파 빔에 의해 신호를 받은 부피 내에서 파괴되는 경우나, 또는 큰 유속의 존재 하에 제한된 프레임 속도 때문에, 실제 마이크로버블 보충이 충분히 샘플링되지 않는 경우에 일어날 수 있다.
마이크로소포 속도 벡터와 스캔 면에 대한 법선 사이의 각 θ가 더 이상 0이 아니며, 90°가 아닌 임의의 각인 경우, 개산된 v와 최적-피팅 매개변수 τ 간 관계는 다음과 같이 단순하다:
Figure 112005072514873-pct00018
유동 방향 θ에 관한 지식이 없는 경우, θ= 0이라고 가정하여 개산된 유속은 이미지 면에 직각인 속도 성분 vy에 상응한다.
본 방법의 한 가지 놀라운 뛰어난 측면은 스캔 면 vy에 대한 직각면을 따른 평균 유속의 개산이, 임의의 상이한 방향 θi으로부터 생긴 상이한 유속 vi을 가진 중첩된 유동 기여의 존재 하에서도 행해질 수 있다는 점이다. 이것은 이후 설명된다. N 개의 상이한 방향으로부터 및/또는 N 개의 상이한 속도로 유동하는 마이크로소포가 기여하는 경우, 에코 신호 파워는 다음과 같이 표시될 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00019
Ci는 y 방향을 따른 각각의 상대 속도로서 정의되는 속도 viy를 가진 마이크로소포의 상대 농도이다. 이러한 경우, E(t)의 형태에 대한 영향은 더 이상 순수한 perf 함수가 아니라는 점이다.
"logperf" 재관류 함수를 이용한 본 발명의 실시
이러한 실험적 재관류 파워 데이터, 즉 상기 나타낸 상이한 유동들의 합계로부터 발생한 데이터에 대해 성공적인 커브 피팅을 수행하기 위하여, 누적 로그정규 확률 분포 함수 형태의 실험적 매개변수 S형 함수를 사용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 본 발명에서 사용되는 이 함수는 이후 logperf 재관류 함수라고 칭한다:
Figure 112005072514873-pct00020
여기서, O, A, τ 및 η는 피팅 매개변수이다. 놀랍게도, 이 logperf(t) 함수를 사용하여 실험적 재관류 에코-파워 신호를 피팅함으로써, 최적-피팅 값 τ에 의해 제공되는, 평균 이동 시간 τmean의 양호한 개산이 가능하다. 피팅 함수로서 logperf 매개변수 함수의 사용이 도 3a 및 3b에 예시된다. 실험 데이터를 얻기 위하여, Velman 등에 의해 설명된 것과 유사한 셋업을 사용하였다("On the design of a capillary flow phantom for the evaluation of ultrasound contrast agents at very low velocities", Ultrasound in Med. Biol., 28(5), 625-634, 2002). 마이크로섬유 번들(240㎛ 내경의 170개 섬유, Hospal AN69, 프랑스)을 연동 펌프(Gilson Minipulse 3, Villiers le Bel, 프랑스)의 제어 하에서 1 내지 30mm/s 범위의 유속 값으로 마이크로버블 현탁액(퍼플루오로부탄 가스를 함유하는 인지질 안정화된 마이크로버블, 평균 직경 약 2 내지 3㎛)에 의해 관류시켰다. 증류수 중의 마이크로버블의 희석액은 마이크로섬유를 통하여 유동하는 106 버블/mL의 근사된 수에 상응하였다.
사용된 초음파 촬영 기기는 Esatune 스캐너(Esaote, 이탈리아 피렌체)로서, 이것은 CnTI(S)(콘트라스트 튜닝 조영) 모드로 사용되며, LA532E 프로브는 2.6MHz 송신 주파수와 43Hz 프레임 속도에서, 재관류 모니터를 위한 0.07의 기계 지수에서 사용되었고, 최대 송신 파워에서 2분의 1 시퀀스의 파괴 프레임을 사용했다. 프로브는 마이크로섬유 번들의 단면 이미지를 생성하는 방식으로 배치되었고, 유동 방향과 이미지 면에 대한 법선 사이의 θ 각은 50°였다. 실시간 rf 신호를 급속 rf-그래버(FEMMINA, Scabia et al. "Hardware and software platform for processing and visualization of echographic radio-frequency signals"; IEEE Trans. Ultra. Ferr. Freq. Contr., 49(10), 1444-1452, 2002)를 사용하여 각 파괴-보충 시퀀스에 대해 15초간 수집하였다. 그 다음, 사용자 지정 AOI 내 평균 에코-파워 신호를 계산하여 파괴 후 마이크로섬유 내 UCA 마이크로버블의 보충을 얻었으며, 4 및 8mm/s의 유속 값에 대해 각각 도 3a 및 3b에 도트 데이터 포인트로서 나타낸다.
피팅 전에, 약 5x106 마이크로버블/mL를 함유하는 1.5% 아가로스 겔에서 파괴된 구역의 폭을 광학적으로 측정하여 D 값이 7.2mm로 결정되었다. logperf 함수는 Matlab 커브 피팅 툴박스(MathWorks, 미국 매사추세츠주 나틱)에서 실행되었고, 최적-피팅은 신뢰영역방법을 이용하여 계산하였다(Byrd, R.H., R.B. Schnabel, and G.A. Shultz "Approximate Solution of the Trust Region Problem by Minimization over Two-Dimensional Subspaces", Mathematical Programming, Vol. 40, pp 247-263, 1988). 최적-피팅이 표 3에 실선으로 도시된다. 도 3a 및 3b에 대해, τmean 실측치는 각각 1.421 및 0.6714이고, η 값은 0.6197 및 0.8079이고, A = 1114 및 1258이다. 이들 τmean, θ 및 D 값을 사용하여, 평균 유속 값은 도 3a 및 3b에 대해 각각 3.9 및 8.3mm/s로 개산되었고, 이것은 실제값 4 및 8mm/s와 잘 일치한다.
도 4a 및 4b에 단지수 피팅에 기초한 개산을 능가하는 본 발명의 주요 이점이 도시되며, 이 경우 증가하는 유속 값에서 상기 설명된 시험관내 셋업을 사용하고, θ 각은 60°이고, 2개의 상이한 기기 게인 값(하이 게인 = 로우 게인의 2배)을 사용한다. 도 4a는 선행기술의 단지수 최적-피팅을 사용하여 얻어진 β 값을 보여준다. 개산의 선형성은 양호하지만, 사용된 두 게인 값 사이에 현저한 차이가 있음을 주목한다. 예를 들면, 20mm/s의 유속에서 개산된 β값은 로우 게인에서는 약 3.3s-1이지만, 하이 게인에서는 약 4.7s-1이다. 이것은 선행기술의 방법이 시스템 의존적이라는 것을 보여준다. 도 4b는 logperf 함수를 이용한 최적-피팅 값의 경우에 개산된 D/(2τ) 값을 보여준다. 개산의 선형성이 양호하고, 시험된 2개의 게인 값에 대해 개산의 절대값이 참값의 5% 이내이다(회귀선에 대하여 y ≡ 0.95x). 유속 20mm/s의 동일한 예에서, 개산된 D/(2τ) 값은 로우 게인과 하이 게인 값에서 모두 약 19mm/s 이다. 이것은 본 발명에 따라서 logperf 함수를 이용하여 개산된 유속이 시스템 독립적일 뿐만 아니라, 절대적 물리량임을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 방법에 의해서 추출된 매개변수는 사용된 장치 또는 세팅에 독립적이며, 그 결과 상이한 장치 또는 세팅을 사용하는 연구자들이 비교될 수 있다. 더욱이, 이러한 추출된 매개변수는 절대 정량 평가에 적합하다.
"로그정규" 유동 분포에 대한 본 발명의 실시
또한, UCA의 보충 분석을 사용하여 미지 조직에서 로그정규 유동 분포의 평균, 평방편차 및 사행도의 최적의 개산값을 평가할 수 있다. 이것은 미세혈관망 조직에 관한 정보를 제공할 수 있다. 조직 관류는 통상 평균 이동 시간 τ를 가진 혈관의 로그정규 분포를 가진 준-연속체로서 표시된다[Qian H. and bassingthwaighte A. A Class of Flow Bifurcation Models with Lognormal Distribution and Fractal Dispersion. J. of Theoretical Biology, 2000, 205, 261-268]. 조직이 혈액과 동일한 속도로 유동하는 마이크로소포에 의해 관류되는 경우, 마이크로소포 농도의 분포 C(τ)도 하기 형태의 로그정규 확률 밀도 분포에 의해 설명될 수 있다는 것이 관찰되었다:
Figure 112005072514873-pct00021
상기 식에서, m 및 s는 각각 τ의 자연 로그의 평균 및 표준 편차이다. 로그정규 분포의 평균 μ, 평방편차 σ2 및 사행도 γ는 다음과 같이 주어진다:
Figure 112005072514873-pct00022
이동 시간의 상기 확률 밀도는 그것이 1로 정규화됨을 입증한다:
Figure 112005072514873-pct00023
본 출원인에 의해 관찰된 바와 같이, 미지 조직 내에서 로그정규 유동 분포의 평균, 평방편차 및 사행도의 개산은 유동 이동 시간 τ의 로그정규 분포에 의해 가중된, 각각의 perf 함수의 조합으로서 에코-파워 E(t)르 표시함으로써 달성될 수 있다. 본원에서 lognormperf(t)라고 칭하는 이 함수는 다음과 같이 주어진다:
Figure 112005072514873-pct00024
여기서, 모든 변수는 앞서 정의된 바와 같다.
도 5a 및 5b는 시뮬레이션 방식으로 이동 시간의 두 로그정규 분포를 예시하는데, 하나는 σ2 = 0.5 및 γ = 1.88이고, 두 번째 것은 σ2 = 0.02 및 γ = 0.34이며, 둘 다 τmean(=μ) = 1.25이다. 이들 두 분포는, 예로서 O = 0, A = 1, D = 7.2mm, θi = 0, 및 K = 1.41mm-1의 매개변수를 사용하여 얻어지며, 도 6a 및 6b에 보충 함수 lognormperf(t) = E(t)가 도시된다. 도 6에서 주목할 점은 두 예의 차이가 lognormperf(t) = E(t)의 형태가 이동 시간의 분포의 사행도에 의존하며, 이것은 저 사행도 분포(γ= 0.34)에서는 perf 함수에 매우 근접하고, 고 사행도 분포(γ= 1.88)에서는 더 예리한 상승 및 더 완만한 "어깨부"(정류-상태 값에 근접하는 굴곡)을 가진 S형이라는 것을 확증한다는 점이다.
이동 시간의 로그정규 통계 분포의 경우에 후자의 고려사항은 도 3a과 동일한 실험 데이터를 이용하여 도 7a 및 7b에 예로서 도시된다. 여기서, 데이터 포인트는 m 및 s 매개변수를 가진 유동 이동 시간의 로그정규 분포를 포함하는 매개변수 식 lognormperf(t)로 피팅된다. K 값은 송신과 수신에서 동일하게, 물리적 측정 조건, 즉 α = 2.5mm, f = 2.6MHz, z = 45mm, c = 1480mm/s를 고려하여 0.2761mm-1로 계산되었다. 최적-피팅(D = 7.2mm 및 오프셋 O = 0)에 맞는 값은 4 및 8mm/s의 유속에 대해 각각 μ = 1.53 및 0.78, σ= 0.47 및 0.39, γ = 0.96 및 1.6, A = 1114 및 1258이다. 유동 이동 시간 내 2개의 상응하는 로그정규 확률 밀도 분포가 도 8에 도시되며, θ = 50°에서 상응하는 개산된 유속은 3.7 및 7.2 mm/s이고, 이들은 역시 4 및 8mm/s의 실제 부여된 유속과 합리적으로 일치한다.
도 6a 및 6b의 보충 함수의 뛰어난 특징은, 두 유속 조건이 매우 상이한 사행도 값을 가진 분포를 초래한다는 사실에도 불구하고, 상응하는 개산된 평균 이동 시간 값 μ = τmean이 정량적인 관계에서 실제 평균 유속과 일치한다는 점이다.
따라서, 버블 파괴 후 본 발명에 따른 매개변수 유동 개산은 관심의 각 깊이에서 파괴된 버블의 두께 D에 관한 지식에만 기초하여, 조영면에 수직인 방향의 평균 유속을 직접 개산하는 것을 허용한다.
다양한 기관 내의 미세혈관을 나타내기 위하여 설명된 것과 같은, 유속 또는 이동 시간의 로그정규 분포의 경우에, 재관류 함수 E(t)의 실제 형태 분석에 의해 유동 분포의 평방편차 및 사행도의 개산이 가능하며, 따라서 조직 병리학의 평가가 가능하다. 이러한 개산은 전술한 바와 같이, perf 함수 또는 perf 함수의 선형 조합을 사용하여 실험적 선형화된 에코 데이터로부터 유도된 파워 신호를 커브 피팅으로써 행해질 수 있다.
상이한 S형 함수를 이용한 본 발명의 실시
상기 설명된 바와 같은 perf 함수는 상승 방향의 가우스 빔 감도를 가진 조영면 내에서 단일 유동 채널의 에코 에너지 재관류를 정확하게 나타낼 수 있는 한편, 삼각 함수 또는 다항식을 가진 함수와 같은 S형 함수의 상이한 등가 매개변수 형태는 실제 허용 가능한 정확도를 가진 erf 함수의 근사로서 사용할 수 있다. 이런 등가 형태는 erf 함수에 대한 공지의 근사로부터 유도될 수 있다. 가능한 예로는, 한정하는 것은 아니지만 하기의 것들이 있다:
Figure 112005072514873-pct00025
a1 = 0.278393, a2 = 0.230389, a3 = 0.000972, a4 = 0.078108 및 q≥0인 경우, sign(q) = 1, q<0인 경우 -1; 또는
Figure 112005072514873-pct00026
또한, 상기 식은 다음 식을 내포한다:
Figure 112005072514873-pct00027
이러한 근사식을 사용하여, 관찰된 재관류 파워 함수는 유동 이동 시간 또는 속도의 확률 분포, 예컨대 로그정규 분포에 의해 가중된, perf 함수 적분으로 피팅될 수 있으며, 이로써 조직 관류가 표시된다. 그 다음, 유동 분포의 평균 유속, 평방편차 또는 사행도와 같은 매개변수가 관찰된 데이터의 최적-피팅으로부터 개산될 수 있다. 이러한 매개변수는 초음파 촬영 이미지 내 에코 에너지의 사용자 지정 영역("관심 영역") 내에서 계산될 수 있으며, 이것은 사용자가 수동으로 지정하거나, 초음파 촬영 이미지 내에서 경계를 그리는 공지의 방법에 의해, 또는 다른 해부학적 기관 특징에 의해 자동으로 결정된다. 대안으로, 매개변수는 개별 이미지 소자, 예컨대 디지털 비디오 픽셀(사진 소자), 픽셀의 군, 국소 조영 해상에 의해 결정되는 개별 반점 "그레인", 픽셀 그레인의 군, 또는 이미지의 다른 자동으로 결정되는 영역 내에서 계산될 수 있으며, 이로써 사용자가 관심의 영역을 한정할 필요 없이 매개변수 조영이라고도 하는 공간적 매개변수 맵핑으로서 표시될 수 있다.
이동 시간 또는 속도의 확률 밀도 분포의 개산
전술한 방법에 따라 얻어진 S형 함수는 재관류 중에(예를 들면, 상이한 모세관에서) 마이크로소포의 이동 시간 또는 속도의 확률 밀도 분포를 개산하는데 사용될 수도 있다. 알려진 바와 같이, 건강한 조직(즉, 비정상 없음)에서 마이크로소포는 혈액과 동일한 속도로 유동하며, 이 경우 이동 시간 또는 속도의 분포는 로그정규 분포로 구성된다. 그러므로, 개산된 분포를 단순히 로그정규 분포와 비교함으로써 생리학적 비정상을 검출할 수 있다.
확률 밀도 분포 함수의 새로운 계산 방법이 개발되었는데, 이것은 S형 특성을 가진 상기 함수의 매개변수의 1 이상의 값과 국소 조직 관류 값 또는 속성을 대응시키는 제안된 방법에 사용될 때 특히 유리하다. 그러나, 후술되는 새로운 방법은 다른 관류 분석에서, 예를 들면 시간의 함수로서 에코 파워의 지수 분해 및 선형 증가를 특징으로 하는 UCA의 볼루스 투여의 경우에, 확률 밀도 분포 함수를 계산하는데 유용하다.
웨이블렛 분석에 의한 본 발명의 실시
재관류 에코 데이터는 이동 시간의 로그정규 또는 정규 분포로부터 생기기보다는 개별 perf 함수의 미지의 합계의 결과라는 관점에서 분석될 수 있다. 이러한 경우, 관류 함수의 2차 도함수에 적용되는 연속 웨이블렛 분해, 또는 재관류 함수의 평탄 또는 로우-패스 필터 버전은 유동 이동 시간의 확률 분포를 효과적으로 개산한다는 것이 밝혀졌다. 여기서, 웨이블렛 스케일 및 지연 계수의 개산을 위한 "모 웨이블렛"(또는 모델 웨이블렛)은 속도 vmw를 가진 perf 함수의 2차 도함수로서 자연적으로 선택될 수 있다. 이러한 함수는 웨이블렛의 정의의 모든 요건을 만족한다. 디지털 형태에서 연속 웨이블렛 변형의 스케일 sc 및 지연 del 계수는 버블 파괴 구역의 UCA 보충과 관련하여 다음과 같다:
Figure 112005072514873-pct00028
상기 식에서, dt는 샘플링 시간 간격을 나타낸다.
도 9는 재관류 곡선의 2차 도함수에 대한 연속 웨이블렛 변형을 사용하여 이동 시간의 임의적 분포를 개산하는 과정을 나타낸다. 도 9a의 이론적 재관류 예가 분석을 위해 주어지며, 실제로 각각 0.56 및 1.35초 부근에 집중된 평균값을 가진 이동 시간의 바이모달 분포에 의해 제공된다. 이 함수의 2차 도함수는 도 9b에 상대 진폭 스케일로 도시되어 있다. 웨이블렛 분해를 수행하기 위해 선택된 모 웨이블렛은 도 9c에 도시되며, 실제로 기본 perf 함수의 2차 도함수로서 취해진다. 도 9d에서, 웨이블렛 분해의 결과는 허용 가능한 양호한 일치로, 도 9a의 재관류 함수를 생성하는데 사용된 이동 시간의 원 바이모달 분포와 비교되며, 본 발명의 유동 분포 개산과 관련하여 웨이블렛 분석의 실제 적용 가능성을 뒷받침한다. 재관류 함수의 유사한 분석은, 각 경우에, 관류 이동 시간의 각 값이 본원에 개시된 perf 함수 유형의, 시간의 함수로서, 각 파워 기여를 만든다는 인식에 기초하여, 푸리에, 라돈, 힐버트, Z- 또는 임의의 다른 적분 변형을 사용하여, 이동 시간의 분포를 개산하기 위해 수행될 수 있다.
관찰된 재관류 데이터를 전술한 접근법을 사용하여 피팅하는 것의 대안은 다음을 포함한다: 이것은 어떤 경우, 커브 피팅을 수행하기 전에, 실험 데이터에 어떤 공지된 형태의 평탄화 또는 시간 평균화, 예컨대 이동 평균, 로우-패스 필터링, 중간값 필터링 등, 또는 상기의 어떤 조합을 적용하는데 유리할 수 있다. 또 다른 대안은, 에코 신호의 비선형 반응을 유발한 것과 동일한 프로세스에 의해 변형된(예컨대, S형 함수의 로그-압축), 본 발명에 개시된 S형 피팅 함수로 "비선형화된" 에코 데이터(예컨대, 로그-압축 데이터)에 대해 커브 피팅을 수행하는 것일 수 있다.
신경망 분석을 이용한 유동 속도의 확률 밀도 분포 재구성
본 발명의 상이한 구체예에서, 재관류 에코 데이터가 일-단계 또는 다-단계 과정에 의해 대신 분석된다.
분석의 출발점은 상기 설명된 에코 파워 보충 신호 E(t)이다.
명확성을 위하여 관련된 식들을 반복하면, 상승 방향의 펄스-에코 음향 감도 패턴 PE(y)이 가우스 G(y)에 의해 근사될 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00029
유리하게, 보충 함수 E(t)는 다음과 같이 표시된다:
Figure 112005072514873-pct00030
O는 오프셋 인자이고, A는 진폭 인자이며, τ= D/2v (1.4)는 마이크로버블이 파괴된 구역의 가장자리에서 중앙까지 이동하는데 필요한 이동 시간이다.
마이크로버블의 속도 벡터 v와 방향 y 사이의 각 θv가 더 이상 0이 아니며, 90°가 아닌 임의의 각인 경우, perf(t)의 정의 (1.3)는 다음과 같이 된다:
Figure 112005072514873-pct00031
vy는 y 방향을 따른 v의 성분, 즉 하기 식이라고 하자:
Figure 112005072514873-pct00032
그리고,
Figure 112009034722618-pct00033

이다.
(1.6)은 정의 (1.3)과 동등하며, v 대신에 vy를, τ대신에 τy를 사용한 것임을 주지한다. perf(t) (1.6)는 vy만에 관해서 또는 τy만에 관해서 더 정확히 기술될 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00034
Figure 112005072514873-pct00035
관심의 영역에는 많은 모세관이 있으며, 각 모세관은 하나 또는 유일한 하나의 재관류 속도를 특징으로 한다. 따라서, 모든 모세관의 보충 함수는 (1.7) 또는 (1.8)로 주어진다(개별 perf 함수):
Figure 112005072514873-pct00036
P(vy)가 관심 영역에서 y 방향을 따른 속도 성분의 확률 밀도 분포라면, 이러한 영역에서 에코 파워 보충 함수 E(t)는 각 모세관의 영향의 확률에 의해 가중된, 개별 perf 함수의 조합으로 표시될 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00037
(1.9)의 이산 버전은 다음과 같다:
Figure 112005072514873-pct00038
확률 밀도 분포 P(v)는 정규화 특성을 만족한다:
Figure 112005072514873-pct00039
따라서,
Figure 112009034722618-pct00040

이다.
τy에 관하여:
Figure 112009034722618-pct00041

이고,
이것의 이산 버전은 다음과 같다:
Figure 112005072514873-pct00042
여기서, P(τy)는 관심 영역에서 τy의 확률 밀도 분포이며; 따라서 (1.11) 및 (1.12)와 유사하고,
Figure 112009034722618-pct00043

이다.
표기를 단순화하기 위하여, 이후부터 하첨자 y는 생략할 것이며, 따라서 기호 v 및 τ가 vy 및 τy 대신에 사용되며, 이들은 각각 속도 및 이동 시간을 의미한다.
건강한 조직(비정상 없음)의 특징인, 마이크로버블이 혈액과 동일한 속도로 유동하는 경우, P(v)는 로그정규 확률 밀도 분포이다:
Figure 112005072514873-pct00044
상기 식에서, m 및 s는 각각 v의 자연 로그의 평균 및 표준 편차이다.
유사하게, τ에 관하여, 건강한 조직은 하기 식을 특징으로 한다:
Figure 112005072514873-pct00045
상기 식에서, m 및 s는 각각 τ의 자연 로그의 평균 및 표준 편차이다.
도 10은 로그정규의 사례에서 보충 함수의 예를 나타낸다. 이것을 구성하기 위하여, 곡선 식 (1.10)이 사용되고, 이 경우:
삭제
- 로그정규 확률 밀도 분포의 매개변수: m = 1.5, s = 0.45;
- 속도의 벡터:
Figure 112005072514873-pct00046
Figure 112005072514873-pct00047
등식 (1.10) 및 (1.13)은 (개별) perf 함수의 선형 조합으로서 보충 함수를 표시한다. 실제 에코 파워 보충 신호는 다음과 같이 표시될 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00048
상기 식에서, E(t)는 (이론) 보충 함수이고, N(t)는 노이즈를 나타낸다.
따라서, 보충 시기의 t1, ..., tj의 순간들에 기록된 신호의 벡터는 다음과 같이 기술될 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00049
목표는 P(v) 또는 P(τ)의 형태에 대한 어떤 정보도 가정하지 않고, E'로부터 P(vi) 또는, 동등하게 P(τi)∀i의 양호한 근사를 찾는 것이다.
다음에, 해당 공식은 v 및 τ에 관하여 공평하게 다뤄질 것이고, 특히 P(v) 또는 P(τ)의 재구성이 공평하게 예시될 것이다. 새로운 일-단계 또는 다-단계 방법이 개발되었으며, 이것은 제1 단계에서는 Matlab® Optimization Toolbox를 사용하고, 제2 단계 및 추가의 단계에서는 Matlab® Neural Network Toolbox를 사용함으로써 유리하게 실시될 수 있다.
제1 단계의 실시
E'가 (1.16)에 의해 정의되고, sum_perf(p,t)는 하기의 선형 조합에 의해 정의된 함수라고 하자:
Figure 112005072514873-pct00050
여기서, p = (p1, ..., pn)는 가중 인자의 벡터이고, n은 분석에서 고려되는 유동 속도의 수이다. 다음에, sum_perf(p)를 하기와 같이 정의된 벡터라고 하자:
Figure 112005072514873-pct00051
sum_per를 p의 함수라고 간주하면, p(오차 함수)의 함수 f는 하기와 같이 정의될 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00052
따라서, 목표는 하기의 비선형 다변수 제약 함수의 최소값을 찾는 것이다:
Figure 112009034722618-pct00127
사실, 제약 함수 (1.18)의 해 pmin을 찾는 것이 가능하다면, p(vi)의 근사는 하기의 간단한 규칙에 의해 찾을 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00054
더욱이, 보충 함수의 근사는 다음과 같을 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00055
Matlab® 프로그래밍 언어는 최소화 문제를 해결하는데 특히 유용한, 최적화 툴박스라고 툴박스를 함유한다. 특히, Matlab® 함수 fmincon에 의해 초기 개산에서 시작하는 몇 가지 변수의 스칼라 함수의 제약 최소값이 구해진다. fmincon 함수는 문헌들(Coleman, T.F. and Y. Li, "An Interior, Trust Region Approach for Nonlinear Minimization Subject to Bounds", SIAM Journal on Optimization, Vol. 6, pp. 418-445, 1996 and in Coleman, T.F. and Y. Li, "On the Convergence of Reflective Newton Methods for Large-Scale Nonlinear Minimization Subject to Bounds", Mathematical Programming, Vol. 67, Number 2, pp. 189-224, 1994)에 설명된 내부-반사 뉴턴법에 기초한 하위공간 신뢰 영역법을 사용한다. 각 반복은 전제조건화된 콘쥬게이트 구배(PCG) 방법을 이용한 대형 선형 시스템의 근사 해를 수반한다.
f의 구배에 대한 분석 공식이 fmincon에 제공되며, 이로써 구배는 수치적으로 계산되지 않고, 알고리듬은 더욱 정확해진다. fmincon에 할당하기 위한 초기 개산의 선택이 오히려 중요하다. 사실, (제약) 함수 f는 p(vi)의 양호한 근사가 아니라, 보충 함수 E(t)의 양호한 근사를 찾을 수 있는 많은 국소 최소값들을 가진다.
N(tk) = 0 ∀k = 1, ..., j의 경우, 이런 초기 개산값을 사용하여 매우 양호한 결과가 얻어졌다:
Figure 112005072514873-pct00056
Figure 112005072514873-pct00057
관심의 주어진 간격에서 속도 값들은 그것의 산술적 또는 기하적 전개를 따라서 선택될 수 있다.
도 11은 도 10에 나타낸 보충 함수 E(t)의 샘플로부터의 P(v)를 재구성하는 것을 예시한다. 속도 벡터(1.15)(도 10의 샘플 구성에 사용된 것과 동일함, 즉 n = 32) 및 초기화(1.22)를 가진 알고리듬이 적용되었다.
도 12는 바이모달 확률 밀도 분포의 사례에서 재구성을 예시한다:
Figure 112005072514873-pct00058
여기서, m1 = 1.5, s1 = 0.45, m2 = 1.7·m1, s2 = s1/2이다.
알고리듬이 실제 실험 신호의 경우에 유효할 수 있는지 이해하기 위하여, 이것을 하기 방식으로 구성된 샘플에 적용하였다:
Figure 112005072514873-pct00059
여기서, N(t)는 순간 신호와 비교하였을 때 10% 에너지 진폭을 가진 백색 노이즈 일시 신호이다.
도 13은 로그정규 P(v)의 사례에서 (1.23)을 사용하여 구성된 "노이즈"가 있는 샘플을 나타내고, 도 14는 이 노이즈 샘플로부터 구해진 로그정규 P(v)의 재구성이다.
도 14는 노이즈가 비교적 높은 경우 정확도가 손실될 수 있다는 것을 분명히 보여준다. 따라서, 이 "일-단계" 방법은 노이즈가 적은 샘플에 특히 유용하다. 노이즈가 있는 샘플에 대해서는 하기 설명된 제2 및 제3 단계를 사용하여 방법을 완료하고, 제1 단계에서 고려된 속도 n의 수를 감소시키는 것이 유리하다.
제2 및 제3 단계의 실시: (신경망)
신경망의 기본적 대상은 뉴런이다. 간단한 뉴런의 모델은 다음과 같이 설명될 수 있다: 스칼라 입력값 u가 그 강도와 스칼라 가중치 p를 곱하는 접속을 통해서 전송되어, 역시 스칼라인 곱 p·u를 형성한다. 그리고, p·u와 바이어스 b의 합은 전달 함수 g의 독립 변수이며, 이것이 스칼라 출력값 a를 산출한다. 통상, 전달 함수는 계단식 함수 또는 시그모이드 함수 또는 항등 함수(id)이다.
벡터 입력된 뉴런에서, 입력값 u는 벡터 u = (u1, ..., un)이고, p는 가중치의 벡터이며, 내부 곱 p·u와 바이어스 b의 합이 전달 함수 g의 독립 변수를 형성하고, 이것은 도 15에 예시된 대로 스칼라 출력값 a를 산출한다.
앞서 설명된 대로 2개 이상의 뉴런은 층으로 조합될 수 있고, 신경망은 이러한 층을 하나 이상 함유할 수 있다. 그러나, 더욱 복잡한 신경망을 상세히 고려할 필요는 없으며, 사실, 벡터 입력값을 가진 단지 하나의 뉴런에 의해 형성된 신경망을 사용하는 것으로 충분하다. net를 이런 타입의 신경망이라고 하고, g≒id를 그것의 전달 함수라고 하자. net는 Matlab® 함수 newlin을 사용하여 만들어질 수 있다.
신경망은 특정 입력값이 특정 출력값을 가져오도록 가중치와 바이어스 값을 조정함으로써 조율될 수 있다. 따라서, 신경망 net의 조율 과정에서, 입력값 벡터 u1, ..., un 및 상응하는 목표 출력값 벡터 a = (a1, .., an)가 필요하다. 조율 과정 동안 신경망의 가중치와 바이어스를 반복 조정하여 신경망 성능 함수(net.perform Fcn)를 최소화한다. newlin을 사용하여 만든 신경망에 대한 디폴트 성능 함수는 신경망 출력값 w = g(p·u + b) = id(p·u + b) = p·u + b과 목표 출력값 a 간의 평균 제곱 오차인, 평균 제곱 오차(mse)로서, 하기와 같다:
Figure 112005072514873-pct00060
u1을 하기와 같이 정의된 종 벡터라고 하자:
Figure 112005072514873-pct00061
a는 하기와 같이 정의된 벡터라고 하자:
Figure 112005072514873-pct00062
따라서,
Figure 112005072514873-pct00063
이고,
Figure 112005072514873-pct00064
이며, 여기서 sum_perf(p)는 (1.17)에 의해 정의된다.
상기 설명된 대로, 조율 과정 동안, 신경망의 가중치 바이어스를 반복적으로 조정하여 mse를 최소화한다. 바이어스 값이 0으로 초기화되고, 모든 조율 과정 동안 0에 매우 근접하여 유지된다면, 이 최소화 문제는 상기 언급된 제1 단계에서의 문제 (1.18)에 매우 유사하게 된다.
바이어스 값 문제에 더하여, 다른 문제, 즉 가중치를 양의 값 또는 영의 값으로 어떻게 제약하는가와 가중치의 초기 개산값을 어떻게 선택하는가가 해결되어야 한다. 다음 접근법이 채택되었다:
1. 바이어스 값: 바이어스 값은 0으로 초기화되고, 50 또는 100회 반복시마다 0으로 다시 리셋된다;
2. 가중치의 초기 개산: 이전 섹션에 설명된 최적화 알고리듬이 균일하게 분포된 단지 8개의 속도 벡터 veight = (veight1, ..., veight8)와 함께 적용된다. 이 방식에서, (1.19)에 의해, P(veight1), ..., P(veight8)의 8개의 근사가 분석 제1 단계를 위해서 결정된다. 속도 도메인 내의 이들 8개 값을 3차 평탄 스플라인(Matlab® 함수 csaps)으로 피팅하고, 이 스플라인을 역시 균일하게 분포된 v1, ..., vn에서 어림값을 구하고, 마지막으로 모든 값에 vi+1-vi를 곱하여, 가중치의 n개의 초기 개산값이 분석 제2 단계를 위해서 얻어지며, 여기서 n은 제1 단계를 위해 선택된 것보다 더 큰 어떤 값일 수 있다(예컨대, 도 16-18의 경우 n = 32). 일반적으로, 분석 제1 단계에서 고려되어야 하는 속도의 초기 수는 4 내지 16개, 바람직하게는 6 내지 10개이고, 제2 단계에서는 고려되어야 하는 속도의 수가 8 내지 64개, 바람직하게는 16 내지 48개인 것으로 관찰되었다.
3. 가중치에 대한 음의 값 배제 제약: 50 또는 100회 반복시마다 모든 음의 값의 가중치가 0으로 치환된다.
이들 규칙 및 조율한 Matlab®함수 traingdx를 사용하여 매우 양호한 결과가 얻어졌다. trangdx는 배치 구배 하강 모멘텀 및 적응 학습 속도에 따라 가중치 및 바이어스 값을 업데이트한다:
· 구배 하강: 구배 하강 알고리듬은 수행 함수 mse가 가장 빠르게 감소하는 방향, 즉 구배에 대향하는 방향에서 신경망 가중치와 바이어스를 업데이트한다. 이 알고리듬의 1회 반복은 다음과 같다:
Figure 112005072514873-pct00065
여기서, WI는 현재의 가중치 또는 현재의 바이어스의 벡터이고, gI는 현재의 구배이며, αI는 학습 속도이다.
· 배치 모드: 배치 모드에서, 신경망의 가중치와 바이어스는 전체 조율 세트가 신경망에 적용된 후에만 업데이트된다.
· 모멘텀을 가진 구배 하강: 모멘텀은 구배 하강 알고리듬에 추가될 수 있는 기술로서, 신경망이 국소 구배뿐만 아니라 오차 표면 내 최신 경향에도 반응할 수 있게 한다. 로우-패스 필터와 마찬가지로 작용함으로써, 모멘텀은 신경망이 오차 표면 내 작은 형상들을 무시할 수 있게 한다.
· 적응 학습 속도: 구배 하강 알고리듬의 수행은 조율 과정 동안 학습 속도의 변화가 가능한 경우 개선될 수 있다.
더욱이, 노이즈의 부 효과를 감소시키기 위하여, 새로운 알고리듬을 적용하기 전에 중앙값 필터(Matlab® 함수 medfilt1)를 노이즈 벡터 E'에 적용하였다.
결과를 아래에 제시한다.
결과를 설명하기 전에, 모든 음의 가중치와 현재 바이어스를 50 또는 100회 반복마다 0으로 대체하는 것의 이점을 설명하고, 중단 기준의 이유를 설명하는 것이 필요할 것이다.
조율 반복 도중, 수행 함수 mse의 값은 감소한다. 그러나, 알고리듬이 모든 음의 가중치 및 현재 바이어스를 0으로 대체하는 것을 중단할 때, 조율 과정이 구한 값이 수정되고, 그 결과 mse가 증가한다. 따라서, 반복은 수행 함수의 더 높은 값에서부터 다시 시작된다.
중단 전 반복 수 J가 너무 작은 경우, mse가 증가 전에 충분히 감소하지 않고, 알고리듬은 덜 효과적일 수 있다.
도 16-18에 예시된 특정예에서, 최상의 결과를 얻기 위해 J는 50 이상이 바람직하다는 것이 실험적으로 관찰되었다. 일반적으로, J의 값은 10 이상이 바람직하고, 25 이상이 보다 바람직하며, 50 이상이 가장 바람직하고, 예를 들면 200 이하, 전형적으로 약 100 이하이다.
적용된 중단 기준에 관하여, 상기 중단은 mse의 상대적 변화가 특정된 공차 tol 이하일 때 개입된다. mse의 상대적 변화는 각 반복 후마다 측정되는 것이 아니라, 음의 가중치 및 현재 바이어스가 0으로 대체될 때마다 측정된다는 점을 주지한다. 그 다음, 총 반복 수는 항상 J의 배수이다.
제1 및 제2 단계가 v에 관하여 설명되었지만, 이들은 τ에 관하여 설명될 수도 있다. 유일한 차이는 τ의 벡터가 v 대신에 사용되어 샘플 E'을 구성하고, 이것을 알고리듬으로 분석한다는 것이다.
도 16, 17 및 18은 각각 n = 32, J = 25, 50, 100에서 동일한 노이즈 E'(10% 백색 노이즈)로부터 로그정규 P(τ)(m = -0.2191, s = 0.45)의 재구성을 예시한다. 어떤 경우, 알고리듬은 mse의 상대적 변화가 공차 tol = 0.01 이하에 있기 때문에 중당되지만, J = 25에서 mse의 최종 절대값과 J = 50, 100에서 mse의 최종 절대값 사이에는 감지할 수 있는 차이가 있다. 표 1은 mse의 초기값과 최종값을 포함한다. 특정 예에서, J = 25의 선택은 P(τ)이 양호하게 재구성될 만큼 충분히 mse를 감소시킬 수 없는 것이 명백하다.
mse의 초기 및 최종 값
초기 mse 최종 mse
J = 25 111,434 12.5768
J = 50 111,434 0.5925
J = 100 111,434 0.4729
합성 데이터 E'가 식 (1.23)에 의해서 구성되는 경우, 오프셋 인자 O에 대한 주어진 값과 진폭 인자 A에 대한 주어진 값이 사용된다. 이 경우, 이런 기지의 값들이 알고리듬을 적용할 때 사용될 수 있다. 아니면, 실제 데이터를 다루는 경우, O = 0이고, 진폭의 값은 미지의 값으로 가정될 수 있다. A의 제1 근사는 E'의 점근값을 가정함으로써 주어질 수 있으며, 이 값을 사용하여 분석한다. 그러나, 이것은 이 문제를 다루는 완전히 만족할 만한 방식은 아닐 수 있다. 따라서, 실제 사례에서 이 접근법의 효능을 개선하기 위해, 이것은 다음과 같이 변형될 수 있다:
Figure 112009034722618-pct00066
를 다음과 같이 정의된 perfτ(t)의 변형이라고 하자:
Figure 112005072514873-pct00067
따라서, 보충 함수는 다음과 같이 표시될 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00068
이와 같이, 알고리듬은 perfτ(t) 대신에 새로운
Figure 112005072514873-pct00069
로 적용할 수 있다. 지금부터, 이 새로운 버전의 알고리듬을 "최종 알고리듬"이라고 한다. 구 버전과의 유일한 차이점은 P(τi) 대신에 A·P(τi)의 근사 [A·P(τi)]est가 구해진다는 것이다.
실제 진폭이 알려진 합성 경우에서, [A·P(τi)]est는 실제 A·P(τi)와 비교할 수 있다. 더욱이, 확률 밀도 함수가 식(1.14)을 만족시키기 때문에, 이는 다음을 따른다:
Figure 112005072514873-pct00070
따라서, A의 근사는 다음과 같이 구할 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00071
도 19, 20은 각각 J = 50, 100이고, tol이 0.01인 최종 알고리듬에 의하여 도 16, 17, 18의 동일한 E'으로부터 P(τ)의 재구성을 설명한다. 진폭의 실제 값은 A = 100이다.
상기 설명된 대로, 형태에 대해 어떤 정보도 가정하지 않고, P(v), 또는 동등하게 P(τ)의 양호한 근사를 구하는 것이 목표이다. 상기 설명된 최종 알고리듬을 사용하여 구해지는 몇 가지 확률 밀도 분포의 재구성이 하기 설명되며, 여기서는 10%의 백색 노이즈가 항상 존재한다.
도 21은 가우스 P(v)의 재구성을 예시하며, 평균 μ= 12.5, 편차 σ2 = 11, 즉 평균 A·P(v); P(v) 가우스; J = 50; tol = 0.01이다.
도 22는 A·P(v); P(v) 가우스; J = 100; tol = 0.01의 재구성을 나타낸다.
도 23은 사다리꼴 P(v)의 재구성, 즉 A·P(v); P(v) 사다리꼴; J = 50; tol = 0.01의 재구성을 나타낸다.
도 24는 A·P(v); P(v) 사다리꼴;J = 100; tol = 0.01의 재구성을 나타낸다.
도 25는 하기와 같이 정의되는 레일레이 P(v)의 재구성을 나타낸다:
Figure 112005072514873-pct00072
여기서 b = 6이다. 즉, 이것은 A·P(v); P(v) 레일레이; J = 50; tol = 0.01의 재구성이다.
도 26은 A·P(v); P(v) 레일레이; J = 100; tol = 0.01의 재구성이다.
도 27은 하기와 같이 정의되는 바이모달 P(v)의 재구성이다:
Figure 112005072514873-pct00073
여기서, m1 = 1.5, s1 = 0.45, m2 = 1.7·m1, s2 = s1/2이다.
도 27은 A·P(v); P(v) 바이모달; J = 50; tol = 0.01의 재구성이다.
도 28은 A·P(v); P(v) 바이모달; J = 100; tol = 0.01의 재구성이다.
도 27에 나타낸 재구성은 도 28의 것보다 좋지 않은데, 사실, 로그정규 또는 가우스 분포보다 더 복잡한 밀도 확률 분포의 경우에는, J = 50인 알고리듬의 수행이, 예를 들어 tol = 0.001의 중단 기준에 대해 더 작은 공차를 사용함으로써 개선될 수 있다는 것이 관찰되었다.
도 29는 A·P(v); P(v) 바이모달; N = 50; tol = 0.001의 재구성이다.
도 30은 하기와 같이 정의된 바이모달 P(τ)의 재구성이다:
Figure 112005072514873-pct00074
여기서, m1 = -0.2191, s1 = 0.45, m2 = -3·m1, s2 = s1 2이다.
따라서, 도 30은 A·P(τ); P(τ) 바이모달; J = 50; tol = 0.01의 재구성이다.
도 31은 A·P(τ); P(τ) 바이모달; J = 100; tol = 0.01의 재구성이다.
도 30의 특정 예에서, J = 50의 알고리듬에 의해서는 이 바이모달 분포의 정확한 재구성이 불가능하다는 것이 관찰되었다. 앞서의 경우와 마찬가지로, 알고리듬의 수행은, A·P(τ); P(τ) 바이모달; J = 50; tol = 0.01의 재구성인 도 32에 나타낸 중단 기준에 대해서는 더 작은 공차를 사용함으로써 개선될 수 있다.
이 사례에서, 작은 공차는 J = 50인 알고리듬을 개선하는데는 매우 유용했지만, 일반적으로 매우 미묘한 문제가 있는데, tol = 0.001을 사용하면 단순 분포의 경우 정확도의 손실을 야기할 수 있고, tol = 0.01을 사용하면 완벽하게 재구성된다. 예를 들면, 도 25는 J = 50 및 tol = 0.01을 사용하여 얻어진 레일레이 분포의 매우 양호한 재구성을 예시한다. 도 33은 J = 50 및 tol = 0.001을 사용하여 얻어진 동일한 E'로부터의 동일한 레일레이 분포의 재구성을 나타낸다.
J = 50인 알고리듬의 경우와는 다르게, J = 100이 사용되는 경우, 공차 tol = 0.001은 어떤 종류의 분포에도 너무 작다. 또, 실제로 바이모달 분포에 대한 재구성 정확도의 악화가 관찰되었다. 예를 들면, 도 30-32의 바이모달에 대해서, J = 100 및 tol = 0.001을 사용하여, A·P(τ); P(τ) 바이모달; J = 100; tol = 0.001의 재구성인 도 34에서의 재구성이 얻어졌다.
이와 같이, 형태에 대한 어떤 정보도 가정하지 않고, 어떤 종류의 분포에 대해 P(v), 또는 동등하게 P(τ)의 양호한 근사를 구하려는 목적이 달성되었다. 따라서, 건강한 조직을 특징으로 하는 로그정규 분포를 사용하여 구해진 재구성과 비교함으로써, 관심의 영역에 비정상이 있는지 이해하는 것이 가능하다.
상기 언급된 최종 알고리듬 덕분에, 10% 백색 노이즈를 가진 합성 데이터의 사례에서 양호한 결과가 얻어진다.
특히, 이러한 신규의 방법을 사용하여 건강한 조직을 특징으로 하는 속도 분포를 사용하여 구해진 재구성을 단순히 비교함으로써 생리학적 비정상을 검출하는 것이 가능하다. 이러한 신규 방법을 사용하면 보충 신호의 미분이 필요하지 않다. 특히, 이러한 신규 방법은 실질적인 노이즈를 가진 데이터에 대해서도 매우 양호한 결과를 제공할 수 있다.
변형
방법 및 시스템에 대한 설명된 구체예의 많은 변형이 가능하며, 방법 및 시스템은 설명된 것 이외의 다른 많은 관류 값 또는 속성들을 결정하는데 사용될 수도 있다.
더욱이, 곡선을 피팅하고, 이어서 신경망 조율을 사용하는 상기 논의된 다-단계 분석은, UCA 주입 하의 파괴 프레임 시퀀스 후 얻어지는, S형 함수 이외의 다른 관류 함수에도 적용될 수 있다. 예로서, 조사 중인 영역에 도달하는 UCA의 볼루스 주사의 경우가 있다. 다중 유동 이동 시간의 존재 하에, 예상되는 에코-파워 볼루스 함수 E(t)는 함수는 유동 이동 시간 τi에 의해 각각 결정되는, 에코-파워 함수 Ei(t)의 합으로서 간주될 수 있다. 이러한 기본적 볼루스 함수 Ei(t)는 하기 타입일 수 있다:
Figure 112005072514873-pct00075
도 35의 예에서, 유동 이동 시간의 로그정규 분포 C(τi)가 고려되며, 이때 m 및 s 매개변수는 각각 0.313 및 0.4와 동등하다. 이동 시간의 4개의 부분 하위분포, 즉 C1_part(τi) 내지 C4_part(τi)가 이후 예시된다. 부분 하위분포에 의해 결정된 4개의 에코-파워 함수 E1_part(t) 내지 E4_part(t)의 합으로부터 생긴 에코-파워 함수 E(t)를 고려하여, 분석 방법을 적용하여 도 36에 예시된 로그정규 이동 시간 분포 C(τ)를 개산할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라서, 에코-파워 함수를 분석함으로써 도 37에 예시된 모 로그정규 분포의 개산을 행할 수 있다.
초음파 조영 시스템
도 38은 본 발명에 따른 방법에 사용할 수 있는 전형적인 의료용 초음파 조영 시스템의 주 요소의 블록 다이어그램이다. 중앙 프로세싱 유닛(1) 및 중앙 타이밍 회로(2)의 제어 하에, 송신 빔 형성기 및 펄서(3)를 사용하여 적당한 Tx/Rx(송신/수신) 멀티플렉서(4)를 통해 여기 신호를 다중-요소 초음파 프로브(5)에 적용한다. 전파 매체 내에서 초음파 반사시에, 에코 신호가 사전-증폭기 및 예비 시간-게인 보상(TGC)(6)을 통해 프로세싱된다. 통상적으로, 수신된 신호들은 A/D 컨버터에 의해 아날로그 전압으로부터 디지털 값으로 전환되고, 수신 빔 형성기(7)를 통해서 집속된 수신 신호로 조합된다. 디지털 필터(8)(예컨대, 밴드-패스 필터), 및 기타 신호 컨디셔너(9)(예컨대, 빔 형성-후 TGC)를 통해 프로세싱함으로써, 디지털 라디오 주파수(rf) 신호(10)가 복조기(11)에 의해 프로세싱되어 에코-엔벨로프 진폭에 비례하는 신호가 발생되고, 비선형적으로 더 프로세싱(예컨대, 로그-압축 프레 프로세서(12))된 후, 스캔-컨버터(13)로 판독되어 프로브 기하구조와 빔 스캐닝 시퀀스가 설명된다. 스캔 전환 신호는 다시 선택적으로 압축되어(포스트 프로세서(14)에 의해), 비디오 표준 신호로 전환된다. 다음에, 비디오 신호가 비디오 디스플레이 유닛(15) 상에 표시되거나, 및/또는 아날로그 형태로(이 경우, 저장 유닛(16)은 비디오 기록 장치일 것이다) 또는 디지털 형태로, 예컨대 컴퓨터 파일(이 경우, 저장 유닛(16)은 하드디스크일 수 있다)로서 저장 유닛(16)에 저장된다. 다음에, 이렇게 얻어진 이미지는 본 발명에 따라서 프로세싱되는데, 이것은 이후 설명된다.
본 발명에 따른 방법을 실시하기 위해, 이러한 초음파 조영 시스템을 사용하는 경우, 본 발명에 따른 재관류 동력학의 분석에 사용되는 신호는 바람직하게 진폭 감응 모드(예컨대, 하모니 B 모드, 펄스 반전 또는 파워 변조 다중-펄스 모드, 또는 다른 코딩된 여기 또는 복조 단일-펄스 또는 다중-펄스 모드)에서, 마이크로소포의 비선형 음향 반응을 이용하는 것과 같은, 콘트라스트-특이적 검출 계획으로부터 얻어진다. 대안으로, 재관류 동력학의 분석에 사용되는 신호는 도플러 모드(예컨대, 하모니 파워 도플러, 탈보정 조영, 또는 마이크로소포의 위치 변화 또는 음향 반응의 변화로 인한, 연속적 여기 펄스에 반응하여 발생하는 반응 변화를 이용하는 다른 모드)에서, 콘트라스트-특이적 검출 계획으로부터 얻어질 수 있다.
유속 개산을 위한 시스템/방법
도 39는 매개변수 유동 조영의 한 특정 예에서, 유동 개산 방법을 수행하기 위한 본 발명에 따른 시스템의 주 기능 요소를 보여주는 블록 다이어그램이다. 파괴 후 UCA의 보충을 포함하는 B 모드 이미지 시퀀스를 함유한 컴퓨터 파일(21)(예컨대, 도 38의 디지털 파일 저장 유닛(16)으로부터)에서 시작하면, 이미지 값은 사용된 초음파 장치에 특정한 로그-압축 또는 다른 비선형 게인 데이터(23)에 기초하여, 국소 UCA 농도에 비례하는 데이터를 생산하도록 적합한 선형화(22)에 의해 프로세싱된다. 그 다음, 시간-시퀀스 데이터가 본 발명에 따른 최적-피팅 방법(24)에 의해, 상기 설명된 대로 예상 관류 법칙을 설명하는 매개변수 식으로 조정된다. 이들 매개변수의 물리적 해석(25)은 Tx/Rx 빔 감응 데이터 및 버블 파괴 구역 D의 두께의 개산값과 같은, 초음파 장치로부터의 입력 데이터(26)를 필요로 한다. 최적-피팅 매개변수는 평균 유속 데이터, 평균 이동 시간 분포 개산값, 또는 다른 유동 특성들의 계산을 허용하며, 그 다음 이들은 스캔 전환 메모리(27)에서 공지된 그레이스케일 또는 위-칼라 코딩에 의해 맵핑되고, 선택적으로 B 모드 또는 2-차원 도플러 데이터와 중첩되며, 비디오 디스플레이 유닛(28) 상에 표시되거나, 또는 디지털 또는 아날로그 형태로 저장된다(도시하지 않음).
본 발명에 따른 시스템의 기능 요소는, 자동적으로 또는 수동 제어 하에, 재관류 동안의 국소 제제 농도에 비례하는 신호를 S형 특성을 가진 대응하는 시간의 함수와 관련시키기 위하여 컴퓨터(CPU(1) 또는 유닛(11-15)과 연계된 컴퓨터)를 로딩시킬 때 작동되는 프로그램에 저장될 수 있다. 사용되는 수학적 함수는, 예를 들어 Matlab 커브 피팅 툴박스(MathWorks, 미국 매사추세츠주 나틱)을 사용하여 실시될 수 있다. 바람직하게, 이 프로그램은 기록된 에코 신호의 진폭을 프로세싱하여 상기 신호가 마이크로소포의 국소 농도에 비례하도록 만드는 수단을 더 구현하며, 이것은 프로세싱된 신호가 S형 매개변수 함수로 조정되거나 이와 관련되기 전에 자동적으로 또는 수동 제어 하에 상기 프로세싱을 행하기 위한 시스템의 컴퓨터에 로딩될 때 작동될 수 있다. 또한, 프로그램은 바람직하게, 자동적으로 또는 수동 제어 하에, S형 특징을 가진 함수의 1 이상의 매개변수의 1 이상의 값과 1 이상의 국소 조직 관류 값 또는 속성을 대응시키기 위한 수단을 포함한다. 이 피팅은, 예를 들어 상기 언급된 신뢰 영역 방법을 이용하여 계산될 수 있다. 이들 두 원리 함수는 자동적으로 또는 반-자동적으로 사용자에 의한 제어 하에 적합한 사용자 인터페이스에서 실시될 수 있다.
선택된 관심 영역 내에서 조직 관류 값의 개산은 조사를 수행하는 사용자에 의해, 또는 자동 경계 설계 또는 다른 해부학적 기관 특징에 기초하여, 시스템 프로그램에 통합된 자동 수단에 의해서 결정될 수 있다. 관류 값이 개별 2-차원 사진 소자, 또는 픽셀 내에서 개산된 경우, 이들은 매개변수 이미지의 형태로 조망 모니터(15) 상에 표시될 수 있으며, 이 경우 픽셀 그레이스케일 강도 또는 칼라 부여가 각각의 국소-개산된 매개변수 값들 또는 이들의 조합에 따라서 코딩된다. 또한, 시스템 프로그램은 2-차원 사진 소자 또는 픽셀의 군들 내에서 관류 값을 개산할 수 있으며, 이들 군은 각 매개변수 중 실질적으로 단 하나의 값이 픽셀의 각 군에 대해 얻어지는 방식으로 국소 조영 해상에 의해 결정된다. 통상적으로, 관류 값이 픽셀의 군들 내에서 개산되는 경우, 이들 군은 초음파 촬영 기기의 국소 반점 패턴에 의해 실질적으로 결정될 수 있다(자동적으로). 픽셀의 군들의 크기는 국소 초음파 촬영 이미지의 2-차원 공간 푸리에 분석으로부터 결정될 수 있으며, 이들의 범위는 국소적으로 존재하는 유의한 최대 공간 주파수에 반비례하고, 이들은 모두 시스템 프로그램에 의해 자동적으로, 또는 사용자 제어 하에 계산된다. 또한, 프로그램은 마지막 파괴 초음파 펄스와 S형 함수가 파괴 초음파 펄스를 적용하기 직전에 존재하는 농도 값의 절반인 제제 농도와 동등한 진폭에 도달하는 순간 사이의 시간 경과로부터 유동 매개변수를 개산할 수 있다.
또한, 시스템 프로그램은 시간으로 나눈 마이크로소포가 파괴된 슬라이스의 두께의 절반 대 반-최대 농도의 비로 표시되는, 평균 국소 혈류 속도를 계산할 수 있다. 이 목적을 위하여, 조영면에 수직인 방향으로, 송신 빔 상승 폭으로부터 마이크로소포가 파괴된 슬라이스의 두께의 값이 근사될 수 있다.
시스템 프로그램은 파괴 펄스 후 큰 시간 값에 대한 S형 함수 피팅의 점근값으로서 정류-상태 제제 농도 레벨을 계산할 수 있거나, 또는 이 농도 레벨은 파괴 펄스 직전의 값으로서 취해질 수 있다.
시스템 프로그램은 누적 정규 확률 분포 함수로서; 또는 시그모이드 함수로서; 또는 누적 정규 확률 분포 함수의 다항 근사로서; 또는 다항식 형태의 제한된 전개를 포함하는 매개변수 식으로서; 또는 누적 로그정규 확률 분포 함수의 매개변수 식으로서 S형 함수를 계산할 수 있으며, 이들은 모두 상기 상세히 설명된 대로이다. 한 구체예에서, 유속 또는 이동 시간의 로그정규 확률 분포에 의해 가중된, 누적 정규 확률 분포 함수의 합 또는 적분의 매개변수 식으로서 S형 함수를 계산할 수 있으며, 이것의 최적-피팅 매개변수 값은 기관 관류의 물리량, 예컨대 유속 또는 이동 시간뿐만 아니라 이들의 평균, 평방편차 및 사행도를 나타낸다.
유속 값은 재관류 함수의 평탄화 또는 필터링 버전을 사용하여 개산될 수 있으며, 이로써 반 정류-상태 에코-파워 진폭에 맞춰 시간을 개산할 수 있다.
국소 농도에 비례하는 신호는 매개변수 피팅 함수에 의해 조정되기 전에 로우-패스 필터 또는 다른 평탄 함수를 통하여 프로세싱되는 것이 유리하다. 선형화되는 대신에, 국소 농도에 비례하는 신호는 초음파 촬영 기기에 적용되는 것과 동일한 성질의 비선형 함수에 의해 변형된 매개변수 피팅 함수를 사용하여 조정될 수 있다.
도 9a-d를 참조하여 상기 상세히 설명된 바와 같이, 에코-파워 데이터는 상이한 유동 이동 시간 또는 속도에서의 기여의 분포를 개산하는 웨이블렛 분해 방법에 의해 분석될 수 있다. 이를 위하여, 국소 농도에 비례하는 신호는 웨이블렛 분해 방법에 의해 분석되기 전에 먼저 로우-패스 필터링되거나 평탄화되는 것이 바람직하다. 또한, 이들은 웨이블렛 분해 방법에 의해 분해되기 전에 2번 미분될 수 있다. 웨이블렛 방법에서, 분해에 사용되는 모 웨이블렛은, 예를 들면 단일 유동 값에서의 재관류 함수를 설명하는데 사용된 누적 정규 분포 함수의 2차 도함수이다.
이에 더하여 또는 대안으로, 에코-파워 데이터가 일-단계 또는 다-단계 과정에 의해 분석되며, 이로써 상이한 유동 이동 시간 또는 속도에서의 기여의 분포가 개산될 수 있다. 제1 단계에서, 유동 이동 시간 또는 속도의 제1 세트가 선택되고, 에코-파워 데이터를 가진 다수의 S형 함수의 선형 조합의 최적-피팅에 의해 제1 개산이 행해진다. 다음에, 제2 세트를 한정하기 위한 기초로서 제1 개산을 사용하여, 제2 개산을 행하여 유동 이동 시간 또는 속도의 제2 세트를 한정한다. 다음에, 제2 개산을 사용하여 제3 개산을 행하기 위한 값의 초기 세트를 제공한다.
제2 개산은, 예를 들면 3차 스플라인 외삽법을 사용하여 행해질 수 있고, 제3 개산은 신경망 분석을 사용하여 행하는 것이 유리하다. 이 경우, 신경망의 바이어스 값 및 각 음의 가중치는 주기적으로(예를 들면, 조정 50-100회 반복마다) 0으로 리셋하는 것이 바람직하다. 제1 개산은 비교적 적은 수의 S형 함수, 일반적으로 16개 이하, 바람직하게 8개 이하의 S형 함수를 사용하여 행해질 수 있다. 제2 개산은 더 많은 수의 유동 이동 시간 또는 속도를 사용하여, 예를 들면 8개 이상, 바람직하게 16개 이상의 유동 이동 시간 또는 속도의 세트를 사용하여 행해질 수 있다.
또한, 국소 농도에 비례하는 신호(들)는, 예를 들면 복조된 에코 신호를 제곱함으로써 라디오 주파수 에코 신호(즉, 도 38의 10)로부터 유도될 수 있다. 대안으로, 국소 농도에 비례하는 신호(들)는 로그-압축(도 38의 14) 후에, 로그-압축의 효과를 반전시키는 역 로그-압축을 적용하고, 이어서 이들 신호를 제곱함으로써 비디오 에코 신호로부터 유도된다. 한 구체예에서, 국소 농도에 비례하는 신호(들)는 진폭 감응 모드(예컨대, 하모니 B 모드, 펄스 반전 또는 파워 변조 다중-펄스 모드 또는 다른 코딩된 여기 또는 복조 단일-펄스 또는 다중-펄스 모드)에서 마이크로소포의 비선형 음향 반응을 이용한 콘트라스트-특이적 검출 계획으로부터 얻어진다.
시스템 프로그램은 조영 시스템의 하나 이상의 컴퓨터에 로딩될 수 있는 하나 이상의 모듈에 제공될 수 있으며, 이로써 사용자의 제어 하에 본 발명의 방법이 자동적으로 또는 반-자동적으로 실시될 수 있다. 설명된 과정 단계를 수행하기 위한 모든 수학적 함수는 자동화될 수 있다.
통상적으로, 프로그램은 CD-ROM, DVD 또는 어떤 다른 컴퓨터 판독 가능한 매체 상에 제공된다. 대안으로, 프로그램은 하드디스크에 사전-로딩되고, 네트워크를 통해 컴퓨터로 전송되거나, 방영되거나, 더 일반적으로는 컴퓨터의 작업 메모리에 직접 로딩할 수 있는 어떤 다른 형태로 제공된다. 그러나, 본 발명에 따른 방법은 그 자체로 하드웨어 구조(예를 들면, 반도체 재료의 칩에 통합된)를 사용하여, 또는 소프트웨어와 하드웨어의 조합을 사용하여 수행될 수 있다.
더욱이, 상기 설명된 프로그램은 단독 제품으로서 시장에 출시하기에 적합하며, 이로써 기존의 초음파 조영 시스템에도 사용될 수 있음을 주목해야 한다. 예를 들면, 프로그램은 시스템에 통합된 컴퓨터에서, 또는 별도의 스캐너에 의해 제공되는 에코 신호 시퀀스를 수신하는 외장 컴퓨터(예컨대, 제거 가능한 디스크, 통신선 또는 무선 커넥션을 통하여)에서 사용될 수 있다.
개시된 발명의 생체내 상황에 대한 적용 가능성을 설명하기 위하여, 팽창 가능한 동맥내 벌룬을 사용하여 미니피그의 신장에 인공 폐색(협착)을 만들었다. 사용된 콘트라스트제는 SonoVue®(브라코 이미징 S.p.A.)였고, 1mL/분의 일정한 주입 속도로 정맥내 투여하였다. 사용된 초음파 조영 장치는 ATL/필립스(미국 워싱턴주 보델)의 HDI-5000였고, 펄스-반전 콘트라스트-특이적 B-모드 조영의 C5-2 볼록 프로브를 사용하였다. UCA 파괴/보충 이미지의 시퀀스를 기록하고, 재관류 분석을 위해 컴퓨터로 전송하였다. 두 관심 영역(AOI)은 그레이스케일 선형화가 가능한 비디오 농도계 프로그램을 사용하여 신장 피질에서 채취하였다. 첫 번째 것으로서 AOI-1은 정상적으로 관류된 신장 피질에서 채취하였고, 나머지 하나인 AOI-2는 피질의 관류-저하 영역에서 채취하였다. AOI-1와 AOI-2에 대한 선형화된 비디오 농도계 데이터 포인트는, 버블 파괴 프레임의 적용 후 첫 10초 동안, 도 40a 및 도 40b에 각각 시간의 함수로서 예시된다. 최적-피팅 logperf 에너지 함수 E(t)는 대응하는 그래프 상에 실선으로 도시된다. 이들 두 AOI에 대해 구해진 가장 관련 있는 최적-피팅 매개변수는, AOI-1 및 AOI-2에 대해 각각, A = 59.5 및 A = 0.62, τ= 1.25s 및 τ= 3.1s였다. 두 영역에 대해 6 및 8mm의 D 값을 사용하여 결정된 평균 횡단 유동 속도 vy는 각각 2.4mm/s 및 0.97mm/s였다. 상대 부피 유동은 A와 vy의 곱에 의해 구하였으며, 즉 AOI-1 및 AOI-2에 대해 각각 142.8 및 0.6의 값으로서, 이는 두 피질 영역 간에 매우 큰 유동 차이가 있음을 시사한다.
물론, 국소 및 특이적 요건을 충족하기 위하여, 당업자라면 전술한 해결책에 많은 변형과 변경을 적용할 수 있으며, 이들 모두는 하기 청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 보호 범위 내에 포함된다.

Claims (42)

  1. 살아 있는 피험자의 조직 내 관류의 비침습성 정량 방법으로서,
    상기 조직 내 조영 콘트라스트제의 보충을 나타내는 에코 신호 시퀀스를 제공하는 단계;
    시간의 매개변수 S형 함수를 에코 신호와 연계시키는 단계로서, 상기 S형 함수는 0이 아닌 시간 주기 동안 일정한 초기 값을 가진 초기 부분, 일정한 최종 값을 가진 최종 부분, 및 초기 부분과 최종 부분 사이의 중앙 부분을 포함하고, 상기 S형 함수는 초기 값에서 최종 값으로 단조적으로 변하는 단계; 및
    상기 S형 함수의 1 이상의 매개변수의 1 이상의 값과 1 이상의 국소 조직 관류 값 또는 속성을 대응시키는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 콘트라스트제는 음향 에너지를 반사하는 능력을 가진 마이크로소포를 포함하고, 상기 에코 신호 시퀀스는
    상기 콘트라스트제를 살아 있는 피험자에게 투여하는 단계;
    조영면 내에 존재하는 마이크로소포의 유의한 부분을 파괴하는 음압에서 초음파 조영 장치의 조영면에 초음파 펄스를 적용하는 단계;
    상기 조영면에 마이크로소포의 주요 부분을 보존하는 음압을 가진 추가 초음파 펄스 시퀀스를 적용하는 단계; 및
    소정의 후속 순간들에서 추가 초음파 펄스 시퀀스를 적용하는 단계를 반복하고, 추가 초음파 펄스에 의하여 상기 면으로부터 생기는 에코 신호를 기록하여, 상기 후속 순간에서의 조영면 내 마이크로소포의 보충을 모니터하는 단계
    에 의해 얻을 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, S형 함수와의 연계 전에,
    마이크로소포의 국소 농도에 비례하는 에코 신호가 만들어지도록 상기 에코 신호를 프로세싱하여, 조영면 내 어떤 위치에서의 콘트라스트제의 농도에 비례하는 프로세싱된 에코 신호를 생성하는 단계
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 에코 신호는 상기 에코 신호의 진폭에 비례하는 이미지 소자에 관련된 2-차원 이미지로서 얻어지고, 상기 프로세싱 단계는 상기 에코 신호를 선형화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 에코 신호는 초음파 에코 진폭에 비례하는 진폭을 가지고, 상기 프로세싱 단계는 상기 에코 신호를 선형화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 에코 신호는 라디오 주파수 신호 또는 복조된 라디오주파수 신호인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조직 관류 값 또는 속성은 선택된 관심의 영역 내에서 개산되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 관류 값 또는 속성은 개별 2-차원 이미지 소자 내에서 개산된 다음, 픽셀 그레이스케일 강도 또는 칼라 부여로서 매개변수 이미지의 형태로 조망 모니터에 디스플레이되며, 여기서 픽셀 그레이스케일 강도 또는 칼라 부여는 개별 국소 개산된 매개변수의 값 또는 이들의 조합에 따라 암호화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 관류 값 또는 속성은 2-차원 이미지 소자의 군들 내에서 개산되고, 상기 군들은 각 매개변수의 1개의 값만이 이미지 소자의 각 군에 대해 얻어지도록 하는 방식으로 국소 조영 해상에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 관류 값 또는 속성은 이미지 소자의 군들 내에서 개산되고, 이미지 소자의 상기 군들은 초음파 장치의 초음파 조영 기기의 국소 반점 패턴에 의해 결정되는 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 이미지 소자의 상기 군들의 크기는 국소 초음파 조영 이미지의 2-차원 공간 푸리에 분석으로부터 결정되고, 그 범위는 국소적으로 존재하는 유의한 최대 공간 주파수에 반비례하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대응은 평균 이동 시간, 평균 속도, 평균 유동 및 관류 부피 중에서 선택되는 1 이상의 관류 값으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대응은 혈류 패턴, 유동 분포 편차 및 유동 사행도 중에서 선택되는 1 이상의 관류 속성으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 관류 값 또는 속성은 초음파 펄스와 S형 함수가 초음파 펄스를 적용하기 직전에 존재하는 농도의 절반인 콘트라스트제의 농도와 동등한 값에 도달하는 순간 사이의 시간 경과로부터 개산되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 제2항에 종속할 경우, 상기 관류 값은 마이크로소포가 파괴된 슬라이스의 두께의 절반과 시간 대 반-최대 농도 사이의 비로 표시되는 평균 국소 혈류 속도인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 마이크로소포가 파괴된 슬라이스의 두께는 적용된 초음파 펄스의 조영면에 직각 방향의 폭의 값에 의해 근사되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 초음파 콘트라스트제는 연속 주입으로서 정맥내 투여되기에 적합한 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 초음파 콘트라스트제는 국소 농도가 초음파 펄스를 적용하기 직전에 존재하는 농도의 적어도 절반에 도달할 때까지 조영된 영역에 일정한 값의 국소 제제 농도 공급을 수 초간 제공하도록 하는 방식으로 볼루스로서 정맥내 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, S형 함수는 누적 정규 확률 분포 함수, 시그모이드 함수 또는 누적 정규 확률 분포 함수의 다항 근사인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, S형 함수는 다항식의 제한된 전개를 포함하는 매개변수 식 또는 누적 로그정규 확률 분포 함수의 매개변수 식인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, S형 함수는 유속 또는 이동 시간의 로그정규 확률 분포에 의해 가중된, 누적 정규 확률 분포 함수들의 합 또는 적분의 매개변수 식이며, S형 함수는 기관 관류의 물리량을 나타내는 최적-피팅 매개변수 값을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에코 신호는 S형 함수와의 연계 전에 평활 함수를 통하여 프로세싱되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 에코 신호는 웨이블렛 분해 방법에 의해 분석되어, 상이한 유동 이동 시간 또는 속도에서의 기여의 분포를 개산하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 국소 농도에 비례하는 에코 신호는 웨이블렛 분해 방법에 의해 분석되기 전에 2번 미분되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 분해에 사용되는 모 웨이블렛은 단일 유동 값에 대한 S형 함수를 설명하는데 사용된 누적 정규 분포 함수의 2차 도함수인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상이한 유동 이동 시간 또는 속도에서의 기여의 분포를 개산하기 위해 에코 신호가 분석되고, 분석은
    유동 이동 시간 또는 속도의 제1 세트를 선택하는 단계; 및
    다수의 S형 함수와 에코 신호의 선형 조합의 최적-피팅에 의해서 제1 개산을 행하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 유동 이동 시간 또는 속도의 상기 제1 세트는 4 내지 16개의 S형 함수의 선형 조합으로부터 얻어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 분석은
    제2 세트를 한정하기 위한 기초로서 상기 제1 개산을 사용하여, 제2 개산을 행하여 유동 이동 시간 또는 속도의 제2 세트를 한정하는 단계
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 유동 이동 시간 또는 속도의 상기 제2 세트는 8 내지 64개의 S형 함수의 선형 조합으로부터 얻어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 제2 개산은 제3 개산을 행하기 위한 값의 초기 세트를 제공하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제28항에 있어서, 제2 개산은 3차 스플라인 외삽법을 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제28항에 있어서, 제3 개산은 신경망 분석을 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 신경망은 유동 이동 시간 또는 속도에 대한 다수의 가중치 및 가중된 유동 이동 시간 또는 속도에 대한 다수의 바이어스 값에 의해 한정되고, 제 3 개산은
    바이어스 값 및 가중치를 반복적으로 조정하는 단계; 및
    바이어스 값 및 각 음의 가중치를 0으로 주기적으로 리셋하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 리셋 단계는 10 내지 200회의 반복 수와 동일한 주기로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제26항에 있어서, 제1 개산은 8개 이하의 S형 함수를 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 제2 개산은 16개 이상의 유동 이동 시간 또는 속도의 세트를 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 프로그램이 시스템에서 실행될 때 제1항 또는 제2항의 방법을 수행하기 위하여 데이터 프로세싱 시스템의 작업 메모리에 직접 로딩할 수 있는 프로그램 코드 수단을 포함하는 컴퓨터 프로그램을 저장한 컴퓨터 판독 가능 기록 매체.
  38. 삭제
  39. 살아 있는 피험자의 조직 내 관류의 비침습성 정량 시스템으로서, 상기 조직 내 조영 콘트라스트제의 보충을 나타내는 에코 신호 시퀀스를 제공하는 수단; 시간의 매개변수 S형 함수를 에코 신호와 연계시키는 수단으로서, 상기 S형 함수는 0이 아닌 시간 주기 동안 일정한 초기 값을 가진 초기 부분, 일정한 최종 값을 가진 최종 부분, 및 초기 부분과 최종 부분 사이의 중앙 부분을 포함하고, 상기 S형 함수는 초기 값에서 최종 값으로 단조적으로 변하는 수단; 및 상기 S형 함수의 1 이상의 매개변수의 1 이상의 값과 1 이상의 국소 조직 관류 값 또는 속성을 대응시키는 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  40. 제39항에 있어서, 상기 콘트라스트제는 음향 에너지를 반사하는 능력을 가진 마이크로소포를 포함하고, 상기 에코 신호 시퀀스를 제공하는 수단은
    조영면 내에 존재하는 마이크로소포의 유의한 부분을 파괴하는 음압에서 초음파 조영 장치의 조영면에 초음파 펄스를 적용하는 수단;
    상기 조영면에 마이크로소포의 주요 부분을 보존하는 음압을 가진 추가 초음파 펄스 시퀀스를 적용하는 수단; 및
    소정의 후속 순간들에서 추가 초음파 펄스에 의하여 상기 면으로부터 생기는 에코 신호를 기록하여, 후속 순간에서 조영면 내 마이크로소포의 보충을 모니터하는 수단
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, S형 함수와의 연계 전에, 마이크로소포의 국소 농도에 비례하는 에코 신호가 만들어지도록 상기 에코 신호를 프로세싱하여, 조영면 내 어떤 위치에서의 콘트라스트제의 농도에 비례하는 프로세싱된 에코 신호를 생성하는 수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  42. 제39항 또는 제40항의 시스템에 사용하기 위한 장치로서, 상기 에코 신호를 입력하는 수단, 시간의 매개변수 S형 함수와 에코 신호를 연계시키는 상기 수단 및 상기 대응 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
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