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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Veränderung der Zusammensetzung
eines Fluids auf seinem Weg durch ein Lumen. Genauer betrifft die
vorliegende Erfindung die Verwendung einer selektiv durchlässigen bzw.
permeablen Membran zur Erleichterung der Veränderung eines Fluids, das sich durch
ein Lumen bewegt, indem eine Verbindung durch die selektiv permeable
Membran vor der Injektion des Fluids aus dem Lumen passiert wird.
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Hintergrund
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Die
Veränderung
der Zusammensetzung eines komprimierbaren oder nicht komprimierbaren Fluids
vor seinem Ausstoß aus
einem Lumen ist ein wünschenswerter
Schritt für
viele weitreichende Anwendungen. Zum Beispiel kann durch Veränderung eines
nicht komprimierbaren Fluids vor seinem Ausstoß aus einem Lumen das Fluid
in einem Zustand gelagert werden und dann zu einem anderen Zustand
verändert
oder modifiziert werden, und zwar einem, der nützlicher oder vorteilhafter
für die
sich stellende Aufgabenstellung ist.
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Im
Hinblick auf gewisse medizinische Verfahren kann es beispielsweise
für ein
Therapeutikum, das an die Zielstelle im Körper gebracht werden soll, vorteilhaft
sein, nach seiner Einbringung an der Zielstelle sich schnell zu
verfestigen. In einem spezifischen Beispiel, falls das Therapeutikum
in ein sich aktiv kontrahierendes Gewebe, wie das Myokard des Herzens,
injiziert wird, könnte
es auftreten, dass das Therapeutikum herausgedrückt oder zurückgedrückt wird
durch seinen Eintrittspunkt. Diese unerwünschte Abgabe des Therapeutikums
kann zu einer unbestimmten Dosierung des Therapeutikums, die tatsächlich an
das Myokard und an die nicht gewünschte
Zwischenfläche
zwischen dem herausgedrückten Therapeutikum
und dem benachbarten Gewebe und Organen verabreicht wird, führen. Um
dieser unerwünschten
Abgabe beizukommen, können
feste Stopfen gebildet werden, die das Therapeutikum einkapseln,
um so seine Ausstoßung
aus der Zielstelle zu verhindern.
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Obgleich
es vorteilhaft sein mag, ein Therapeutikum mit einem hohen Anteil
an Feststoffen zu verwenden, könnte
ein Therapeutikum mit einem hohen Verhältnis von Feststoffen zu Fluid
den Durchgang durch ihr Zuführvolumen
widerstehen. In einigen Fällen
kann ein Lösungsmittel
verwendet werden, um eine arbeitsfähige Balance zwischen Feststoffen
und Fluiden zu erreichen. In diesen Fällen kann jedoch das verwendete
Lösungsmittel
bezüglich
der Abgabestelle giftig sein oder mit dem Therapeutikum nicht kompatibel
sein.
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Wenn
das Lösungsmittel
giftig ist, kann es in gewissen Anwendungen giftig sein, nicht jedoch
in anderen. Zum Beispiel ist Ethanol, welches als Lösungsmittel
verwendet werden kann, im Allgemeinen als "biokompatibel" angesehen, jedoch ist dies eindeutig
nicht der Fall, wenn die Zielstelle innerhalb des Myokards liegt.
Diese selektive Giftigkeit ist zumindest zu dem Ausmaß problematisch,
dass eine medizinische Vorrichtung, die ein Therapeutikum enthält, nicht
universell verwendet werden kann, sondern stattdessen nur für Zielstellen
verwendbar ist, die nicht durch das Lösungsmittel lädiert wurden.
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Um
dieser möglichen
Giftigkeit bezüglich
des Ziels und der unerwünschten
Inkompatibilität
mit dem Therapeutikum zu begegnen, kann eine Lösungsmittelmenge verwendet
werden, die geringer als das Optimum ist. Alternativ kann eine ausreichende
Lösungsmittelmenge
verwendet werden mit dem Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen, die
von seiner Verwendung herrühren.
In beiden Fällen
kann die Wirksamkeit des Therapeutikums beeinträchtigt sein.
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DE 32 15 003 A offenbart
eine Dialysevorrichtung zur Entfernung von Luft aus dem Dialysat, das
an eine Dialysevorrichtung zugeführt
wird. Wie z.B. in der
3 der
DE 32 15 003 A gezeigt ist,
wird das Dialysat über
eine erste Zuführung
an eine erste Kammer bereitgestellt, die das Innere einer mikroporösen hydrophoben
Röhre ist.
Mittels eines Vakuumabzugs wird in dem Dialysat befindliches Gas
durch die mikroporöse
Röhre über eine
zweite Kammer in einen zweiten Übergang
entfernt. Das entgaste Dialysat wird dann über einen dritten Übergang
an die Dialysevorrichtung bereitgestellt.
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WO 89/01974 A offenbart
ein System zur Messung eines Metabolits in einer physiologischen Flüssigkeit,
wie Blut. Dieses System umfasst einen Katheter, der einen innen
gelegenen Metabolitsensor stromabwärts einer semi-permeablen Region
einschließt,
wobei ein dynamisches Equilibrium zwischen dem externen Metaboliten
in der physiologischen Flüssigkeit,
wie Blut, und einer höheren
Konzentration des gleichen Metaboliten, der in einer Infusionslösung enthalten
ist, die durch den Katheter fließt, erhalten wird.
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US-A-4 265 249 offenbart
ein System zum Erhalt von Körperflüssigkeiten
für deren
kontinuierlichen chemischen Analyse. Das System schließt einen
Katheter zum Erhalt des zu messenden Materials ein. Die Oberfläche des
Körperteils
des Katheters ist teilweise beschichtet mit einer semi-permeablen Filtermembran.
Von der Rückseite
der Filtermembran ist ein spiralförmiger Kanal bereitgestellt,
der mit mindestens einem inneren Gang verbunden ist, der dazu dient,
die gefilterte Körperflüssigkeit
oder das Filtrat über
eine Röhre
zu einer kontinuierlich arbeitenden Analysevorrichtung abzuführen. Eine
Saugpumpe stellt ausreichend Saugkraft zur Verfügung, um das Filtrat kontinuierlich
aus dem Gang abzuziehen. Es könnte
vorteilhaft sein, eine Flüssigkeit
zur Spülung des
Filtrats aus dem spiralförmigen
Kanal und dem Gang mittels einer Spülflüssigkeit, die über einen
anderen Gang und eine Verbindungsstelle zu dem spiralförmigen Kanal
zugeführt
wird, bereitzustellen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist definiert durch eine Vorrichtung zur Injektion
einer Flüssigkeit
in eine Zielstelle, die sich in einem Körper, wie er in Anspruch 1
definiert ist, befindet. Vorteilhafte Ausführungsformen dieser Vorrichtung
gemäß der Erfindung
sind in den abhängigen
Ansprüchen
2 bis 17 definiert.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1 ist
eine vergrößerte Seitenschnittansicht
des distalen Endes eines Duallumenkatheters im Einklang mit einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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2 ist
eine Querschnittansicht, die entlang der Linie 2-2 der 1 genommen
wurde.
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3 ist
eine Querschnittansicht des distalen Endes eines Katheters im Einklang
mit einer alternativen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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4 ist
eine Querschnittansicht des distalen Endes eines Katheters im Einklang
mit einer anderen alternativen Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung.
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5 ist
eine Seitenschnittansicht eines Duallumenkatheters im Einklang mit
einer anderen alternativen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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6 ist
eine vergrößerte Seitenschnittansicht
des distalen Endes einer Multilumenkanüle im Einklang mit einer alternativen
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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7 ist
eine vergrößerte Seitenansicht
des distalen Endes eines Duallumenkatheters im Einklang mit einer
anderen alternativen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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8 ist
eine Seitenschnittansicht des distalen Endes einer Chromatographie-Destillationsröhre im Einklang
mit einer anderen alternativen Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung.
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Detaillierte Beschreibung
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1 ist
eine vergrößerte Seitenschnittansicht
des distalen Endes eines Duallumenkatheters 100 mit einer
Durchstoßspitze 10 im
Einklang mit einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. In 1 liegen
eindeutig ein äußeres Lumen 17,
ein inneres Lumen 16, ein Lösungsmittel 14, eine
Mischkammer 18, eine selektiv permeable Membran 15, eine
Austrittsöffnung 19 und
eine Durchstoßspitze 10 vor.
Auch sichtbar in 1 sind Pfeile für Vakuumkräfte 11,
Pfeile für
schiebende Kräfte 12 und
Pfeile für
die Fließrichtung
des Lösungsmittels 13.
In dem Katheter 100 der 1 befindet
sich das innere Lumen 16 innerhalb des äußeren Lumens 17 und
teilt eine konzentrische longitudinale Achse mit dem äußeren Lumen 17.
Das äußere Lumen 17 hat
in dieser Ausführungsform
sich verjüngende
Enden 120, wobei das Ende in der Durchstoßspitze 10 endet.
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Wenn
der in der 1 gezeigte Katheter verwendet
wird, um ein Therapeutikum in eine sich tief in dem Körper befindliche
Zielstelle zu injizieren, kann es notwendig sein, das äußere Lumen
und die Durchstoßspitze
des Katheters aus einem starren Material, wie nichtrostender Stahl
medizinischer Qualität
oder ein sehr starres Polymer, zu bilden, so dass es den inneren
Kräften,
die bei der Lagerung und Verabreichung des Therapeutikums erzeugt
werden, und den äußeren Kräften, die
bei der Verabreichung des Therapeutikums an die Zielstelle auftreten,
widerstehen kann.
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Das
innere Lumen 16 wird in der 1 als im Zentrum
des äußeren Lumens 17 befindlich
gezeigt. Das innere Lumen 16 wird auch in Verbindung und
in Fluidkommunikation mit einer Mischkammer 18 gezeigt,
die eine sie umgebende selektiv permeable Membran 15 aufweist.
Diese Mischkammer 18 ist, wie ersichtlich ist, mit sowohl
dem inneren Lumen 16 als auch der Austrittsöffnung 19 in
Kontakt. Es ist hier, in der Mischkammer 18, wo sich das
das innere Lumen 16 stromabwärts bewegende Therapeutikum durch
die Insertion oder Entfernung von Verbindungen in das Therapeutikum
vor seinem Ausstoß aus dem
Katheter über
die Austrittsöffnung 19 verändert werden
kann.
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Der
Pfeil für
die schiebenden Kräfte 12 zeigt die
Richtung einer Kraft an, die an dem proximalen Ende des Katheters
erzeugt werden kann und verwendet wird, um das Therapeutikum durch
das innere Lumen 16 zu zwingen. In ähnlicher Weise ist ein Pfeil
für die
Vakuumkräfte 11 auch
dargestellt. Dieser zeigt die Richtung einer Vakuumkraft, die an
dem proximalen Ende des Katheters erzeugt werden kann und verwendet
werden kann, um Verbindungen durch die selektiv permeable Membran 15 der
Mischkammer 18 zu ziehen. In dieser Ausführungsform wird
der Durchtritt des Lösungsmittels
durch die selektiv permeable Membran 15 durch die Vakuumkraft 11,
die in dem äußeren Lumen 17 wirkt,
beschleunigt.
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In
dieser Figur ist das Lösungsmittel 14 dispergiert
innerhalb des inneren Lumens 16, des äußeren Lumens 17, der
Mischkammer 18 und der Zielstelle des Körpers 110 gezeigt.
Wie ersichtlich ist, variiert die Dichte des Lösungsmittel 14 pro
Volumeneinheit in Abhängigkeit
von seinem Ort innerhalb und außerhalb
der Vorrichtung.
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Bei
der Verwendung würde
der Katheter 100 in die Zielstelle 110 eingeführt werden,
um das sich innerhalb des inneren Lumens 16 befindliche
Therapeutikum abzugeben. Nachdem der Katheter 100 in die
Zielstelle 110 eingeführt
wurde, kann das Therapeutikum, das das Lösungsmittel enthält, mittels
verschiedener Mittel, einschließlich
einer Spritze, einer mechanischen Pumpe und eines zusammendrückbaren
Balgs, das innere Lumen 16 hinabgezwängt werden. Diese Mittel können nicht
nur verwendet werden, um das Therapeutikum durch das Lumen zu zwängen, sondern
auch, um es vor der Verwendung des Katheters zu lagern und um das
Volumen und die Injektionsgeschwindigkeit des Therapeutikums zu
regulieren bzw. kontrollieren.
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Falls
das verwendete Therapeutikum ein hohes Verhältnis von Feststoffen zu Flüssigkeit
aufweist, kann ein Lösungsmittel 13 in
das Therapeutikum eingemischt werden. Da das Therapeutikum in die
Mischkammer 18 gedrückt
wird, kann in diesem Beispiel das Lösungsmittel 14 aus
dem Therapeutikum durch die selektiv permeable Membran in das äußere Lumen 17 migrieren,
wodurch sich das Verhältnis
des Feststoffs zu der Flüssigkeit
des Therapeutikums verringert. Nachdem es die Mischkammer verlassen
hat, nun enthaltend Stopfen und ein geringeres Verhältnis von
Festkörpern
zu Flüssigkeit, kann
das Therapeutikum besser geeignet sein, um an einer sich aktiv kontrahierenden
Zielstelle 110 zu verbleiben.
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Während die
Entfernung des Lösungsmittels vorstehend
beschrieben wurde, können
andere Veränderungen
auch an dem Therapeutikum vorgenommen werden, entweder anstelle
oder zusätzlich
zu der Entfernung des Lösungsmittels.
Zum Beispiel kann, wie nachfolgend beschrieben, ein Aushärtungsmittel
zu dem Therapeutikum zugesetzt werden, wenn es durch die Mischkammer
passiert, oder das Lösungsmittel
kann entfernt werden und das Aushärtungsmittel kamen zugegeben
werden.
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Zusätzlich können durch
die Zugabe oder Entfernung von Verbindungen verschiedene chemische
Reaktionen innerhalb der Mischkammer 18 durchgeführt werden,
bevor das Fluid durch die Austrittsöffnung 19 ausgestoßen wird.
Diese Reaktionen könnten
die Einführung
von Reduktionsmitteln, Quervemetzungsmitteln und verschiedenen anderen
Mitteln einschließen.
Einige von diesen werden in größerem Detail
nachfolgend erörtert.
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Die
in der 1 gezeigte Vakuumkraft kann durch verschiedene
Vorrichtungen, die am proximalen Ende des Katheters liegen, erzeugt
werden, einschließlich
einer Vakuumpumpe, einer Spritze und einem Ansaugschlauch. Diese
Vakuumkraft hilft, wie zuvor angegeben, bei der Entfernung des Lösungsmittels
aus dem Therapeutikum, das durch die Mischkammer 18 wandert.
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Zusätzlich zu
der Verwendung der Vakuumkraft zur Unterstützung der Entfernung des Lösungsmittels
aus dem Therapeutikum innerhalb der Mischkammer 18 der
Vorrichtung können
auch andere Verfahrensweisen verwendet werden. Zum Beispiel können Zentripetalkräfte in der
Mischkammer erzeugt werden, indem die Kammer oder die gesamte Vorrichtung
rotiert wird, um den Transfer von Lösungsmittel aus dem Therapeutikum
und durch die selektiv permeable Membran zu erleichtern. Des Weiteren können auch
chemische Kräfte,
ionische Anziehungskräfte,
Teilchengrößen und
hydrophobe Affinitäten
verwendet werden, um Verbindungen selektiv durch die selektiv permeable
Membran zu ziehen oder zu drücken.
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Die
selektiv permeable Membran kann aus jedwedem geeigneten Material
hergestellt sein. Die Membran kann gewählt sein in Abhängigkeit
von der spezifischen Verwendung des Katheters, in Abhängigkeit
des spezifischen Therapeutikums, das durch die Mischkammer geführt wird,
oder in Abhängigkeit von
jedweder möglichen
Kombination von Fluiden und Anwendungen, die auftreten kann. Eine
Polykarbonat-Membran ist ein Beispiel einer selektiv permeablen
Membran 15, die bei gewissen Anwendungen verwendet werden
kann. Andere plausible Beispiele sind Glasmikrofasern, PTFE (TeflonTM), Polyethersulfon, Nylon, Polypropylen,
Cellulose, einschließlich denjenigen,
die durch Enzyme vernetzte Oberflächen bzw. mit den Oberflächen verbundene
Enzyme aufweisen, Antikörper,
Cheliermittel, absorbierende Beschichtungen und funktionale Modifikationen
dieser Materialien.
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2 ist
eine Querschnittansicht, die entlang der Linie 2-2 der 1 genommen
wurde. Wie aus 2 ersichtlich ist, kann die
selektiv permeable Membran 13, welche die Mischkammer 18 definiert, kreisförmig sein
und kann konzentrisch innerhalb des äußeren Lumens 17 platziert
sein. Obgleich die Mischkammer 18 und das äußere Lumen 17 in
dieser Ausführungsform
die gleiche longitudinale Achse teilen, sind andere Ausführungsformen
auch plausibel. Zum Beispiel müssen
die Mischkammer 18 und das äußere Lumen 17 nicht
die gleiche longitudinale Achse teilen, sondern können stattdessen
parallele Lumina sein, die eine äußere Wand
teilen.
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3 ist
eine Querschnittansicht im Einklang mit einer alternativen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, die durch das distale Ende des Katheters
genommen wurde. Die Positionierung des Schnitts des Katheters der 3 ist ähnlich zu
der Positionierung des Schnitts, der in 2 gezeigt
ist. Wie anhand der 3 ersichtlich ist, sind sämtlich eine
Mischkammer 33, ein Drahtträger 32, ein äußeres Lumen 31 und
eine selektiv permeable Membran 30 bereitgestellt. In dieser
Ausführungsform
kann der Drahtträger 32,
der ein expandierbarer Stent sein kann, verwendet werden, um die
selektiv permeable Membran zu stützen,
so dass die Membran besser geeignet ist, den Kräften, denen sie durch das Fluid beim
Durchdrücken
des Fluids durch die Mischkammer 33 ausgesetzt ist, zu
widerstehen.
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Die 4 zeigt
auch eine Querschnittansicht, die durch das distale Ende des Katheters
genommen wurde, ähnlich
zu der Platzierung der Querschnittansicht der 2.
In 4 sind die Mischkammer 44, das äußere Lumen 42,
der Drahtträger 41 und
die selektiv permeable Membran 40 sämtlich klar ersichtlich. Im
Gegensatz zu der Ausführungsform,
die in der 3 gezeigt ist, ist der Drahtträger 41 in
der 4, der auch ein expandierbarer Stent oder jede
andere Hohlstruktur, die eine adäquate strukturelle
Stütze
bereitstellen kann, sein kann, innerhalb der selektiv permeablen
Membran 40 platziert und stellt eine Stütze ausgehend von der inneren
Oberfläche
der Membran 40 zur Verfügung.
In dieser Ausführungsform
würde der
Draht das Therapeutikum oder ein anderes Fluid, dass durch die Mischkammer 44 passiert,
kontaktieren und müsste demnach
kompatibel mit diesem Fluid sein.
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Zum
Vergleich und in Abhängigkeit
von der jeweiligen Anwendung kann das Design des Drahtträgers 41 modifiziert
oder verändert
werden, um verschiedene Fluidflussmuster, die innerhalb der Mischkammer
auftreten und durch die Membran 40 passieren, zu erleichtern.
Zum Beispiel kann der Drahtträger 41 ein
großes,
sich in die Mischkammer erstreckendes Profil aufweisen, um dazu
beizutragen, die Geschwindigkeit, mit der sich das Fluid durch die Mischkammer
bewegt, zu verringern und die Verwirbelung des Fluids zu erhöhen – wodurch
die Geschwindigkeit der Transposition der Verbindung durch die selektiv
permeable Membran 40 erhöht wird. Alternativ kann der
Drahtträger 41 ein
sehr geringes Profil aufweisen, um es zu ermöglichen, dass das Fluid durch
die Mischkammer unter Beibehaltung seiner Geschwindigkeit fließt und nur
ein geringes Ausmaß an
Verwirbelung bei denn Passieren der Mischkammer 44 aufweist,
und somit eine geringe Transferrate durch die selektiv permeable
Membran 40 aufweist.
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In
beiden Figuren, 3 und 4, kann
die Mischkammer getrennt von der Vorrichtung hergestellt werden,
indem der Drahtträger
eingetaucht oder anderweitig beschichtet wird, und zwar gleichzeitig
mit der Herstellung der Vorrichtung oder alternativ durch verschiedene
andere Verfahren, die für den
Fachmann ersichtlich sind.
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Die 5 ist
eine Seitenansicht eines Duallumenkatheters im Einklang mit einer
anderen alternativen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. In 5 sind eine
erste Druckpumpe 55, eine zweite Druckpumpe 54,
ein inneres Lumen 53, ein äußeres Lumen 56, Druckpfeile 57,
ein Aushärtungsmittel 58,
ein gerundetes distales Ende 51, eine Mischkammer 59 und
selektiv permeable Membranen 52 gezeigt. In dieser Ausführungsform
werden die erste Druckpumpe 55 und die zweite Druckpumpe 54 verwendet,
um ein Therapeutikum und ein Aushärtungsmittel zu dem distalen
Ende des Duallumenkatheters 50 zu zwingen. Die erste Druckpumpe 55, die
jedwede kommerziell erhältliche
Druckpumpe sein kann, schließt
einen mit der Hand betriebenen zusammendrückbaren Balg, eine wieder entfernbar an
das distale Ende des Katheters befestigte Spritze und eine Mikropumpe
ein. Alle diese können
verwendet werden, um spezifisch die Menge an Therapeutikum, das
in das innere Lumen 53 injiziert wird, zu messen. In der
Ausführungsform
der 5 kann eine erste Druckpumpe in Fluidkommunikation
mit dem inneren Lumen 53 stehen, während die zweite Druckpumpe 54 in
Fluidkommunikation mit dem äußeren Lumen 56 stehen
kann.
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Wie
die erste Druckpumpe kann auch die zweite Druckpumpe 54 von
jedwedem Vorrichtungstyp sein, der verwendet werden kann, um Druck auf
ein Fluid auszuüben,
das sich innerhalb des äußeren Lumens 56 befindet.
In dieser Ausführungsform
sind beide Druckpumpen an dem proximalen Ende des Duallumenkatheters 50 platziert,
obgleich sie an anderen Positionen des Katheters platziert sein
können,
wie dem Fachmann ersichtlich ist.
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In 5 zeigen
die Druckpfeile 57 die Richtung der Kraft und des resultierenden
Drucks an, der durch die zweite Druckpumpe 54 auf das Aushärtungsmittel 58,
das such in dem äußeren Lumen 56 befindet,
angelegt wird. Es versteht sich für den Fachmann, dass das Aushärtungsmittel 58,
das ausschließlich
nahe dem distalen Ende des Duallumenkatheters 50 dargestellt
ist, innerhalb des gesamten äußeren Lumens 56 vorliegt.
Bei Anlegung eines Drucks aus der zweiten Druckpumpe 54 kann
das Aushärtungsmittel 58,
das sich innerhalb des äußeren Lumens 56 befindet,
durch die selektiv permeable Membran 52 gedrückt werden,
wie durch die Fließpfeile
für das
Aushärtungsmittel 570 gezeigt
ist, es tritt in die Mischkammer 59 ein und kontaktiert
direkt das Therapeutikum 560, das sich innerhalb der Mischkammer 59 befindet.
Nach Eintreten der Kontaktierung mit dem Aushärtungsmittel 58 kann
das fluidförmige
Therapeutikum 560 ausfallen und aushärten, um Stopfen für die kontrollierte
Freisetzung zu bilden, die verhindern, dass das Therapeutikum aus
dem sich aktiv kontrahierenden Zielgebiet herausgedrückt wird
oder freigesetzt wird.
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Anstelle
der in den obigen Ausführungsformen
vorhandenen Durchstoßspitze
enthält
die Ausführungsform
der 5 ein gerundetes distales Ende 51, das
in die Zielstelle mit geringer oder gar keiner Beschädigung der
Stelle eingeführt
werden kann. Dieses gerundete distale Ende 51 kann verwendet
werden, um einen größeren Transfer
der Verbindung zwischen dem äußeren Lumen 56 und
dem inneren Lumen 53 durch die selektive permeable Membran 52 zu
erleichtern, da eine größere Menge an
Raum hinter der Membran 52 an ihrer am meisten distal gelegenen Stelle
zur Verfügung
steht. Auch können
statt der Verwendung eines angelegten Drucks, wie in 3 gezeigt,
kationische, anionische und andere chemische Kräfte verwendet werden, um das
Aushärtungsmittel
oder jedwede andere Verbindung durch die selektiv permeable Membran 52 zu zwingen.
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In
der Ausführungsform,
die in der 5 gezeigt ist, kann das Aushärtungsmittel 58 z.B.
Thrombin sein, und das Therapeutikum 560, das durch das innere
Lumen 53 wandert, kann z.B. Fibrinogen sein. In diesem
Beispiel würden,
wenn das Fibrinogen durch die Mischkammer 59 passiert ist
und das Thrombin durch die Mischkammer passiert ist, diese miteinander
reagieren und eine Polymerisation der Lösung am Austrittspunkt des
Duallumenkatheters 50 verursachen.
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Die 6 ist
eine Seitenschnittansicht des distalen Endes einer Kanüle 60.
In der 6 sind ein erstes inneres Lumen 67, ein
zweites inneres Lumen 68, ein durch die Membran 62 fließendes Lösungsmittel,
ein Aushärtungsmittel 66,
ein Lösungsmittel 65,
ein Therapeutikum 64, eine Membran 63, eine Durchstoßspitze 620 und
ein äußeres Lumen 69 gezeigt.
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Die
Ausführungsform
der 6 zeigt, wie die vorliegende Erfindung innerhalb
einer Kanüle
verwendet werden kann. In dieser Ausführungsform werden drei Lumina
verwendet. Die ersten zwei, nämlich
das erste innere Lumen 67 und das zweite innere Lumen 68,
sind entlang einer longitudinalen Achse der Kanüle 60 und innerhalb
des äußeren Lumens 69 platziert,
während
das dritte, das äußere Lumen 69,
die beiden umschließt.
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Im
Gegensatz zu den vorherigen Ausführungsformen
ist die Mischkammer 61 nicht vollständig durch die Membran 63 definiert.
Wie ersichtlich ist, markiert stattdessen das Ende der Wand 630,
die das erste innere Lumen 67 von dem zweiten inneren Lumen 68 trennt,
den Beginn der Mischkammer 61, während die Durchstoßspitze 620 das
Ende der Mischkammer markiert. Indem ein erstes und ein zweites
Gebiet innerhalb der Mischkammer bereitgestellt werden, können zwei
verschiedene Reaktionen oder gewünschte
Mischkombinationen erleichtert werden. Als erstes können das
Lösungsmittel 65 und das
Therapeutikum 64, die das erste innere Lumen herunterwandern,
in Kontakt mit dem Aushärtungsmittel 66 in
dem ersten Teil der Mischkammer treten, bevor sie die Membran 63 erreichen.
Dort können diese
drei Komponenten als erstes beginnen, sich zu vermischen. Dann,
nachdem sie anfänglich
gemischt wurden, können
die drei Komponenten oder Verbindungen entlang den ersten und dem
zweiten inneren Lumina zu dem zweiten Teil der Mischkammer 61,
die die Membran 63 enthält,
geschoben werden. Dort, in einem zweiten Teil der Mischkammer 61,
kann das Lösungsmittel
durch die Membran 63 in das äußere Lumen 69 fließen und
gezogen werden.
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Dadurch
enthält
das Fluid, das das distale Ende der Kanüle 60 verlässt, einen
höheren
Anteil an dem Therapeutikum 64 und dem Aushärtungsmittel 66 und
einen geringeren Anteil an Lösungsmittel 65 als
ursprünglich
in dem ersten Teil der Mischkammer 61 kombiniert wurden.
Durch Zusammenmischen dieser Verbindungen auf diese Art und Weise
kann die in situ Bildung von Stopfen zur kontrollierten Freisetzung
vervollständigt
werden. Diese Freisetzungsstopfen können vorteilhaft für die Zurückhaltung
des Therapeutikums innerhalb einer sich aktiv kontrahierenden und
ausdehnenden Zielstelle des Körpers sein.
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In
einer spezifischen Ausführungsform
kann ein Monomer innerhalb des ersten inneren Lumens 67 platziert
sein und ein Katalysator kann innerhalb des zweiten inneren Lumens 68 platziert
sein. Diese beiden können
erst in dem anfänglichen
Gebiet der Mischkammer 61 kombiniert werden. Der Katalysator kann
dann mit der Passage des Fluids durch die Mischkammer 61 vor
seinem Austritt durch die Durchstoßspitze 620 entfernt
werden.
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Obgleich
mechanische Kräfte
und Größenausschluss
verwendet werden können,
um Druck gegen die Membran 63 auszuüben und um das Lösungsmittel
durch die Membran zu ziehen, wie durch Pfeil 62 gezeigt,
können
andere Kräfte,
wie zuvor vorgeschlagen, auch verwendet werden. Diese schließen chemische
Kräfte
ein, die das Lösungsmittel oder
jedwede andere gewünschte
Verbindung durch die Membran anziehen, einschließlich ionischer und hydrophober
Wechselwirkungen.
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Das äußere Lumen 69 in
dieser Ausführungsform
kann aus jedwedem geeigneten starren Material hergestellt sein,
einschließlich
nichtrostender Chirurgenstahl, Nitinol und starre Plastikmaterialien.
In ähnlicher
Weise können
die internen Lumina auch aus jedwedem geeigneten starren Material
hergestellt sein, das imstande ist, die Fluide zu tragen, welches
vorzugsweise auch kompatibel mit den Therapeutika oder anderen Fluiden
ist, die durch sie wandern. Die Therapeutika, die durch das innere
Lumen in dieser Ausführungsform
und auch in den anderen Ausführungsformen
wandern, können
z.B. pharmazeutisch aktive Verbindungen, Proteine, Zellen, Oligonukleotide,
Ribozyme, Anti-Sense-Oligonukleotide, DNA-Kompaktierungsmittel, Gen/Vektor-Systeme
(d.h. jedwedes Vehikel, das die Aufnahme und Expression von Nukleinsäuren ermöglicht), Nukleinsäuren (einschließlich z.B.
rekombinante Nukleinsäuren;
nackte DNA, cDNA, RNA; genomische DNA, cDNA oder RNA in einem nicht
infektiösen
Vektor oder in einem viralen Vektor und die weiter an sie gebundene
Peptidtargetsequenzen aufweisen kann; Anti-Sense-Nukleinsäuren (RNA
oder DNA); und DNA-Chimären,
die Gensequenzen einschließen und
für Fährenproteine
codieren, wie Membrantranslokierende Sequenzen ("MTS")
und Herpes Simplex Virus-1 ("VP22")), und virale, liposomale
und kationische und anionische Polymere und neutrale Polymere, die
ausgewählt
sind aus einer Anzahl von Typen in Abhängigkeit von der gewünschten
Anwendung einschließen.
Nicht begrenzende Beispiele von viralen Vektoren oder Vektoren,
die von viralen Quellen abgeleitet sind, schließen adenovirale Vektoren, Herpes
Simplex-Vektoren, Papilloma-Vektoren, adenoassoziierte Vektoren,
retrovirale Vektoren und dergleichen ein. Nicht begrenzende Beispiele
von biologisch aktiven gelösten
Substanzen schließen
anti-thrombogene Mittel, wie Heparin, Heparin-Derivate, Urokinase,
und PPACK (Dextrophenylalanin-Prolin-Arginin-Chlormethylketon);
Anti-Oxidationsmittel, wie Probucol und Retinoesäure; angiogene und anti-angiogene
Mittel und Faktoren; Mittel zur Blockierung der Proliferation von
glatten Muskelzellen wie Rapamycin, Angiopeptin und monoklonale
Antikörper,
die imstande sind, die Proliferation glatter Muskelzellen zu blockieren;
entzündungshemmende
Mittel, wie Dexamethason, Prednisolon, Cortikosteron, Budesonid, Östrogen,
Sulfasalazin, Acetylsalicylsäure
und Mesalamin; Kalziumeintrittsblocker, wie Verapamil, Diltiazem
und Nifedipin; anti-neoplastische/anti-proliferative/anti-mitotische
Mittel, wie Paclitaxel, 5-Flururacil,
Methotrexat, Doxorubicin, Daunorubicin, Cyclosporin, cis-Platin,
Vinblastin, Vinchristin, Epothilone, Endostatin, Angiostatin und
Thymidinkinase-Inhibitoren;
anti-mikrobisch wirkende Mittel, wie Triclosan, Cephalosporine,
Aminoglycoside und Nitorfurantoin; anästhetisch wirkende Mittel,
wie Lidocain, Bupivacain und Ropivacain; Stickstoffoxid (NO)-Donoren
wie Lisidomin, Molsidomin, L-Arginin, NO-Proteinaddukte, NO-Kohlenhydrataddukte,
polymere oder oligomere NO-Addukte; Anti-Koagulationsmittel, wie
D-Phe-Pro-Arg-Chlormethylketon,
und eine RGD-Peptid-enthaltende Verbindung, Heparin, Anti-Thrombin-Verbindungen,
Plättchenrezeptorantagonisten,
Anti-Thrombin-Antikörper, Anti-Plättchenrezeptorantikörper, Enoxaparin,
Hirudin, Warafin-Natrium,
Dicumarol, Aspirin, Prostaglandin-Inhibitoren, Plättcheninhibitoren
und Zecken-Antiplättchen-Faktoren;
Promotoren des vaskulären
Zellwachstums, wie Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktorrezeptorantagonisten,
Transkriptionaktivatoren und Translationspromotoren; Inhibitoren
des vaskulären
Zellwachstums, wie Wachstumsfaktorinhibitoren, Wachstumsfaktorrezeptorantagonisten,
Transkriptionsrepressoren, Translationsrepressoren, Replikationsinhibitoren,
inhibierende Antikörper,
Antikörper, die
gegen Wachstumsfaktoren gerichtet sind, bifunktionelle Moleküle, bestehend
aus einem Wachstumsfaktor und einem Cytotoxin, bifunktionelle Moleküle, bestehend
aus einem Antikörper
und einem Cytotoxin; Cholesterin-senkende Mittel, vasodilatierende Mittel;
Mittel, die mit endogenen vaskoaktiven Mechanismen interferieren; Überlebensgene,
die gegen den Zelltod schützen,
wie anti-apoptopische Faktoren der Bcl-2-Farnilien und Akt-Kinase;
und Kombinationen davon ein. Die Zellen können humanen Ursprungs sein
(autolog oder allogen) oder aus einer Tierquelle (xenogen), hergestellt
durch Genetic Engineering, falls es gewünscht ist, um Proteine von
Interesse an die Zielstelle bereitzustellen. Die Bereitstellung
ist formuliert wie benötigt,
um die Zellfunktion und Lebensfähigkeit
zu erhalten. Jedwede Modifikationen werden routinemäßig vom
Fachmann durchgeführt.
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Bei
der Durchführung
der Erfindung nützliche
Polynukleotidsequenzen schließen
DNA- oder RNA-Sequenzen ein, die einen therapeutischen Effekt haben,
nachdem sie von der Zelle aufgenommen wurden. Beispiele von therapeutischen
Polynukleotiden schließen
Anti-Sense-DNA und -RNA; DNA, die für Anti-Sense-RNA codiert; oder
DNA, die für
tRNA oder rRNA codiert, um defekte oder defiziente endogene Moleküle zu ersetzen,
ein. Die Polynukleotide der Erfindung können auch für therapeutische Proteine oder
Polypeptide codieren. Unter einem Polypeptid wird jedwedes Translationsprodukt
eines Polynukleotids unabhängig
von der Größe und ob
es glykolisiert ist oder nicht, verstanden. Therapeutische Proteine
und Polypeptide schließen
als primäres
Beispiel diejenigen Proteine oder Polypeptide ein, die defekte oder
defiziente Spezies in einem Tier kompensieren können, oder diejenigen, die
durch toxische Wirkungen eine Begrenzung oder Entfernung von schädlichen
Zellen aus dem Körper
bewirken. Zusätzlich
schließen
die Polypeptide oder Proteine, die injiziert werden können oder
deren DNA eingebaut werden kann, ohne Einschränkung angiogene Faktoren und
andere Moleküle
ein, die imstande sind, Angiogenese zu induzieren, einschließlich saurer
und basischer Fibroblastwachstumsfaktoren, vaskuläre endotheliale
Wachstumsfaktoren, hif-1, epidermaler Wachstumsfaktor, transformierender Wachstumsfaktor α und β, Plättchen-abgeleiteter
endothelialer Wachstumsfaktor, Plättchenabgeleiteter Wachstumsfaktor,
Tumornekrosefaktor α,
Hepatocyt-Wachstumsfaktor
und insulinähnlicher
Wachstumsfaktor; Wachstumsfaktoren; Zellzyklusinhibitoren einschließlich CDK-Inhibitoren;
Anti-Restenosemittel, einschließlich
p15, p16, p18, p19, p21, p27, p53, p57, Rb; nFkB und E2F-Decoys,
Thymidinkinase ("TK") und Kombinationen
davon und andere Mittel ein, die für das Interferieren mit der
Zellproliferation nützlich
sind, einschließlich
Mittel zur Behandlung von krankhaften Tumoren; und Kombinationen
davon. Noch andere nützliche
Faktoren, die als Polypeptide oder als diese Polypeptide codierende DNA bereitgestellt
werden können,
schließen
monozytes chemoattraktives Protein ("MCP-1") und die Familie der knochenmorphogenen
Proteine ("BPM's") ein. Die bekannten Proteine schließen BMP-2,
BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 (Vgr-1),
BMP-7 (OP-1), BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15 und BMP-16
ein. Gegenwärtig
bevorzugte BMP's
sind jedwede von BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 und BMP-7. Diese
dimeren Proteine können
als Homodimere, Heterodimere oder Kombinationen davon, allein oder
zusammen mit anderen Molekülen,
verwendet werden. Alternativ oder zusätzlich können Moleküle bereitgestellt werden, die
imstande sind, stromaufwärts
oder stromabwärts
einen Effekt auf BMP bereitzustellen. Solche Moleküle schließen jedwedes
der "Hedgehog"-Proteine oder die
sie codierende DNA ein.
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Organe
und Gewebe, die durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt
werden können,
schließen
jedwede Säugetiergewebe
oder Organ ein, unabhängig
davon, ob in vivo oder ex vivo injiziert wird. Nicht begrenzende
Beispiele schließen das
Herz, die Lunge, das Gehirn, die Leber, Skelettmuskeln, glatte Muskel,
die Niere, die Blase, die Därme,
den Magen, die Bauchspeicherdrüse,
die Eierstöcke,
die Prostata, das Auge, Tumoren, Knorpel und die Knochen ein.
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Die
therapeutischen Mittel können
z.B. in jeder Anwendung zur Behandlung, Vermeidung oder auf anderer
Weise Beeinflussung des Verlaufs einer Krankheit oder einer Gewebe-
oder Organdysfunktion eingesetzt werden. Zum Beispiel können die
Verfahren der Erfindung verwendet werden, um Angiogenese zu induzieren
oder zu verhindern, wie es gewünscht
ist, Restenose zu vermeiden oder zu behandeln, Kardiomyopathie oder
eine andere Dysfunktion des Herzens zu behandeln, zur Behandlung
der Parkinson-Krankheit oder eines Schlaganfalls oder einer anderen
Dysfunktion des Gehirns, zur Behandlung der zystischen Fibrose oder
einer anderen Dysfunktion der Lunge, zur Behandlung oder Inhibierung
der Proliferation bösartiger
Zellen, zur Behandlung jeder anderen bösartigen Erkrankung, zur Induzierung
der Regeneration von Nerven, Blutgefäßen oder Geweben in einem speziellen
Gewebe oder Organ.
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Die 7 ist
eine Seitenansicht des distalen Endes eines Katheters 70 im
Einklang mit einer anderen alternativen Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung. In 7 sind eine Mischkammer 72, Durchgänge 74,
eine distale Spitze 73 und ein Harzblock 71 ersichtlich.
In dieser Ausführungsform
ist die Mischkammer 72 nicht im direkten Kontakt mit der distalen
Spitze 73, sondern stattdessen in Kommunikation mit ihr
durch den Durchgang 74, der selbst wiederum in Kontakt
mit der Ausgangsöffnung 75 steht.
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In
Abhängigkeit
von der spezifischen Verwendung und des spezifischen Fluids, das
durch das innere Lumen wandert, kann es vorteilhaft sein, die Länge des
Durchgangs zu modifizieren, so dass eine gewisse Zeit verstreicht
von dem Zeitpunkt an, an dem die Verbindung als erstes zugesetzt
wird oder aus dem Fluid entfernt wird, zu dem Zeitpunkt, an dem
das Fluid tatsächlich
aus dem Katheter 70 ausgestoßen wird. Diese Zeit kann verwendet
werden, um weiter die Verdickung oder eine weitere Modifikation
des Fluids vor seiner Ausstoßung
aus dem Katheter nach seiner anfänglichen
Modifikation in der Mischkammer 72 zu erleichtern. Weiter
kann, obgleich dies nicht in der Abbildung gezeigt ist, die Temperatur
des Fluids zu dem Zeitpunkt verändert
werden, an dem das Fluid durch den Durchgang 74 an der
nahest gelegenen Stelle zu der Ausgangsöffnung 75 passiert,
um das Fluid weiter vor seiner Ausstoßung aus der Ausgangsöffnung 75 zu
modifizieren.
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Der
Harzblock 71, der in dieser Abbildung gezeigt ist, kann
verwendet werden, um chemische oder ionische Kräfte zu erzeugen, um Verbindungen aus
dem Fluid, das die Mischkammer passiert, zu ziehen, und auch um
diese Verbindungen innerhalb des Katheters 70 nach ihrer
Entfernung aus dem Fluid zu lagern. Der Harzblock kann auch zur
Vermeidung der Wiedereinführung
der Verbindungen in das Fluid zu einem späteren Zeitpunkt fungieren,
falls der Katheter 70 in einem sich anschließenden oder
zweiten Verfahrensschritt verwendet wird. Der Harzblock dieser Ausführungsform
kann permanent in dem Katheter 70 fixiert sein oder er
kann austauschbar sein, um den Katheter 70 wieder zu verwenden.
Ebenso können
verschiedene andere Komponenten dieses und der anderen Ausführungsformen
auch austauschbar sein, wie dem Fachmann ersichtlich sein wird.
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Andere
Anwendungen oder Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung sind auch plausibel. Zum Beispiel können die
inneren Mischkammern auch in Chromatograph-Destillationsröhren verwendet
werden, um die Probenahme von Verbindungen, die in diesen Röhren vorliegen,
zu erleichtern. Zusätzlich
kann ein Stempel oder ein anderer Mechanismus verwendet werden,
um die Mischkammer zwischen den Anwendungen zu reinigen.
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In 8 ist
eine Seitenschnittansicht des distalen Endes einer Chromatographie-Destillationsröhre 80 im
Einklang mit einer anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung gezeigt. Der die Probenrichtung bezeichnende
Pfeil 82, der Harzblock 81, der die Verunreinigungsentfernung
anzeigende Pfeil 83, die selektiv permeablen Membranen 85,
und die Mischkammer 84 sind alle klar ersichtlich in 8.
In der Ausführungsform
von 8a würde eine Probe, die innerhalb
einer Trägerflüssigkeit
vorliegt, die stromabwärts
sich entlang des inneren Lumens 86 in Richtung der Mischkammer 84 fortbewegt,
in Kontakt mit der selektiven permeablen Membran 85 kommen.
Diese selektive permeable Membran 85 kann gewählt sein,
um nur permeabel gegenüber
gewissen Verbindungen oder Verunreinigungen zu sein, die innerhalb
der sich durch das innere Lumen 86 bewegenden Probe vorhanden
sein können, oder
vielleicht auch permeabel gegenüber
der Trägerflüssigkeit
selbst. Nach Eintritt in die Mischkammer 84 können diese
Verunreinigungen oder Verbindungen durch die selektiv permeable
Membran passieren oder sie können
zu dem Harz 81 hingezogen werden bzw. attraktiven Kräften zu
diesem unterliegen, wobei dieses dann diese Verunreinigungen oder Verbindungen
zurückbehalten
oder lagern kann. Die gereinigte Probe kann dann das Chromatographie-Destillationsrohr 80 verlassen,
um aufbereitet oder durch eine größere Chromatographieeinheit (die
nicht gezeigt ist) getestet zu werden.