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Umfeld der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die direkte Lieferung eines Therapeutikums
zu einem Zielgewebe. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung
einen Injektionskatheter, der eine Druckschürze verwendet, die versiegelbar
in ein Zielgewebe eingreifen kann, während dem Einführen eines
Therapeutikums in das Zielgewebe. Ein Injektionskatheter entsprechend
dem vorcharakterisierenden Teil von Anspruch 1 ist bekannt aus
US-A-6 319 230 oder
aus
WO-A-01/89606 .
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Hintergrund der Erfindung
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Therapeutika
werden häufig
direkt in Zielgebiete von erkranktem Gewebe geliefert in verschiedenen zeitgemäßen medizinischen
Verfahren. Diese direkte Lieferung hat sich als ein vorteilhafter
Weg zur Behandlung zahlreicher medizinischer Zustände erwiesen.
Ein Vorteil dieses Verfahrens ist, dass nur das Zielgewebe dem Therapeutikum
ausgesetzt werden kann, während
ein anderer Vorteil ist, dass eine gesteuerte Therapeutikumdosis
direkt zu dem Zielgewebe geliefert werden kann.
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Aufgrund
unzählbarer
Variablen einschließend
der Viskosität
des Therapeutikums, der Aufnahmefähigkeit des Zielgewebes und
der aktiven Kontraktion und Expansion des Zielgewebes, kann das
zu einem Zielgebiet gelieferte Therapeutikum nicht vor Ort bleiben,
sowohl während
als auch nach seiner Lieferung. Stattdessen kann es wegdiffundieren,
lecken oder aus dem den Lieferpunkt umgebenden Gebiet ausgestoßen werden.
Insbesondere, z.B. wenn das Therapeutikum in ein aktiv kontrahierendes
Gewebe, wie das Myokardium des Herzens injiziert ist, kann das Therapeutikum
durch seinen Eintrittspunkt durch die wiederholte Ex pansion und
Kontraktion des Herzmuskels ausgestoßen oder herausgequetscht werden.
Diese unbeabsichtigte und ungewünschte
Leckage kann zu einer unbestimmbaren Dosierung des gelieferten Therapeutikums
und willkürlicher
Interaktion zwischen ausgetretenem Therapeutikum und benachbartem
Gewebe und Muskeln führen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Ein
Injektionskatheter für
direkte Injektion in ein Körpergewebe
entsprechend der Erfindung ist in Anspruch 1 definiert. Bevorzugte
Ausführungsformen
in den abhängigen
Ansprüchen
2 bis 7 sind definiert.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1 ist
eine vergrößerte teilweise
Querschnittsansicht eines einzelnen Kanalinjektionskatheters mit einem
Injektionsrohr mit einer durchstechenden Spitze in Übereinstimmung
mit einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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2 ist
eine Schnittansicht entlang der Linie 2-2 in 1.
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3 ist
eine teilweise Querschnittsansicht des Injektionskatheters aus
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1 mit
dem sich von der Druckschürze
erstreckenden Injektionsrohr.
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4a bis 4d zeigen
jeweils teilweise Querschnittsansichten, die die einzelnen Schritte
eines Verfahrens zur Verwendung eines Zwei-Kanal-Injektionskatheters zeigen, in Übereinstimmung
mit einer anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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5 ist
eine partielle Seitenquerschnittsansicht eines Zwei-Kanal-Injektionskatheters
in Übereinstimmung
mit noch einer anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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6 ist
eine Querschnittsansicht entlang der Linie 6-6 von 5.
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7 ist
eine teilweise Querschnittsansicht des menschlichen Herzens einschließend einen
Injektionskatheter in Übereinstimmung
mit einer anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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8 ist
eine Seitenansicht eines Zwei-Kanal-Injektionskatheters in Übereinstimmung
mit einer anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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9 ist
ein Graph einer Skalierungsgruppe, die die theoretische gelieferte
Masse gegenüber
der beobachteten gelieferten Masse zeigt.
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10 ist
ein Graph einer Kontrollgruppe, die ein Kontrollsystem gegenüber der
beobachteten gelieferten Masse zeigt.
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Detaillierte Beschreibung
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1 ist
eine vergrößerte teilweise
Querschnittsseitenansicht eines einzelnen Kanal- oder Lumeninjektionskatheters 100 mit
einer Druckschürze 130 in Übereinstimmung
mit einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. In der Ausführungsform von 1a ist
ein einzelnes Kanalinjektionsrohr 110 umschlossen durch
eine Katheterwand 150 des Katheters 100 und teilt
eine konzentrische longitudinale Achse mit dem Katheter 100.
Das einzelne Kanalinjektionsrohr 110 in dieser Ausführungsform
hat ein abgeschrägtes
Ende, das in einer durchstechenden Spitze 120 endet. Ebenso
bezeichnet in dieser Figur sind das interne Lumen 140 des
Katheters 100 und die Gewebeanschlussoberfläche 160 der
Druckschürze 130.
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Der
Injektionskatheter 100 in dieser Ausführungsform kann verwendet werden,
um therapeutisches und in-situ-stopfenbildendes Material zu einem
Zielgebiet zu liefern. Dementsprechend kann in einer Ausführungsform
das einzelne Kanalinjektionsrohr 110 an eine Druckquelle
gekoppelt sein, wie eine Pumpe oder eine Spritze, die verwendet
werden können,
um das therapeutische und in-situ-stopfenbildende Material abwärts in den
internen Kanal des Injektionsrohres 110 zu einem Zielgebiet
zu zwingen. Dieses therapeutische und stopfenbildende Material kann
in den Kanal zugeführt
werden während
dem medizinischen Verfahren oder vorher. Wenn es während des
Verfahrens geliefert wird, kann es direkt in die als Druckquelle
verwendete Pumpe injiziert werden. Alternativ, wenn es vorgeladen
ist, kann es gerade vor dem Beginn des Verfahrens oder einige Zeit
eher geladen werden. Wie unten detaillierter beschrieben, kann das
gelieferte Therapeutikum eines aus einer Vielzahl möglicher
Therapeutika sein, und das in-situ-stopfenbildende Material kann ein Alginat
und Calcium enthalten, ebenso wie eines von einer Anzahl anderer
stopfenbildender Verbunde sein.
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Der
Injektionskatheter 100 in dieser Ausführungsform kann verwendet werden,
um ein Therapeutikum zu einem Zielgebiet zu liefern, welches sich
tief innerhalb des Körpers
befindet. Folglich kann es bevorzugt sein, den Katheter 100 und
das Injektionsrohr 110 aus geeignet starren Materialien
zu bilden, welche eine ausreichende Steuerung erlauben, aber flexibel
bleiben, so dass sie durch den medizinischen Fachmann innerhalb
des Körpers
manövriert
werden können,
der das Verfahren ausführt.
Solche geeigneten Materialien können
einschließen
die Herstellung der Katheterwand 150 des Injektionsrohres 110 aus
einem starren Polymer, während
die durchstechende Spitze 120 aus einem starreren Material
hergestellt wird, wie Nitinol, so dass sie leicht in das Zielgewebe
stechen kann.
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In
dieser Ausführungsform
umschließt
eine Druckschürze 130 den
Katheter 100. Diese Druckschürze 130 hat eine Gewebeanschlussoberfläche 160,
die während
Verwendung versiegelbar in ein Zielgewebe eingreifen kann. Um eine
dichte Versiegelung mit einem Zielgewebe zu erreichen, kann diese
Gewebeabschlussoberfläche
einen Klebstoff auf sich platziert haben, und sie kann gestaltet
oder angepasst sein, um ihren versiegelnden Eingriff mit einem Zielgewebe
zu begünstigen.
Zum Beispiel kann diese Anpassung einschließen die Zugabe einer profilierten
Oberfläche
an die Druckschürze
und ihr Formen in der Form einer Saugglocke, was beides ihre Fähigkeit,
in das Zielgewebe einzugreifen, verbessert. In jedem Fall ist es
bevorzugt, dass die Druckschürze
keine spitzen Ränder
hat, die eine Lumenwand einfangen oder beschädigen können, wenn der Katheter in
das Zielgebiet eingeführt
wird.
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Anstatt
zwei diskrete Strukturen zu sein, können die Druckschürze 130 und
die Katheterwand 150 ebenso aus demselben Material gebildet
sein. In jedem Fall ist es vorzuziehen, dass die ausgewählten Materialien
ausreichend starr sind für
eine Kathetersteuerung, während
sie gleichzeitig ausreichend flexibel sind, um Manövrierbarkeit
während
des Verfahrens und Dichtheit mit dem Zielgewebe zu erlauben.
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2 ist
ein entlang der Linie 2-2 von 1 genommener
Querschnitt. In 2 können die Katheterwand 150,
die Druckschürze 130 und
das Injektionsrohr 110 gesehen werden. Während der
Querschnitt in dieser Ansicht klar macht, dass das Lumen und der
Kanal kreisförmig
sind, können
diese Strukturen andere Querschnittskonfigurationen haben, einschließlich ovale,
sternförmige,
rechtwinklige und Seite an Seite obrunde Orientierungen.
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3 ist
eine partielle Seitenquerschnittsansicht des Katheters aus 1.
In 3 ist das Injektionsrohr 110 gezeigt
als hervorstehend von der Gewebeanschlussoberfläche 160 der Druckschürze 130,
was während
des Einsatzes eines Therapeutikums in einem Zielgewebe in dem Körper auftreten
kann. Wie in 3 gesehen werden kann, bildet
der fernste Punkt des Injektionsrohrs 110 die durchstechende
Spitze 120.
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Die
Druckschürze 130 in
dieser Ausführungsform
kann gebildet sein aus einem biokompatiblen Polymer oder metallischen
Materialien. Beispiele dieser Materialien, die verwendet werden
können,
um die Druckschürze 130 zu
bilden, schließen
ein Silikone, Nylons, Urethane, Polyamide, Polyimide, Elastomere,
Nitinol, chirurgischen rostfreien Stahl, Biopolymere (einschließlich extrazellularer
Matrixderivate [zellulär
oder azellulär]
mit Elastin, Kollagen, Glycosaminoglycan und anderen Bestandteilen
entweder in Kombination oder einzeln) und/oder Kombinationen davon.
Weiterhin, während
die Druckschürze 130 in
der Form eines kegelstumpfartigen Kegels gezeigt ist, kann sie ebenso
in anderen Formen gebildet sein, wie einschließlich ein Zylinder, eine Scheibe
und jede andere Form, die eine Gewebeanschlussoberfläche hat.
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In
der Verwendung kann die Gewebeanschlussoberfläche 160 der Druckschürze 130 durch
einen Fachmann zu einem zu behandelnden Zielgewebe geführt werden.
Sobald die Oberfläche 160 das
Zielgewebe erreicht, kann sie gewaltsam in das Zielgewebe gedrückt werden.
Sobald die Oberfläche 160 in
Position ist, kann das Injektionsrohr 110 in das Zielgewebe
gezwungen oder gedrängt
werden. Nach Betreten des Zielgewebes kann ein therapeutisches und
stopfenbildendes Material, Verbund oder Mittel abwärts durch
das Injektionsrohr 110 gedrückt werden, bis es aus dem
Kanal an seinem fernen Ende austritt. Da der Verbund aus dem Rohr 110 ausgestoßen wird,
kann das Rohr 110 zurück
in Richtung der Druckschürze 130 gezogen
werden, wobei ein Hohlraum hinterlassen wird, den der Verbund füllen kann.
Weiterhin, in einer Einzelverwendungsausführungsform kann die Druckschürze entfernt
werden, nachdem die Injektion durchgeführt wurde, und kann in dem
Zielgebiet bleiben und als ein Pflaster dienen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird das Rohr 110 in die Druckschürze 130 zurückgezogen, nachdem
der gesamte Hohlraum mit dem Verbund gefüllt wurde. Während dieser
Zeit wird die Druckschürze 130 an
der Stelle bleiben, während
die Gewebeanschlussoberfläche 160 versiegelbar
in das Zielgebiet eingreift. Sie sollte vorzugsweise dort verbleiben,
bis der Verbund gehärtet
ist, um einen In-situ-Pfropfen zu bilden. Einmal gebildet, kann
die Druckschürze 130 dann
zurückgezogen
werden, und das Verfahren kann an einem anderen Punkt wiederholt
werden, wenn nötig.
Um die Haftung der Gewebeanschlussoberfläche 160 an dem Zielgewebe
zu erleichtern, kann ein Klebstoff verwendet werden, kann eine Vakuumkraft
angewandt werden, kann die Druckschürze 130 in Form einer
Saugglocke gebildet sein, um die Gewebeanschlussoberfläche 160 mit
dem Zielgewebe zu verbinden. Andere Methoden können ebenso verwendet werden.
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Das
pfropfenbildende Material und das Therapeutikum können den
Injektionsrohr-110-Kanal abwärts gedrängt werden durch verschiedene
Mittel einschließend
eine Spritze, eine mechanische Pumpe und eine druckbare Blase – jedes
Mittel befindet sich aufwärts
des distalen Endes der durchstechenden Spitze 120. Diese
Mittel können
nicht nur zum Drucken des pfropfenbildenden Materials und des Therapeutikums
durch das Injektionsrohr 110 verwendet werden, sondern
auch, um das pfropfenbildende Material und das Therapeutikum vor
deren Verwendung zu lagern. Gleicherweise können diese Mittel verwendet
werden, um das Volumen und die Rate der Injektion des pfropfenbildenden
Materials und des Therapeutikums zu steuern.
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Wie
oben bemerkt, kann der Katheter 100 in dieser Ausführungsform
aus irgendeinem geeigneten starren Material einschließlich starren
Plastiks erzeugt werden. Gleichermaßen kann das Injektionsrohr 110 ebenso
aus jedem geeignet starren Material gemacht sein, das fähig ist
zum Tragen von Flüssigkeiten.
In jedem Fall, wenn das Material in Kontakt kommen kann mit einem
Therapeutikum oder einem in-situ-pfropfenbildenden Verbund, ist
es vorzuziehen, dass das Material kompatibel ist mit dem Therapeutikum
und dem Verbund.
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In
der Ausführungsform
der 1 bis 3 ist der Katheter 100 an
der Druckschürze 130 befestigt. Alternativ
kann der Katheter 100 gleitbar innerhalb der Druckschürze 130 sein,
so dass er zurück-
und vorgleiten kann durch die Druckschürze 130 und sich von
der Druckschürze 130 erstrecken
kann, wenn während
eines medizinischen Verfahrens nötig.
Gleichermaßen
kann das Injektionsrohr 110 aus der Druckschürze 130 ausgefahren
werden in verschiedenen Graden oder Längen in Abhängigkeit der benötigten Injektionstiefe.
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In
der vorliegenden Ausführungsform
ebenso wie in anderen Ausführungsformen
kann das Therapeutikum in einer Polymerlösung sein. Weiterhin kann in
den unten beschriebenen dualen Lumen oder Kanalsystemen das Polymer
einschließen
Alginate, während
das pfropfenbildende Material z.B. ein pfropfenbildendes Ver netzungsmittel
wie Calcium sein kann. Andere mögliche
pfropfenbildende Materialien in Dual-Lumen-Systemen können einschließen, sind
aber nicht beschränkt
auf z.B. Fibrin, welches durch eine enzymatisch-katalysierte Reaktion
von Thrombin und Fibrinogen gebildet ist, und Sucroseacetatisobutyrat,
welches durch das Entfernen von Ethanol in einer in-vivo-wässrigen
Umgebung mit Ausscheidung eines Polymers gebildet ist.
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Das
Therapeutikum durchquert in dieser Ausführungsform das Injektionsrohr 110,
ebenso wie in den anderen Ausführungsformen,
und kann ebenso einschließen
z.B. pharmazeutisch aktive Verbunde, Proteine, Zellen, Oligonukleotide,
Ribozyme, Antisens-Oligonukleotide, DNS-verdichtende Mittel, Gene/Vektorsysteme (d.h.
jedes Vehikel, das die Aufnahme und den Ausdruck von Nukleinsäuren erlaubt),
Nukleinsäuren
(einschließend
z.B. rekombinante Nukleinsäuren;
Blutplättchen,
Dextran, Glykosaminoglykane, Carbohydrate; nackte DNS, cDNS, RNS;
genomische DNS, cDNS oder RNS in einem nichtinfektiösen Überträger oder
in einem viralen Überträger und
welcher weiterhin angefügte
auf Peptide abzielende Sequenzen haben kann; Antisens-Nukleinsäure (RNS
oder DNS); und DNS-Chimären, welche
einschließen
Gensequenzen und Verschlüsselung
für Trägerproteine
wie membrantranslokierende Sequenzen („MTS") und Herpes-Simplex-Virus-1 („VP22"), und virale, liposome und kationische
und anionische Polymere und neutrale Polymere, die ausgewählt sind
aus einer Anzahl von Arten in Abhängigkeit von der gewünschten
Anwendung. Nichtlimitierende Beispiele von Virusträgern oder
Trägern
abgeleitet aus viralen Quellen schließen ein adenovirale Träger, Herpes-Simplex-Träger, Papilloma-Träger, adenverbundene
Träger,
retrovirale Träger
und ähnliches.
Nichtlimitierende Beispiele biologisch aktiver Lösungen schließen ein
antithrombogene Mittel wie Heparin, Heparinderivate, Urokinase und
PPACK (Dextrophenylalaninprolinargininchloromethylketon); Antioxidanzien
wie Probucol und Retinolsäure;
angiogenische und antiangiogenische Mittel und Träger; Mittel,
die weiche Muskelzellwucherung verhindern, wie Rapamycin, Angiopeptin
und monoklonale Antikörper,
die fähig
sind, weiche Muskelzellwucherungen zu blockieren; entzündungshemmende
Mittel wie Dexa methason, Prednisolon, Corticosteron, Budesonid,
Interleukin-10, Serinproteasehemmstoff, Östrogen, Sulfasalazin, Acetylsalicylsäure und
Mesalamin; Calciumeintrittsblocker wie Verapamil, Diltiazem und
Nifedipin; antineoplastische/antiproliferative/antimitotische Mittel
wie Paclitaxel, 5-Fluorouracil, Methotrexat, Doxorubicin, Daunorubicin,
Cyclosporin, Cisplatin, Vinblastin, Vincristin, Epothilone, Endostatin,
Angiostatin und Thymidinkinasehemmstoffe; Antimikrobien wie Triclosan,
Cephalosporin, Aminoglycoside und Nitorfurantoin; anästhetische
Mittel wie Lidocain, Bupivacain und Ropivacain; Stickstoffoxid(NO-)Geber
wie Lisidomin, Molsidomin, L-Arginin, NO-Proteinadduktoren, NO-Carbohydratadduktoren,
polymerische oder oligomerische NO-Adduktoren; Antigerinnungsmittel
wie D-Phe-Pro-Arg-Chloromethylketon, ein RGD-Peptidenthaltender
Verbund, Heparin, Antithrombinverbunde, Blutplättchenrezeptorantagonisten,
Antithrombinantikörper,
Antiblutplättchenrezeptorantikörper, Enoxaparin, Hirudin,
Warafinnatrium, Dicumarol, Aspirin, Prostaglandinhemmstoffe, Blutplättchenhemmstoffe
und Tickantiblutplättchenfaktoren;
vaskuläre
Zellwachstumsforderer wie Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktorrezeptorantagonisten,
transkriptionale Aktivatoren und translationale Promotoren; vaskuläre Zellwachstumshemmstoffe
wie Wachstumsfaktorhemmstoffe, Wachstumsfaktorrezeptorantagonisten,
transkriptionale Repressoren, translationale Repressoren, Reproduktionshemmstoffe,
hemmende Antikörper,
Antikörper,
die gerichtet sind gegen Wachstumsfaktoren, bifunktionale Moleküle bestehend
aus einem Wachstumsfaktor und einem Cytotoxin, bifunktionale Moleküle bestehend
aus einem Antikörper
und einem Cytotoxin; cholesterolabsenkende Mittel; vasodilierende
Mittel; Mittel, welche eingreifen in endogene vaskoaktive Mechanismen; Überlebensgene,
welche gegen Zelltod schützen,
wie Antiapoptotic-Bcl-2-Familienfaktoren und Akt-Kinase; und Kombinationen davon. Myoblaste,
knochenmarkabstammende Stammzellen, inesenchymale Stammzellen und
endothelische Vorgängerzellen
können
ebenso verwendet werden. Weiterhin können die Zellen menschlichen Ursprungs
sein (autologisch oder allogenisch) oder von einer tierischen Quelle
(xenogenisch), genetisch erzeugt, wenn es gewünscht ist, Proteine von Interesse an
die Injektionsstelle zu liefern. Die vermittelte Lieferung ist als
benötigt
formuliert, um Zellfunktion und Lebensfähigkeit zu erhalten.
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Polynukleotidsequenzen,
die in der Praxis der Erfindung nützlich sind, schließen ein
DNS- oder RNS-Sequenzen mit einem therapeutischen Effekt, nachdem
sie durch eine Zelle aufgenommen worden sind. Beispiele von therapeutischen
Polynukleotiden schließen
ein Antisens-DNS und -RNS; DNS-Kodierung für eine Antisens-RNS oder DNS-Kodierung
für tRNS
oder rRNS, um Defekte oder fehlerhafte endogene Moleküle zu ersetzen.
Die Polynukleotide der Erfindung können ebenso therapeutische
Proteine oder Polypeptide verschlüsseln. Ein Polypeptide wird
verstanden als irgendein Übersetzungsprodukt
eines Polynukleotids unabhängig
von der Größe und ob
glykosylatet oder nicht. Therapeutische Proteine und Polypeptide
schließen
als erstes Beispiel diese Proteine oder Polypeptide ein, die defekte
oder fehlerhafte Spezies in einem Tier kompensieren können, oder
diese, die durch toxische Effekte wirken, um schädliche Zellen aus dem Körper zu
beschränken
oder zu entfernen. Zusätzlich
schließen
die Polypeptide oder Proteine, die injiziert werden können oder
deren DNS inkorporiert werden kann, ohne Beschränkung angiogenische Faktoren
und andere Moleküle ein,
die befähigt
sind, um Angiogenesis einzuleiten, einschließlich sauren und basischen
Fibroblast-Wachstumsfaktoren, Vaskularendothelialwachstumsfaktor,
hif-1, epidermalen Wachstumsfaktor, umwandelnden Wachstumsfaktor α und β, von Blutplättchen abstammenden
endothelialen Wachstumsfaktor, von Blutplättchen abstammenden Wachstumsfaktor,
Tumornekrosisfaktor α,
Hepatozytwachstumsfaktor und insulinähnlichen Wachstumsfaktor; Wachstumsfaktoren;
Zellzyklushemmstoffe einschließlich
CDK-Hemmstoffe; Antirestenosismittel einschließend p15-, p16-, p18-, p19-,
p21-, p27-, p53-, p57-, Rb-, nFkB- und E2F-Lockmittel, Thymidinkinase
(„TK") und Kombinationen
davon und andere Mittel, die nützlich
sind zum Einwirken auf Zellwachstum, einschließlich Mittel zum Behandeln
von Bösartigkeiten;
und Kombinationen davon. Noch weitere nützliche Faktoren, die als Polypeptide
oder als DNA, die für
diese Polypeptide codiert, bereitgestellt werden kann, schließen monozytes,
durch chemische Stoffe angelocktes Protein ("MCP-1") und die Familie der knochenmorphogenen
Proteine ("BMPs") ein. Die bekannten
Proteine schließen
BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6(Vgr-1), BMP-7(OP-1), BMP-8, BMP-9, BMP-10,
BMP-11, BMP12, BMP-13, BMP-14,
BMP-15 und BMP-16 ein. Gegenwärtig
bevorzugte BMPs sind jedwede von BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6
und BMP-7. Diese dimeren Proteine können als Homodimere, Heterodimere
oder Kombinationen davon, allein oder in Kombination mit anderen
Molekülen,
bereitgestellt sein. Alternativ oder zusätzlich können Moleküle bereitgestellt sein, die
in der Lage sind, einen stromaufwärts oder stromabwärts gelegenen
Effekt eines BMP bereitzustellen. Solche Moleküle schließen jedwede der "Hedgehog"-Proteine oder der
sie codierenden DNA ein.
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Organe
und Gewebe, die behandelt werden können durch die Verfahren der
vorliegenden Erfindung, schließen
ein jedes Säugetiergewebe
oder -organ, entweder in vivo oder ex vivo injiziert. Nichtlimitierende
Beispiele schließen
ein Herz, Lunge, Gehirn, Leber, Skelettmuskulatur, glatte Muskulatur,
Niere, Blase, Eingeweide, Magen, Bauchspeicheldrüse, Eierstock, Prostata, Auge,
Tumore, Knorpel und Knochen.
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Die
Therapeutika können
verwendet werden z.B. in jeder Anwendung zum Behandeln, Vorbeugen oder
anderweitig Beeinflussen des Verlaufs einer Krankheit oder Gewebe
oder Organdysfunktion. Zum Beispiel können die Verfahren der Erfindung
verwendet werden, um Angiogenesis einzuleiten oder zu verhindern, wenn
gewünscht,
um Restenosis zu verhindern oder zu behandeln, eine Kardiomyopathie
oder andere Dysfunktion des Herzens zu behandeln, zum Behandeln
der Parkinsonkrankheit oder eines Schlaganfalls oder anderer Dysfunktionen
des Gehirns, zum Behandeln von zystischer Fibrosis oder anderen
Dysfunktionen der Lunge, zum Behandeln oder Behindern bösartiger
Zellwucherung, zum Behandeln jeder Bösartigkeit und zum Einleiten
von Nerven-, Blutgefäß- oder
Geweberegeneration in einem besonderen Gewebe oder Organ.
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4A bis 4D zeigen
jeweils Querschnittsansichten eines Zielgewebes 400 und
eines dualen Kanalinjektionskatheters 470, der in Übereinstimmung
mit einer anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Diese Figuren zeigen
aufeinanderfolgende Schritte, beginnend mit dem Platzieren des Katheters 470 gegen
das Zielgewebe, der Bildung des In-situ-Stopfens 494 und
der Freigabe des Therapeutikums an das umgebende Gebiet.
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In 4A ist
der duale Kanalinjektionskatheter 470 gezeigt nach seiner
Platzierung gegen das Zielgewebe 400, so dass die Druckschürze 430 vorzugsweise
versiegelbar in das Zielgewebe 400 eingreift. 4A zeigt
weiterhin die ersten und zweiten Kanäle 411, 412,
die innerhalb des Katheters vor deren Einfügen in das Zielgewebe 400 positioniert
sind. In 4A ist ebenso die bevorzugte
Orientierung der Druckschürze 430 sichtbar,
wobei die größere Seite
der Druckschürze 430 nach
außen
gerichtet ist.
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4B zeigt
den dualen Kanalinjektionskatheter 470 mit dem ersten Kanal
und zweiten Kanälen 411 und 412,
die durch die Druckschürze
in das Zielgewebe gedrängt
werden. Wie gesehen werden kann, hat die durchstechende Spitze 480 des
zweiten Kanals 412 das Zielgewebe 400 durchdrungen,
um einen Hohlraum 470 in dem Zielgewebe 400 zu
bilden. Wie ebenso gesehen werden kann, haben der erste Kanal 411 und
der zweite Kanal 412 sich in einem Tandem bewegt. Alternativ,
in anderen Ausführungsformen,
können
sich diese Kanäle
unabhängig
bewegen, wenn benötigt.
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Als
nächstes,
in 4C, wurden der ersten und zweite Kanal teilweise
aus dem Zielgewebe 400 herausgezogen in der Richtung des
Pfeils 490. Während
dieses Schrittes, wie gesehen werden kann, verblieb die Druckschürze 430 versiegelnd
im Eingriff mit dem Zielgewebe 400. Ebenso, wie durch die
Pfeile 492 und 493 bezeichnet, wurden das in-situ-stopfenbildende
Material und das Therapeutikum während
dieses Schrittes in den Hohlraum 475 injiziert.
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Abhängig von
den Eigenschaften des stopfenbildenden Materials und des Therapeutikums,
können sie
jeweils gleichzeitig ausgestoßen
werden, wenn das Injektionsrohr 410 zurückgezogen wird. Sie können ebenso
nur geliefert werden, nachdem das Injektionsrohr 410 seine
vollständig
zurückgezogene
Position erreicht hat. Ihre voll zurückgezogene Position ist in 4D gezeigt,
was ebenso den Pfropfen in einem vollständig geformten Zustand zeigt
unter Freisetzung des Therapeutikums an das Zielgewebe, wie durch
Pfeile 491 gezeigt. Sobald der Stopfen 494 gebildet
wurde, kann die Druckschürze 430 entfernt
werden. Das stopfenbildende oder quervernetzende Mittel, welches
in die Leerstelle injiziert wurde, kann irgendeines von zahlreichen stopfenbildenden
Materialien einschließlich
Calcium und Thrombin sein.
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5 ist
eine vergrößerte Seitenansicht
eines Zwei-Kanal-Injektionskathetersystems 500 entsprechend
einer anderen alternativen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. In dieser Ausführungsform hat ein äußerer Katheter 503 ein
Lumen 513 und enthält
ein Injektionsrohr 520 mit ersten und zweiten Kanälen 514 und 515.
Sowohl das Injektionsrohr 520 als auch der Katheter enden
in den durchstechenden Enden 524 und 523. Der
Katheter ist umgeben von einer Druckschürze 530 in dieser
Ausführungsform.
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Der äußere Katheter 503 kann
in dieser Ausführungsform
gleitbar positioniert sein innerhalb der Druckschürze 530.
Daher kann er verwendet werden, um den Hohlraum für das Therapeutikum
zu bilden mit seiner durchstechenden Spitze 523, und kann
dann zurückgezogen
werden, bevor die durchstechende Spitze 524 der ersten
und zweiten Kanäle
weiter in das Zielgewebe eingeführt
wird. Um einen versiegelbaren Eingriff innerhalb des Zielgewebes
bereitzustellen, wenn der äußere Katheter 503 gleitbar
innerhalb der Druckschürze ist,
sollte er verschließbar
innerhalb der Schürze
in seiner zurückgezogenen
Position sein, so dass eine adäquate
Kraftmenge durch das Kathetersystem 500 auf die Druckschürze angewandt
werden kann, um eine Versiegelung mit dem Zielgewebe zu erhalten.
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Die
ersten und zweiten Kanäle 514 und 515 können unabhängig bewegbar
sein und können
verlängert vor
und zurückgezogen
in die Druckschürze 530 sein,
einzeln oder in Tandems, wie benötigt
durch das durchgeführte
Verfahren. Zum Beispiel, in einer Ausführungsform, nachdem die Druckschürze 530 gegen
ein Zielgewebe gesetzt wurde, können
sowohl der erste Kanal 514 und der zweite Kanal 515 gleichzeitig
in das Zielgewebe eingeführt
werden. Dann können
eine stopfenbildende Matrix, Verbund oder Material injiziert werden von
dem ersten Kanal 514, während
der zweite Kanal 515 vollständig ausgefahren in dem Gewebe
verbleibt. Nachdem der stopfenbildenden Matrix erlaubt wurde, sich
aufzubauen, kann das Therapeutikum aus dem zweiten Kanal 515 in
die stopfenbildende Matrix ausgestoßen werden, da das zweite Lumen
aus dem Zielgebiet zurückgezogen
wird. Durch Herstellung des Stopfens in dieser Art kann das Therapeutikum
mit der stopfenbildenden Matrix zusammenwirken, nachdem sie begonnen
hat, sich zu bilden, eher als in Verbindung damit. Sobald der In-situ-Stopfen
gebildet ist, kann die Druckschürze 530 dann
aus dem Zielgebiet entfernt werden, und das Verfahren kann wiederholt
werden.
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In
der vorliegenden Ausführungsform,
wie mit den anderen und wie oben empfohlen, kann das Therapeutikum
eine Polymerlösung
sein, einschließend
z.B. Alginate, während
das stopfenbildende Material z.B. ein stopfenbildendes vernetzendes
Mittel wie Calcium sein kann. Zusätzliche mögliche stopfenbildende Materialien,
können
einschließen,
aber sind nicht beschränkt
darauf z.B. Eibrin welches durch eine enzymatisch katalysierte Reaktion
von Thrombin und Fibrinogen gebildet ist, und Sucroseacetatisobutyrat,
welches durch das Entfernen von Ethanol in einer in-vivo-wässrigen
Umgebung und dabei Ausscheiden eines Polymers gebildet ist.
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6 ist
eine Querschnittsansicht des dualen Kanalinjektionskatheters aus 5,
genommen entlang de Linie 6-6, und zeigt eine mögliche Anordnung des ersten
Kanals 514 und des zweiten Kanals 515. In 6 ist
der zweite Kanal 515 größer gezeigt
als der erste Kanal 514. Jedoch, in einer alternativen
Ausführungsform der ersten
und zweiten Kanäle
können
diese dieselbe Größe haben.
Zusätzlich,
während
die ersten und zweiten Kanäle
längsgerichtet
Seite an Seite gezeigt sind, kann in alternativen Ausführungsformen
jede Anordnung verwendet werden, einschließlich z.B. ein Kanal umschließend den
anderen. Des Weiteren ist die vorliegende Erfindung nicht gedacht,
um beschränkend
auf ein oder zwei Kanalinjektionsröhren zu sein, da drei oder
mehrere ebenso verwendet werden können. Dergleichen müssen die
Kanäle
und Lumen nicht konzentrisch sein, sondern können ebenso Seite an Seite
in anderen Orientierungen ebenso gut positioniert sein.
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7 zeigt
eine Querschnittsansicht eines menschlichen Herzens 700 mit
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung darin enthalten. In 7 ist
der Injektionskatheter 730 sichtbar, aufweisend eine durchstechende
Spitze 720 und eine Druckschürze 725, eingefädelt durch
eine Aortaarterie 715 in die linke Herzkammer 710 des
Herzens 700. Während
der Injektionskatheter gezeigt ist als durch die Aortaarterie gefädelt, kann
er ebenso gefädelt
sein durch die Oberschenkel-, Oberarm- und Halsschlagaderarterie.
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In-situ-Stopfen 740,
die in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung gebildet sind, können deutlich in 7 gesehen
werden.
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8 zeigt
eine Seitenansicht einer weiteren alternativen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. In 8 sichtbar
sind der Katheter 800, die erste Kanalzuführung 810,
die zweite Kanalzuführung 820, die
Katheterwand 803, die Druckschürze 830, der erste
Kanal 805, der zweite Kanal 815, die durchstechende Spitze 823,
das Injektionsrohr 825 und die durchstehende Spitze 824.
In dieser Ausführungsform
ist die Druckschürze
gezeigt als ein Metallzylinder, und die Kanalzuführungen, welche das Einfügen eines
Therapeutikums und eines stopfenbildenden Materials erlauben, sind
in dem nahen Ende des Katheters positioniert.
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Die
Verwendung von In-situ-Stopfen zur Lieferung größerer Moleküle in Übereinstimmung mit der vorliegenden
Erfindung wurde als eine plausible Liefermethode bewiesen. 9 ist
ein Graph einer Skalierungsgruppe, der dieses beweist und die theoretische
gelieferte Masse über
der beobachteten gelieferten Masse zeigt. In 9 sind Ergebnisse
präsentiert
für eine
Drei-Lösungen-Skalierungsgruppe,
die in einem Direktinjektions-FITC-Dextranzufuhr-Skalierungstest verwendet wurde. Die
drei Lösungen
hatten theoretische gelieferte Massen von 25,4, 49,4 und 99,6 Mikrogramm
(ug), wie entlang der x-Achse von 9 gezeigt.
Die beobachteten gelieferten Massen für die drei Lösungen sind
jeweils 24,2, 36,8 und 92 ug, wie entlang der y-Achse gezeigt.
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10 ist
ein Graph einer Kontrollgruppe, die ebenso das Thema einer Therapeutikumlieferung
anspricht, der ein Kontrollsystem über beobachteter gelieferter
Masse zeigt. In 10 sind Ergebnisse präsentiert
für eine
Drei-Lösung-Kontrollgruppe, die
in einem Direktinjektions-FITC-Dextranliefer-Kontrolltest verwendet
wurde. Die verwendeten Kontrollen schließen ein Alginate, Ca2+ und
Dextran. Jede der drei Lösungen
hatte theoretische gelieferte Massen von 50 ug, wie entlang der
x-Achse von 10 gezeigt. Die beobachteten gelieferten
Massen für
die drei Lösungen
sind jeweils 44,7, 58,8 und 47,9 ug, wie entlang der y-Achse gezeigt.
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Das
verfolgte Testverfahren, um die Skalierungsgruppen- und die Kontrollgruppenresultate
zu erhalten, wie in 9 und 10 gezeigt,
war gestaltet, um zu verifizieren, ob die Konzentration freigegebener
Mittel gleich ist zu der erwarteten. Besonders die folgenden Schritte
waren an dem Verfahren beteiligt: Vorbereiten von 40 g einer 2,5-%-(w/w)-Alginatlösung (wässrig).
- 1. Vorbereiten einer 0,6-M-CaCl2-Lösung (wässrig).
- 2. Vorbereiten eines Agarosegels:
- 3. In einem 50-ml-Becher 2,5 % (w/w) Agarose mit Wasser mischen.
- 4. Agarosemischung in einer Mikrowelle aufheizen, bis sie gleichmäßig kocht
(Lösung
sollte vollständig
klar werden).
- 5. Verwendung hitzeschützender
Handschuhe, Entfernen des Bechers aus der Mikrowelle und Schütten des
heißen
Gels in eine Zinnwiegepfanne, bis der Flüssigkeitslevel annähernd die
Spitze der Wiegepfanne erreicht.
- 6. Abdecken des Gels und Abkühlenlassen
für 30
Minuten. (Das Gel sollte an dem gleichen Tag verwendet werden, an
dem es gemacht wurde.)
- 7. Vorbereiten von FITC-Dextran-Injektionslösungen entsprechend der folgenden
Tabelle:
| Lösungs-Nummer | [Dextran] (mg/mL) | Masse
Dextran (mg) | Volumen
des Alginats (mL) | Volumen
des CaCl2 (mL) | Volumen
des Wassers (mL) |
| 1 | 2,5 | 12,5 | 5 | | - |
| 2 | 5 | 25 | 5 | | - |
| 3 | 10 | 50 | 5 | | - |
| 4 | 5 | 25 | - | 5 | - |
| 5 | 5 | 25 | | - | 5 |
| 6 | 5 | 25 | 5 | | - |
- 1. In einem abgedunkelten
Raum ungefähr
100 ul der CaCl2-Lösung und 100 uL der Alginatlösung in
ihre jeweiligen Spritzen laden.
- 2. Vorbereiten zur Injektion durch Ausgeben beider Materialien,
bis jedes gerade dabei ist, aus der Spitze des Katheters auszutreten
(ungefähr
das oben gezeigte Hohlraumvolumen).
- 3. Einfügen
der Nadelspitze in das Agarosegel, bis die Druckschürze fest
gegen die Oberfläche
des Gels gesetzt ist.
- 4. Ausgeben von 10 uL des Alginats und 2 uL des CaCl2 und schnelles Entfernen der Nadel aus dem
Gel.
- 5. Visuelle Inspektion zur Platzierung des Stopfens.
- 6. Entfernen der Spritzen und Spülen jeder Nadel mit Wasser
und Luft.
- 7. Wiederaufladen und Wiederholen dieser Schritte (n = 3 für jede Lösung).
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Die
Analyse der Ergebnisse aus dem obigen Test schließen ein:
Verwendung
einer Rasierklinge, um einen Kubus zu schneiden aus dem Gel, ungefähr 0,5 cm
um die Injektionsstelle.
- 1. Schneiden von 2
Mandrillen, so dass sie in eine 20-mL-Szintillationsampulle passen.
- 2. Verwendung der Mandrillen im Tandem, um den Agarosekubus
innerhalb einer 20-mL-Ampulle aufzubrechen.
- 3. Lassen der Mandrillen in der Ampulle und Füllen mit
10 mL PBS.
- 4. Abdecken der Ampulle und den Inhalten Erlauben, unter Bewegung
und Lichtabdeckung für
17 bis 24 Stunden auszubrüten.
- 5. Gleichteilend 200 mL von jeder Ampulle für die Fluorometrie.
- 6. Fluorometrie wird auf 490 nm Anregung und 520 nm Emission
gesetzt.
- 7. Multiplizierung des Resultierenden (Dextran) durch 10 mL,
um die Gesamtmasse an extrahiertem Dextran zu erhalten.
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Eine
Injektionskathetervorrichtung und ein Verfahren zur Zufuhr eines
Therapeutikums, welches einen Stopfen in situ formen kann, werden
bereitgestellt. Verschiedene Ausführungsformen des Injektionskatheters und
Verwendungsverfahren dafür
sind oben beschrieben, einschließlich eines Katheters mit einem
ersten Lumen in flüssiger
Verbindung mit einer Druckquelle und einer durchstechenden Spitze
und einer Druckschürze mit
einer Gewebeanschlussoberfläche
zum versiegelbaren Eingriff in ein Zielgewebe, wobei der Katheter
gleitbar durch die Druckschürze
platziert ist. Es sollte geschätzt
werden, dass die oben bereitgestellten Ausführungsformen rein illustrativ
sind und andere Ausführungsformen,
Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung ebenso
plausibel sind und hergestellt werden können, ohne den Bereich der
vorliegenden Erfindung zu verlassen.