NO337721B1 - Blodstrømningsestimater ved etterfyllings-kurvetilpasning i ultralydkontrastavbildning - Google Patents

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse angår en blodstrømningsestimeringsteknikk i en prosess som involverer destruering/efterfyllingsovervåking av gassfylte mikrovesikler, der strøm-ningsparametre avledes fra en analyse av efterfyllingskinetikken. Mer spesielt angår oppfinnelsen en metode for ikke-invasiv kvantitering av perfusjon i et vev hos et levende individ. Oppfinnelsen angår videre et datamaskinprogram for å gjennomføre metoden samt et produkt for å utøve programmet. Videre angår oppfinnelsen også et tilsvarende system for ikke-invasiv kvantitering av perfusjon, og en apparatur for anvendelse i dette system.

OPPFINNELSENS BAKGRUNN

Anvendelsen av suspensjoner av gassbobler i en bærervæske som effektive ultralydre-flektorer, er velkjente i teknikken. Utviklingen av disse suspensjoner som midler for å forsterke ultralydbilledopptak fulgte tidlige observasjoner at hurtige intravenøse injek-sjoner av vanlige oppløsninger kan forårsake at oppløste gasser går ut av oppløsning ved å danne bobler. På grunn av deres vesentlige forskjeller i akustisk impedanse i forhold til blod ble disse intravaskulære gassbobler funnet å være utmerkede reflektorer for ultralyd. Injeksjonen av suspensjoner av gassbobler i en bærervæske i blodstrømmen i en levende organisme forsterker vesentlig ultralydekkografibilledopptak og forsterker derved visualiseringen av indre organer. Fordi billedopptak av organer og dyptliggende vev kan være avgjørende når det gjelder å etablere medisinsk diagnose er mye forsking lagt av ned av organer og dyptliggende vev kan være avgjørende når det gjelder å etablere medisinsk diagnose er mye forskning lagt ned i utviklingen av stabile suspensjoner av høykonsentrerte gassbobler som samtidig er enkel å fremstille og å administrere, inneholder minimum inaktive specier og vil være i stand til lang lagring og enkel fordeling.

Den enkle dispersjon av frie gassbobler i et vandig medium er imidlertid av begrenset, praktisk interesse fordi disse bobler generelt ikke er stabile nok til å kunne benyttes som ultralydkontrastmidler.

Interesse har derfor vært vist for metoder for å stabilisere gassbobler for ekkografi og andre ultralydstudier, for eksempel ved bruk av emulgatorer, oljer, fortykkere eller suk-kere, eller ved å føre med eller innkapsle gassen eller en forløper for denne i et antall systemer. Disse stabiliserte gassbobler kalles generelt i teknikken "mikrovesikler" og de kan deles i to hovedkategorier. En første kategori av stabiliserte bobler eller mikrovesikler angis generelt i teknikken som "mikrobobler" og inkluderer vandige suspensjoner hvori bobler av gass er bundet ved gass-væskegrenseflaten av en meget tynn omhylling som involverer en surfaktant (det vil si et amfifilt materiale). En andre kategori av mikrovesikler angis generelt som "mikroballonger" eller "mikrokapsler" og inkluderer suspensjoner hvori boblene av gass er omgitt av en fast materialomhylling dannet av naturlige eller syntetiske polymerer. En andre type ultralydkontrastmidler inkluderer suspensjoner av porøse mikropartikler av polymerer eller andre faststoffer som bærer gassbobler fanget i porer i mikropartiklene.

Foreliggende oppfinnelse angår spesielt, men er ikke begrenset til, bruken av et ultralydkontrastmiddel (UCA) som inkluderer en vandig suspensjon av gassmikrobobler, for å eksploatere en teknikk omfattende perfusjon, destruksjon og overvåking av etterfyllingen av nevnte UCA. Gassfylte mikroballonger kan hensiktsmessig også benyttes for den foreliggende teknikk.

Mikrobobler defineres typisk som gassfylte mikrovesikler som er stabilisert i det vesentlige av et sjikt av amfifilt materiale. Vandige suspensjoner av mikrobobler fremstilles typisk ved å bringe pulverformige, amfifile materialer, for eksempel frysetørkede, på forhånd dannede liposomer eller frysetørkede eller spraytørkede fosfolipidoppløsninger, i kontakt med luft eller en annen gass og derefter med vandig bærer og så agitering for å generere en mikroboblesuspensjon som så må administreres kort efter fremstilling.

Eksempler på egnede, vandige suspensjoner av gassfylte mikrovesikler og særlig mikrobobler og mikroballonger, og på fremstilling derav, finnes for eksempel i: EP 0458745, WO 91/15244, EP 0554213, WO 94/09829 og WO 95/16467.

1 1998 foreslo forskere å overvåke efterfyllingshastigheten for et mikroboblebasert ultralydkontrastmiddel (UCA) ved å følge destrueringen fra et billedplan ved hjelp av ultralydbilledopptaksinstrumentet (Wei, K., Jayaweera, A. R., Firoozan, S., Linka, A., Skyba, D. M., og Kaul, S., "Quantification of Myorcardial Blood Flow With Ultrasound-Induced Destruction of Microbubbles Administered as a Constant Venous Infusion," Circulation, vol. 97 1998.). Denne mulighet for å destruere mikrobobler lokalt tjener i det vesentlige formålet å tilveiebringe en såkalt "negativ-bolus" av middel til billedplanet, i et organ som ellers er under en i det vesentlige konstant perfusjon av middel under tidsrommet for målingen. Observasjon av hastigheten av reperfusjon av UCA i billedplan, under kontinuerlig (det vil si såkalt "samtidig") eller intermittent (det vil si utløst) billedopptak, tillater et estimat av organperfusjonen, det vil si av de lokale strømningsparametre.

Denne teknikk er adoptert i utstrakt grad. En mengde publisert litteratur har konsistent rapportert bruken av optimaltilpasning for efterfyllingsvideoen eller Dopplersignalet som en funksjon av tiden med et uttrykk som beskriver fortynningskinetikken for en indikator i et enkeltromvolum (i form av en voksende monoeksponensiell funksjon). Se for eksempel de følgende publikasjoner: W. Wilkening et all, «Ultrasonic asessment of perfuusion conditions in the brain and in the liver, IEEE Ultrasonics Symposium, 200 viser perfusjonsvilkår ved en destruktiv bildebehandlingsteknikk i hjernen og abdominale organer.

K. Wei, Detection and Quantification of Coronary Stenosis Severity With Myocardial Contrast Echocardiography, Progress in Cardiovascular Diseases, 44(2), 2001, 81-100: fig. 8 viser en videointensitet versus pulserende intervallrelasjon tilpasset en monoeksponensiell funksjon.

Kevin Wei, Elizabeth Le, Jian-Ping Bin, Matthew Coggins, Jerrel Thorpe, Sanjiv Kaul. Quantification of Renal Blood Flow With Contrast-enhanced Ultrasound. J. Am Coll Cardiol, 2001;37:1135-40: Figur 2 viser den monoeksponensielle sammenheng for videointensitet versus pulsintervall(er).

Kharckakdjian, R.,Burns, P. N., og Henkelman, M. Fractal Modeling of Microbubble Destruction-Reperfusion in Unresolved Vessels. IEEE Ultrasonics Symposium, 2001: Dette dokument diskuterer to forskjellige reperfusjonkonsentrasjon-vs-tid kurver for forskjellige, fysiologiske strømningsbetingelser.

Rim, S.-J., Leong-Poi, H., Lindner, J.R, Couture, D., Ellegala, D., Masson, H. Durieux, M, Kasse, N.F. og Kaul S., Quantification of Cerebral Perfusion with Real-Time Contrast-Enhanced Ultrasound, Circulation, vol. 104, 2001, 2582-2578: Figurene 2 og 3 viser plot av akustisk intensitet versus tid, tilpasset ved monoeksponensielle funksjoner, mens data som tas opp beskrives som proporsjonale med middelkonsentrasjonen. Schlosser et al, Feasibility of the Flash-Replenishment Concept in Renal Tissue: Which Parameters Affect the Assessment of the Contrast Replenishment?, Ultrasound in Med. & Biol, Vol. 27, s 937-944, 2001: denne artikkel analyserer kontrastmiddelefterfylling og anvender også den ikke-lineære kurvetilpasning som benytter den monoeksponensielle funksjon som innføres av Wei et al.

Murty TH, Li P, Locvicchio E, Baisch C, Dairywala I, Armstrong WF, Vannan M. Re-al-Time Myocardial Blood Flow Imaging in Normal Human Beings with the use of Myocardial Contrast Echocardiography. JAm Soc Echocardiogr, 2001, 14(7):698- 705: figur 7 viser at videointensiteten versus tidkurven er tilpasset den "1-fase eksponensielle assosiasj onsligning".

WO 02/102251 beskriver mikrobobledestruksjon/efterfyIling og viser i sin figur 2b den ikke-eksponensielle funksjon av mikrovaskulær videointensitet mot tid, hvorfra mikro-vaskulærstrømningsintensitet er beskrevet som representert ved tangenten til initialhel-lingen for den monoeksponensielle funksjon. Dens figur 2c viser den monoeksponensielle funksjon av videointensitet versus pulsingsintervall (Intermittent modus).

Foreliggende oppfinnere har observert at tidligere heuristiske veier ga oppmuntrende resultater fordi ekkosignalene i alle ekko-billedopptaksinstrumenter undergår en tung ikke-lineær kompresjon (også kalt log-kompresjon), før de gjøres tilgjengelige for ob-servatøren i form av et videosignal. Tilpasning av videodata med den monoeksponensielle funksjon tillater så å fremstille strømningsestimater relatert til den aktuelle, lokale organperfusjon som så langt er bedømt tilfredsstillende.

Foreliggende oppfinnere har imidlertid observert at den kjente tilnærmelse er meget

sensitiv for de brukervalgte instrumentinnstillinger som mottaker "gain", logkompresjon og så videre. Parametrene som oppnås er også spesifikke for hver instrumenttype og kan således ikke sammenlignes for forskjellige forskere som benytter forskjellig utstyr eller innstilling. Videre er perfusjonsparametrene som hentes fra de kjente teknikker kun relative estimater og er ikke egnet for noen absolutt, kvantitativ evaluering av strøm-ningsparametrene.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse er motivert av det faktum at uttrykkene som avledes fra indi-katorfortynningsteorien (den såkalte "monoeksponensielle" funksjon) ikke på korrekt måte beskriver kinetikken for UCA reperfusjon efter destruering i et billedplan, eller tomografisk snitt.

Oppfinnelsen tar sikte på det ovenfor antydede problem ved å tilveiebringe en ny vei som tillater å oppnå strømningsparameterestimatet som i det vesentlige er bruker- og instrumentuavhengig, så vel som å ha en fysisk mening i absolutte, fysiske uttrykk.

I ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for ikke-invasiv kvantitering av perfusjon i et vev hos et levende individ. Metoden starter med å tilveiebringe en sekvens av ekkosignaler som er indikerende for en etterfylling av et billedkontrastmiddel i vevet. En parametrisk S-formet funksjon av tiden er assosiert (det vil si justert eller relatert) til ekkosignalene. En korrespondanse tilveiebringes så mellom minst en verdi av en eller flere parametre av S-form funksjonen og minst en lokal vevperfusjonsverdi (som midlere hastighet, midlere strøm, perfusjonsvolum) eller attributt (som blodstrøm-ningsmønster).

En S-form funksjon eller en funksjon med S-form karakteristika er i foreliggende beskrivelse og krav definert som en matematisk funksjon som inkluderer en initialdel med en i det vesentlige konstant initialverdi, en sluttdel med en i det vesentlige konstant sluttverdi, og en sentraldel mellom initialdele og sluttdelen der den S-formede funksjon monotonisk forandres fra initialverdien til sluttverdien. Fortrinnsvis har funksjonen minst et null annenderivert i den sentrale del. Videre har S-form funksjonen fortrinnsvis i det vesentlige null førstederiverte i initialdelen og sluttdelen. Eksempler på S-form funksjoner er "feilfunksjonen", den hyperboliske tangent, sigmoidfunksjonen, den kumulative normalfordelingsfunksjon, den kumulative lognormale fordelingsfunksjon eller en hvilken som helst polynominell approksimering derav.

I en utførelsesform av oppfinnelsen inkluderer kontrastmidlet mikrovesikler som har

kapasitet til å reflektere akustisk energi. Trinnet med å tilveiebringe sekvensen av ekkosignaler inkluderer å legge på en ultralydpuls i et billedplan av en ultralydbilledopptaksapparatur; ultralydpulsen legges på under et akustisk trykk som er tilstrekkelig høyt til å resultere i destruering av en signifikant del av mikrovesiklene som er til stede i dette

plan. En sekvens av ytterligere ultralydpulser legges så på i billedplan, de ytterligere ultralydpulser har et akustisk trykk som er tilstrekkelig lavt til å bevare en hovedandel av mikrovesiklene. Trinnet med å legge på sekvensen av ytterligere ultralydpulser gjen-tas i på forhånd bestemte, etterfølgende tidspunkter, ekkosignalene som stammer fra planet ved de ytterligere ultralydpulser blir så tegnet opp for å følge etterfyllingen av mikrovesikler innen billedplanet av de etterfølgende punkter.

Som en ytterligere forsterkning prosesseres de nevnte ekkosignaler før de assosieres med S-form funksjonen. Spesielt gjøres ekkosignalene proporsjonale med en lokal konsentrasjon av mikrovesiklene, på denne måte produseres prosesserte ekkosignaler som er i proporsjon med en konsentrasjon av kontrastmidlet på en hvilken som helst lokasjon innen billedplanet. På basis av ultralydstrålegeometrien og graden av UCA destruering angår foreliggende oppfinnelse i en utførelsesform den midlere strømningshastighet over billedplanet til det tidspunkt som trenges for å nå halvparten av stabiltilstands UCA konsentrasjonen, bestemt ved den best-tilpasning av den ovenfor nevnte S-funksjon. Fortrinnsvis blir S-form perfusjonsfunksjonen tilpasset til ekkosignaler som genereres av UCA hvis øyeblikkelige amplitude er gjort proporsjonal med den lokale konsentrasjon av UCA som har generert disse ekkosignaler. Denne proporsjonalitet oppnås typisk ved egnet linearisering av sluttdata oppnådd fra ultralydanalysen og som generelt er av to typer. En første type data angis som "bilder" og inkluderer ekkosignaler som vises som analoge eller digitale videosignaler, eller hvilke som helst andre gråskala eller far-vede amplitude 2-dimensjonale kart (2D-kart) som oppnås ved en prosess som inkluderer ikke-lineær dynamisk områdekompresjon (for eksempel logaritmisk kompresjon) av de genererte ekkosignaler. Billeder er typisk assosiert med billedelementer (pixels) med en på forhånd bestemt amplitude. En andre type data er angitt som "rå" ekkosignaler og inkluderer signaler med en amplitude proporsjonal med ultralydekkoamplituden, karak-teristisk radio-frekvens (rf) ekkosignalene som direkte oppnås fra ultralydapparaturen.

Uttrykkene "linearisering" eller "linearisert signal" som benyttet her angir et ultralydek-kosignal som er prosessert på en måte som gjør at amplituden er i direkte proporsjon til den lokale UCA mikrovesikelkonsentrasjon som produserer den. Dette reflekterer arten av spredning av akustisk energi av en populasjon av vilkårlig anordnede spredere som resulterer i en ekkosignalenergi som er proporsjonal med UCA konsentrasjonen. Når man arbeider med rf eller demodulerte rf signaler som er proporsjonale med akustisk trykkamplitude kan en slik linealisering oppnås ved egnet kvadratering av råekkosignal-amplituden mens når man arbeider med logkomprimerte bilder kan slik linealisering oppnås ved egnet invers logkompresjon og kvadratering av amplitudeverdiene for hver pixel for derved å oppnå en proporsjonalitet mellom amplitude for det prosesserte signal og UCA konsentrasjonen.

Alternativt kan S-funksjonen også tilpasses de "ikke-lineariserte" ekkodata (for eksempel bilder), det vil si data som ikke er proporsjonale med den lokale UCA konsentrasjon. I dette tilfellet blir S-funksjonen som skal tilpasses de ikke-lineariserte data modifisert ved den samme prosess som den som forårsaker ikke-linearitet mellom UCA konsentrasjonen og ekkodata (for eksempel kvadratrot og logkompresjon av S-funksj onene).

Ekkosignalene på hvilke kurvetilpasning gjennomføres oppnås typisk ved å legge på en sekvens av ultralydpulser i et billedplan av ultralydapparaturen og etterfyllingen av mikrovesikler innen billedplanet følges ved å notere (som en funksjon av tiden) amplituden for ultralydekkosignalene som stammer fra mikrovesiklene omfattet i dette plan.

En utførelsesform for å tilveiebringe en sekvens av ekkosignaler og som er indikerende på en etterfylling av et billedkontrastmiddel i vevet, kan omfatte de følgende trinn: - det tilveiebringes en konstant tilførsel av UCA til et organ eller et område av interesse, eller UCA injiseres som en bolus under betingelser som tillater en tilstrekkelig konstant UCA perfusjon under de første få sekunder som kreves ved destruksj on-efterfyllingsmetoden; ekkosignalene i området av interesse noteres, umiddelbart før pålegging av en UCA destruksj onsramme, ved et akustisk energinivå under en på forhånd bestemt terskel som er i stand til å destruere mikrovesiklene; - UCA destrueringsrammen legges på ved hjelp av en ultralydpuls i billedplanet av en ultralydbilledopptaksapparatur med en akustisk energi høyere enn den på forhånd bestemte terskel og tilstrekkelig til å forårsake destruering av en signifikant andel av mikrovesiklene som er til stede i dette plan; - ekkosignalene i området av interesse umiddelbart efter pålegging av UCA detruksjonsrammen noteres ved et akustisk energinivå under nevnte på forhånd bestemte mikrovesikeldestrueringsterskel.

Det følgende trinn kan gjennomføres på en hvilken som helst sekvens av ekkosignaler som er indikerende på en etterfylling av et billedkontrastmiddel i dette vev (som de som kan oppnås i henhold til metodologien ovenfor) for å bestemme perfusjonsparametrene for vevet: - gjennomføring av best-tilpassede estimater for signalene til en S-form funksjon (for eksempel familien "feil-funksjon"), på en lokal basis, som så kan være enten innen brukervalgt interesseområde (Area of Interest = AOI), ved det lokale pixel-for-pixel nivå for å tillate generering av parametriske bilder av perfusjo-nen, eller på nivå for grupper-av-pixler som bestemt ved den prikkede art av ultralydbilder når de oppnås via bruk av koherente stråler; - tilveiebringe en korrespondens mellom minst en verdi av minst en parameter av funksjonen med S-form karakteristika og minst en lokal vevperfusjonsverdi (som midlere transitt-tid, midlere hastighet, midlere strøm, perfusjonsvolum) eller attributt (som blodstrømningsmønster, strømningsfordelingsvarians eller skjevhet).

Fortrinnsvis og før best-fit estimatene gjennomføres prosesseres ekkosignalene (for eksempel lineariseres) for å oppnå prosesserte signaler som er proporsjonale til den lokale UCA konsentrasjon for derved å gjennomføre nevnte best-fit på data som er proporsjonale med UCA konsentrasjonen.

Som et eksempel på korrespondanse mellom en verdi for en parameter på funksjonen med S-form karakteristika og en lokal vevperfusjonsverdi, kan gjennomsnittlig strøm-ningshastighet estimeres ved å beregne forholdet for halvtykkelsen av sonen (eller snittet) som ødelegges av destruksjonsrammene, dividert med den midlere transitt-tid som bestemmes ved de lokale, parametriske tilpasninger.

Et ytterligere eksempel er at amplituden som finnes som best-fit verdier kan interprete-res, når de først er kalibrert, som en mengde som er proporsjonal med blodvolumet i det analyserte området og derved benyttes for å estimere strømningsverdier fra produktet av amplituden og strømningshastigheten.

Et ytterligere eksempel er at spredningen av fordelingen av forskjellige strømningsbi-drag (som varians og skjevhet) også kan finnes fra best-fit verdier til en modellert sum av individuelle perfusjonsfunksjoner.

Disse strømningsparameterestimater kan vises enten i de benyttede AOFer eller som todimensjonale kart i form av parametriske bilder.

S-funksjonene som oppnås ifølge metodene som beskrevet ovenfor kan også benyttes for å estimere en sannsynlighetsdensitetsfordeling for transitt-tider eller hastigheter for mikrovesikler under reperfusjonen (for eksempel i de forskjellige kapillarer).

For dette formål blir i en utførelsesform av oppfinnelsen S-funksjonene analysert ved en "wavelet" dekomponeringsmetode.

Fortrinnsvis blir ekkosignalet som er proporsjonalt med lokalkonsentrasjonen differen-siert to ganger før analyse ved wavelet dekomponeringsmetoden.

Et foreslått valg for å definere en moder wavelet, anvendt for dekomponering, består av annengangs derivatet av en kumulativ normalfordelingsfunksjon som benyttes for å beskrive S-form funksjonen for en enkeltstrømningsverdi.

I en annen utførelsesform blir ekkosignalene analysert ved en entrinns- eller flertrinnsprosess for å estimere fordelingen av bidrag ved forskjellige strømnings-transitt-tider eller -hastigheter.

Spesielt velges et første sett av strømningstransitt-tider eller -hastigheter, et første estimat foretas så ved en beste tilpasning av en lineær kombinasjon av et antall S-formede funksjoner med ekkosignalene. I en foretrukken utførelsesform foretas et andre estimat for å definere et andre sett av strømningstransitt-tider eller -hastigheter, i dette tilfelle benyttes det første estimat som basis for å definere det andre sett.

Aller helst produseres det andre estimat for å tilveiebringe et initialsett av verdier for å foreta et tredje estimat.

Et foreslått valg for det andre estimat består av å benytte kubisk spline ekstrapolering.

En vei for ytterligere å forbedre oppløsningen er bruk av en neural nettverksanalyse for å foreta det tredje estimat.

Typisk er det neurale nettverk definert ved et antall vekter (for strømningstransitt-tider eller -hastigheter) og et antall biasverdier (for de vektede strømningstransitt-tider eller hastigheter). Det neurale nettverk trenes ved iterativt å justere biasverdiene og vektene, fortrinnsvis blir biasverdiene og hver negative vekt periodisk satt tilbake til null.

I en foretrukken utførelsesform foretas gjeninnstillingen med en periodisitet lik et antall iterasjoner mellom 50 og 100.

Som en ytterligere forsterkning foretas det første estimat ved bruk av høyst 16 og fortrinnsvis høyst 8 S-formede funksjoner.

I tillegg kan det andre estimat foretas ved bruk av et sett på minst 8 og fortrinnsvis minst 16 strømningstransitt-tider eller -hastigheter.

Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen gir et datamaskinprogram for å gjennomføre den ovenfor beskrevne metode.

Nok et aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer et programprodukt som utøver dette datamaskinprogram.

I tillegg tilveiebringer et annet aspekt ved oppfinnelsen et tilsvarende system for ikke-invasiv kvantitering av perfusjon i et vev i et levende individ.

Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer en apparatur for bruk i dette system der apparaturen er utstyrt med midler for å legge inn ekkosignalene.

Slik det skal vises nedenfor:

(1) er parametrene som hentes fra S-funksjonen ved oppfinnelsens metode uavheng-ig av utstyret eller innstilling og kan sammenlignes forskere seg imellom som bruker forskjellig utstyr eller innstilling. Videre er disse ekstraherte parametre egnet for absolutt, kvantitativ evaluering. (2) Oppfinnelsen tilveiebringer en enkel kvantiteringsmetode for in vivo blodstrøm-parametre som virker overraskende godt på tross av den store kompleksitet for den reelle organperfusjon. Estimater av midlere strømningshastighet langs per pendikulæren på scanderingsplanet kan foretas selv i nærvær av derpå lagte strømningsbidrag med forskjellige hastigheter og som stammer fra forskjellige vilkårlige retninger.. (3) I henhold til oppfinnelsen kan kurvetilpasningen baseres på en parametrisk eks-presjonsintegrering av de akustiske sensitivitetsegenskaper for en ultralydsonde i eleveringsretning mens man overholder korrespondansen mellom energien i ekkosignalet og den lokale mikrovesikelkonsentrasjon. Detter er så tilstrekkelig til å bevare de tilsvarende egenskaper i en hvilken som helst modifikasjon av til-pasningsfunksjonen som velges. Innen denne betingelse og med kunnskapen om bredden av mikrovesikeldestruksjonssonen i elevering, er det mulig å estimere absolutte blodstrømparametre så vel som deres statistiske fordelinger (for eksempel strømningstransitt-tid eller -hastighet).

KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE

I de ledsagende, skjematiske figurer og som er gitt kun som eksempel, er

Fig. la et diagram som viser projeksjonen av en akustisk stråle fra en ultralyd transducer; Fig. lb en graf som viser en typisk strålesensitivitetsfordeling for et ultralydbil- ledopptaksinstrument, i eleveringsretningen; Fig. 2 en graf som viser S-funksjonen for kontrast mot signalenergi når den reperfuserer en sone der den er blitt destruert, idet en slik S-funksjon benyttes i metoden ifølge oppfinnelsen; Fig. 3a og 3b er grafer som viser eksperimentelt noterte ekkoenergifunksjoner efter destruksjon, i et in vitro oppsett, utstyrt med kumulative, lognormale for-delingsfunksjoner i henhold til en utførelsesform av oppfinnelsen; Fig. 4a og 4b er grafer som respektivt viser strømningshastighetsestimatene ved bruk av den kjente monoeksponensielle tilpasning og tilsvarende estimater ved bruk av metoden ifølge oppfinnelsen; Fig. 5a og 5b er grafer som viser to lognormale probabilitetsfordelingsfunksjoner av strømningstransitt-tiden; Fig. 6a og 6b er grafer som viser S-form ekkoenergi-reperfusjonsfunksjonene som skyldes strømningsfordelingen i fig. 5a og 5b, brukbare i en annen utfø-relsesform av oppfinnelsen; Fig. 7a og 7b er grafer som viser eksperimentelt opptegnede ekkoenergifunksjoner efter destruering, i et in vitro oppsett, tilpasset i henhold til en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen, med summer av reperfusjonsfunksjoner i henhold til en S-form lognormal fordeling av transitt-tider; Fig. 8 er en graf som viser de lognormale transitt-tidfordelinger som finnes som optimale tilpasninger til data i fig. 7; Fig. 9a-d er grafer som viser prosessen av wavelet dekomponering av en reperfusjonsfunksjon, uttrykt ved fordelingen av dens individuelle strøm-ningsbidrag, i en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen; Fig. 10 til 14 er grafer som viser analyse av ekkoenergidata for å estimere fordelingen av bidrag ved forskjellige strømningstransitt-tider eller -hastigheter, ved en en-trinnsprosess eller det første trinn i en flertrinnsprosess; Fig. 15 er et diagram som viser et neuralt nettverk; Fig 16 til 34 er grafer som viser analyse av ekkoenergidata for å estimere fordelingen av bidrag ved forskjellige strømningstransitt-tider eller -hastigheter, ved etterfølgende trinn i en flertrinnsprosess; Fig. 35 til 37 viser alternative anvendelser av en- eller flertrinnsprosessen; Fig. 38 er et blokkdiagram som viser hovedelementene for et typisk, medisinsk ultralydbilledopptaksystem; Fig. 39 er et blokkdiagram som viser hovedfunksjonselementene for strømnings-estimeringsmetode/system i et spesielt eksempel på parametrisk strømbil-ledopptak i henhold til oppfinnelsen; og Fig. 40a og 40b viser eksperimentelle resultater for oppfyllingsfunksjoner for to AOI'er respektivt i normalperfusert og hypo-perfuserte områder av en nyrekorteks.

Oppfinnelsen foreslår en fremgangsmåte for organperfusjonskvantitering basert på stu-die av reperfusjonskinetikken for et mikrovesikel-basert ultralydkontrastmiddel, (UCA). Denne metode krever administrering av den angjeldende UCA, awenting en viss tid for å etablere en stabil tilstand av UCA konsentrasjonen i organet eller området av interesse (typisk mellom 5 og 30 sekunder), å legge på en eller flere anti-destruksjonsrammer ved tilstrekkelig høyt akustisk trykk til å destruere UCA mikrovesiklene i et snitt omfattende billedplanet, og å følge reperfusjons- eller gjenoppfyllingskinetikken. Det å nå den øns-kede tilstand av perfusjon kan oppnås ved enten en kontinuerlig infusjon av UCA eller en bolus på en slik måte at man når en rimelig konstant infusjonshastighet i flere sekunder (typisk mellom og 15 sekunder).

Reperfusj onskinetikk

Reperfusjonskinetikken analyseres på basis av en linearisert signal som er proporsjonalt med lokale UCA konsentrasjoner, det vil si et signal som er proporsjonalt med tilbake-spredd akustisk energi. Perfusjonsparametrene kan så deduseres fra gjenoppfyllingskinetikken. Konvensjonelt ultralydbilledopptak, i enten "B-modus" eller "2D-Doppler", er en tomografisk vei der et snitt av vevet undersøkes ved hurtigskandering av en fokusert, akustisk stråle. Romoppløsningen i en slik billedopptaksmodus styres primært av send-motta ultralydsensitivitetsfordelingene ved hver dybde i tre dimensjoner: lateralretning, definert som retning på tvers av den akustiske strålebredde i billedplanet; aksialretning, langs strålepropageringsretningen i billedplanet, og eleveringsretning, i en retning loddrett på billedplanet.

Tykkelsen av snittet der UCA mikrovesikler destrueres ved pålegging av tilstrekkelig høyt akustisk trykk bestemmes ved den akustiske strålebredde i eleveringsretningen og ved det pålagte, virkelige akustiske nivå. Under gjenoppfyllingsfasen trer UCA mikrovesiklene igjen inn i det ødelagte snittvolum og detekteres ved det ekkografiske instrument i henhold til dettes romsensitivitet langs stråleeleveringsretningen. Det søker har funnet er at sammenhengen mellom den observerte ekkoenergi som en funksjon av tid og den virkelige reperfusj onskinetikk på unik måte bestemmes ved den romlige send-motta fordeling i en puls-ekkomodus, langs eleveringsretningen. I motsetning til dette er det generelt aksepterte konsept for denne sammenheng lånt fra indikator-fortynnings-teorien som beskriver tidsutviklingen av en konsentrasjon for en indikator når den vilkårlig fordeles i et homogent medium (for eksempel Wei, K, Jayaweera, A. R., Firoozan, S., Linka, A., Skyhu, D. M., og Kaul, S., "Quantification of Myocardial Blood

Flow With Ultrasound-Induced Destruction of Microbubbles Administered as a Constant Venous Infusion," Circulation, bind 97 1998). Tidligere forskere har basert seg

hovedsakelig på videointensitetsnivået som observeres under konstant etterfylling, som er en mengde som sterkt bestemmes som den såkalte "log-kompresjon" av det ekkografiske instrument. Dette førte til valget av den monoeksponensielle funksjon som en modell for reperfusjonskinetikken med en generell form gitt som

der A er stabiltilstandsamplituden, p er en "hastighets" term for den monoeksponensielle funksjon og tidsopprinnelsen tas fra øyeblikket umiddelbart efter de siste UCA dest-rueringspulser. I den kjente teknikk (for eksempel de angitte artikler av Wei et al.) er verdiene A, P og Ap vanligvis interpretert som mengde proporsjonal med "blodvolum", "blodhastighet" og "blodstrøm" i det analyserte området. Imidlertid er denne vei ikke basert på en funksjon som er proporsjonal med de lokale UCA konsentrasjoner til en gitt tid og hemmes av en stor sensitivitet for brukeroppsett som gain, log-kompresjonsparametre og så videre.

Foreliggende oppfinnelse beskriver en enkel kvantiteringsmetode som, på tross av den store kompleksitet av den reelle organperfusjon (mikrovaskulaturstruktur, tilfeldige strømningsretninger, sum av forskjellige strømningsverdier og så videre), virker overraskende godt i et in-vivo tilfelle.

Applikering av en UCA destrueringsramme ved hjelp av en puls med tilstrekkelig høy akustisk intensitet resulterer i en mangel på UCA mikrovesikler i et bestemt volum, i elevering, på grunn av ultralydstråletrykk-fordelingen og lateralt, på grunn av graden av arealet som scannes av ultralydsonden. Den høyakustiskintensitetpuls som bestemmer UCA destruksj onsrammen kan være en enkelt puls eller fortrinnsvis et antall enkeltpul-ser (serier av pulser) som er lagt på i forskjellige retninger innen billedplanet for ultra-lydbilledapparaturen. UCA destrueringsrammen kan være en enkelt ramme eller et antall rammer som legges på sekvensielt i billedplanet. For eksempel kan et antall destrueringsrammer være nødvendig for å oppnå destruering av en signifikant del av mikrovesikler i et dypere område. Som nevnt ovenfor bør det pålagte, akustiske energinivå være høyere enn en på forhånd bestemt terskel og i stand til å destruere UCA mikrovesiklene. Spesielt bør nivået være tilstrekkelig høyt til å forårsake destruering av en signifikant andel av mikrovesiklene som er til stede i billedplanet. Destrueringen av en "signifikant andel" betyr at mengden av destruerte mikrovesikler bør være tilstrekkelig høye til å tillate detektering av en vesentlig variasjon av ekkosignalet som mottas fra mikrovesiklene, mellom verdien som måles rett efter destruering og tidspunktet når en stabil perfusjonstilstand er nådd. I praksis er destrueringen av minst 50 % av mikrovesiklene i billedplanet generelt tilstrekkelig til å oppnå aksepterbare forsøksdata. Fortrinnsvis er mengden av ødelagte vesikler minst 75 %, helst minst 90 % og opp til 100 % i de mest foretrukne tilfeller.

Under henvisning til figur la styres hastigheten for gjenopptreden av UCA mikrovesikler i det ekkografiske bildet, for å oppfylle området der de ble destruert, på den ene side av den lokale hastighet for blodperfusjon ved hver lokasjon i bildet, og på den annen side ved det akustiske sensitivitetsmønster for ultralydsonden i i det vesentlige eleveringsretning. Graden av denne reperfusjon og mer generelt verdiene for perfusjonsparametrene, er de ukjente variabler der estimatet kan gi verdifull informasjon til en lege når det gjelder å bedømme lokale vevpatologier.

Det akustiske sensitivitetsmønster i elevasjon er den parameter som skal diskuteres nedenfor fordi kunnskapen om denne er basis for å forstå oppfinnelsen. Den akustiske trykkfordeling i elevasjonsretning,y, i feltet for en fokuserende apertur med rektangulær geometri, eksitert i en kontinuerlig bølgemodus og bestemmes aproksimativt ved ligningen:

der r er en vilkårlig proporsjonalitetskonstant, og "sine" funksjonen står for:

der/er ultralydfrekvensen, c er lydhastigheten i det propagerende medium, A er ultraly-dbølgelengden, a er transducerhalveringsaperturen i eleveringsretningen, z er avstand-nen fra transducersonden til den interessante dybde, og y er avstanden fra akse i eleveringsretning [se for eksempel Kinsler LE, Frey AR et al., Fundamentals of Acoustics, J. Wiley & Sons, 1982]. Når det gjelder pulset eksitering, slik det generelt er når det gjel-

der ekkografiske billedmodi, er hovedlappen av den trykkfølsomme fordeling i nær overensstemmelse med det kontinuerlige bølgetilfelle, ved en frekvens nær senter (eller middel)frekvensen for den akustiskpulsede bølgeform.

Da det er av interesse å tilveiebringe korrespondanse mellom en lokaldetektert signal-amplitude og en lokal UCA konsentrasjon er det foretrukket å uttrykke sensitivitets-mønstrene uttrykt ved ekkosignalintensiteten. Disse mønstere kan bestemmes ved de kombinerte effekter av transmitterings- og mottaksfordelingen, som generelt kan være forskjellige. Ved transmittering blir den akustiske energifordeling Prx( y) i feltet for en ultralydtransducer, i eleveringsretningen, bestemt aproksimalt ved kvadratet av trykk-fordelingen som gitt ovenfor. For en rektangulær apertur kan det således uttrykkes som en funksjon av formen:

der KTxbestemmes ved ultralydtransmitteringsbetingelsene. I praksis kan denne energifordeling aproksimeres ved en Gauss funksjon Grx( y) i henhold til: I receivermodusen er en tilsvarende approksimering av Pitxfr), der Krxbestemmes ved ultralydmottakerbetingelsene,

I puls-ekkotilfellet er energisensitiviteten PE( y) av ultralydtransduceren til mål fra aksen i en første tilnærmelse bestemt ved produktet av transmitteringsstrålefordelingen Pjx( y) og mottakerstrålefordelingen PRx( y). Transmitterings-mottakersensitivitetsmønsteret PE( y) kan således approksimeres ved en Gauss G( y) som: noe som fører til definisjonen av send-motta K verdier som bestemt ved

Den nære korrespondanse mellom PE( Y) og G( Y) er illustrert i figur lb for hovedlappen av en transducer med vilkårlig rektangulær geometri, for verdier i den enhetsløse mengde Y=Ky som ligger fra -1 til +1.

I ethvert tilfelle er noen diskusjon av den nøyaktige form av denne fordeling ikke nød-vendig for å beskrive strømestimeringsmetodene som er hovedformålet ved oppfinnelsen. Enhver fagmann på området ultralydavbildning og -akustikk er i stand til å adapte-re oppfinnelsen til de virkelige strålesensitivitetsmønstere og graden av mikrovesikeldestruering for et hvilket som helst gitt, ultralydbilledsystem, ved detektering av verdiene K og D ved forskjellige dybder eller deler av bildet. Slik bestemmelse kan gjennom-føres ved en enkelt kalibreringsprosedyre, en gang for alltid, for hver probe og driftsbe-tingelser, som forklart nærmere nedenfor.

I praksis kan verdiene for K bestemmes teoretisk som diskutert ovenfor eller eksperimentelt ved å måle send-motta strålesensitiviteten for skandering av en småpunktreflek-tor over billedplanet, i eleveringsretningen, og å justere den noterte profil med en best-fit Gauss funksjon av den romlige fortrengning i elevering.

Når UCA mikrovesiklene igjen trer inn i snittvolumet og under antakelse av først en bevegelse i en retning loddrett på billedplanet, blir det lineariserte ekkosignal, proporsjonalt med den lokale konsentrasjon av UCA mikrovesikler, bestemt ved den voksende andel av mikrovesikler som intercepteres av send-motta strålemønsteret i elevering, vektet med den angjeldende strålesensitivitet. For en enhetlig konsentrasjon av UCA av mikrovesikler, med enhetsverdi, som har trådd inn igjen i et snitt inntil posisjon y' =Y'/ K, kan det ekkografiske energisignal-EfT^ som skyldes detektering med strålesensitiviteten PE( Y), uttrykkes, rent matematisk, som integralet:

Implementering av oppfinnelsen ved bruk av en " feilfunksjon"

Når man betrakter den virkelige art av PE( Y) funksjonen, meget nær en Gauss funksjon G( Y), har foreliggende søker funnet det fordelaktig å representere ekkoenergisignalet E( Y) ' ved å benytte "feilfunksjonen" erf( q), definert som følger [se for eksempel: Gautschi, W., "Error Function and Fresnel Integrals," i Abramowitz, M. og Stegun, I. A.

(utg.) Handbook of Mathematical Functions Dover Publications Inc., New-York, 1972,

s. 297-329]:

Denne definisjon er konsistent med egenskapene at erf( 0) =0, erf(- q) = - erf( q) og

lim erfiq) = 1

i-*™ . Den fysiske situasjon for mikrovesikler som etterfyller de ødelagte snitt fra en side (for eksempel de negative verdier av Y) rettferdiggjør bruken av den såkalte "kumulative normalfordelingsfunksjon", hensiktsmessig kahperffq) i denne kontekst for perfusjonsestimater, og definert som: ;lim petf( q) = 0; Hm peif( q) = 1 ;som verifiserer de følgende egenskaper: , perf( 0) =0. 5, og ;. Videre kan perf( q)enkelt uttrykkes uttrykt ved erf( q) som: ;P* f( 4)- 0. 5-{ l + af{ q)).

Med definisjonen overfor erfunksjonen grafisk en S-formet funksjon som representerer energien under den Gauss transmitter-mottak strålen G( Y) sensitive profil, integrert fra - oo til Y, som vist for eksempel i eksemplet i figur 2, med en i utgangspunktet i det vesentlige flat del (platå) tilsvarende begynnelsen av preperfusjonsprosessen efter mikrovesikeldestruering, en sentral hellingsdel og til slutt et platå tilsvarende den stabile tilstanden av fullstendig perfusjon. For en hvilken som helst S-formet funksjon ifølge oppfinnelsen og i det tilfellet varigheten av de noterte data er utilstrekkelige til å estimere den endelige stabile tilstandsverdi, kan stabiltilstandsverdien som måles akkurat før man legger på destrueringspulsene benyttes i tilpasningsmodellen som forventet, asym-ptotisk stabiltilstandsverdi for reperfusj onssignalet.

Tar man i betraktning et område av destruerte mikrovesikler med tykkelse D og som forløper symmetrisk på begge sider av billedplanet, vil det erkjennes at en lokasjon bestemmes i en avstand D/ 2 halve fra sondeaksen, både i positiv og negativ Y retning. En strøm av friske mikrovesikler etterfyller så det destruerte snitt i Y retning ved en strøm-ningshastighet v. Ekkoenergigjenvinningsfunksjonen under den ikke-destruktive over-våkingsfase, som en funksjon av tiden, E( t), er således også representert ved en perf funksjon, nu i generell form uttrykt som:

D/

der ' 2v representerer tidsforsinkelsen r som er nødvendig for mikrovesiklene til å bevege seg fra kanten av det ødelagte området til den sentrale del av billedplanet. På denne måte kan strømningshastigheten v estimeres direkte eksperimentelt fra målingen av tidsforsinkelsen som er nødvendig for at den lokale mikrovesikelkonsentrasjon skal nå halvparten av sin maksimale (eller stabil-tilstands) verdi. Denne forsinkelse som kan angis som en "midlere transitt-tid" kan lett estimeres fra en best-fit analyse av eksperimentelt lineariserte ekkoenergisignaler med en parametrisk ligning som inkluderer en forsinkelsesparameter ri tillegg til amplitude og forskytningsuttrykk. Når det gjelder en konstant og enhetlig strøm, loddrett på billedplanet, kan en slik parametrisk tilpasnings-ligning, F( t), ha formen:

der parametrene O, A og rstår for forskytning (offset), amplitude og transitt-tidsforsinkelse best-fit verdier og tillater således et estimat av strømningshastigheten I

det analyserte området ved bruk av ligningen ' lr.

Den eneste a priori kunnskap som er nødvendig for å foreta dette strømningshastighets-estimat er den lokale tykkelse D av destruerte mikrovesikler rundt skanderingsplanet som er en verdi som kan legges inn som en funksjon av dybde i en rimelig approksimering, en gang for alle, for alle sondetyper, ekkografiske instrumenter og arbeidsmodi. Verdien for D i forskjellige dybder kan bestemmes eksperimentelt, for eksempel ved å leire UCA mikrovesikler inn i en gel og estimere graden av ødelagte mikrovesikler ved direkte optisk observering. Alternativt kan den bestemmes akustisk, in vivo eller in vitro, ved å benytte et andre ultralydbilledopptakssystem, ved lav akustisk energi, med sitt billedplan loddrett på billedplanet til det første system, for å visualisere effekten av ødelagte UCA mikrovesikler. Som nok et alternativ kan D estimeres teoretisk på basis av transmitteringsstråleprofilen og en kunnskap om terskelen i akustisk trykk for UCA mikrovesikeldestruering. En korreksjonsfaktor for verdiene av D med dybden kan legges inn for å ta vevfortynning med i betraktning.

Det skal her påpekes at i reell bruk etterfyller UCA mikrovesiklene den ødelagte sone likt fra begge sider, ekkoenergi efter fyllingsfunksjonen E( t) ovenfor forblir gyldig fordi det kun er den globale konsentrasjon av mikrovesikler i strålen i hvert tilfelle som gjelder uansett strømningsretning.

Merk også at ved spesielle omstendigheter og selv om en S-form funksjon i henhold til oppfinnelsen må assosieres med ekkosignalene for å estimere strømningsparametrene, kan datasettet eller best-fit funksjonen imidlertid ikke vise S-form egenskapene for den matematiske funksjon som benyttes for kurvetilpasning i det begrensede tidsintervallet for datasettet som analyseres. Dette kan inntre for eksempel når kun en del av mikroboblene destrueres i volumet som undersøkes av ultralydstrålen i eleveringsretningen, eller, når på grunn av en begrenset rammehastighet i nærvær av store strømningshastig-heter, den virkelige mikrobobleefterfylling er for lav.

Når det gjelder vinkelen 9 mellom mikrovesikelhastighetsvektoren og normalen på skanderingsplanet ikke lenger er null men vilkårlig og forskjellig fra 90 ° er reaksjonen mellom estimert v og best-fit parameteren r ganske enkelt:

I fravær av kunnskapen om retningen og strømmen 6 tilsvarer strømningshastigheten, estimert ved antakelsen 6 = O, da hastighetskomponenten vy, loddrett på billedplanet.

Et overraskende bemerkelsesverdig trekk ved metoden er at estimater av en midlere strømningshastighet langs perpendikulæren på skanderingsplanet, ~~ , kan foretas selv i nærvær av på hverandre lagte strømningsbidrag med forskjellige hastigheter v, og som skyldes forskjellige, vilkårlige retninger 0t. Dette forklares nedenfor. Når bidraget kommer fra mikrovesikler som strømmer fra N forskjellige retninger og/eller ved N forskjellige hastigheter kan ekkosignalenergien uttrykkes som:

og Ct er den relative konsentrasjon av mikrovesiklene ved hastigheter vt , definert som de individuelle, relative hastigheter langs y retningen. I et slikt tilfelle er insidensen på formen av E( t) at den ikke lenger er en ren /?e//funksjon.

Implementering av oppfinnelsen ved bruk av en " logperf" reperfusjonsfunksjon

For å gjennomføre en vellykket kurvetilpasning på slike eksperimentelle reperfusjons-energidata, det vil si som oppstår fra summen av forskjellige strømmer som antydet ovenfor, ble det funnet at det er fordelaktig å benytte en empirisk parametrisk S-form funksjon av formen av en kumulativ, lognormal probabilitetsfordelingsfunksjon. Denne funksjon, benyttet i den foreliggende kontekst, kalles herefter logperf reperfusjonsfunk-sjonen:

med O, A, rog Tj som tilpasningsparametre. Overraskende tillater bruken av den logperf) funksjon å tilpasse det eksperimentelle reperfusjonsekkoenergisignal gode estimater av den midlere transitt-tid, wtiddel, gitt ved best-fit verdien r. Bruken av den logperf parametriske funksjon som tilpasningsfunksjon er vist i figurene 3a og 3b. For å oppnå de eksperimentelle data ble et oppsett tilsvarende det som er beskrevet av Veltman et al. benyttet ("On the design of a capillary flow phantom for the evaluation of ultrasound contrast agents at very low flow velocities", Ultrasound in Med. Biol. 28(5), 625-634, 2002). En bunt av mikrofibere (170 fibere med 240 um indre diameter, Hospal AN69, Frankrike) ble perfusert med en mikroboblesuspensjon (fosfolipid-stabiliserte mikrobobler inneholdende perfluorbutangass, med en midlere diameter rundt 2-3 um) under kontroll av en peristatisk pumpe (Gilson Minipulse 3, Villiers le Bel, Frankrike) ved en strømningshastighet i området 1 til 30 mm/s. Fortynningen av mikrobobler i de-stillert vann tilsvarer en omtrentlig telling på IO<6>bobler per ml som strømmer gjennom mikrofibrene.

Det ekografiske instrument som ble benyttet var en Esatune skanner (Esaote, Florence, Italia), benyttet i en CnTI(S) (Contrast Tuned Imaging) modus med en LA532E sonde benyttet ved en 2,6 MHz transmirteringsfrekvens og en 43Hz rammehastighet, ved en mekanisk indeks på 0,07 for reperfusjonsovervåking, og ved anvendelse av en en-sekundssekvens for destrueringsrammer ved maksimal transmitteringsenergi. Sonden ble posisjonert på en måte for å gi et tverrsnittsbilde av mikrofiberbunten i en vinkel 0 på 50 0 mellom strømningsretningen og normalen på billedplanet. Sanntids rf-signalene ble samlet ved bruk av en hurtig rf-grabber (FEMMINA, Scabia et al. "Hardware and software platform for processing and visualizaton of echographic radio-frequency sig- nals"; IEEE Trans. Ultra. Ferr. Freq. Contr., 49(10), 1444-1452, 2002) i perioder på 15 sekunder for hver destruering-efterfyllingssekvens. De midlere ekkoenergisignaler innen en brukerdefinert AOI ble så beregnet for å oppnå etterfyllingen av UCA mikrobobler i mikrofibrene efter destruering og er vist som prikkede datapunkter i figurene 3 a og 3b for strømningshastighetsverdier på 4 henholdsvis 8 mm/s.

Før fylling ble verdien av D bestemt til å være 7,2 mm ved optisk måling av bredden av den ødelagte sone i en 1,5 % agarosegel inneholdende rundt 5 • IO<6>mikrobobler per ml. £øg/?e//funksjonen ble implementert i Matlab Curve Fitting Toolboxen (MathWorks, Natic, MA, USA) og best-fits ble beregnet ved bruk av Trust Region metoden (Byrd, R.H., R.B. Schnabel, og G. A. Shultz, "Approximate Solution of the Trust Region Problem by Minimization over Two-Dimensional Subspaces", Mathematical Programming, Vol. 40, s. 247-263, 1988). De beste tilpasninger er vist som heltrukne linjer i figur 3. vniddel verdiene som finnes er 1,421 og 0,6714, 77 verdiene er 0,6197 og 0,8079, med

.4=1114 and 1258, for figurene 3a henholdsvis 3b. Innen disse vniddel-, 9- ogD-verdier, er de estimerte, midlere strømningshastighetsverdier så 3,9 henholdsvis 8,3 mm/s for figurene 3a henholdsvis 3b, noe som er i god overensstemmelse med de virkelige verdier på 4 henholdsvis 8 mm/s.s

I figurene 4a og 4b vises hovedfordelen ved oppfinnelsen i forhold til estimatene basert på monoeksponensielle tilpasninger, ved bruk av in vitro oppsettet som beskrevet ovenfor ved økende strømningshastighetsverdier, men en vinkel 6 på 60<0>og ved to forskjellige instrument gain verdier (høy gain = 2 ganger lav gain). Figur 4a viser / 3 verdiene som oppnås med de tidligere kjente, monoeksponensielle best-fits. Merk den gode linearitet for estimatene men med en markert forskjell mellom de to benyttede gain verdier. For eksempel er, ved en strømningshastighet på 20 mm/s, den estimerte f5 verdi rundt 3,3 s"<1>ved lav gain men rundt 4,7 s"<1>ved høy gain. Dette viser at metoden ifølge den kjente teknikk er systemavhengig. Figur 4b viser de estimerte D/( 2r) verdier i tilfellet for best-fit verdier under bruk av /og/?e//funksjonen. Bemerk den gode linearitet for estimatene med absolutte verdier for estimatene innen 5 % av de virkelige verdier (y = 0.95x for regresjonslinjene), for begge de testede gain verdier. I det samme eksempel for en strømningshastighet på 20 mm/s er de estimerte D/( 2r) verdier rundt 19 mm/s, både ved høye og lave gain verdier. Dette viser at de estimerte strømningshastig-heter ved bruk av logperf funksjonen ifølge oppfinnelsen er systemuavhengig, så vel som absolutt fysiske mengder. Parametrene som hentes ved metoden ifølge oppfinnelsen er således uavhengige av utstyr og oppsett og kan derfor sammenlignes mellom forskere som benytter forskjellig utstyr eller oppsett. Videre er de oppnådde parametere egnet for absolutt, kvantitativ evaluering.

Implementering av oppfinnelsen for " lognormal" strømningsfordeling

Efterfølgingsanalyse av en UCA kan også benyttes for å bedømme de beste estimater for gjennomsnitt, varians og skjevhet for en lognormal strømningsfordeling innen et ukjent vev. Dette kan gi informasjon hva angår organiseringen av det mikrovaskulære nettverk. Vevperfusjon representeres vanligvis som et kvasikontinuum med en lognormal fordeling av kar med midlere transitt-tid r [Qian H. og Bassingthwaighte A. A. Class of Flow Bifurcation Models with Nognormal Distribution and Fractal Diserpsion. J. of Theoretical Biology, 2000, 205, 261-268]. Når vevet perfuseres med vikrovesikler som strømmer med samme hastighet som blod er det observert at fordelingen av mikro-vesikelkonsentrasjonen C ( r) også kan beskrives ved en lognormal probabilitetsdensi-tetsfordeling med formen

der m og s er midlere og standardavvik for den naturlige logaritme av r. Midlet ju, vari-ansen <j2 og skjevheten y for den lognormale fordeling er gitt ved:

Den ovenfor angitte sannsynlighetsdensitet for transitt-tider verifiserer at dette normali-seres til enhet:

Slik foreliggende søkere har observert kan estimering av middel, varians og skjevhet for en lognormal strømningsfordeling i et ukjent vev oppnås ved å uttrykke ekkoenergien E( t) som en kombinasjon av individuelle/?er/"funksjoner, vektet ved den lognormale fordeling av strømningstransitt-tidene t. Denne funksjon, her kalt lognormperf( t) er lik:

med alle variabler som definert ovenfor.

Figurene 5a og 5b viser, ved enkle simuleringseksempler, to lognormale fordelinger for transitt-tider, en med a 2 = 0,5 og y = 1,88 og den andre med a 2 = 0,02 og y = 0,34, begge med xmiddel (=u) 1,25. Disse to fordelinger gir, med eksempelparametrene O = 0,

A = 1, D = 7,2 mm, 9; = 0 og K = 1,41 mm"<1>, efterfyllingsfunksjonen lognormperf( t) =E( t) som vist i figurene 6a og 6b. Merk at differansene mellom de to eksempler i figur 6 bekrefter at formen av lognormperf( t) =E( t) avhenger av skjevheten for fordeling av transitt-tid og er meget nær en pe//funksjon for en lavskjevhetsfor deling (y=0,34) og en S-form med en skarpere stigning og mykere "skulder" (infleksjon oppover som nærmer seg stabiltilstandsverdien) for den høyere skjevhetsfor deling (y=l,88).

Disse sistnevnte betraktninger for tilfeller med lognormal statistiske fordelinger av transitt-tider er vist i figurene 7a og 7b ved hjelp av et eksempel som benytter de samme forsøksdata som i figur 3 a. Her er datapunktene tilpasset med det parametriske uttrykk lognormperf( t) som inkluderer en lognormal fordeling av strømningstransitt-tiden med m og s parametrene. Verdien av K ble beregnet til å være 0,2761 mm"<1>ved å ta i betraktning de fysiske tilstander ved målingen, det vil si a = 2,5 mm, f = 2,6 MHz, z = 45 mm, c = 1480 mm/s, identisk ved transmittering og mottak. Verdiene som ble funnet for best-fit (med D = 7,2 mm og en offset O = 0) er u = 1,53 og 0,78, a = 0,47 og 0,39,

y = 0,96 og 1,6, A = 1114 og 1258 for strømningshastighetene 4 henholdsvis 8 mm/s. De to tilsvarende, lognormale sannsynlighetsdensitetsfordelinger i strømningstransitt-tiden er vist i figur 8 og de tilsvarende estimerte strømningshastigheter med 9 = 50°, er 3,7 og 7,2 mm/s, nok en gang i rimelig overensstemmelse med de virkelig pålagte strømningshastigheter 4 henholdsvis 8 mm/s.

Det bemerkelsesverdige trekk i efterfyllingsfunksjonen i figurene 6a og 6b er at de tilsvarende estimerte midlere transitt-tidsverdier u =Tmiddel er i overensstemmelse, uttrykt kvantitativ, med de virkelige midlere strømningshastigheter, på tross av det faktum at de to strømningshastighetsbetingelser resulterer i fordelinger med meget forskjellige skj evhetsverdier.

Således tillater de parametriske strømningsestimater ifølge oppfinnelsen efter boble-destruering, direkteestimater av gjennomsnittlig strømningshastiget i en retning loddrett på billedplanet, basert kun på kunnskapen om tykkelsen D for destruerte bobler ved hver dybde av interesse.

Når det gjelder lognormale fordelinger av strømningshastigheter eller transitt-tider som de som er beskrevet som representative for mikrovaskulatur i forskjellige organer, tillater analysen av den virkelige form av reperfusj onsfunksj onen E( t) et estimat av varian-sen og skjevheten for strømningsfordelingen og muliggjør derfor bedømmelse av vevpatologier. Disse estimater kan foretas ved kurvetilpasningsenergisignaler avledet fra eksperimentelle, lineariserte ekkodata ved bruk av enfunksjon eller en lineær kombinasjon av /rø/funksjoner som beskrevet ovenfor.

Implementering av oppfinnelsen med forskjellige S- form funksjoner

Mens /?er/funksjonen som beskrevet ovenfor korrekt representerer ekkoenergireper-fusjon av enkle strømningskanaler innen en billedplan med Gauss strålesensitivitet i elevering, kan forskjellige, ekvivalente parametriske former av S-form funksjonene som trigonometriske funksjoner eller funksjoner med polynominelle termer, benyttes som approksimeringer for erf funksjon med praktisk akseptabel nøyaktighet. Disse ekvivalent former kan avledes fra kjente approksimasjoner til erf funksjonen. Mulige eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til: med a7=0,278393, a2=0,230389, a5=0,000972, a^=0,078108, og sign( q) =\ for q>0 og -1 for q<0, eller:

Merk at det ovenfor anførte også implikerer at:

Med disse approksimatligninger kan observerte reperfusj onsenergifunksj oner så tilpasses med/?er/"funksjonintegraler, vektet ved probabilitetsfordelinger av strømnings-transitt-tider eller -hastigheter som lognormale fordelinger, for å representere vevperfusjon. Parametre som midlere strømningshastighet, varians eller skjevhet for strøm-ningsfordelingen kan så estimeres fra de beste tilpasninger til de observerte data. Disse parametre kan beregnes innen brukeravgrensede områder av ekkoenergi i ekkografiske bilder ("områder-av-interesse"), enten manuelt avgrenset av brukeren, automatisk bestemt ved kjente metoder for grensedelineering i ekkografiske bilder eller i henhold til andre, anatomiske organtrekk. Alternativt kan parametrene beregnes innen individuelle billedelementer som digitalvideopiksler (billedelementer), grupper av piksler, individuelle flekk "korn" som bestemt ved den lokale billedoppløsning, grupper av pikselkorn eller andre automatisk bestemte områder for bildet, for å kunne vises som en spatialpa-rameterkartografi, også kalt parametrisk billedopptak, uten behovet for at brukeren defi-nerer områdene av interesse.

Estimering av sannsynlighetsdensitetsfordelingen for transitt- tider eller - hastigheter

Den S-formede funksjon som oppnås i henhold til metodene som beskrevet ovenfor kan også benyttes for å estimere en sannsynlighetsdensitetsfordeling av transitt-tider eller hastigheter for mikrovesiklene under reperfusj onen (for eksempel i de forskjellige kapillarer). Slik det er kjent strømmer i friskt vev (det vil si uten abnormaliteter) mikrovesiklene med samme hastighet som blod, i dette tilfellet består fordelingen av transitt-tider eller av hastigheter i den lognormale fordeling. Derfor kan den estimerte fordeling benyttes for å detektere fysiologiske abnormaliteter ved ganske enkelt å sammenligne den med lognormal fordeling.

Nye metoder for å beregne sannsynlighetsdensitetsfordelingsfunksjonen er utviklet og er spesielt fordelaktige når de benyttes i den foreslåtte metode der en korrespondanse foretas mellom minst en verdi av en parameter i funksjonen med S-form karakteristika med den lokale vevperfusjonsverdi eller attributten. De nedenfor beskrevne, nye metoder er imidlertid også verdifulle for å tilveiebringe beregning av sannsynlighetsdensi-tetsfordelingsfunksj onene i andre perfusjonsanalysekontekster, for eksempel når det gjelder en bolusadministrasjon av UCA,karakterisertfor eksempel ved lineær økning og en eksponensiell nedbrytning av ekkoenergi som funksjon av tiden.

Implementing av oppfinnelsen ved wavelet analyse

Reperfusjonsekkodata kan analyseres med det syn at det er resultatet av en ukjent sum av individuelle perf funksjoner heller enn et resultat av lognormal eller normalforde-linger av transitt-tider. I et slikt tilfelle er det funnet at en kontinuerlig wavelet dekomponering, anvendt på annen tids derivatet av perfusjonsfunksjonen, eller en utjevnet eller lav-passfiltrert versjon av perfusjonsfunksjonen, gir et brukbart estimat av sann-synlighetsfordelingen av strømningstransitt-tider. Her kan "moderwavelet" (eller modell wavelet) for estimatet på wavelet skala og forsinkelseskoeffisienter naturlig velges som andre derivatet av en per/funksjon med hastigheten vmw. En slik funksjon tilfredsstiller alle kravene til definisjon av en wavelet. Skalaen sc- og forsinkelses del koeffisientene for den kontinuerlige wavelet transformering, i digital form, foretas så, i denne kontekst av UCA etterfylling av en bobledestrueringssone, som:

der dt betyr prøvetidsintervallet.

Figur 9 illustrerer prosessen med estimering av en tilfeldig funksjon av transitt-tiden ved bruk av den kontinuerlige wavelet transform på annen tids derivatet for en reper-fusjonskurve. Det teoretiske reperfusjonseksempel i figur 9a er den ene som skal analyseres og gis i realiteten ved en bimodal fordeling av transitt-tider med midlere verdier

sentrert rundt 0,56 henholdsvis 1,35 sekunder. Den andre deriverte av denne funksjon er vist på en relativ amplitudeskala i figur 9b. Moder waveleten som velges for å gjennom-føre wavelet dekomponeringen er vist i figur 9c, virkelig tatt som den andre deriverte av en elementær/?er/Tunksjon. I figur 9d sammenlignes resultatet av wavelet dekompone-ringer, i rimelig god overensstemmelse, med den opprinnelige bimodale fordeling av transitt-tidene som benyttes for å generere reperfusj onsfunksj onen i figur 9a og bekrefter den praktiske anvendelighet av wavelet analysen innen konteksten med strømnings-fordelingsestimater ifølge oppfinnelsen. Tilsvarende analyser for reperfusj onsfunksj o-nen kan gjennomføres for å estimere fordelinger av transitt-tider ved bruk av Fourier-, Radon-, Hilbert-, Z- eller hvilke som helst andre integrale transformeringer basert i hvert tilfelle på erkjennelsen at individuelle verdier for perfusjonstransitt-tider genererer

individuelle energibidrag som funksjon av tid, av typen/?er/funksjon som beskrevet her.

Alternativer til tilpasning av de observerte reperfusj onsdata med de tilnærmelser som er beskrevet ovenfor inkluderer de følgende: det kan være fordelaktig i enkelte tilfelle å anvende en hvilken som helst form for utjevning eller tidsmidling til de eksperimentelle data som flytende gjennomsnitt, lavpassfiltrering, medianfiltrering og så videre, eller en hvilken som helst kombinasjon av disse, før man gjennomfører kurvetilpasning. Et ytterligere alternativ kunne være å gjennomføre kurvetilpasninger på de "ikke-lineariserte" ekkodata (for eksempel log-kompremerte data) med de S-formede tilpasningsfunksjoner, beskrevet her, modifisert ved den samme prosess som den som forårsaker ikke-lineære responser av ekkosignalene (for eksempel logkompresjon av de S-formede funksjoner).

Rekonstruering av sannsynlighetsdensitetsfordelinger av strømningshastigheter ved bruk av neurale nettverkanalyser

I en annen utførelsesfor av oppfinnelsen blir reperfusjonsekkodata i stedet analysert ved en entrinns- eller flertrinnsprosess.

Utgangspunktet for analysen er det ovenfor beskrevne ekkoenergiefterfyllingssignal E( t).

For å gjenta de relevante formler for klarhetens skyld kan puls-ekko akustisk sensitivi-tetsmønster PE( y) i eleveringsretning approksimeres ved en Gauss G(y):

Fortrinnsvis er efterfyllingsfunksjonen E( t) representert som:

og O er forskytningsfaktoren, A er amplitudefaktoren og t = — (1.4) er transitt-tiden

2v

som er nødvendig for mikroboblene for å bevege seg fra kanten til sentrum av den ødelagte sone.

Når vinkelen Gvmellom mikroboblehastighetsvektor v og y retningen ikke lenger er null men vilkårlig og forskjellig fra 90<0>blir definisjonen (1.3) av perj( t) : Lar man vy være komponenten for i y retningen, det vil si

Det skal påpekes at (1.6) er ekvivalent med definisjonen (1.3) med vy i stedet for og Ty i stedet for . Perfft) (1.6) kan skrives mer korrekt uttrykt ved enten v alene eller ty alene:

I et område av interesse er det mange kapillarer og hver kapillar karakteriseres ved en og kun en reperfusjonshastighet. Således er efterfyllingsfunksjonen for hver kapillar gitt ved (1.7) eller (1.8) { individuelle perf funksjoner) : eller, ekvivalent:

Hvis P( yy) er sannsynlighetsdensitetsfordelingen for komponenter av hastigheter langs y retningen i et område av interesse kan ekkoenergiefterfyllingsfunksjonen E( t) i et slikt område uttrykkes som en kombinasjon av individuelle perffunksjoner, vektet ved sann-synligheten for innflytelse på hver kapillar: Den diskrete versjon av (1.9) er

Sannsynlighetsfordelingene P( y) tilfredsstiller normalitetsegenskapene: slik at

Uttrykt ved r:

hvis diskrete versjon er der P( fy) er sannsynlighetsdensitetsfordelingen av ry i retningen av interesse og således analogt (1.11) og (1.12),

For å forenkle notasjonen vil i det følgende subskriptet utelates og derfor vil notasjonene og benyttes i stedet for vy og ry, og som vil angis som hastighet henholdsvis transitt- tid.

Når mikrobobler strømmer i samme hastighet som blod, noe som karakteriserer frist vev (uten abnormaliteter) er Pven lognormal sannsynlighetsdensitetsfordeling:

der m og s respektivt er midlere og standardavvik for de naturlige logaritmer av v.

Analogt karakteriseres, uttrykt ved r, sunt vev ved

der m og s respektivt er midlere og standardavvik for de naturlige logaritmer av r . Fig. 10 viser et eksempel på en efterfyllingsfunksjon i det lognormale tilfelle. For å konstruere denne kurve er formel (1.10) benyttet, der: - parametre av lognormal sannsynlighetsdensitetsfordeling: m -1.5, s - 0.45;

- vektor for hastigheter:

Ligningene (1.10) og (1.13) uttrykker efterfyllingsfunksjonen som en lineær kombinasjon av (individuelle) perf funksjoner. Det virkelige ekkoenergiefterfyllingssignal kan uttrykkes som:

der E( t) er den (teoretiske) efterfyllingsfunksjon og N{ t) betyr støy.

Således kan en vektor for signaler tatt opp på øyeblikkene fj,...,f .i efterfyllingsfasen,

skrives som:

Formålet er å finne en god approksimering av P( vi) eller, ekvivalent, P{ rt) Vz fira-E', uten å anta noen informasjon om formen av P( y) eller P( r).

I det følgende vil problemformuleringen indifferent håndteres uttrykt ved og særlig vil rekonstruksjonen av enten P( y) eller P( j) illustreres indifferent. En ny enkelt- eller multitrinnsmetode er utviklet som med fordel kan implementeres ved bruk av Matlab® Optimization Toolbox for det første trinn og Matlab® Neural Network Toolbox for de andre og ytterligere trinn.

Implementering av det første trinn

La E' være definert ved (1.16) og la sum _ perf ( p, t) være en funksjon som definert i den lineære kombinasjon:

der p = ( pu—, p„) er en vektor for vektfaktorer og n er antallet strømningshastigheter som tas i betraktning for analysen. La sh sum perf ( p) være vektoren som defineres ved Hvis sum perf ansees som en funksjon av p, kan en funksjon av fav p ( feilfunksjon) defineres som Formålet er så å finne minimum for den begrensede, ikkelineære multivariable funksjon hvis det er mulig å finne en løsning p rriD på begrensningsfunksjonen (1.18) kan derved en approksimering av P(v(.) finnes ved hjelp av denne enkle regel:

Videre kan en approksimering av efterfyllingsfunksjonen være som følger:

Matlab® programspråket inneholder en toolbox kalt Optimization Toolbox, særlig nyttig for å løse minimaliseringsproblemer. Særlig finner Matlab® funkjonen fmincon det begrensede minimum for en skalarfunksjon av flere variabler som starter ved et initialestimat. fmincon funksjonen benytter en subspacetrust områdemetode basert på den indre reflektive Newton metode som er beskrevet av Coleman, T.f. og Y. Li, "An Interior, Trust Region Approach for Nonlinear Minimization Subject to Bounds", SIAM Journal on Optimization, Vol. 6, s. 418-445, 1996 og i Coleman, T.F. og Y. Li, "On the conver-gence of Reflective Newton Methods for Large-Scale Nonlinear Minimization Subject to Bounds", Matematical Programming, Vol. 67, nummer 2, s. 189-224, 1994. Hver iterering involverer en approksimal løsning på et stort lineært system ved bruk av metoden med prekondisjonerte konjugatgradienter (PCG).

Den analytiske formel for gradienten av / er levert til fmincon slik at gradienten ikke beregnes numerisk og algoritmen blir mer nøyaktig. Valget av initialestimat for å gi fmincon er svært viktig. Således har den (begrensede) funksjon/mange lokale minima som tillater å finne en god approksimering av efterfyllingsfunksjonen E( t) men ikke en god approksimering av P( vi).

I det tilfellet N( tk) = 0 \ fk = \,..., j, kan meget gode resultater oppnås ved bruk av disse initialestimater:

Hastighetsverdier i et gitt intervall av interesse kan velges i henhold til den aritmetiske eller geometriske progresjon derav. Fig. 11 viser rekonstruksjonen av P(v) fra en prøve på efterfyllingsfunksjonen E( t) som vist i Fig. 10. Algoritmen med vektoren for hastighetene (1.15) (den samme som ble benyttet for å konstruere prøven i fig. 10, det vil si med n = 32) og initialiseringen (1.22), er anvendt. Fig. 12 illustrerer rekonstrueringen når det gjelder en bimodal sannsynlighetsdensitetsfordeling

For å forstå hvorvidt algoritmen kan være effektiv når det gjelder virkelige forsøkssig-naler er den anvendt på en prøve konstruert på følgende måte:

der N( t) er hvitt støytemporalsignal med en 10 % energiamplitude sammenlignet med det øyeblikkelige signal. Figur 13 viser en "støyende" prøve konstruert med (1.23) når det gjelder lognormal P( v) og figur 14 viser rekonstrueringen av lognormal P( v) som finnes fra denne støyende prøve. Figur 14 viser klart at nøyaktigheten kan gå tapt i tilfeller med relativt høy støy. Denne "entrinns" metode er derfor spesielt brukbar for prøver med lav støy. For eksempler med

støy er det fordelaktig å komplettere metoden med andre og tredje trinn som beskrevet nedenfor og å redusere antallet hastigheter n som tas med i betraktning i det første trinn.

Implementering av de andre og tredje trinn: (Neurale nettverk):

Elementærgjenstanden i et neuralnettverk er en neuron. Modellen med en enkel neuron kan beskrives som følger: en skalar input u transmitteres gjennom en forbindelse som multipliserer dens styrke med skalarvekten p for å danne produkt p- u, nok en gang en skalar; derefter er summen av p- u og en bias b argumentet for en overføringsfunksjon g, som produserer et skalarutbytte a. Typisk er overføringsfuksjonen en trinnfunksjon eller en sigmoid funksjon eller identitetsfunksjonen ( id).

I en neuron med vektorinput er input u en vektor u = ( uj,...., u„) og p er en vektor av vekter; det indre produkt p- u summes med bias b for å danne argumentet for overfø-ringsfunksjonen g som produserer et skalaravkutt a som vist i figur 15.

To eller flere neuroner som beskrevet tidligere kan kombineres i et sjikt og et neuralnettverk kan inneholde ett eller flere slike sjikt. Imidlertid er det ikke nødvendig å be-trakte disse mer kompliserte nettverk i detalj, i realiteten er det tilstrekkelig å benytte et nettverk dannet av kun en neuron med vektorinput. La nett være et nettverk av denne type og la g:=id være dens overfunksjon. Nett kan skapes med Matlab® funksjonen newlin.

Neurale nettverk kan trenes ved å justere verdiene for vekter og bias slik at den spesielle input fører til en spesiell output. For treningsprosessen for nettverket nett trenges så en inputvektor ui,...., u„ og en tilsvarende mål output a = ( ait. tan). Under trening blir vekter og biaser for nettverket iterativt justert for å minimalisere nettverksytelsesfunksjonen ( netperformFcn). Defaultytelsesfunksjonen for nettverket som skapes med newlin er middelkvadratfeil ( mse), den midlere kvadratfeil mellom nettverkoutputene w = g ( p- u + b) = id ( p- u + b) =p- u + b og måloutput a:

La w, være kolonnevektoren definert ved

og la a være vektoren definert ved Fordi

der sum perf ( p) er definert ved (1.17).

Som beskrevet ovenfor og under trening blir vekter og bias for nettverket iterativt justert for å minimalisere mse; hvis biasverdien initialiseres til null og holdes ved meget nær null under alle treningsprosesser, er dette minimaliseringsproblem meget likt problemet (1.18) i det ovenfor nevnte første trinn.

I tillegg til biasverdiproblemet må andre problemer løses: hvordan begrense vektene til å være positive eller null og hvordan velge initialestimatene for vektene. De følgende veier er foreslått: 1. biasverdi: biasverdien initialiseres til 0 og ved hver 50 eller 100 itereringer set-tes den tilbake til 0; 2. initialestimater av vekter: optimaliseringsalgoritmen som er beskrevet i den foregående del anvendes med en vektor på kun 8 hastigheter veigM = ( yeightl>-- >veigh0> enhetlig fordelt; på denne måte og ved hjelp av (1.19), blir 8 tilnærmelser av P( yeighti X- ;P( veights) bestemt for det første trinn i analysen. Ved å tilpasse disse åtte verdier i hastighetsdomenet med en kubisk utjev-ningsspline (Matlab® funksjon csaps) ved å evaluere denne ved v/,..., v„, igjen enhetlig fordelt og ved til slutt å multiplisere hver verdi med vi+ i - vit oppnås n initialestimater av vekt for det andre trinn i analysen, der n kan være en hvilken som helst verdi større enn den som velges for det første trinn (for eksempel n = 32 når det gjelder figurene 16-18); generelt er det observert at initialantallet av hastigheter som tas i betraktning i det første trinn i analysen er fra 4 til 6 og fortrinnsvis 6 til 10 mens antallet for det andre trinn som tas i betraktning er fra 8 til 64 og særlig fra 16 til 48; 3. ikke- negative begrensninger på vekter: hver 50 eller 100 iterering av bare negative vekter erstattes med null.

Meget gode resultater er oppnådd ved å bruke disse regler og trenings Matlab® funksjonen traingdx. Traingdx oppdaterer vekt og biasverdier i henhold til sats gradient descent moment og en adaptiv lærehastighet: gradient descent: gradient descent algoritmen oppdaterer nettverkvektene og biase- ne i den retning der ytelsesfunksjonen mse synker hurtigst, det vil si i retningen mot-satt gradienten. En iterering av denne algoritme kan skrives der Wjer en vektor av gjeldende vekter eller gjeldende bias, gjer den gjeldende gradient og ajer lærehastigheten; • satsmodus: i satsmodusen blir vektene og bias for nettverket datert opp først efter at hele treningssettet er lagt på nettverket; • gradient descent med momentum: momentum er en teknikk som kan adderes til gradient descent algoritmen og tillater et nettverk å respondere ikke bare på den lokale gradient men også på senere trender i feiloverflaten. Ved å virke som et lav-passfilter tillater momentum at nettverket ignorerer små trekk i feiloverflaten; • adaptiv lærehastighet: ytelsen for gradient descent algoritmen kan forbedres hvis lærehastigheten tillates å forandre seg under treningsprosessen.

For videre å redusere den negative effekt av støy er et medianfilter (Matlab® funksjon medfiltl) lagt på støyvektor E før pålegging av den nye algoritme.

Resultatene er presentert nedenfor.

Før resultatene skal illustreres er det viktig å illustrere fordelene ved å erstatte alle negative vekter og gjeldende bias med null kun hver 50 eller 100 iterering og å illustrere rasjonalet for det stansende kriterium.

Under treningsitereringene synker verdien av ytelsesfunksjonen mse men når algoritmen stanses for å erstatte alle negative vekter og gjeldende bias med null blir verdiene som treningsprosessen har funnet modifisert og mse øker som en konsekvens. Således starter itereringene igjen fra en høyere verdi for ytelsesfunksjonen.

Hvis antallet J itereringer før stans er for liten synker mse ikke nok før økningen og algoritmen kan være mindre effektiv.

Det er empirisk funnet at i det spesifikke eksempel som er vist i figur 16 til 18 bør J fortrinnsvis være 50 eller større for å ha de beste resultater. Generelt bør verdien for J fortrinnsvis være minst 10 og aller helst minst 25 og sogar spesielt minst 50, opp til 200, typisk rundt 100.

Hva gjelder pålagt stoppkriterium vil stoppen intervenere når den relative forandring i mse faller under en spesifisert toleranse tol. Merk at den relative forandring i mse ikke måles efter hver iterering men uansett når negative vekter og gjeldende bias erstattes med null. Derved er det totale antall itereringer alltid et multiplum av J.

Selv om de første og andre trinn er beskrevet uttrykt ved v, kan de også beskrives uttrykt ved t. Den eneste forskjell er at en vektor av x benyttes i stedet for v for å konstruere prøven E' og å analysere den med algoritmene.

Figurene 16, 17 og 18 illustrer rekonstruksjonen av en lognormal P( t) ( m - -0,2191, s 0,45) fra den samme støy E' (10 % hvit støy) med n = 32 og J = 25, 50, 100.1 hvert tilfelle stanses algoritmen fordi den relative forandring i mse faller under toleransen tol = 0,01, men det er en følbar forskjell mellom den siste absolutte verdi for mse for J- 25 og den siste absolutte verdi for mse for J- 50, 100. Tabell 1 inneholder initial- og sluttverdier for mse. Det er klart at i det spesifikke eksempel tillater valget av J = 25 ikke mse å synke nok til å ha en god rekonstruksjon av P( r).

Når syntetiske data E' konstrueres ved hjelp av ligning (1.23) benyttes det en gitt verdi for forskytningsfaktoren O og en gitt verdi for amplitudefaktorenÆ I dette tilfellet kan kjente verdier benyttes når man anvender algoritmen. Når man ellers arbeider med reelle data kan det antas at O = 0 men verdien for amplituden er ukjent. En første tilnærmelse for yl kan gis ved å anta den asymptotiske verdi for E' og benytte den verdi for analysen. Imidlertid behøver dette ikke være en fullstendig tilfredsstillende vei for å håndtere problemet, for derfor å forbedre effektiviteten ved denne vei i et virkelig tilfelle kan den modifiseres som følger:

(t)

La være en modifikasjon avperft(t) definert ved

slik at efterfyllingsfunksjonen kan uttrykkes som

perfz( t) i Algoritmen kan således anvendes med den nye i stedet forperfT(i). Fra og med nu vil denne nye versjon av algoritmen angis som "sluttalgoritmen". Den eneste forskjell fra den gamle versjon er at det er funnet en tilnærmelse av [■^■ P( ji)] est av A- Pfc), i stedet for Pfa),

I det syntetiske tilfelle der den virkelige amplitude er kjent kan [ A- Pfc)]^ sammenlignes med den virkelige A- P{ rt). Videre og fordi sannsynlighetsdensitetsfunksjonen tilfredsstiller ligning (1.14), følger det at

Derefter kan en tilnærmelse for yl finnes som følger:

Figuren 19, 20 viser rekonstruksjon a. vP( r) fra den sammeF i figurene 16, 17 og 18 ved hjelp av sluttalgoritmen med J= 50 henholdsvis 100; tol er 0,01. Den virkelige verdi for amplituden er A = 100.

Som forklart overfor er formålet å finne en god tilnærmelse for P ( v) eller ekvivalent for P( t) uten å anta noen informasjon om dens form. Rekonstruksjoner av flere sannsynlighetsdensitetsfordelinger som finnes med den ovenfor nevnte sluttalgoritme er vist i det følgende, hele tiden med 10 % hvit støy. Figur 21 illustrerer rekonstruksjonen av Gauss P( v) med middel ju = 12,5 og varians a<2>= 11, det vil si med middel A P( v) ; P( v) Gauss; J = 50, tol = 0,01. Figur 22 representerer rekonstruksjonen a. vA- P( v), P( v) Gauss; J= 100; tol = 0,01. Figur 23 viser rekonstruksjonen av en trapesoid P( v), nemlig rekonstruksjonen av AP ( v) ; P( v) trapesoid; J= 50, tol = 0,01. Figur 24 viser rekonstruksjonen avAP( v) ; P( v) trapesoid; J= 100;

Tol =0,01.

Figur 25 representerer rekonstruksjonen av Rayleigh P( v) definert ved:

der b = 6. Dette er navnlig en rekonstruksjon av A P( v) P( v) Rayleigh; J = 50; tol = 0,01. Figur 26 er en rekonstruksjon av AP ( v) ; P( v) Rayleigh; J= 100, tol = 0,01.

Figur 27 er en rekonstruksjon av den bimodale P( v) definert ved:

Figur 28 er en rekonstruksjon av A P( v) ; P( v) bimodal; J= 100, tol = 0, 01.

Rekonstruksjonen som vist i figur 27 er ikke så god som den i figur 28, det er således observert at, når det gjelder densitetssannsynlighetsfordelinger som er mer komplisert enn en lognormal eller en Gauss fordeling, ytelsen for algoritmen med J= 50 kan forbedres ved bruk av en mindre toleranse for stanskriteriet, for eksempel tol = 0,001.

Figur 29 er en rekonstruksjon av A- P( v) ; P( v) bimodal; N- 50, tol — 0,001.

Figur 30 er en rekonstruksjon av den bimodal P( t) definert ved:

Således er figur 30 en rekonstruksjon av AP ( r) ; P( r) bimodal; J= 50, tol = 0,01.

Figur 31 er en rekonstruksjon av AP( r) ; P( r) bimodal, J= 100, tol = 0,01.

Det kan observeres at, i det spesifikke eksempel i figur 30, algoritmen J= 50 ikke tillater noen nøyaktig rekonstruksjon av denne bimodale fordeling; som i det foregående tilfellet kan ytelsen for algoritmen forbedres ved å benytte en mindre toleranse for stanskriteriet som vist i figur 22 som er en rekonstruksjon av A P( r) ; P( r) bimodal, J=50; tol = 0,001.

I dette tilfellet har den lille toleranse vært meget nyttig for å forbedre algoritmen med J= 100 men generelt er dette problem meget delikat: bruken av tol = 0,001 kan forårsake et tap av nøyaktighet når det gjelder enkle fordelinger som ikke perfekt rekonstrueres med tol = 0,01. For eksempel illustrerer figur 25 en meget god rekonstruksjon av Rayleigh fordelingen, oppnådd ved å benytte J = 50 og tol = 0,01. Figur 33 viser rekonstruksjonen av den samme Rayleigh fordeling fra den samme E', oppnådd ved bruk av J=50 og tol =0,001.

Til forskjell fra tilfellet med algoritmen med J= 50 er, hvis J= 100 benyttes, toleransen tol = 0,001 for liten for enhver type fordeling. En forringelse av rekonstruksjonsnøyak-tigheten også for bimodale fordelinger er således observert. For eksempel oppnås det for den bimodale i figurene 30-32, ved bruk av J= 100 og tol = 0,001 rekonstruksjonen i figur 34 som er en rekonstruksjon av A ■ P( t) ; P( t) bimodal; J = 100; tol = 0,001.

Det å finne en god tilnærmelse for P( v) eller ekvivalent/'^, for en hvilken som helst type fordeling, uten å anta noen informasjon om dens form, er således oppnådd. Det er derfor mulig å forstå hvorvidt det er anomalier i området av interesse ved å sammenligne rekonstruksjonene som finnes med den lognormale fordeling som karakteriserer friskt vev.

Takket være den ovenfor nevnte sluttalgoritme er gode resultater oppnådd når det gjelder syntetiske data med 10 % hvit støy.

Særlig med disse nye metoder er det mulig å detektere fysiologiske anomalier ved ganske enkelt å sammenligne den fundne rekonstruksjon med hastighetsfordelingen som karakteriserer friskt vev. Med disse nye metoder er det nu ikke nødvendig å differensie-re efterfyllingssignalet. Særlig kan disse nye metoder gi meget gode resultater også for data med vesentlig støy.

Modifikasjoner

Mange modifikasjoner av de beskrevne utførelsesformer av fremgangsmåten i systemet er mulige og metoden og systemet kan benyttes for å bestemme mange perfusjonsverdier eller attributter, andre enn de som er beskrevet.

Videre kan den ovenfor beskrevne flertrinnsanalyse ved anvendelse av kurvetilpasning fulgt av neuralnettverktrening, benyttes på perfusj onsfunksj oner andre enn S-form funksjoner, oppnådd ved å følge en sekvens av destruksjonsrammer under UCA infusjon. Et eksempel er tilfellet med en bolusinjeksjon av UCA som ankommer til et område som undersøkes. I nærvær av flere strømningstransitt-tider kan den ventede ekkoenergibo-lusfunksjon E( t) betraktes som en sum av ekkoenergifunksjoner Et( t), hver bestemt ved sin egen strømningstransitt-tid Tt. Slike basisbolusfunksjoner É( t) kan være av typen:

I det eksempel som er vist I figur 35 betraktes en lognormalfordeling av strømnings-transitt-tider C( ti) der m- og s parametrene er lik 0,313 henholdsvis 0,4. Fire partial sub-fordelinger av transitt-tider er vist nedenfor angitt som Cl del( Tj) til C4_ del( Tj). Tar man i betraktning ekkoenergifunksjonen E( t) som er resultatet av summen av fire ekkoenergifunksjoner El del( t) til E4_ del( t) som bestemt ved partialsubfordelingene, kan analysemetoden anvendes for å gi et estimat på den lognormale transitt-tidfordeling C( r) som illustrert i figur 36.

Analyse av ekkoenergifunksjonen ifølge oppfinnelsen tillater derfor å estimere den opprinnelige lognormale fordeling som vist i figur 37.

Ultralydbilledopptakssystem

Figur 38 viser et blokkdiagram for hovedelementene i et typisk medisinsk ultralydbilledopptakssystem som kan benyttes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Under kontroll av den sentrale prosessenhet 1 og den sentrale tidskrets 2 benyttes transmittere-ne stråledannere og pulsere 3 for å legge på, gjennom egnede Tx/Rx (transmitte-re/motta) multipleksere 4, eksiteringssignaler til en multielement ultralydsonde 5. Ved ultralydrefleksjon innen det propagerende medium prosesseres ekkosignaler gjennom forforsterkere og preliminær tid-gain kompensasjon (TGC) 6. Typisk konverteres så de mottatte signaler fra analogspenninger til digitalverdier ved en A/D konverter og kombineres til fokuserte mottakssignaler gjennom en mottaksstråledanner 7. Ved prosessering gjennom et digitalt filter (for eksempel bånd-pass filtere) og andre signalkondisjo-nere 9 (for eksempel post-stråledanner TGC), prosesseres de digitale radiofrekvens (rf) signaler 10 av en demodulator 11 for å generere signaler som er proporsjonale med ekkokonvoluttamplituden og prosesseres videre ikke-lineært (for eksempel ved en log kompresjonspreprosessor 12) før skrivning til en skan-konverter 13 for å ta i betraktning sondegeometrien og stråleskanningssekvensene. De skankonverte signaler komprimeres eventuelt igjen (av en post-prosessor 14) og konverteres til et videostandardsignal. Vi-deosignalet kan så vises på en videodisplayerenhet 15 og/eller lagres i en lagringsenhet 16, enten i analog form (i dette tilfellet vil lagringsenheten 16 være et videopptaks-utstyr) eller i digital form, for eksempel som computerfiler (i dette tilfellet kan lagringsenheten 16 være en harddisk). De således oppnådde bilder prosesseres så i henhold til oppfinnelsen som forklart nedenfor.

Ved anvendelse av et slikt ultralydbilledopptakssystem for å implementere metoden ifølge oppfinnelsen er signalene som benyttes for analyse av reperfusjonskinetikken i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis oppnådd fra et kontrastspesifikt detekteringsskjema som de som eksploaterer den ikke-lineære, akustiske respons av mikrovesikler, i amplitudesensitive modi (som harmonisk B-modus, puls-inversjon- eller energimodule-ringsmultipulsmodi, eller andre kodede eksiterings- eller demoduleringsenkeltpuls- eller multipulsmodi). Alternativt kan signaler som benyttes for analyse av reperfusjonskinetikken oppnås fra kontrast-spesifikke detekteringsskjeamer i Dopper modi (som harmonisk energi Doppler, dekorrelasjonsbilledopptak eller andre modi som utnytter forand-ringene i respons som opptrer som respons på suksessive eksiteringspulser, på grunn av forandringer i posisjon eller i akustiske responser av mikrovesiklene).

System/ Metode for strømningshastighets- estimater

Figur 39 er et blokkdiagram som viser de funksjonelle hovedelementer i et system iføl-ge oppfinnelsen for å gjennomføre strømningsestimeringsmetoden i et spesielt eksempel på parametrisk strømningsbilledopptak. Med start i datamaskinfilene 21 (for eksempel fra digitalfillagring 16 i figur 38) inneholdende en sekvens av B-modus bilder inkludert etterfylling av UCA efter destruering, prosesseres billedverdiene ved egnet linearisering 22 for å gi data proporsjonale med lokal UCA konsentrasjon basert på logkompresjon eller andre ikke-lineære gain data 23 som er spesielle for det benyttede ultralydutstyr. Tid-sekvensdata justeres så ved best-fit metodene 24 ifølge oppfinnelsen til en parametrisk ligning som beskriver den ventede perfusjonslov som angitt ovenfor. Den fysiske interpretering 25 av disse parametere krever inputdata 26 fra ultralydutstyr som Tx/Rx strålesensitivitetsdata og estimatene for tykkelse av bobledestrueringssonen D. Best-fit parametrene tillater beregning av midlere strømningshastighetsdata, midlere transitt- tidfordelingsestimater og andre strømningskarakteristika som så kan mappes ved kjent gråskala eller pseudo-farge kode i en skan-konverteringshukommelse 27 og eventuelt legges over med B-modus eller 2-dimensjonale Doppler data og vises på en videodis-playenhet 28 eller lagres i digital eller analog form (ikke vist).

De funksjonelle elementer for systemet ifølge oppfinnelsen kan lagres i et program som er operabelt når det lastes inn i en datamaskin (CPU 1, eller en datamaskin assosiert med enheter 11-15) for automatisk eller manuell kontroll, å relatere signalet proporsjonalt med den lokale middelkonsentrasjon under reperfusjon til en tilsvarende funksjon av tiden med S-form karakteristika. De matematiske funksjoner kan for eksempel implementeres ved bruk av Matlab Curve Fitting Toolbox (MathWorks, Natick, MA, USA). Dette program omfatter fortrinnsvis i tillegg midler for å prosessere amplitudene for de opptatte ekkosignaler for å gjøre signalene proporsjonale med den lokale konsentrasjon av mikrovesikler og er operabel når den lastes inn i en computer i systemet for automatisk eller under manuell kontroll å bevirke nevnte prosessering før de prosesserte signaler justeres eller relateres til den S-formede parametriske funksjon. Programmet inkluderer fortrinnsvis også midler for, ved automatisk eller manuell kontroll, å foreta en korrespondanse mellom minst en verdi for minst en parameter av funksjonen med S-form karakteristika og minst en lokal vevperfusjonsverdi eller attributt. Denne tilpasning kan for eksempel beregnes ved bruk av den ovenfor nevnte Trust Region metode. Begge disse prinsipale funksjoner kan implementeres automatisk eller halvautomatisk med egnede brukergrenseflater som tillater brukers kontroll.

Estimering av vevperfusjonsverdier innen valgte områder av interesse kan bestemmes av brukeren ved å gjennomføre en undersøkelse eller på automatisk måte basert på automatisk grensedelineering eller andre anatomiske organtrekk, innarbeidet i systemprogrammet. Når perfusjonsverdiene estimeres til innen individuelle todimensjonale billedelementer, eller piksler, kan disse vises på en fremvisningsskjerm (15) i form av parametriske bilder der pikselgråskalaintensitetene eller farveverdiene kodes i henhold til verdiene for individuelle, lokalt estimerte parametere, eller kombinasjoner derav. Systemprogrammet kan også anslå perfusjonsverdier innen grupper av todimensjonale billedelementer, eller piksels, idet disse grupper bestemmes av den lokale billedoppløsning på en slik måte at i det vesentlige en verdi for hver parameter oppnås for hver gruppe av piksler. Når typisk perfusjons verdiene estimeres innen grupper av piksler, kan disse grupper i det vesentlige bestemmes (automatisk) ved det lokale flekkmønster for det ekkografiske instrument. Størrelsen av gruppene av piksler kan bestemmes fra en todi mensjonal spatial Fourier analyse av det lokale, ekkografiske bilde og hvis utstrekning er omvendt proporsjonal med de maksimale, signifikante spatialfrekvenser som er til stede lokalt, alt beregnet automatisk av systemprogrammet, eller under brukers kontroll. Programmet kan også estimere strømningsparametrene fra tidsforløpet mellom de siste destruksjonsultralydpulser og den øyeblikkelige verdi når S-form funksjonen når en amplitude ekvivalent med en middel konsentrasjon som er halvparten av konsentra-sjons verdien som er til stede umiddelbart før destruksj onsultralydpulsene ble lagt på.

Systemprogrammet kan også beregne den midlere lokale blodhastighet som uttrykt ved forholdet mellom halvparten av tykkelsen av snittet der mikrovesiklene destrueres, dividert med tiden til halvmaksimal konsentrasjon. For dette formål kan det også tilveiebringe en tilnærming av verdien for tykkelsen av snittet der mikrovesiklene destrueres fra transmitteringsstråleeleveringsbredden, i en retning loddrett på billedplanet.

Systemprogrammet kan beregne stabiltilstandsmiddelkonsentrasjonsnivået som den asymptotiske verdi for den S-formede funksjon tilpasset for lengre tidsverdier efter destruksj onspulsene, eller dette konsentrasjonsnivået kan tas som en verdi umiddelbart før destruksj onspulsene.

Systemprogrammet kan beregne S-form funksjonen som: en kumulativ normalsannsynlighetsfordelingsfunksjon; eller som en sigmoid funksjon; eller som en polynominell approksimasjon av en kumulativ normalsannsynlighetsfordelingsfunksjon; eller som et parametrisk ekspresjonssystem som inkluderer begrenset ekspansjon av en polynominell form; eller som en parametrisk ekspresjon av en kumulativ, lognormal sannsynlig-hetsfordelingsfunksjon, alt som beskrevet i større detalj ovenfor. I en utførelsesform beregner systemprogrammet S-form funksjonen som en parametrisk ekspresjon av en sum av integraler av kumulativ normalsannsynlighetsfordelingsfunksjoner, vektet med en lognormal sannsynlighetsfordeling av strømningshastigheter eller transitt-tider, og hvis best-fit parameterverdier representerer fysiske mengder av organperfusjon som strømningshastighet eller transitt-tid, så vel som deres middel, varians og skjevhet.

Strømningshatighetsverdier kan estimeres ved bruk av en glattet eller filtrert versjon av reperfusj onsfunksj onen for å estimere tid til halv stabiltilstandsekkoenergiamplitude.

Signalene som er proporsjonal med lokalkonsentrasjon prosesseres fortrinnsvis gjennom et lav-pass filter eller en annen utglattingsfunksjon før justering med den parametriske tilpasningsfunksjon. I stedet for å bli linearisert kan signalene som er proporsjonale med den lokale konsentrasjon justeres med parametriske tilpasningsfunksjoner som er modifisert med ikke-lineære funksjoner av samme type som de som anvendes i de ekkografiske instrument.

Som beskrevet i detalj ovenfor under henvisning til figurene 9a-d kan ekkoenergidatae-ne analyseres ved wavelet dekomponeringsmetoden for å estimere fordelingen av bidrag ved forskjellige strømningstransitt-tider eller -hastigheter. For dette blir signalene som er proporsjonale med den lokale konsentrasjon fortrinnsvis først lavpassfiltrert eller glattet før de analyseres ved bølgelengdedekomponeringsmetoden; de kan også diffe-rensieres to ganger før de analyseres ved wavelet dekomponeringsmetoden. I denne metode er en moderwavelet som benyttes for dekomponeringen for eksempel den annen tids deriverte av den kumulative normalfordelingsfunksjon som benyttes for å beskrive reperfusj onsfunksj onen for en enkelt strømningsverdi.

I tillegg til eller som alternativ analyseres ekkoenergidata ved en entrinns- eller flertrinnsprosess for å estimere fordelingen av bidragene ved forskjellige strømnings-transitt-tider eller -hastigheter. I det første trinn blir et første sett av strømningstransitt-tider eller -hastigheter valgt og et første estimat foretas ved en beste tilpasning av en lineær kombinasjon av et antall S-formede funksjoner med ekkoenergidata. Et andre estimat foretas så for et andre sett av strømningstransitt-tider eller -hastigheter ved bruk av det første estimat som en basis for å definere det andre sett. Det andre estimat kan så benyttes for å tilveiebringe et initialsett av verdier for å foreta et tredje estimat.

Det andre estimat kan for eksempel foretas ved å benytte kubisk spline ekstrapolering mens det tredje estimat fortrinnsvis foretas ved bruk av en neural nettverksanalyse; i dette tilfellet blir biasverdiene og hver negative vekt av neuralnettverket fortrinnsvis satt periodisk tilbake til null (for eksempel hver 50-100 iterasjoner av justeringen derav). Det første estimat kan foretas ved bruk av et relativt lite antall S-formede funksjoner, vanligvis høyst 16 og fortrinnsvis høyst 8 S-formede funksjoner. Det andre estimat kan så foretas ved bruk av et større antall strømningstransitt-tider eller hastigheter, for eksempel ved bruk av et sett på minst 8 og fortrinnsvis minst 16 strømningstransitt-tider eller -hastigheter.

Signalet eller signalene som er proporsjonale med den lokale konsentrasjon kan også avledes fra radiofrekvensekkosignaler (det vil si 10 i figur 38), for eksempel ved kvad ratet av de demodulerte ekkosignaler. Alternativt kan signalet eller signalene som er proporsjonale med den lokale konsentrasjon avledes fra videoekkosignaler efter logaritmisk kompresjon (ved 14 i figur 38) ved å legge på en invers logaritmisk kompresjon som inverterer effektene av logaritmisk kompresjon og fulgt av kvadratering av disse signaler. I en utførelsesform oppnås signaler eller signalene som er proporsjonale med lokale konsentrasjoner fra et kontrastspesifikt detekteringsskjema som utnytter den ik-ke-lineære, akustiske respons av mikrovesikler i amplitudefølsomme modi (som harmonisk B-modus, puls-inverterings eller energi-moduleringsmultipulsmodi, eller andre kodede eksiterings- eller demoduleringsenkeltpuls- eller -multipulsmodi).

Systemprogrammet kan tilveiebringe i en eller flere moduler som kan lastes inn i en eller flere datamaskiner i billedopptakssystemet for å tillate automatisk eller semiauto-matisk implementering av oppfinnelsens fremgangsmåte under kontroll av brukeren. Alle matematiske funksjoner for å gjennomføre den beskrevne prosess kan være auto-matisert.

Programmet tilveiebringes typisk på CD-ROM, DVD eller et hvilket som helst annet datamaskinlesbart medium, alternativt er programmet forlastet på harddisken, sendt til datamaskinen via et nettverk, kringkastes eller tilveiebringes mer generelt i en hvilken som helst annen form som direkte kan lastes inn i datamaskinens arbeidshukommelse. Imidlertid tilbyr metoden ifølge oppfinnelsen seg selv til å kunne gjennomføres med en hardwarestruktur (for eksempel integrert i en brikke av halvledende materiale) eller med en kombinasjon av software og hardware.

Videre skal det påpekes at programmet som er beskrevet ovenfor er egnet for å bringes på markedet også som et alenestående produkt for å kunne benyttes på eksisterende ultralydbilledopptakssystemer, for eksempel kan programmet benyttes på en datamaskin som er integrert i systemet eller på en ekstern datamaskin som mottar sekvensen av ekkosignaler tilveiebragt av en separat skanner (som via en fjernbar diskett, en forbindel-sesledning eller en trådløs forbindelse).

Eksempel

For å illustrere anvendbarheten av den beskrevne oppfinnelse i en in vivo situasjon ble en kunstig okklusjon (stenose) skapt i en nyre i et minisvin ved bruk av en oppblåsbar, intraarteriell ballong. Kontrastmidlet som ble benyttet var SonoVue® (Bracco Imaging S.p.A.), administrert ved konstant infusjonshastighet på 1 ml/min intravenøst. Ultralyd-billedutstyret var en HDI-5000 fra ATL/Philips (Bothell, WA), som benyttet en C5-2 konveks sonde i puls-inverteringskontrastspesifikk B-modus billedopptak. Sekvenser av UCA destruksj on/efterfyllingsbilder ble tatt opp og overført til en datamaskin for reperfusj onsanalyse. To arealer av interesses (AOI) ble trukket i nyrekorteks ved bruk av et videodensitometriprogram som tillot gråskalalinearisering. Det første, AOI-1, ble trukket i den normalperfuserte nyrekorteks mens den andre, AOI-2, ble trukket i det hy-poperfuserte arealet av korteks. De lineariserte videodensitometriske datapunkter for AOI-1 og AOI-2 er vist, som en funksjon av tiden, i figurene 40a henholdsvis 40b, for de første 10 sekunder efter applikering av bobledestruksjonsrammer. De best-fit logperf energifunksjoner, E( t), er vist som faste linjer i de tilsvarende grafer. De mest relevante best-fit parametre som ble funnet for disse to AOI'er er:<y>l=59,5 og yl=0,62,

t=1,25 s og t=3,1 s, for AOI-1 respektivt AOI-2. Med D verdier på 6 og 8 mm for de to områder er de bestemte midlere tverrstrømningshastigheter vy 2,4 mm/s henholdsvis 0,97 mm/s. Relative volumstrømmer finnes ved produktet av yl og vy, det vil si verdier på 142,8 henholdsvis 0,6 for AOI-1 henholdsvis AOI-2, noe som således indikerer meget store strømningsforskj eller mellom de to kortikalarealer.

For å tilfredsstille lokale og spesifikke krav kan selvfølgelig fagmannen på området foreta mange modifikasjoner og endringer av den løsning som er beskrevet ovenfor uten å gå utenfor oppfinnelsens ånd og ramme.

Claims (19)

1. Fremgangsmåte for ikke-invasiv kvantitering av perfusjon i et vev i et levende individ,karakterisert vedat den omfatter trinnene: å tilveiebringe en sekvens av ekkosignaler som indikerer en etterfylling av et billedkontrastmiddel i vevet, å assosiere en parametrisk S-form funksjon av tid med ekkosignaler idet S-funksjonen inkluderer en initialdel med i det vesentlige null førstederiverte, en sluttdel med i det vesentlige null førstederiverte og en sentraldel mellom initialdelen og sluttdelen der S-form funksjonen monotont forandres fra en i det vesentlig konstant initialverdi av initialdelen til en i det vesentlig konstant sluttverdien av sluttdel; og å foreta en korrespondanse mellom minst en verdi av minst en parameter på S-funksjonen og minst en lokal vevperfusjonsverdi eller et attributt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat sentraldelen av S~form funksjonen har i det minste en null andrederivert.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisertv e d at kontrastmidlet inkluderer mikrovesikler med evnen til å reflektere akustisk energi idet sekvensen av ekkosignaler oppnås etter administrasjon av kontrastmidlet til det levende individ ved: å legge på en ultralydpuls i et billedplan av en ultralydbilledapparatur ved et akustisk trykk tilstrekkelig høyt til å resultere i destruering av en signifikant andel av mikrovesiklene som er til stede i planet; å legge på en sekvens av ytterligere ultralydpulser i billedplanet idet de ytterligere ultralydpulser har et akustisk trykk tilstrekkelig lavt til å bevare en hovedandel av mikrovesiklene; og å gjenta trinnet med pålegging av sekvensen av ytterligere ultralydpulser ved på forhånd bestemte, efter hverandre følgende øyeblikk, og å notere ekkosignalene som stammer fra planet ved de ytterligere ultralydpulser for å følge etterfylling av mikrovesikler i billedplanet i de etterfølgende øyeblikk.

4. Fremgangsmåte ifølge et hvilke som helst av krav 1 til 3,karakterisert vedat den videre omfatter et trinn, før assosiering av S-funksjonen, omfattende prosessering av ekkosignalene for å gjøre ekkosignalene proporsjonale med en lokalkonsentrasjon av kontrastmidlet for derved å gi prosesserte ekkosignaler som er i forhold til en konsentrasjon av kontrastmidlet ved en hvilken som helst lokasjon i billedplanet.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat vevperfusjonsverdien eller attributten estimeres innen et valgt område av interesse.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat perfusjonsverdien eller attributten estimeres innen individuelle, eller grupper av todimensjonale billedelementer og så vises på en betrakt-ningsmonitor i form av parametriske bilder som pikselgråskalaintensiteter eller farveny-anser der pikselgråskalaintensitetene eller farvenyansene er kodet i henhold til verdiene for de lokaltestimerte parametre, eller kombinasjoner derav.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat gruppen av billedelementer har størrelser som i det vesentlige bestemmes av et lokalt flekkmønster av et ekkografisk instrument i ultralydapparaturen.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat størrelsen for gruppene av billedelementer bestemmes fra en todimensjonal spatial Fourier analyse av et lokalt ekkografisk bilde og hvis utstrekninger er omvendt proporsjonale med en maksimal signifikant spatialfrekvens er til stede lokalt.

9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat korrespondansen foretas: a) med minst en perfusjonsverdi som er valgt blant de følgende: midlere transitt-tid, midlere hastighet, midlere strøm og perfusjonsvolum, eller b) med minst et perfusjons-attributt valgt blant de følgende: blodstrøm-ningsmønster, blodfordelingsvarians og strømningsskjevhet.

10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 3 til 9,karakterisert vedat perfusjonsverdien eller -attributtene estimeres fra et tidsforløp mellom ultralydpuls og et øyeblikk der den S-formede funksjon når en verdi som er ekvivalent en konsentrasjon av kontrastmidlet som er halvparten av konsentrasjonen som er til stede umiddelbart før pålegging av ultralydpulsen.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisert vedat perfusjonsverdien er en midlere lokal blodhastighet som uttrykkes som forholdet mellom halvparten av en tykkelse av et snitt der mikrovesiklene destrueres, og tiden til halvmaksimal konsentrasjon.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert vedat tykkelsen av snittet der mikrovesiklene destrueres approksimeres ved verdien av en bredde, i en retning loddrett på billedplanet, for den pålagte ultralydpuls.

13. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat S-form funksjonen er en kumulativ normalsannsynlighetsfordelingsfunksjon, en sigmoid funksjon eller en polynominell approksimering av en kumulativ normalsannsynlighetsfordelingsfunksjon.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13,karakterisert vedatS-form funksjonen er et parametrisk uttrykk som inkluderer begrenset ekspansjon av en polynominell form eller et parametrisk uttrykk for en kumulativ lognormal sannsynlig-hetsfunksjon.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 13,karakterisert vedat S-form funksjonen er et parametrisk uttrykk for en sum eller et integral av kumulativ normalsannsynlighetsfordelingsfunksjoner, vektet med en lognormal sannsynlighetsfordeling av strømningshastigheter eller transitt-tider idet S-form funksjonen har best-fit parameterverdier som representerer fysiske mengder av organperfusjon.

16. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 15,karakterisert vedat ekkosignalene analyseres for å estimere en fordeling av bidrag ved forskjellige strømningstransitt-tider eller -hastigheter, der analysen inkluderer trinnene: å velge et første sett av strømningstransitt-tider eller -hastigheter; og å foreta et første estimat ved en best-fit av en lineær kombinasjon av et antall S-formede funksjoner med ekkosignalene.

17. System for ikke-invasiv kvantitering av perfusjon i et vev i et levende individ,karakterisert vedat det inkluderer midler tilpasset for å utføre trinnene i fremgangsmåten i henhold til et hvilket somhelst av kravene 1 til 16.

18. Datamaskinprogram,karakterisert vedat det inkluderer programkodemidler som direkte kan lastes inn i arbeidshukommelsen i et datapro-sesseringssystem for å gjennomføre metoden ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16 når programmet kjøres på dataprosesseringssystemet i henhold til krav 17.

19. Apparatur for anvendelse i systemet ifølge krav 17,karakterisert vedat apparaturen inkluderer midler for å legge inn nevnte ekkosignaler, midler for å assosiere den parametriske S-funksjon av tiden med ekkosignalene samt midler for å foreta korrespondansen.