DE10119522A1 - Herstellung und Anwendung einer Suspensionszusammensetzung mit einem Ultraschall-Kontrastmittel - Google Patents

Abstract

Es wird eine Suspensionszusammensetzung beschrieben, die mindestens eine in biologischem Gewebe wirksame Funktionskomponente enthält und eine Darreichungsform zur Applikation in das Gewebe bildet, wobei die Funktionskomponente in einer Suspensionsflüssigkeit suspendiert ist und die Funktionskomponente biologische Zellen, Bakterien, Viren und/oder biologische oder biokompatible Füllstoffe umfasst, und in der Suspensionsflüssigkeit ein Ultraschall-Kontrastmittel enthalten ist. Es werden auch Anwendungen und Einrichtungen zur Zufuhr der Suspensionszusammensetzung beschrieben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Stoffzusammensetzung, die ein oder mehrere Ultraschall-Kontrastmittel enthält, Ver­ fahren zur Herstellung und zur Anwendung der Stoffzusammenset­ zung, Vorrichtungen zur Umsetzung der Verfahren und Verwendun­ gen von Ultraschall-Kontrastmitteln und von Suspensionen bio­ logischer Materialien, wie z. B. von Zellsuspensionen oder Suspensionen von natürlichen Proteinen.

Aus der Literatur sind seit Jahrzehnten eine Vielzahl von Ver­ fahren zur Zellkultur-Technik bekannt, die die Züchtung von bestimmten Zellen oder die Besiedelung von Polymeren mit Zel­ len betreffen, die zur späteren Applikation in den Organismus vorgesehen sind. Es werden Zellkultur-Techniken, Applikations­ formen von Zellen und Medikamenten, deren Anwendung zur Thera­ pie von Krankheiten und Techniken der Kultivierung und des therapeutischen Einsetzens von differenzierten Zellen be­ schrieben (siehe z. B. US 4 645 669). Aus US 4 673 566 und US 4 689 293 ist die Umkapselung von lebendem Gewebe und Zel­ len mit einer biokompatiblen Membran vor der Verabreichung be­ kannt.

In US 5 336 263 wird die Behandlung von gastro-ösophagealem Reflux mit einer Injektion von Mikropartikeln beschrieben. In US 5 662 609 werden eine Methode und eine Vorrichtung zur Be­ handlung von lokalen Krankheiten in Hohlorganen und anderen Geweben beschrieben. Dabei wird ein nicht näher ausgeführtes Gerät definiert, das einen elongierten tubulären Schaft und eine distale Region zur Einführung in den Patienten und eine proximale Region, die nicht in den Körper eingeführt wird, aufweist. Mit Hilfe dieses Gerätes werden Momomere, Praepolymere, Polymere und ein therapeutisches Agens in den Körper verabreicht. In US 5 667 778 und US 5 976 526 wird die Behand­ lung von vesico-ureteralem Reflux, Inkontinenz sowie Erkran­ kungen des Verdauungstraktes, des Urogenitaltraktes und des Thoraxraumes mit Injektionen von Blasenmuskel-Zellen und Zell- Polymer-Suspensionen beschrieben. In US 5 709 854 werden Me­ thoden dargestellt, mit denen Zell-Polymer-Suspensionen in den Körper appliziert werden, so dass neues Gewebe geformt wird. Die Technik der Herstellung von Brust-Gewebe ist aus US 5 716 404 bekannt. Injizierbare Hydrogel-Kompositionen, die Zellen enthalten und in den Körper appliziert werden, werden in US 6 129 761 beschrieben.

In den letzten 20 Jahren haben bildgebende Ultraschalltechni­ ken in der Diagnostik breite Anwendung gefunden. Dabei stellen Ultraschall-Kontrastmittel zunehmend einen integrativen Be­ standteil des diagnostischen Instrumentariums dar. Damit kön­ nen Gefäße, die Durchblutung in Gefäßen, aber auch Tumoren oder ansonsten nur sehr schwer darstellbare Strukturen im Ult­ raschall besser dargestellt werden. Die bisher verwendeten Ultraschall-Kontrastmittel wurden fast ausschließlich in die Blutbahn injiziert, um eine verbesserte Untersuchung der Durchblutung in Gefäßen, Organen oder Tumoren zu ermöglichen. Diese Substanzen werden dann vor allem in der Leber oder den Nieren ausgeschieden.

Aus wissenschaftlichen Publikationen und der Patentliteratur ist eine große Anzahl von unterschiedlichen Substanzen (Ultra­ schall-Kontrastmitteln) bekannt, die Ultraschallkontrast­ verstärkend wirken. Bereits in den 70-er und Anfang der 80-er Jahre wurden Methoden patentiert, mit denen Ultraschall- Kontrast verstärkt werden konnte (siehe z. B. US 3 640 271). In weiterer Folge wurden zahlreiche unterschiedliche Ultra­ schall-Kontrastmittel, Herstellungsmethoden und sonographische Methoden zur Erzielung eines besseren Ultraschall-Kontrasts und einer besseren Bildqualität entwickelt (US 4 466 442, US 4 657 756, US 5 141 738, US 5 147 631, US 5 333 613, US 5 352 435, US 5 501 863, US 5 540 909, US 5 558 854, US 5 614 169, US 5 679 459, US 5 707 607, US 5 711 933, US 5 720 938, US 6 001 335, US 6 068 600, US 6 132 699, US 6 146 657, US 6 165 442, US 6 183 725, US 6 193 952).

Es ist weiterhin bekannt, therapeutische und diagnostische Ge­ räte und Medikamente oder andere Wirkstoffe gemeinsam mit Ult­ raschall-Kontrastmitteln in den menschlichen Körper zu appli­ zieren. In US 4 805 628 wird eine Methode beschrieben, mit der in den Körper implantierbare oder einsetzbare Geräte im Ultra­ schall besser dargestellt werden können. Dabei enthalten diese Geräte luftgefüllte Räume.

Eine Flüssigkeit, die Gase und Medikamente enthält, wird in US 5 315 998 beschrieben. In US 5 770 222 wird die gemeinsame Applikation von einem Ultraschall-Kontrastmittel, das aus Gas­ gefüllten Mikrosphären besteht, und Medikamenten als therapeu­ tisches Medikamenten-Darreichungssystem beschrieben, mit des­ sen Hilfe eine Vielzahl von Medikamenten verabreicht werden sollen. In US 5 849 727 und US 6 117 858 wird eine Methode dargestellt, mit der biologische Agenzien an spezifische Ziel­ strukturen verabreicht werden. Dabei enthält diese verwendete Substanz eine Lösung von Gasgefüllten Mikrobläschen, die von Proteinen umkapselt sind, und ein biologisches Agens, das ent­ weder Naproxen, Piroxicam, Warfarin oder eine andere definier­ te Substanz ist. Das verwendete Gas ist ein Perfluorocarbon oder Schwefel-Hexafluorid.

Aus US 6 123 923 ist bekannt, mit Hilfe des Ultraschalls eine photoaktive Substanz, ein Gas, eine Vorläufersubstanz eines Gases und ein stabilisierendes Material zu verabreichen. In US 6 139 819 wird eine Methode beschrieben, mit der innere Or­ gane eines Herzarrythmien-Patienten untersucht werden können.

Dabei wird ein Ultraschall-Kontrastmittel verwendet, das in einer wässrigen Trägerlösung Liposomen enthält, die ein fluo­ riertes Gas umkapseln. Gleichzeitig enthält dieses Ultra­ schall-Kontrastmittel einen Liganden, der an Zielzellen oder Rezeptoren, die sich in Koageln befinden, bindet. Das verwen­ dete fluoriertes Gas ist dabei entweder ein Perfluorocarbon oder Schwefel-Hexafluorid.

Es ist hervorzuheben, dass alle herkömmlichen Techniken zur Anwendung von Ultraschall-Kontrastmitteln auf die genannten Darreichungsformen beschränkt waren.

Es ist bekannt, für kosmetische oder medizinische Zwecke in den menschlichen Körper z. B. Zellen oder Füllstoffe einzu­ bringen. Die präzise Applikation von Zellen-, Viren- oder Füllstoff-Suspensionen an eine bestimmte Lokalisation in einem Organ ist bisher völlig unzureichend gelöst. Die Applikationen erfolgt häufig unter endoskopischer Kontrolle (z. B. bei Ap­ plikation in Hohlorgane), mit Hilfe einer einfachen Spritze bei Applikationen durch die Haut oder im Rahmen von offenen Operationen. Dabei kann die Verteilung der Suspension im Gewe­ be nicht beobachtet bzw. dokumentiert werden. Gemäß dem Stand der Technik werden die Zellen häufig gemeinsam mit Biomateria­ lien (z. B. Kollagenen) oder auch mit biokompatiblen Materia­ lien verabreicht. Die Unzulänglichkeiten bei der präzisen Ap­ plikation treffen auch auf diese Darreichungsfomen der Zell-, Viren- oder Füllstoff-Suspensionen zu.

In der unveröffentlichten Patentanmeldung DE 100 58 370 wird die Applikation von Zellen mit Hilfe einer Ultraschallsonde beschrieben. Der Injektionsvorgang von Zellen in Gewebe unter Ultraschall-Kontrolle kann jedoch, insbesondere bei kleinen Mengen, nur unzureichend wahrgenommen werden, da sich der Ult­ raschallkontrast des Gewebes und der Zellsuspension wenig un­ terscheiden. Die Größe und besonders die Verteilung der Zellen (Viren, Bakterien) im Gewebe können deshalb nur ungenügend verfolgt werden. Dies ist insbesondere von Nachteil, wenn durch die Injektion von Zellen in bestimmte Organe an einem definierten Ort das Zellwachstum lokal angeregt werden soll bzw. geschädigtes Gewebe einer bestimmten Lokalisation im betreffenden Organ durch die injizierte Zellen ersetzt werden soll.

Die Aufgabe der Erfindung ist es, eine verbesserte Stoffzusam­ mensetzung bereitzustellen, mit der die Applikation von Bioma­ terialien in Gewebe mit erhöhter Genauigkeit und verbesserter Wirksamkeit durchgeführt werden kann. Die Aufgabe der Erfin­ dung ist es auch, Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung der Suspensionszusammensetzung anzugeben. Schließlich ist es Aufgabe der Erfindung, Darreichungsformen für Suspensionszu­ sammensetzungen und Anwendungen der Suspensionszusammensetzun­ gen, insbesondere bei der Implantation von Biomaterialien und der Behandlung von Gewebe, anzugeben.

Diese Aufgaben werden durch eine Suspensionszusammensetzung, Verfahren und Vorrichtungen mit den Merkmalen gemäß den Pa­ tentansprüchen 1, 13, 26 und 28 gelöst. Vorteilhafte Ausfüh­ rungsformen und Anwendungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.

Die Grundidee der Erfindung ist es, eine Suspensionszusammen­ setzung zur Applikation in biologischem Gewebe bereitzustel­ len, die in einer Suspensionsflüssigkeit mindestens eine Funk­ tionskomponente in Form von biologischen Zellen, Zellbestand­ teilen, Mikroorganismen und/oder biologischen oder biokompa­ tiblen Füllstoffen und mindestens ein Ultraschall- Kontrastmittel enthält. Durch diese Kombination wird eine grundsätzlich neue Anwendung von Ultraschall-Kontrastmitteln geschaffen. Bisher wurden Kontrastmittel lediglich zur Sicht­ barmachung eines Organs (z. B. Blutader, inneres Organ) verwendet. Dazu im Gegensatz erlaubt die erfindungsgemäße Suspen­ sionszusammensetzung erstmalig die Ultraschallüberwachung der Zuführung von zunächst körperfremdem Material in ein Körper­ teil.

Gemäß einer besonders bevorzugten Anwendung der Erfindung wird eine Suspensionszusammensetzung bereitgestellt, die mindestens einen biologischen oder biokompatiblen Füllstoff (z. B. Kolla­ gene) und mindestens ein Ultraschall-Kontrastmittel enthält. Die Zufuhr von Füllstoffen besitzt besondere Vorteile bei me­ dizinischen Behandlungen (z. B. der Harnröhre) oder kosmeti­ schen Verfahren (z. B. Unterspritzen von Hautfalten).

Die Erfindung betrifft insbesondere die Zusammensetzung, Her­ stellung und Verwendung einer Suspension von Zellen, Viren und/oder Bakterien, die ein Ultraschall-Kontrastmittel ent­ hält. Durch dieses neue Therapeutikum werden die Voraussetzun­ gen dafür geschaffen, dass lebende Zellen Ultraschall-gezielt oder -überwacht mit Injektionssystemen in den Körper verab­ reicht werden können. Durch die gleichzeitig erfolgende Injek­ tion des Ultraschall-Kontrastmittels und der Zellen kann die Injektion mit Ultraschall-Techniken beobachtet und dokumen­ tiert werden. Diese Technik ermöglicht, selbst kleinste Zell­ mengen punktgenau im Körper eines Patienten zu platzieren. Darüber hinaus kann die Lage des applizierten Depots der Zel­ len kontrolliert und somit der Therapieerfolg dokumentiert und kontrolliert werden. Mit dieser neuen Applikationstechnik kön­ nen Zellen, die sich in einer Suspension befinden, die ein oder mehrere Ultraschall-Kontrastmittel enthält sowie zusätz­ lich Biomaterialien (z. B. extrazelluläre Matrix) und/oder biokompatible Materialien enthalten kann, gemeinsam mit Ultra­ schall-Kontrastmitteln in einem minimal invasiven Eingriff (ohne große offene Operation und Freilegung der Zielorgane) in die Zielorgane exakt verabreicht werden. Die Einsatzmöglichkeiten des sog. "tissue engineering" werden somit entscheidend erweitert.

Vorteilhafterweise hat sich gezeigt, dass die mit der Suspen­ sion applizierten Ultraschall-Kontrastmittel lokal im Körper abgebaut und/oder abtransportiert werden.

Die gemeinsame Verabreichung von Zellen, Zusatz- und Inhalt­ stoffen, Trägermedien und Ultraschall-Kontrastmitteln stellt einen deutlichen Fortschritt in der Applikation von Zellen zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen dar. Darüber hinaus liefert die Herstellung und Bereitstellung der erfindungsgemä­ ßen therapeutischen Darreichungsform in Vielen Fällen erst die Grundlage für den sinnvollen Einsatz der Techniken des "tis­ sue engineering" bei Erkrankungen in Hohlorganen, Körperhöh­ len, Gefäßen, Gelenken, inneren Organen und auch bei offenen Operationen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstel­ lung der Suspensionszusammensetzung, das sich insbesondere da­ durch auszeichnet, dass die mindestens eine Funktionskomponen­ te und das mindestens eine Ultraschall-Kontrastmittel vor oder während der Injektion in den Körper vermischt werden. Erfin­ dungsgemäß erfolgt das Vermischen der mindestens einen Funkti­ onskomponente mit einer Kontrastmittellösung oder -suspension unter Bereitstellung derartiger Konzentrationsverhältnisse, dass die in den Körper applizierte Suspensionszusammensetzung die für die jeweils beabsichtigte Wirkung richtige Konzentra­ tion der Funktionskomponente und eine an den Injektionsort an­ gepasste Osmolalität besitzt. Die mindestens eine Funktions­ komponente wird zum Vermischen in gelöster oder suspendierter Form oder alternativ in lösungsmittelfreier oder -armer Form (z. B. als abzentrifugiertes Pellet) bereitgestellt. Im letz­ teren Fall wird beispielsweise ein zentrifugiertes Zellpellet in die Kontrastmittelösung oder -suspension gegeben.

Im Unterschied zu herkömmlichen Kontrastmitteln, die in hyper­ osmolaren Lösungen z. B. in die Blutbahn verabreicht werden, ist die Osmolalität der Kontrastmittellösung oder -suspension zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionszusammenset­ zung erhöht eingestellt. Die Vermischung erfolgt vorzugsweise derart, dass die Osmolalität der Suspensionszusammensetzung im Bereich von 100 mOsm/kg bis 1000 mOsm/kg, vorzugsweise von 300 mOsm/kg bis 600 mOsm/kg liegt. Das Vermischen erfolgt in einem sterilen Behältnis und/oder in einer Misch- und/oder Ap­ plikationseinrichtung, die zusätzlich zur Injektion von der Suspensionszusammensetzung in einen Körper eingerichtet ist.

Das Ultraschall-Kontrastmittel wird beispielsweise in Wasser gelöst oder suspendiert bereitgestellt. Bevorzugt ist jedoch eine Bereitstellung in einer physiologischen Elektrolyt- oder Salzlösung, die insbesondere NaCl und KCl enthält. Die Elekt­ rolytlösung umfasst beispielsweise 140 mM NaCL und 5 mM KCl. Es kann auch eine Phosphat-gepufferte Salzlösung (PBS) vorge­ sehen sein.

Gegenstand der Erfindung sind auch Vorrichtungen zur Umsetzung der genannten Verfahren, insbesondere Misch- und Applikations­ einrichtungen mit mindestens einem Suspensionszylinder und ei­ ner Steuereinrichtung zur Beladung und/oder Entladung des Sus­ pensionszylinders.

Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung besteht in der Be­ reitstellung eines Suspensionskits (oder: Applikationskit, Suspensionssatz, Suspensionspaket oder Suspensionsbehälter- Bausatz). Das erfindungsgemäße Suspensionskit zeichnet sich durch eine Anordnung von einem oder mehreren Behältern aus, der oder die die erfindungsgemäße Suspensionszusammensetzung im gemischten oder nach Komponenten getrennten Zustand enthält bzw. enthalten und zum Einbau in eine Misch- und Applikationseinrichtung eingerichtet ist. Im Suspensionskit sind die Be­ standteile der Suspensionszusammensetzung in voreingestellten Verhältnissen enthalten. Das Suspensionskit erlaubt eine ver­ einfachte und fehlerfreie Zuführung von Biomaterialsuspensio­ nen in die zu behandelnden Gewebe. Gemäß einer besonderen Aus­ führungsform kann das Suspensionskit auch lediglich einen Be­ hälter mit mindestens einem Ultraschall-Kontrastmittel in ei­ ner physiologischen Lösung oder Suspension umfassen. Dieser Suspensionskit dient der Kombination mit medienarmen oder -freien Funktionskomponenten (z. B. Pellet).

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Zuführung der erfindungsgemäßen Suspensionszusammensetzung in körpereigenes Gewebe zu therapeutischen oder kosmetischen Zwe­ cken. Die Injektion erfolgt vorzugsweise mit einer Spritzenna­ del oder einem Katheter, wobei die erfindungsgemäße Suspensi­ onszusammensetzung als Flüssigkeitsstrom oder in verkapselter Form durch das jeweilige Werkzeug geleitet wird.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfin­ dung erfolgt die Zuführung der Suspensionszusammensetzung un­ ter Verwendung einer Ultraschallsonde, wie sie in der unveröf­ fentlichten deutschen Patentanmeldung DE 100 58 370 beschrie­ ben ist, ggf. in Kombination mit einer Endoskopeinrichtung. Der gesamte Offenbarungsgehalt der deutschen Patentanmeldung DE 100 58 370 wird hiermit ausdrücklich durch Bezugnahme in die vorliegende Patentanmeldung einbezogen. Gegenstand der Er­ findung ist auch ein medizinisches Arbeitsgerät zur Injektion einer Suspensionszusammensetzung unter endoskopischer Beobach­ tung und Ultraschallkontrolle.

Weitere Vorteile und Einzelheiten der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der beigefügten Zeichnungen ersicht­ lich. Es zeigen:

Fig. 1 bis 4 verschiedene Ausführungsformen erfindungsge­ mäßer Misch- und Applikationseinrichtungen,

Fig. 5 eine schematische Schnittansicht (Teildar­ stellung) eines erfindungsgemäßen medizini­ schen Arbeitsgerätes, und

Fig. 6 eine schematische Schnittansicht einer Harn­ röhre mit einem eingeführten Ultraschallkopf.

Die Erfindung wird im Folgenden beispielhaft unter Bezug auf die Anwendung bei der Behandlung von Harninkontinenz beschrie­ ben. Die Umsetzung der Erfindung ist jedoch nicht auf das er­ läuterte Ausführungsbeispiel beschränkt, sondern auch bei an­ deren Anwendungen von applizierten Biomaterialien möglich. Allgemein sind erfindungsgemäße Suspensionszusammensetzungen aus Suspensionen von mindestens einer Funktionskomponente, die durch das zu applizierende Biomaterial gebildet wird, mindes­ tens einem Ultraschall-Kontrastmittel und ggf. mindestens ei­ nem Zusatz- und Inhaltsstoff hergestellt. Anwendungsabhängig werden eine oder mehrere der genannten Bestandteile aus den folgenden Gruppen ausgewählt und in einer Suspensionszusammen­ setzung kombiniert.

Biologisch wirksame Funktionskomponente: biologische Zellen, Bakterien, Viren und/oder biologische oder biokompatible Füll­ stoffe, insbesondere Stamm-Zellen, Vorläufer-Zellen (z. B. My­ oblasten, Fibroblasten, Chondroblasten, Neuroblasten, Oste­ oblasten, Zellen des blutbildenden Systems), differenzierte Zellen (z. B. Chondrozyten, Osteozyten, Myozyten, Fibrozyten, in Blut enthaltene Zellen, Epithelzellen, hormonbildende Zel­ len, Neurozyten, Parenchym-Zellen aus inneren Organen, Endo­ thel-Zellen, Zellen des Immunsystems) oder genetisch veränder­ te Zellen oder Mikroorganismen.

Ultraschallkontrastmittel: freie Gasbläschen, Vorläufersub­ stanzen von Gasen, von organischen oder anorganischen Substan­ zen umkapselte Gasbläschen, Lösungen, kolloidale Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Ionophoren, gelöste Mikroparti­ keln, gelöste Polymer-Sphären, gelöste organischen und/oder anorganische Molekülen, zuckerhaltige Lösungen, Mikropartikel, ferro- oder paramagnetische Metallen, Mikroaggregaten, poröse Partikel von organischen und/oder anorganischem Material, li­ pidhaltigen Mikrosphären und/oder Emulsionen, wobei die Gas­ bläschen vorzugsweise Luft; Stickstoff, Sauerstoff, Kohlendi­ oxid, fluoriertes Gas und/oder ein anderes biokompatibles Gas enthalten.

Zusatz- und Inhaltsstoffe: Salze, Kohlenhydrate, Lipide, Ei­ weiße, Lipoproteine, Aminosäuren, Fettsäuren, einfache Zucker­ moleküle, Wachstumsfaktoren, Hormone, biologisch aktive Zell- Mediatoren, Blutderivate, Enzyme, Vitamine, Peptide, Bulking Agents, biokompatible Polymere (wie z. B. Kollagen, Hyaluron­ säure, synthetische Polymere oder Fibrin), Matrixmoleküle aus organischem und/oder anorganischem Material, eine poröse soli­ de Matrix, Botenstoffe, Neuro-Transmitter und/oder Medikamente (insbesondere Antibiotika, Tuberkulostatika, Fungizide, Anti- Allergika, antivirale Substanzen, Anti-Koagulantien, Thrombo­ lytika, Medikamente gegen Protozoen, Medikamente gegen Arte­ riosklerose, Antirheumatika, Narkotika, Opiate, Herzglykoside, gefäßaktive Substanzen, metabolische Potentiatoren, Substanzen gegen Angiogenese, Substanzen für Angiogenese, chemotaktische Substanzen, Nerven-Wachstumsfaktoren, neuromuskuläre Blocker, Sedativa, Lokalanästhetika, Anästhetika, radioaktive Substan­ zen, Antikörper, genetisches Material, RNA, DNA, antisense- RNA, antisense-DNA, Ribozyme, antigene Nukleinsäuren, Zytosta­ tika, photoaktive Substanzen, Photosensitizer, Kontrastmittel für Röntgen-Strahlung, Kontrastmittel für MRI-Untersuchungen, die Immunantwort stimulierende und/oder immunsuppressive Sub­ stanzen).

Suspensionsflüssigkeit: synthetisch hergestellte Lösung und/oder Gewebeflüssigkeit aus menschlichem und/oder tieri­ schem Material.

Bevorzugte Anwendungen der erfindungsgemäßen Suspensionszusam­ mensetzung bestehen in der Therapie der Harninkontinenz und/oder Stuhlinkontinenz, des vesico-ureteralem Refluxes, des gastro-ösophagealen Refluxes von Volumendefekten und/oder von Falten in der plastischen Chirurgie (z. B. durch subkutane Verabreichung von Fibroblasten oder anderen Zellen), und/oder von Muskelerkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, des Uroge­ nital-Systems und des Magen-Darm-Traktes, Erkrankungen des Nervensystems, Erkrankungen von Organen, Erkrankungen des blutbildenden Systems, Erkrankungen des Hormonsystems (wie z. B. Diabetes mellitus), Tumoren, Entzündungen, Infektionen, Arthrosen und Gelenksschäden, von Erkrankungen der Dermis, Epidermis und Subcutis, und/oder von Traumata und verletzten Organen, Knochen, Gelenken, Bändern und Muskeln.

Im Folgenden wird die Zuführung der Suspensionszusammensetzung mit einer erfindungsgemäßen Misch- und Applikationseinrichtung gemäß verschiedener Ausführungsbeispiele erläutert.

Mit der Misch- und Applikationseinrichtung gemäß Fig. 1 wer­ den die Zellen, die Zusatz- und Inhaltsstoffe, das Trägermedi­ um und das verwendete Ultraschall-Kontrastmittel vor der Ver­ abreichung in einer spritzenartigen Flüssigkeitsfördervorrich­ tung mit einem Suspensionszylinder Z vermischt. Der Suspensi­ onszylinder Z besitzt einen Innenraum, der zwei Teilvolumen bildet. Beim dargestellten Ausführungsbeispiel befindet sich das Kontrastmittel KM in einem ersten Teilvolumen zwischen dem Kolben K und der Spritzennadel S, während auf der Rückseite des Kolbens K das zweite Teilvolumen gebildet ist, das auch als Volumenreserve VR bezeichnet wird. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionszusammensetzung wird mit der Flüs­ sigkeitsfördervorrichtung die Suspension der mindestens einen Funktionskomponente und ggf. der Zusatz- und Inhaltsstoffe un­ ter Betätigung des Kolbens K in den Suspensionszylinder geso­ gen. Beim Aufziehen der Suspension werden das Kontrastmittel KM und die aufgezogene Suspension miteinander vermischt. An­ schließend wird die Suspensionszusammensetzung durch die Bewe­ gung des Kolbens K über die Spritzennadel S in ein Gewebe in­ jiziert. Das Ultraschall-Kontrastmittel besteht in diesem Fall z. B. aus stabilen Gasbläschen, die von einer lipidhaltigen Membran umschlossen sind.

Die konkrete Gestaltung der in Fig. 1 illustrierten Flüssig­ keitsfördervorrichtung wird anwendungsabhängig gewählt. Die Dimension des Suspensionszylinders ist insbesondere von den fallabhängig zu applizierenden Suspensionsmengen abhängig. Des Weiteren ist ggf. eine Anpassung an Zusatzgeräte, wie z. B. Endoskopievorrichtungen und/oder eine Ultraschallsonde vorge­ sehen. Bei Verwendung beispielsweise in Kombination mit dem medizinischen Arbeitsgerät gemäß Fig. 5 (siehe unten) wird die Spritzennadel S zur Bildung des Injektionswerkzeuges ent­ sprechend den Maßen des Arbeitsgerätes verlängert.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bildet der Aufbau aus dem Suspensionszylinder Z, dem Kolben K und dem in das erste Teilvolumen aufgenommenen Kontrastmittel KM mit einem zunächst verschlossenen Ansatz für eine Spritzennadel ein fertiges Kit zur Herstellung der Suspensionszusammenset­ zung.

Gemäß einem weiteren, in Fig. 2 dargestellten Ausführungsbei­ spiel weist die Flüssigkeitsfördervorrichtung zwei Kammern Ka1, Ka2 im Suspensionszylinder Z auf. Die Kammer Ka1 ist ge­ genüber dem Suspensionszylinder Z durch ein am Kolben K befes­ tigtes Behältnis getrennt, dessen Wand an der zur Kammer Ka2 weisenden Seite durch eine Membran M (z. B. Folie) gebildet wird. Im Kolben K verläuft eine Perforations- oder Punktions­ vorrichtung P, die flüssigkeitsdicht in den Kolben K eingelas­ sen und von außen zum Durchstoßen der Membran M betätigbar ist. Die Flüssigkeitsfördervorrichtung mit dem Suspensionszy­ linder Z, dem Kolben K und der eingesetzten Kammer Ka1 bildet wiederum ein fertiges Kit zur Herstellung der erfindungsgemä­ ßen Suspensionszusammensetzung. Die Spritzennadel S kann ggf. auch an dem erfindungsgemäßen Kit fest angebracht sein. Anwen­ dungsabhängig ist es möglich, dass die Kammer Ka2 mit der Sus­ pension der mindestens einen Funktionskomponente im vorberei­ teten Kit enthalten ist oder die Suspension unmittelbar vor Anwendung durch die Spritzennadel S aufgezogen wird. Die Funk­ tionskomponente und das Kontrastmittel sind zunächst noch durch die Membran M getrennt. Dadurch kommt es nicht sofort nach der Aufnahme z. B. von suspendierten Zellen in die Flüs­ sigkeitsfördervorrichtung zum Vermischen des Kontrastmittels und der Zellsuspension. Ein besonderer Vorteil dieser Ausfüh­ rung besteht darin, dass die Zellsuspension und das Ultra­ schall-Kontrastmittel transportiert werden können, ohne das sich beide Komponenten vermischen. Die Vermischung erfolgt un­ mittelbar vor der Applikation. Die Durchmischung von Ultra­ schall-Kontrastmittel und Zellen erfolgt z. B. durch Durchsto­ ßen der Membran mit der Perforationsvorrichtung P.

Die Perforationsvorrichtung P kann abweichend von der Darstel­ lung in Fig. 2 an anderen Teilen der Flüssigkeitsfördervor­ richtung, z. B. auf der Seite der Kammer Ka2 vorgesehen sein.

Gemäß einem weiteren, nicht dargestellten Ausführungsbeispiel werden die suspendierten Zellen, die Zusatz- und Inhaltsstof­ fe, das Suspensions- oder Trägermedium und das verwendete Ult­ raschall-Kontrastmittel erst unmittelbar vor der Verab­ reichung in einer Spritze zusammengemischt. Das verwendete Ultraschall-Kontrastmittel K besteht z. B. aus Gaklaktose- Pikrinsäure-Partikeln und befindet sich in einem eigenen zwei­ ten Behälter. Unmittelbar vor der Injektion werden eine Sprit­ ze mit den Zellen, den Zusatz- und Inhaltsstoffen und dem Trä­ germedium und das Gefäß mit dem Ultraschall-Kontrastmittel verbunden und vorsichtig durchmischt. Das resultierende Ge­ misch wird dann in der Spritze, die nunmehr kleine Gasbläschen enthält, aufgezogen und an die Injektionsnadel aufgesetzt.

Gemäß dem in Fig. 3 dargestellten Ausführungsbeispiel befin­ den sich die suspendierten Zellen, die Zusatz- und Inhalts­ stoffe, das Trägermedium und das suspendierte Ultraschall- Kontrastmittel in zwei getrennten Suspensionszylindern Z1, Z2 einer Flüssigkeitsfördervorrichtung. Die Suspensionszylinder Z1, Z2 sind wie an sich bekannte Spritzenzylinder jeweils mit einem Kolben K1, K2 aufgebaut. Die Kolben K1, K2 sind durch ein Kopplungsteil KT verbunden und können gleichzeitig in Pfeilrichtung bewegt werden, so dass sich das Ultraschall- Kontrastmittel aus dem Suspensionszylinder Z1 und die Zellen aus dem Suspensionszylinder Z2 im T-förmigen Verbindungsteil vermischen und gleichzeitig als erfindungsgemäße Zusammenset­ zug aus der gemeinsamen Spritzennadel austreten. Durch die Auswahl der jeweiligen Spritzenvolumina können verschiedene Mischungsverhältnisse der einzelnen Komponenten vorgegeben werden.

Die Flüssigkeitsfördervorrichtung gemäß Fig. 3 wird durch Einsatz der als Kit bereitgestellten Suspensionszylinder Z1, Z2 vorbereitet. Alternativ ist es auch möglich, das T-förmige Verbindungsteil T mit einer Ventilanordnung auszustatten und die Suspensionszylinder Z1, Z2 getrennt über die Spritzennadel S zu beschicken.

Gemäß dem in Fig. 4 dargestellten Ausführungsbeispiel befin­ den sich die suspendierten Zellen, die Zusatz- und Inhalts­ stoffe, das Trägermedium und das verwendete Ultraschall- Kontrastmittel in getrennten Suspensionszylindern Z1, Z2. Im Unterschied zur Ausführungsform gemäß Fig. 3 sind die Kolben K1, K2 der Suspensionszylinder Z1, Z2 mit getrennten Steuer­ vorrichtungen SV1, SV2 separat betätigbar. Die gesamte Anord­ nung in ein elektrisch betriebenes Applikationsgerät AG einge­ setzt. Die einzelnen Komponenten der erfindungsgemäßen Suspen­ sionszusammensetzung werden erst während der Injektion ver­ mischt und in den Körper injiziert. Das Mischungsverhältnis der einzelnen Komponenten ist dabei entweder vorprogrammiert oder kann vor der Injektion ausgewählt werden. Das Applikati­ onsgerät enthält einen Griff und eine oder mehrere Steuerein­ heiten, die die Kolben bewegen.

Ein medizinisches Arbeitsgerät, das mit besonderem Vorteil zur Injektion der erfindungsgemäßen Suspensionszusammensetzung verwendet werden kann, ist auszugsweise in Fig. 5 illust­ riert. Das Arbeitsgerät besitzt einen Schaft Sch mit mindes­ tens zwei Arbeitskanälen AK1, AK2. Im Arbeitskanal AK1 ist ei­ ne Ultraschallsonde US mit einem Ultraschallkopf UK angeord­ net. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Ultraschallsonde US relativ zum Schaft Sch axial beweg­ lich. Eine Messvorrichtung UP ist am Schaft Sch vorgesehen, mit der die Position der Ultraschallsonde US relativ zum Schaft Sch ermittelt werden kann. Die Position der Sonde wird beispielsweise durch Markierungen auf dem Sondenschaft detek­ tiert. Von den Markierungen werden Koordinaten abgeleitet, die dazu benutzt werden können, Längsschnitte der Ultraschallbil­ der zu räumlichen Bildern zu kombinieren. Im zweiten Arbeits­ kanal AK2 ist eine Endoskopeinrichtung E angeordnet, an deren körperseitigen Ende beispielsweise eine Endoskoplinse EL zur integrierten Beleuchtung des jeweils untersuchten oder behan­ delten Gewebes vorgesehen ist. Die Beleuchtung erfolgt vor­ zugsweise über einen Winkelbereich von 0 bis 90°.

Am zweiten Arbeitskanal AK2 und/oder der Endoskopeinrichtung E ist eine Manipulationsvorrichtung MV zur Betätigung eines Werkzeuges W vorgesehen. Das Werkzeug ist beispielsweise ein Katheter oder eine Spritzennadel. Die Betätigung des Werkzeu­ ges erfolgt, wie es in der unveröffentlichten Patentanmeldung DE 100 58 370 beschrieben ist und deren Offenbarungsgehalt insbesondere in Bezug auf die Betätigung des Werkzeuges W in die vorliegende Patentanmeldung einbezogen wird.

Das Werkzeug W ist beispielsweise eine Spritzennadel, die Teil der oben beschriebenen Misch- und Applikationsvorrichtungen oder Flüssigkeitsfördervorrichtungen ist.

Die Anwendung des Arbeitsgerätes gemäß Fig. 5 erfolgt derart, dass das Arbeitsgerät zunächst im zu behandelnden Körperteil (z. B. Hohlorgan, Gewebe) in Position gebracht wird. Mit der Endoskopeinrichtung E wird das zu behandelnde Gewebe visuell beobachtet. Mit einer Steuervorrichtung oder unter Ultra­ schallkontrolle wird das Werkzeug W positioniert. Anschließend erfolgt die Applikation der Suspensionszusammensetzung über das Werkzeug W in den interessierenden Gewebebereich, wobei der Fortschritt der Applikation mit der Ultraschallsonde US überwacht wird.

Die Positionierung einer Ultraschallsonde, die beispielsweise Teil eines Arbeitsgerätes gemäß Fig. 5 ist, in einer Harnröh­ re ist schematisch in Fig. 6 illustriert. Der Ultraschallkopf UK ist in der Harnröhre angeordnet, die im Wesentlichen schichtförmig aus der Mukosa Mu, der Submukosa Smu und dem Sphinktermuskel SM aufgebaut ist. In den Muskelring SM werden mit der erfindungsgemäßen Suspension Myoblasten eingespritzt. Durch die Zufuhr der Myoblasten wird die Kontraktilität der Harnröhre verbessert. Erfindungsgemäß ist vorgesehen, mit dem Arbeitsgerät, insbesondere der Ultraschallsonde, unmittelbar Kontraktilitätsmessungen durchzuführen. Hierzu wird der Abstand D zwischen dem Ultraschallkopf UK und dem Sphinkter­ muskel SM gemessen. Je nach den erreichbaren Abstandswerten wird erfasst, ob ausreichend Myoblasten zugeführt wurden oder eine weitere Injektion erfolgen muss.

Die in der vorstehenden Beschreibung, den Ansprüchen und den Zeichnungen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirkli­ chung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausgestaltungen von Bedeutung sein.

Claims (39)

1. Suspensionszusammensetzung, die mindestens eine in biolo­ gischem Gewebe wirksame Funktionskomponente enthält und eine Darreichungsform zur Applikation in das Gewebe bildet, wobei die Funktionskomponente in einer Suspensionsflüssigkeit sus­ pendiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Funktionskomponente biologische Zellen, Bakterien, Viren und/oder biologische oder biokompatible Füllstoffe umfasst, und in der Suspensionsflüssigkeit ein Ultraschall- Kontrastmittel enthalten ist.

2. Suspensionszusammensetzung gemäß Anspruch 1 bei der die biologischen Zellen biologisch aktive, lebende und/oder tote Zellen umfassen.

3. Suspensionszusammensetzung gemäß Anspruch 2, bei der die lebenden Zellen Stamm-Zellen, Vorläufer-Zellen (z. B. My­ oblasten, Fibroblasten, Chondroblasten, Neuroblasten, Osteo­ blasten, Zellen des blutbildenden Systems), differenzierte Zellen (z. B. Chondrozyten, Osteozyten, Myozyten, Fibrozyten, in Blut enthaltenen Zellen, Epithelzellen, hormonbildende Zel­ len, Neurozyten, Parenchym-Zellen aus inneren Organen, Endo­ thel-Zellen, Zellen des Immunsystems) oder genetisch veränder­ te Zellen oder Mikroorganismen umfassen.

4. Suspensionszusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Suspensionsflüssigkeit synthetisch oder aus menschlichem oder tierischem Material, insbesondere durch eine physiologische Elektrolytlösung, gebildet ist.

5. Suspensionszusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Suspensionsflüssigkeit zusätzlich durch Zusatz- und Inhaltsstoffe modifiziert ist.

6. Suspensionszusammensetzung gemäß Anspruch 5, bei dem die Zusatz- und Inhaltsstoffe Salze, Kohlenhydrate, Lipide, Eiwei­ ße, Lipoproteine, Aminosäuren, Fettsäuren, einfache Zuckermo­ leküle, Wachstumsfaktoren, Hormone, biologisch aktive Zell- Mediatoren, Blutderivate, Enzyme, Vitamine, Peptide, Bulking Agents, biokompatible Polymere (wie z. B. Kollagen, Hyaluron­ säure, synthetische Polymere oder Fibrin), Matrixmoleküle aus organischem und/oder anorganischem Material, eine poröse soli­ de Matrix, Botenstoffe, Neuro-Transmitter und/oder Medikamente (insbesondere Antibiotika, Tuberkulostatika, Fungizide, Anti- Allergika, antivirale Substanzen, Anti-Koagulantien, Thrombo­ lytika, Medikamente gegen Protozoen, Medikamente gegen Arte­ riosklerose, Antirheumatika, Narkotika, Opiate, Herzglykoside, gefäßaktive Substanzen, metabolische Potentiatoren, Substanzen gegen Angiogenese, Substanzen für Angiogenese, chemotaktische Substanzen, Nerven-Wachstumsfaktoren, neuromuskuläre Blocker, Sedativa, Lokalanästhetika, Anästhetika, radioaktive Substan­ zen, Antikörper, genetisches Material, RNA, DNA, antisense- RNA, antisense-DNA, Ribozyme, antigene Nukleinsäuren, Zytosta­ tika, photoaktive Substanzen, Photosensitizer, Kontrastmittel für Röntgen-Strahlung, Kontrastmittel für MRI-Untersuchungen, die Immunantwort stimulierende und/oder immunsuppressive Sub­ stanzen) umfassen.

7. Suspensionszusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Ultraschall-Kontrastmittel durch freie Gasbläschen, Vorläufersubstanzen von Gasen, von organischen oder anorganischen Substanzen umkapselten Gasbläschen, Lösun­ gen, kolloidalen Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Io­ nophoren, gelösten Mikropartikeln, gelösten Polymer-Sphären, gelösten organischen und/oder anorganischen Molekülen, zuckerhaltigen Lösungen, Mikropartikeln, ferro- oder paramagneti­ schen Metallen, Mikroaggregaten, porösen Partikeln von organi­ schen und/oder anorganischem Material, lipidhaltigen Mikro­ sphären und/oder Emulsionen gebildet wird, die Ultraschallwel­ len reflektieren, verstärken oder absorbieren.

8. Suspensionszusammensetzung gemäß Anspruch 7, bei dem die Gasbläschen des Ultraschall-Kontrastmittels Luft, Stickstoff, Sauerstoff, Kohlendioxyd, fluoriertes Gas und/oder ein anderes biokompatibles Gas enthalten.

9. Suspensionszusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Ultraschall-Kontrastmittel weniger als die Hälfte des Volumenanteils der Suspensionsflüssigkeit mit der Funktionskomponente einnimmt.

10. Suspensionszusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Funktionskomponente eine Substanz um­ faßt, die zur Therapie
der Harninkontinenz und/oder Stuhlinkontinenz,
des vesico-ureteralen Refluxes, des gastro-ösophagealen Refluxes von Volumendefekten und/oder von Falten in der plas­ tischen Chirurgie (z. B. durch subkutane Verabreichung von Fibroblasten oder anderen Zellen), und/oder
von Muskelerkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, des Uro­ genital-Systems und des Magen-Darm-Traktes, Erkrankungen des Nervensystems, Erkrankungen von Organen, Erkrankungen des blutbildenden Systems, Erkrankungen des Hormonsystems (wie z. B. Diabetes mellitus), Tumoren, Entzündungen, Infektionen, Arthrosen und Gelenksschäden, von Erkrankungen der Dermis, Epidermis und Subcutis, und/oder
von Traumata und verletzten Organen, Knochen, Gelenken, Bän­ dern und Muskeln, geeignet ist.

11. Suspensionszusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, deren Osmolalität im Bereich von 100 mOsm/kg und 1000 Osm/kg eingestellt ist.

12. Suspensionszusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die in einer biokompatiblen und/oder resorbierbaren Kapsel enthalten ist.

13. Verfahren zur Herstellung einer Suspensionszusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der alle Kompo­ nenten entweder vor der Verabreichung der zu applizierenden Funktionskomponente vermischt werden oder bei der einzelne oder alle Komponenten erst unmittelbar vor oder während der Injektion in den Körper vermischt werden.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, bei dem ein vorbestimmtes Vo­ lumen einer Suspension der mindestens einen Funktionskomponen­ te und ein vorbestimmtes Volumen des Ultraschall-Kontrast­ mittels vermischt und in einen sterilen Behälter eingebracht werden.

15. Verfahren gemäß Anspruch 13 oder 14, bei dem die Vermi­ schung mit einer Misch- und Applikationseinrichtung mit min­ destens einem Suspensionszylinder erfolgt, wobei das Ultra­ schall-Kontrastmittel in einem ersten Teilvolumen des mindes­ tens einen Suspensionszylinders enthalten ist und der Suspen­ sionszylinder als Volumenreserve ein zweites Teilvolumen ent­ hält, in dem die Suspension mit der Funktionskomponente aufge­ nommen wird.

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, bei dem eine Misch- und Ap­ plikationseinrichtung mit mehreren Suspensionszylindern ver­ wendet wird, die jeweils ein Teilvolumen bilden und entspre­ chend eine Suspension des Ultraschall-Kontrastmittels und die Suspension der Funktionskomponente enthalten, wobei die Suspensionszylinder zum Vermischen gleichzeitig in eine Spritzen­ nadel, einen Katheter oder ein Druckluftsystem entleert wer­ den.

17. Verfahren gemäß Anspruch 16, bei dem das Verhältnis der Leerungsgeschwindigkeiten der Suspensionszylinder fest vorein­ gestellt ist und/oder mit einer Steuereinrichtung der Misch- und Applikationseinrichtung gesteuert wird.

18. Verfahren zur Herstellung einer Suspensionszusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche mit Hilfe einer spritzenförmigen Misch- und Applikationseinrichtung, die aus einer spritzenartigen Volumenfördervorrichtung besteht, die eine Volumenreserve aufweist, so dass nach Aufziehen einer Suspension der Funktionskomponente noch ein Volumenanteil des Ultraschall-Kontrastmittels aufgezogen werden kann oder nach Aufziehen des Ultraschall-Kontrastmittels ein Volumenanteil der Suspension der Funktionskomponente aufgezogen werden kann, so dass nach der Durchmischung der Komponenten die fertige Suspension gegeben ist.

19. Verfahren gemäß Anspruch 18, bei der die einzelnen Kompo­ nenten in einem, zwei oder mehreren parallel oder seriell an­ geordneten Spritzensystemen enthalten sind, die bei der Appli­ kation gleichzeitig die enthaltenen Komponenten mit einer Spritzennadel, einem Katheter, einem Druckluft-System oder ei­ ner Operationsvorrichtung in den Körper applizieren, wobei das Verhältnis der zu applizierenden Komponenten vor der Applika­ tion entweder fix vorgegeben ist oder mit Hilfe einer Steuer­ vorrichtung des Injektionssystems ausgewählt wird.

20. Verfahren zur Injektion einer Suspensionszusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 in biologisches Gewebe, wo­ bei die Suspensionszusammensetzung ultraschallüberwacht mit einer Injektionsnadel, einem Katheter oder mittels Druckluft- Beschleunigung durch eine Düse in Gewebe von Geweben von Hohl­ organen, wie z. B. in Magen-Darm-Trakt, Urogenital-Trakt, Nase und Nasennebenhöhlen, Atemwege, Gelenken, Körperhöhlen, wie z. B. Bauchraum, Brustraum, Schädelhöhle, Beckenraum, Organen, wie z. B. das Gehirn, das Pankreas oder die Leber, einem Punk­ tionskanal, Gefäßen oder unter die Haut oder intraoperativ in ein Operationsgebiet appliziert wird.

21. Verfahren gemäß Anspruch 20, bei dem die Suspensionszusam­ mensetzung in eine biokompatible und/oder resorbierbare Kapsel eingepackt ist und mit einer entsprechenden Injektionsnadel oder einem Katheter appliziert wird.

22. Verfahren gemäß Anspruch 20 oder 21, bei dem die bei der Applikation verwendete Ultraschalltechnik der konventionelle 2-D B-Modus, der "fundamental-harmonic"-, der "tissue­ harmonic"-, der "subharmonic"- und/oder der "second-harmonic"- B-Modus, der 3-D Modus, der Echtzeit-3-D Modus, der 4D-Modus, der Doppler- und/oder Farbdoppler-Modus, der "harmonic power"- Doppler Modus, der "release burst"-Modus, und/oder der "pulse­ invertion"-Modus ist.

23. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 22, bei dem ei­ ne Misch- und Applikationseinrichtung und eine Ultraschallson­ de verwendet wird.

24. Verfahren gemäß Anspruch 23, bei dem die Misch- und Appli­ kationseinrichtung und die Ultraschallsonde in die Harnröhre eingeschoben wird.

25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 24, bei dem ein Endoskop verwendet wird, das eine der folgenden fest verbunde­ nen oder untereinander lösbaren oder verschiebbaren Komponen­ ten aufweist:

• a) eine endoluminale Ultraschallsonde,
• b) eine Manipulationsvorrichtung für mindestens eine Untersu­ chungs- oder Operationsvorrichtung (z. B. eine Nadel, ein Ka­ theter, eine Pipette, eine Biopsienadel, ein chirurgisches Ar­ beitsgerät, eine Arbeitssonde, vorzugsweise eine Laser-, Koa­ gulations-, Hochfrequenz-, Radiofrequenz- oder Kryosonde, eine Druck-Düse oder eine therapeutische Ultraschallsonde), und
• c) ein endoskopisches System.

26. Applikationskit mit einem oder mehreren Suspensionszylin­ dern, die eine Suspensionszusammensetzung gemäß einem der An­ sprüche 1 bis 12 oder getrennt deren Bestandteile enthalten.

27. Applikationskit gemäß Anspruch 26, bei dem der mindestens eine Suspensionszylinder mit einem Kolben und einem Ansatz für eine Spritzennadel oder ein Katheter ausgestattet ist.

28. Medizinisches Arbeitsgerät mit einem Schaft, der mindes­ tens zwei Arbeitskanäle aufweist, in denen eine Ultraschall­ sonde und eine Endoskopeinrichtung angeordnet sind, und das eine Manipulationseinrichtung für ein Werkzeug trägt.

29. Medizinisches Arbeitsgerät gemäß Anspruch 28, bei dem die Ultraschallsonde im Schaft axial beweglich ist.

30. Medizinisches Arbeitsgerät gemäß Anspruch 28 oder 29, bei dem die Ultraschallsonde einen Sondenschaft aufweist, der mit Markierungen, insbesondere optischen oder elektrischen Markie­ rungen, versehen ist, die mit einem Längendetektor zur Ermitt­ lung von Sondenkoordinaten erfassbar sind.

31. Medizinisches Arbeitsgerät gemäß einem der Ansprüche 28 bis 30, bei dem das Werkzeug eine Spritzennadel oder einen Ka­ theter umfasst.

32. Medizinisches Arbeitsgerät gemäß einem der Ansprüche 28 bis 31, das zur ultraschallgezielten endoluminalen Applikation einer Suspension eingerichtet ist, wobei die Manipulationsvor­ richtung mindestens eine Punktionsführung mit mindestens einem rohr- oder schlitzförmigen Lumen zur Aufnahme des Werkzeuges, insbesondere einer Untersuchungs- oder Operationsvorrichtung aufweist, wobei der Winkel des Lumens zur Achse des Schaftes mit einer Ablenkvorrichtung der Manipulationsvorrichtung in einem vorbestimmten Winkel relativ zur Achse des Schaftes ein­ stellbar und/oder das Lumen mit einer Ablenkvorrichtung um ei­ ne vorbestimmte Strecke parallel zur Achse des Schaftes ver­ schiebbar ist, so dass durch Betätigen der Ablenkvorrichtung der Manipulationsvorrichtung der Abstand zwischen den Werkzeu­ gen nach dem Austritt aus der Punktionsführung und der Ultra­ schallsonde gezielt verändert werden kann.

33. Medizinisches Arbeitsgerät gemäß Anspruch 32, bei dem die Ablenkvorrichtung mit einer Steuervorrichtung betätigbar ist, die mit einer Recheneinheit zur Ermittlung von Relativkoordi­ naten des Lumens, der Austrittsöffnung des Lumens oder des im Betriebszustand in das Lumen eingeführten Werkzeuges in Bezug auf die Ultraschallsonde sowie einem Koordinatengeber verbun­ den ist.

34. Medizinisches Arbeitsgerät gemäß einem der Ansprüche 30 bis 33, bei dem der Längendetektor mit einer Recheneinheit versehen ist, mit der unter Verwendung von Schnittbildern, die mit der Ultraschallsonde ermittelt wurden, und den Sondenkoor­ dinaten räumliche Bilddarstellungen ermittelbar sind.

35. Medizinisches Arbeitsgerät gemäß einem der Ansprüche 28 bis 34, bei dem der Ultraschallkopf ein oder mehrere Transdu­ cerelemente enthält, um ggf. mehrere Schallebenen erfassen zu können.

36. Medizinisches Arbeitsgerät gemäß einem der Ansprüche 28 bis 35, bei dem die Ultraschallsonde mit einer Anzeigeeinrich­ tung zur Darstellung eines Ultraschallbildes ausgestattet ist, wobei der Koordinatengeber mit dem bildgebenden System und der Anzeigeeinrichtung verbunden und dazu eingerichtet ist, dass mit den aus vom Koordinatengeber gelieferten Daten die Positi­ on und/oder Bewegungsstrecke des Werkzeuges als Punktions­ hilfsmarkierung auf der Anzeigevorrichtung angezeigt wird.

37. Medizinisches Arbeitsgerät gemäß einem der Ansprüche 28 bis 36, bei dem die einzelnen Komponenten aus sterilisierbarem und wiederverwertbarem Material oder aus Einwegmaterial, vor­ zugsweise Kunststoff, bestehen.

38. Medizinisches Arbeitsgerät gemäß einem der Ansprüche 28 bis 37, das einen lösbare Haken und/oder mindestens einen auf­ blasbaren Ballon aufweist, mit dem die Komponenten des Ar­ beitsgerätes im ganzen oder einzeln in einem zu untersuchenden oder zu behandelnden Gewebe oder Organ lösbar fixiert werden können.

39. Verfahren zur Injektion einer Suspensionszusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, bei dem biologische oder biokompatible Füllstoffe, insbesondere Kollagene, im Gewebe injiziert werden.