RU2138293C1 - Контрастные вещества для ультразвуковой эхографии, контрастные средства, содержащие эти вещества, и способы их приготовления - Google Patents
Контрастные вещества для ультразвуковой эхографии, контрастные средства, содержащие эти вещества, и способы их приготовления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2138293C1 RU2138293C1 RU95120360A RU95120360A RU2138293C1 RU 2138293 C1 RU2138293 C1 RU 2138293C1 RU 95120360 A RU95120360 A RU 95120360A RU 95120360 A RU95120360 A RU 95120360A RU 2138293 C1 RU2138293 C1 RU 2138293C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gas
- contrast
- mixture
- gases
- component
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 177
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 111
- 239000003570 air Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 22
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 69
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 20
- -1 phosphatidylinosine Chemical compound 0.000 claims description 19
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims description 15
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 15
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 claims description 11
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 10
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 8
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004341 Octafluorocyclobutane Substances 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 7
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000003325 tomography Methods 0.000 claims description 6
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 5
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 5
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 19
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 15
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229950010592 dodecafluoropentane Drugs 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 6
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 5
- YKIOPDIXYAUOFN-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(icosanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC YKIOPDIXYAUOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 229920002620 polyvinyl fluoride Polymers 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- BHNZEZWIUMJCGF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)(F)Cl BHNZEZWIUMJCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 229960003853 ultrasound contrast media Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical compound CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N (e)-1,1,1,2,3,4,4,4-octafluorobut-2-ene Chemical compound FC(F)(F)C(/F)=C(\F)C(F)(F)F WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5-decafluorocyclopentane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,4,4-hexafluorobuta-1,3-diene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)=C(F)F LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOUGCJDAQLKBQH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1,2,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(F)F BOUGCJDAQLKBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUQQQYGEDJGUCI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibromo-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Br)Br YUQQQYGEDJGUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241001640117 Callaeum Species 0.000 description 1
- XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N Chlorofluoromethane Chemical compound FCCl XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002164 Polyalkylene glycol copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- MEXUFEQDCXZEON-UHFFFAOYSA-N bromochlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Br MEXUFEQDCXZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N bromotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Br RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HBWRDJPOMZHLRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[6-(3-ethoxycarbonyl-2,4,6-triiodoanilino)-6-oxohexanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)OCC)C(I)=CC=2I)I)=C1I HBWRDJPOMZHLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N hexafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)F WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical group FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011806 microball Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- RKSFWNXSXBDVII-UHFFFAOYSA-N nonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)CC(O)=O RKSFWNXSXBDVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 description 1
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000010255 response to auditory stimulus Effects 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/225—Microparticles, microcapsules
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается инъецируемых веществ для ультразвуковой эхографии. Изобретение заключается в том, что контрастные вещества в форме микропузырьков или полых микрошариков, содержащих по меньшей мере два биосовместимых веществ А и B, газообразных, при температуре тела образующих смесь, которая в суспензии с обычными поверхностно-активными веществами, добавками и стабилизаторами обеспечивает эффективные контрастные средства для ультразвуковой эхографии. По меньшей мере один из компонентов (В) в смеси является газом, мол. масса которого больше 80 Дальтон и растворимость которого в воде ниже 0,0283 мл на мл воды при стандартных условиях. Присутствие первого компонента (В) в контрастном веществе может изменяться от 0,5 до 41 об.%. Другой компонент (А) контрастного вещества является газом или смесью газов, мол. масса которых ниже 80 Дальтон. Второй компонент присутствует в количестве от 59 до 99,5 об.%, предпочтительно выбран из кислорода, воздуха, азота, диоксида углерода или их смесей. Изобретение также относится к способу приготовления контрастного вещества для ультразвуковой эхографии, контрастному средству, к набору, содержащему контрастное средство. Изобретение обеспечивает возможность получения очень эффективных контрастных веществ, обеспечивающих ясные изображения, и является стойкими после инъекции. 7 с. и 17 з.п. ф-лы, 7 табл., 6 ил.
Description
Область техники
Изобретение относится к контрастным веществам для ультразвуковой эхографии и инъецируемым ультразвуковым контрастным средствам, содержащим дисперсии микрочастиц (микропузырьков, полых микрошариков или микрокапсул), несущих эти контрастные вещества. Кроме микрочастиц, контрастные средства содержат физиологически приемлемые водные жидкости-носители, включающие в себя поверхностно-активные вещества, добавки и стабилизаторы. Изобретение относится также к способам приготовления ультразвуковых контрастных веществ и контрастных средств и к способам их применения.
Изобретение относится к контрастным веществам для ультразвуковой эхографии и инъецируемым ультразвуковым контрастным средствам, содержащим дисперсии микрочастиц (микропузырьков, полых микрошариков или микрокапсул), несущих эти контрастные вещества. Кроме микрочастиц, контрастные средства содержат физиологически приемлемые водные жидкости-носители, включающие в себя поверхностно-активные вещества, добавки и стабилизаторы. Изобретение относится также к способам приготовления ультразвуковых контрастных веществ и контрастных средств и к способам их применения.
Предпосылки изобретения
Признание применимости инъецируемых суспензий микрочастиц газов в качестве ценных ультразвуковых контрастных средств для диагностических целей вызвало значительный рост исследований и развитие их в направлении поиска усовершенствованных дисперсий газозаполненных полых микрошариков или микропузырьков с высокой стабильностью, большей устойчивостью к изменениям давления, хорошей эхогенностью, легкостью приготовления, диапазоном применения и стабильностью при хранении. Для многих ультразвуковых контрастных средств были предложены такие суспензии. Например, водные суспензии, применимые в качестве средств для получения изображения в ультразвуковой эхографии, описаны в WO-A-91/15244 (Sehneider et al.), WO-A-92/1187 (Beller et al) или EP-A-0 077 752 (Schering).
Признание применимости инъецируемых суспензий микрочастиц газов в качестве ценных ультразвуковых контрастных средств для диагностических целей вызвало значительный рост исследований и развитие их в направлении поиска усовершенствованных дисперсий газозаполненных полых микрошариков или микропузырьков с высокой стабильностью, большей устойчивостью к изменениям давления, хорошей эхогенностью, легкостью приготовления, диапазоном применения и стабильностью при хранении. Для многих ультразвуковых контрастных средств были предложены такие суспензии. Например, водные суспензии, применимые в качестве средств для получения изображения в ультразвуковой эхографии, описаны в WO-A-91/15244 (Sehneider et al.), WO-A-92/1187 (Beller et al) или EP-A-0 077 752 (Schering).
В заявке WO-A/91/15244 описаны суспензии микропузырьков, содержащие образующие пленку поверхностно-активные вещества в ламинарной и/или ламеллярной форме и, дополнительно, гидрофильные стабилизаторы. Эти суспензии получают экспонированием образовавших слои поверхностно-активных веществ с воздухом или газом перед смешиванием их с водной фазой. Превращение образующих пленку поверхностно-активных веществ в ламеллярную форму проводят различными способами, включающими в себя гомогенизацию при высоком давлении или разрушение ультразвуком при акустических (звуковых) или ультразвуковых частотах. Полученная концентрация микроузырьков в этих суспензиях находится в пределах от 108 до 109 пузырьков/мл. Описанные суспензии имеют довольно высокую стабильность при хранении.
В заявке WO-A-94/09829 (Schneider et al) показано, что концентрации ламинарных и/или ламеллярных фосфолипидов, применяемых в препаратах очень стабильных водных суспензий, могут быть настолько низкими, что они соответствуют одному мономолекулярному слою фосфолипида вокруг микропузырьков в суспензии. Стабильные суспензии с низким (до нескольких мкг/мл) содержанием фосфолипида хранились в течение пролонгированных периодов без значительной потери числа микропузырьков или эхогенности.
Способ придания стабильности при изменениях давления суспензии микропузырьков или полых микрошариков, применяемых в качестве ультразвуковых контрастных средств, описан в EP-A-0 554 213 (Scheider et al). Здесь показано, что значительное повышение стабильности микропузырьков при сжатии в результате изменений давления при инъекции может быть достигнуто, если обычно применяемые воздух, азот или другие растворимые газы по меньшей мере частично заменяют газами, растворимость которых в воде, выраженная в литрах воды при стандартных условиях, разделенных на корень квадратный из мол. массы в Дальтонах, не превышает 0,003. Описанными газами, удовлетворяющими указанным выше критериям, являются, например, SeF6, SF6, CF4, C2F6, C2F8, C4F10 и т. д. Эти газы, как было обнаружено, образуют длительно сохраняющиеся и очень стабильные in vivo полые микрошарики, которые в свою очередь обеспечивают эхографические изображения высокого качества.
В заявке WO-A-92/17212 и WO-A-92/17213 (Klaveness et al) описаны ультразвуковые контрастные средства, содержащие полые микрошарики, имеющие оболочку, образованную из небелковых сшитых поперечными связями или полимеризованных амфифильных веществ (например, фосфолипидов) и сшитых белков (например, альбумина). Полые микрошарики капсулируют газы, такие как воздух, кислород, водород, азот, гелий, аргон, CH4, SF6 или предшественники газа, такие как бикарбонат натрия или аммония.
В заявке WO-A-93/06869 (Mallinckrodt Medical Jnc.) описан способ ультразвуковой томографии теплокровного животного, который предусматривает введение животному фармацевтически приемлемого газа или смеси газов и сканирование этого животного ультразвуковым зондом. Газы или газовые смеси вводят при помощи ингаляции смеси в течение нескольких минут, в кровотоке теплокровных животных образуются микропузырьки и эхографическое изображение ткани изменяется. Описанные газы и газовые смеси включают в себя кислород, оксид азота, C2H6, SF6 ксенон, перфторуглероды и т.д. Применимыми являются те газы и газовые смеси, которые проявляют тенденцию к образованию больших пузырьков в крови и могут быть представлены ксеноном и оксидом азота и другими слабо активными общими анестезирующими средствами, такими как гексафторид серы. Приведенные в качестве иллюстрации смеси содержат либо 20% кислород, 60-80% гексафторид серы и/или 20% азот, ксенон, оксид азота или этилен, либо 20% кислород, 20% азот и 60% ксенон или оксид азота. Способ основан на сравнении ультразвуковых сигналов, полученных во время двух различных сканов: первый, перед ингаляцией газовой смеси, и второй, через некоторое время после ингаляции.
Интересная концепция была описана в заявке WO-А-93/05819 (Qnay). Этот документ описывает эмульсии жидкого додекафторпентана или декафторбутана и сорбита в воде, которые при инъекции образуют газообразные микропузырьки, выдерживающие изменения давления и обеспечивающие хороший эхогенный сигнал. Хотя вещества в этих эмульсиях являются жидкими при температуре окружающей среды, они являются высоколетучими и легко испаряются при температуре тела и образуют газовые дисперсии в жидкости-носителе, содержащей добавки и стабилизаторы, такие как сорбит. При инъекции капельки высоколетучего вещества быстро дезагрегируются и генерируют неплохое количество очень стойких микропузырьков. Микропузырьки, которые содержат только выбранное вещество, например, додекафторпентан в чистом виде при исключении воздуха или любого другого газа, стабилизируют при помощи стабилизирующих агентов, например, сорбита, Tween® 20 и соевого масла, которые присутствуют в жидкости-носителе эмульсии. Было обнаружено, что вышеописанный способ применим для ряда других нежидких (газообразных) химических веществ, применимость которых оценивали при помощи критериев, определяемых как отношение между объемной плотностью, растворимостью и коэффициентом диффузии (диффузностью) (коэффициент Q). В вышеуказанной заявке отмечено, что любой биосовместимый газ, коэффициент Q которого больше 5, потенциально применим в качестве эхографического средства. Представлен список приблизительно 180 газов/жидкостей, удовлетворяющих этим критериям. Из данного документа следует, что для достижения желаемых свойств контрастные средства должны быть приготовлены с веществами, коэффициент Q которых более 5. Предложенным критерием является Q = 4,0 •10-7 • ρ/CsD, где ρ обозначает плотность газа, D обозначает коэффициент диффузии газа в растворе и Cs обозначает растворимость в воде газа. Этот результат был получен при помощи простой модели, в которой коэффициенты диффузии и растворимости газов в воде применяли в качестве приближения, наиболее близкого к реальности. Контрастные средства, полученные из чистых, т.е. без смешивания с другими компонентами, веществ, выбранных в соответствии с указанными выше критериями, показали обнадеживающие результаты. При экспериментах с животными эти контрастные средства, как было сообщено, дали обнадеживающие результаты в эхографии миокарда после инъекций в периферические вены (см. Beppu S. et al in Proceldings from 66th Scientific Session of the American Heart Association, Atlanta, October 1993). В зависимости от дозы было обнаружено, что инъекции 2,2% эмульсии додекафторпентана обеспечивают среднюю непрозрачность во время периода до 85 минут. Однако с дозами, при которых непрозрачность левой стороны сердца была гомогенной, наблюдали уменьшение кислородного насыщения артериальной крови и повышение систолического давления легочной артерии.
Многие предшествующие композиции имеют достоинства и многие находятся в интенсивных клинических испытаниях. Многие из них находятся на различных стадиях разработки. Однако на основании многочисленных публикаций представляется, что до настоящего времени только небольшое число контрастных средств способно использовать полный диапазон диагностических возможностей, обеспечиваемых ультразвуковой эхографией. Действительно, лишь небольшое число контрастных средств реально применимо и помогает медицине получать преимущества от диагностического способа, который в других отношениях представляет собой один из лучших неинвазивных способов анализа органов в теле человека. Немногие средства позволяют использовать полный потенциал ультразвуковой концепции и это препятствует широкому применению этого способа и/или средств для получения изображения. Экспериментирование с известными эхографическими средствами показало, что некоторые из них обеспечивают недостаточное обратное рассеяние для гарантии хорошей интенсивности и контраста или дают качественные изображения только в определенном проценте популяции, что ограничивает их применимость в качестве диагностического инструмента общего применения. Другие, вследствие низкой устойчивости к изменениям давления, являются слишком короткоживущими, для получения значимых измерений или ценных изображений. Обычно контрастные средства, микропузырьки или полые микрошарики которых наполнены газами высокой растворимости в воде, обладают слабой устойчивостью к изменениям давления. Суспензии полых микроорганизмов, оболочка которых сделана из жестких материалов, также неэффективны, т.к. они недостаточно резонируют в ответ на звуковые волны. Достойными внимания контрастными средствами, имеющими высокую устойчивость к изменениям давления, являются средства с применением газов с низкой растворимостью в водном носителе. Прямым следствием низкой растворимости является низкая скорость всасывания и медленное выведение из тела. Томографические средства, приготовленные из таких очень малорастворимых газов, остаются в кровотоке в течение продолжительных периодов, вызывая повторное использование или рециркуляцию микропузырьков газа, что мешает изображениям, полученным во время начальных стадий испытания. Такие контрастные средства обычно применимы для получения изображения левых отделов сердца, но вследствие низкой резорбции или выведения их нельзя использовать эффективно для перфузионных измерений. Перфузионные измерения обычно проводят путем интегрирования эхографической ответной кривой, являющейся типичной функцией Гаусса, появляющейся после "одиночного прохождения" томографического средства. Повторное прохождение или рециркуляция после "одиночного прохождения" является поэтому нежелательными, т.к. повторение будет накладываться и искажать конечный результат. Таким образом, обычно признают, что стойкость в течение определенного периода времени микропузырьков или полых микрошариков, обладающих высоким сопротивлением давлению, является в большей степени мешающей, чем полезной. Эхографические контрастные средства с очень стойкими микропузырьками применимы только для определенных исследований, например, для доплеровских исследований сосудов. Средства для томографии левых отделов сердца и миокарда должны обеспечивать ясные изображения и должны иметь высокое сопротивление изменению давления, но они не должны быть чрезмерно стойкими и не должны нарушать изображения, получаемые сразу же после инъекции. Рециркуляция не является желательным свойством средств, применение которых предназначено для широкого диапазона приложений и для получения ясных изображений. Очевидно, что крайне желательно модулирование устойчивости к давлению или стойкости контрастного средства после инъекции, т.е. применение суспензий пузырьков (или полых микрошариков), обладающих достаточным сопротивлением давлению, но имеющих контролируемое время жизни в кровотоке. Эта потребность выполняется описанным ниже изобретением.
Сущность изобретения
Изобретение относится к инъецируемому ультразвуковому контрастному веществу в форме микропузырьков или полых микрошариков, содержащих по меньшей мере два биосовместимых, газообразных при температуре тела вещества A и B, образующих смесь, которая в суспензии с обычными поверхностно-активными веществами, добавками и стабилизаторами обеспечивает ценные контрастные средства для ультразвуковой эхографии. По меньшей мере один из компонентов (В) в этой смеси представляет собой газ, мол. масса которого равна более 80 Дальтон и растворимость которого в воде ниже 0,0283 мл газа на мл воды при стандартных условиях. Во всем описании приведенные в нем растворимости газа соответствуют коэффициентам Бунзена, и мол. массы выше 80 Дальтон рассматриваются как относительно высокие, тогда как мол. массы ниже 80 Дальтон считаются относительно низкими. Поэтому смеси, о которых идет речь в данном изобретении, могут быть определены как смеси, в которых основная часть состоит из газа или газов "относительно низкой" мол. массы, тогда как меньшая часть смеси состоит из газа или газовой смеси "относительно высокой" мол. массы. Количество этого "малого" или активирующего компонента (В) в контрастном веществе практически всегда составляет 0,5-41 об.%. Другой компонент (А) контрастных веществ для ультразвуковой эхографии может быть газом или смесью газов, растворимость которых в воде выше растворимости азота (0,0144 мл/мл воды при стандартных условиях) и количество которых в смеси практически всегда составляет 59-99,5 об.%. Этот "основной" или доминирующий компонент представляет собой предпочтительно газ или газы, мол. массы которых обычно ниже 80 Дальтон и которые выбраны из таких газов, как кислород, воздух, азот, диоксид углерода или их смеси.
Изобретение относится к инъецируемому ультразвуковому контрастному веществу в форме микропузырьков или полых микрошариков, содержащих по меньшей мере два биосовместимых, газообразных при температуре тела вещества A и B, образующих смесь, которая в суспензии с обычными поверхностно-активными веществами, добавками и стабилизаторами обеспечивает ценные контрастные средства для ультразвуковой эхографии. По меньшей мере один из компонентов (В) в этой смеси представляет собой газ, мол. масса которого равна более 80 Дальтон и растворимость которого в воде ниже 0,0283 мл газа на мл воды при стандартных условиях. Во всем описании приведенные в нем растворимости газа соответствуют коэффициентам Бунзена, и мол. массы выше 80 Дальтон рассматриваются как относительно высокие, тогда как мол. массы ниже 80 Дальтон считаются относительно низкими. Поэтому смеси, о которых идет речь в данном изобретении, могут быть определены как смеси, в которых основная часть состоит из газа или газов "относительно низкой" мол. массы, тогда как меньшая часть смеси состоит из газа или газовой смеси "относительно высокой" мол. массы. Количество этого "малого" или активирующего компонента (В) в контрастном веществе практически всегда составляет 0,5-41 об.%. Другой компонент (А) контрастных веществ для ультразвуковой эхографии может быть газом или смесью газов, растворимость которых в воде выше растворимости азота (0,0144 мл/мл воды при стандартных условиях) и количество которых в смеси практически всегда составляет 59-99,5 об.%. Этот "основной" или доминирующий компонент представляет собой предпочтительно газ или газы, мол. массы которых обычно ниже 80 Дальтон и которые выбраны из таких газов, как кислород, воздух, азот, диоксид углерода или их смеси.
В контрастном веществе для эхографии согласно изобретению газа, мол. масса которого выше 80 Дальтон, может представлять собой смесь газов или смесь веществ, которые газообразны при температуре тела, но которые при температурах окружающей среды могут быть в жидком состоянии. Такие газообразные или жидкие вещества могут быть применимы в контрастных веществах по изобретению, если мол. масса каждого такого вещества не более 80 Дальтон и растворимость каждого вещества в воде ниже 0,0283 мл газа на мл воды при стандартных условиях.
При заполнении контрастным веществом, согласно изобретению, и диспергировании в водном носителе, содержащем поверхностно-активные вещества, добавки и стабилизаторы, образованные микропузырьки обеспечивают инъецируемое контрастное средство для ультразвуковой томографии с контролируемой устойчивостью к изменениям давления и модулируемой стойкостью после инъекции. Кроме микропузырьков, контрастное средство по изобретению содержит поверхностно-активные вещества, стабилизирующие оболочку быстро исчезающего газа/жидкости микропузырьков, и, иногда, гидрофильные агенты и другие добавки. Добавками могут быть блок-сополимеры полиоксипропилена и полиоксиэтилена (полиоксамеры), полиоксиэтиленсорбитаны, сорбит, полиалкиленстеарат глицерина, полиоксиэтиленрицинолеат глицерина, гомо и сополимеры полиалкиленгликолей, соевое масло, а также гидрогенизированные производные, простые и сложные эфиры сахарозы или других углеводов с жирными кислотами, жирные спирты, глицериды соевого масла, декстран, сахароза и углеводы. Поверхностно-активные вещества могут быть пленкообразующими и не образующими пленку и могут включать в себя полимеризуемые амфифильные соединения типа линолеиллецитинов или полиэтилендодеканоата. Предпочтительно поверхностно-активные вещества содержат одно или несколько пленкообразующих поверхностно-активных веществ в ламеллярной или ламинарной форме, выбранных из фосфатидной кислоты, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозита, кардиолипина, сфингомиелина и их смесей.
Изобретение также относится к способу приготовления контрастных средств путем суспендирования в физиологически приемлемом носителе, содержащем обычные поверхностно-активные вещества и стабилизаторы, заполненных газом микропузырьков или полых микрошариков, содержащих смесь газов, по меньшей мере один из которых является газом, эффективное минимальное количество которого можно определить по выражению:
BC% = K/eVMwt+C
в котором BC% (по объему) представляет собой общее количество компонента B в смеси, K, C и b обозначают константы с величинами 140, -10,8 и 0,012, соответственно, Mwt обозначает мол. массу компонента B, превышающую 80. Контрастные средства, приготовленные согласно данному способу, содержат суспензии микропузырьков или полых микрошариков с превосходной устойчивостью к изменениям давления и контролируемой скоростью резорбции.
BC% = K/eVMwt+C
в котором BC% (по объему) представляет собой общее количество компонента B в смеси, K, C и b обозначают константы с величинами 140, -10,8 и 0,012, соответственно, Mwt обозначает мол. массу компонента B, превышающую 80. Контрастные средства, приготовленные согласно данному способу, содержат суспензии микропузырьков или полых микрошариков с превосходной устойчивостью к изменениям давления и контролируемой скоростью резорбции.
Изобретение относится также к набору, содержащему сухую композицию, которую обычно хранят под смесью газов и/или жидкостей, которые превращаются в газы при температуре тела. При диспергировании в физиологически приемлемой жидкости-носителе сухая композиция со смесью газов и/или жидкостей образует контрастное средство данного изобретения для ультразвуковой эхографии. Способ хранения сухой лиофилизированной композиции в присутствии контрастного вещества для эхографии также описан в изобретении.
Кроме того, изобретение относится к способу приготовления контрастных средств с микропузырьками, содержащими контрастные вещества, а также их применение в томографии органов в теле человека или животного.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - схематичное изображение ультразвукового контрастного вещества согласно изобретению.
Фиг. 1 - схематичное изображение ультразвукового контрастного вещества согласно изобретению.
Фиг. 2 - график критического давления (Pc) контрастного вещества в зависимости от количества выбранного газа в смеси.
Фиг.3 - график критического давления (Pc) контрастного вещества, приготовленного с октафторциклобутаном (C4F8) (фиг. 3B) и додекафторпентаном (C5F12) в зависимости от количества газа в смеси.
Фиг. 4 - график минимального количества газа в смеси в зависимости от мол. массы.
Фиг.5 - (непрозрачность левых отделов сердца свиньи после 1Ц инъекции) - графическое изображение in vivo эхографических ответов, полученных в зависимости от времени в левом желудочке сердца после внутривенного введения контрастных веществ, содержащих различные концентрации SF6.
Фиг. 6 - (непрозрачность миокарда после введения через аорту кролика) графиком in vivo эхографического ответа, полученного в зависимости от времени, с контрастными веществами, содержащими различные концентрации C4F8.
Детальное описание изобретения
Изобретение основано на обнаружении того, что контрастное вещество для ультразвуковой эхографии, содержащее пузырьки, заполненные смесью по меньшей мере двух биосовместимых газообразных или газообразных при температуре тела вещества А (основной компонент или компонент с относительно низкой мол. массой) и В (активирующий компонент или компонент с относительно высокой мол. массой), обеспечивает в суспензии с обычными поверхностно-активными веществами, добавками и стабилизаторами инъецируемые контрастные средства, которые объединяют желаемую устойчивость к давлению и короткое время жизни в кровотоке, причем оба эти параметра контролируемы по усмотрению. До тех пор, пока по меньшей мере одно из (активирующих) веществ или компонентов в смеси с мол. массой более 80 Дальтон (относительно высокая мол. масса) присутствует в определенном минимальном соотношении и до тех пор, пока его растворимость в воде ниже 0,0283 мл газа на мл воды при стандартных условиях, ультразвуковое контрастное вещество будет обеспечивать эхографические свойства такого же хорошего качества, какие получают при использовании одного чистого вещества. Под термином "активирующий" подразумевают вещество или компонент, которые передают свои физические свойства другим компонентам смеси, сообщая смеси способность, с точки зрения эхогенности и устойчивости к изменениям давления, вести себя так же или почти так же, как ведет себя вещество или компонент отдельно (в чистом виде). Количество первого, активирующего компонента, или компонента с высокой мол. массой, в контрастном веществе в большинстве случаев изменяется от 0,5 об.% (для веществ с высокой мол. массой и низкой растворимостью в воде) до 41 об.%. Эксперименты показали, что вещества с мол. массой ниже 80 Дальтон ("низкая мол. масса") не пригодны в качестве активирующих компонентов и что верхний предел мол. массы трудно установить, поскольку все тестированные соединения были эффективны, пока их мол. масса была относительно высокой, т.е. выше 80. Так, было обнаружено, что соединения с мол. массой приблизительно 240 Дальтон, такие как декафторбутан, или 290 Дальтон, такие как перфторпентан, являются аффективными активирующими компонентами. Также имеются указания на то, что такие вещества, как 1,2,3-нонадекантрикарбоновая кислота (2- гидрокситриметиловый эфир) с мол. массой немного выше 500 Дальтон, могут также быть использованы в качестве активирующего высокомолекулярного компонента. Другой, "основной", компонент присутствует, соответственно, в количестве 59-99,5 об.% и может быть газом или газами, растворимость которых в воде больше, чем растворимость азота (0,0144 мл/мл воды при стандартных условиях). Вторым компонентом предпочтительно является кислород, воздух, азот, диоксид углерода или их смеси и более предпочтительно кислород или воздух. Однако, в качестве компонента А можно также использовать другие, менее распространенные газы, такие как аргон, ксенон, криптон, CHClF2 или оксид азота. Некоторые из этих газов могут иметь мол. массы, более высокие, чем мол. массы O2, N2, воздуха, CO2 и т. д. , например более 80 Дальтон, однако в этом случае их растворимость в воде будет превышать растворимость газов категории В, т.е. будет выше 0,0283 мл/мл воды.
Изобретение основано на обнаружении того, что контрастное вещество для ультразвуковой эхографии, содержащее пузырьки, заполненные смесью по меньшей мере двух биосовместимых газообразных или газообразных при температуре тела вещества А (основной компонент или компонент с относительно низкой мол. массой) и В (активирующий компонент или компонент с относительно высокой мол. массой), обеспечивает в суспензии с обычными поверхностно-активными веществами, добавками и стабилизаторами инъецируемые контрастные средства, которые объединяют желаемую устойчивость к давлению и короткое время жизни в кровотоке, причем оба эти параметра контролируемы по усмотрению. До тех пор, пока по меньшей мере одно из (активирующих) веществ или компонентов в смеси с мол. массой более 80 Дальтон (относительно высокая мол. масса) присутствует в определенном минимальном соотношении и до тех пор, пока его растворимость в воде ниже 0,0283 мл газа на мл воды при стандартных условиях, ультразвуковое контрастное вещество будет обеспечивать эхографические свойства такого же хорошего качества, какие получают при использовании одного чистого вещества. Под термином "активирующий" подразумевают вещество или компонент, которые передают свои физические свойства другим компонентам смеси, сообщая смеси способность, с точки зрения эхогенности и устойчивости к изменениям давления, вести себя так же или почти так же, как ведет себя вещество или компонент отдельно (в чистом виде). Количество первого, активирующего компонента, или компонента с высокой мол. массой, в контрастном веществе в большинстве случаев изменяется от 0,5 об.% (для веществ с высокой мол. массой и низкой растворимостью в воде) до 41 об.%. Эксперименты показали, что вещества с мол. массой ниже 80 Дальтон ("низкая мол. масса") не пригодны в качестве активирующих компонентов и что верхний предел мол. массы трудно установить, поскольку все тестированные соединения были эффективны, пока их мол. масса была относительно высокой, т.е. выше 80. Так, было обнаружено, что соединения с мол. массой приблизительно 240 Дальтон, такие как декафторбутан, или 290 Дальтон, такие как перфторпентан, являются аффективными активирующими компонентами. Также имеются указания на то, что такие вещества, как 1,2,3-нонадекантрикарбоновая кислота (2- гидрокситриметиловый эфир) с мол. массой немного выше 500 Дальтон, могут также быть использованы в качестве активирующего высокомолекулярного компонента. Другой, "основной", компонент присутствует, соответственно, в количестве 59-99,5 об.% и может быть газом или газами, растворимость которых в воде больше, чем растворимость азота (0,0144 мл/мл воды при стандартных условиях). Вторым компонентом предпочтительно является кислород, воздух, азот, диоксид углерода или их смеси и более предпочтительно кислород или воздух. Однако, в качестве компонента А можно также использовать другие, менее распространенные газы, такие как аргон, ксенон, криптон, CHClF2 или оксид азота. Некоторые из этих газов могут иметь мол. массы, более высокие, чем мол. массы O2, N2, воздуха, CO2 и т. д. , например более 80 Дальтон, однако в этом случае их растворимость в воде будет превышать растворимость газов категории В, т.е. будет выше 0,0283 мл/мл воды.
Совершенно неожиданно было обнаружено, что суспендирование в водном носителе смеси, образованной всего лишь 0,5 об.% вещества, такого как додекафторпентан, или 0,8 об.% декафторбутана в смеси с воздухом, образует микропузырьки, дающие превосходные эхографические изображения и хорошую устойчивость к изменениям давления. Это особенно удивительно, поскольку до сих пор считали необходимым для получения хороших эхографичесхих изображений левых отделов сердца и миокарда применение этих веществ и ряда других веществ при концентрациях 100%, т.е. в чистом виде (без воздуха). Эксперименты со смесями, содержащими различные количества этих веществ с низкой растворимостью в воде и воздух, показали, что эти эхографические изображения так же хороши, как изображения, полученные при сходных условиях с применением эхографических средств, приготовленных только с чистыми веществами.
Ранние исследования показали, что быстрое устранение воздушных пузырьков в кровотоке имеет место, т.к. этот в других отношениях физиологически предпочтительный газ быстро резорбируется путем разбавления, и что быстрое исчезновение микропузырьков может быть уменьшено путем применения поверхностно-активных веществ, добавок и стабилизаторов. В начале разработки в качестве средства для проблемы быстрого исчезновения были предложены полые микрошарики или микропузырьки с оболочкой из определенного материала. Микропузырьки со стенками, выполненными из природных или синтетических полимеров, таких как липидные биослои (липосомы), или денатурированные белки, подобные альбумину, наполненные воздухом или CO2, были предложены. Плохая устойчивость к изменениям давления и вызванная ею потеря эхогенности ранее известных контрастных средств побудили к поиску газообразных частиц с большей устойчивостью к изменениям давления, наблюдающимся в кровотоке. В результате были предложены такие газы-наполнители, как гексафторид серы или более недавно додекафторпентан. Экспериментирование с этими газами показало, что при инъекции суспензии микропузырьков, приготовленные с этими газами, взятыми в отдельности (без добавок), действительно были очень устойчивыми к давлению в кровотоке. В результате этих начальных исследований были идентифицированы около 200 различных газов, потенциально применимых для приготовления контрастных средств для эхографии. Так, неожиданно было обнаружено, что путем смешивания кислорода или воздуха с некоторыми из этих газов, устойчивых к давлению, можно получить ультразвуковые средства, которые будут физиологически лучше переносимыми и будут иметь более короткий период резорбции, чем чистые гексафторид серы или додекафторпентан, с сохранением хорошей устойчивости к давлению этими газами, обнаруживаемой при их отдельном применении. Установлено, что такое удивительное поведение ультразвукового вещества, соответствующего данному изобретению, проистекает из факта, что в микропузырьках, содержащих газовые смеси, диффузия воздуха в окружающую жидкость замедляется в присутствии больших молекул газа или газов, растворимость которых в воде приблизительно такая же, как у воздуха или кислорода, или более низкая. Хотя причины такого удивительного поведения до сих пор не объяснены, можно утверждать, что молекулы высокомолекулярного газа, даже при очень малых его количествах, действительно "закупоривают дыры" в поверхностях раздела микропузырьков и тем самым препятствуют выходу низкомолекулярного газа путем трансмембранной диффузии. Графическое изображение этой модели показано на фиг 1, где содержащийся в микропузырьке воздух (1), смешанный с газом, мол. масса которого более 80 Дальтон (2), суспендируют в водной среде (3). Быстро исчезающий наружный слой (4), стабилизованный поверхностно-активным веществом, например, фосфолипидом, сохраняет смесь газов внутри объема, определяющего микропузырек. Активирующий или минорный газ B, однородно диспергированный по всему объему микропузырька, будет иметь более медленную диффузию и в конечном счете будет блокировать поры спонтанно образуемой в водном растворе мембрано-подобной оболочки поверхностно-активного вещества, препятствуя быстрому удалению меньшего и обычно более растворимого основного компонента А. С другой стороны, активирующий или меньший компонент (В) обнаруживает большую аффинность в отношении липофильной части поверхностно-активного вещества, примененного для стабилизации временной оболочки, чем кислород или воздух. Так, согласно другой гипотезе, эти газы имеют тенденцию концентрироваться вблизи мембраны предотвращая или замедляя диффузию меньших молекул газа (газов) через мембрану. Как бы то ни было, полученные экспериментальные данные предполагают, что для приготовления эхографических веществ по данному изобретению требуется такое количество активирующего газа в смеси, которое соответствует блокированию пор данного мембранного материала, или количеству, требуемому для образования мономолекулярного слоя на внутренней стенке микропузырьков. Таким образом, минимальное требуемое количество таково, которое необходимо для блокирования пор или покрытия внутренней стенки мембраны для предотвращения ухода и резорбции низкомолекулярного компонента.
Также предполагается, что превосходные свойства контрастного вещества для эхографии, согласно данному изобретению, вытекают из совместного использования азота, диоксида углерода, кислорода или воздуха (в основном смеси кислород/азот) с другими газами. Функционально эти биологически и физиологически совместимые газы обеспечивают важные характеристики обсуждаемых веществ, гарантируя их выгодные особенности. Хотя ультразвуковые контрастные вещества по данному изобретению могут быть приготовлены с рядом других газов, служащих в качестве основного компонента (А), предпочтительны кислород и воздух. В контексте данного документа воздух рассматривается как "однокомпонентный" газ.
Согласно изобретению, ультразвуковые контрастные вещества с высокой устойчивостью к давлению, комбинированной с относительно быстрой резорбцией, т. е. выведением из тела, могут быть получены при использовании газа или газов, мол. массы которых выше 80 Дальтон, в смеси с газом или газами, растворимости которых в воде выше 0,0144 мл/мл воды и мол. массы которых обычно ниже 80 Дальтон. Газы, такие как кислород или воздух, смешанные с веществами, которые являются газами при температуре тела, но при температурах окружающей среды могут быть в жидком состоянии, будут обеспечивать получение эхографических веществ, которые будут обладать всеми преимуществами газов в данной смеси. Другими словами, эти смеси при инъекции в виде суспензий микропузырьков обеспечат ясные и четко очерченные изобретения с резкими контрастами (типичными для микропузырьков с хорошей устойчивостью к изменениям давления) так же легко, как если бы они были наполнены только воздухом или кислородом. Таким образом путем комбинирования воздуха, азота, диоксида углерода или кислорода с определенным контролируемым количеством какого-либо известного биосовместимого высокомолекулярного вещества, которое при температуре тела является газом, получены контрастные вещества для ультразвуковой эхографии с важными и совершенно неожиданными преимуществами. Как объяснено выше, эти вещества обеспечивают лучшие свойства каждого из компонентов, т.е. хорошую устойчивость к изменениям давления одного компонента и относительно быструю резорбцию другого компонента, и в то же время устраняют соответствующие недостатки каждого компонента, проявляемые при их отдельном применении в этих веществах. Это особенно удивительно, т.к. можно было бы ожидать усреднение свойства этих компонентов, взятых по отдельности.
До тех пор, пока мол. масса таких биосовместимых веществ (B) больше 80 Дальтон и их растворимость в воде ниже 0,0283 мл газа на мл воды при стандартных условиях, такие вещества в газообразном или жидком состоянии применимы для получения контрастных веществ по данному изобретению. Хотя в соединении с подходящими поверхностно-активными веществами и стабилизаторами, в категории B можно применять такие газы, как гексафторид серы, тетрафторметан, хлортрифторметан, дихлордифторметан, бромтрифторметан, бромхлордифторметан, дибромдифторметан, дихлортетрафторэтан, хлорпентафторэтан, гексафторэтан, гексафторпропилен, октафторпропан, гексафторбутадиен, октафтор-2-бутен, окафторциклобутан, декафторбутан, перфторциклопентан, додекафторпентан и более предпочтительно гексафторид серы и/или октафторциклобутан, вещества согласно данному изобретению предпочтительно содержат в качестве газа B газ, выбранный из гексафторида серы, тетрафторметана, гексафторэтана, гексафторпропилена, октафторпропана, гексафторбутадиена, октафтор-2-бутена, октафторциклобутана, декафторбутана, перхлорциклопентана, додекафторпентана и, более предпочтительно, гексафторида серы и/или октафторциклобутана.
Другой неожиданной и удивительной особенностью данного изобретения является тот факт, что при применении критериев, установленных в заявке WO 93/05819, к веществам по данному изобретению коэффициент Q, полученный для данных газовых смесей, ниже 5. Это удивительно, т.к. согласно заявке WO 93/05819 вещества с коэффициентами Q ниже 5 должны исключаться из списка газов, пригодных для приготовления ценных контрастных веществ для эхографии. Тем не менее было обнаружено, что однородные газовые смеси, хотя и имеющие коэффициент Q гораздо более низкий чем 5, обеспечивают контрастные средства, применимые для ультразвуковой томографии.
При наполнении контрастными веществами по данному изобретению и диспергировании в водном носителе, содержащем обычные поверхностно-активные вещества, добавки и стабилизаторы, образованные микропузырьками, обеспечивают ценное контрастное средство для ультразвуковой томографии. Кроме микропузырьков, контрастное средство по данному изобретению содержит поверхностно-активные вещества, добавки и стабилизаторы. Поверхностно-активные вещества, которые могут быть одним или несколькими пленкообразующими поверхностно-активными веществами в ламеллярной или ламинарной форме, применяют для стабилизации оболочки быстро исчезающего газа/жидкости пузырьков. Могут также применяться гидратирующие средства и/или гидрофильные стабилизирующие соединения, такие как полиэтиленгликоль, углеводы, такие как лактоза или сахароза, декстран, крахмал и другие полисахариды, и другие общепринятые добавки, такие как полиоксипропиленгликоль и полиоксиэтиленгликоль, простые эфиры жирных спиртов с полиоксиалкиленгликолями, сложные эфиры жирных кислот с полиоксиалкилированным сорбитаном, мыла, полиалкиленстеарат глицерина, полиоксиэтиленрициолеат глицерина, гомо- и сополимеры полиалкиленгликолей, полиэтоксилированное соевое масло и касторовое масло, а также гидрогенизированные производные, простые и сложные эфиры сахарозы или других углеводов с жирными кислотами, жирные спирты, которые иногда являются полиоксиалкилированными, моно-, ди- и триглицериды насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, глицериды соевого масла и сахароза. Поверхностно-активные вещества могут быть пленкообразующими и не образующими пленку и могут включать в себя полимеризуемые амфифильные соединения типа линолеиллецитинов или полиэтилендодеканоата. Предпочтительно, поверхностно-активные вещества являются пленкообразующими и, более предпочтительно, они являются фосфолипидами, выбранными из фосфатидной кислоты, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозита, кардиолипина, сфингомиелина и их смесей.
Понятно, что изобретение не ограничивается контрастными средствами, в которых только микропузырьки применяют в качестве носителей ультразвуковых контрастных веществ по данному изобретению. Любая подходящая частица, заполненная ультразвуковым контрастным веществом, например, липосомы или полые микрошарики, имеющие оболочку, образуемую из синтетических или природных полимеров, также может быть использована. Так, было установлено, что полые микрошарики, приготовленные с альбумином, или липосомные носители или пористые частицы из этилового эфира иодипамида при наполнении ультразвуковыми контрастными веществами данного изобретения обеспечивают хорошие эхографические контрастные средства. Суспензии, в которых микропузырьки стабилизированы сорбитом или неионными поверхностно-активными веществами, такими как сополимеры полиоксиэтилена/полиоксипропилена (в торговле известные как Pluronic®), показали одинаково хорошую способность получения изображения по сравнению со способностью исходных композиций, приготовленных с чистыми веществами, взятыми отдельно. Таким образом можно считать, что данное изобретение позволяет получить более обобщенное представление о веществах для ультразвуковой эхографии и дает лучшее понимание проблем ультразвуковой томографии, а также лучший контроль свойств контрастных средств. Эти вещества и контрастные средства, содержащие вещества по данному изобретению, являются, таким образом, продуктами, которые способствуют дальнейшему развитию этого способа.
Изобретение также предусматривает способ приготовления ультразвукового контрастного средства, в котором смесь газов по меньшей мере из двух компонентов суспендируют в физиологически приемлемом водном жидком носителе, содержащем обычные поверхностно-активные вещества и стабилизаторы, с образованием наполненных газом микропузырьков или полых микрошариков, отличающихся тем, что минимальное эффективное соотношение по меньшей мере одного газообразного компонента (B) в смеси газов определяют согласно критериям.
Bc% = K/eVMwt+C,
в котором Bc% (по объему) обозначает общее количество компонента B в смеси, K и C являются константами с величинами, соответственно, 140 и -10,8, Mwt обозначает мол. массу компонента B, превышающую 80, и b обозначает количество, которое является комплексной функцией рабочей температуры и толщины мембраны (липидной пленки), стабилизирующей микропузырьки, однако, поскольку температура тела по существу постоянна и стабилизирующая структура пленки по существу независима от концентрации липидов, то величина b держится в интервале 0,011 - 0,012 и может рассматриваться как постоянная. Контрастные средства, приготовленные согласно данному способу, включают в себя суспензии микропузырьков или полых микрошариков с превосходной устойчивостью к изменениям давления и относительно быстро резорбцией. Оба эти свойства являются контролируемыми до такой степени, что теперь возможны практически изготовленные по заказу эхографические средства. С приведенными выше критериями модно создавать средство с желаемыми характеристиками, исходя из любого коммерчески доступного нетоксичного вещества, которое при температуре тела является газом и которое имеет мол. массу и растворимость в воде, указанные выше.
в котором Bc% (по объему) обозначает общее количество компонента B в смеси, K и C являются константами с величинами, соответственно, 140 и -10,8, Mwt обозначает мол. массу компонента B, превышающую 80, и b обозначает количество, которое является комплексной функцией рабочей температуры и толщины мембраны (липидной пленки), стабилизирующей микропузырьки, однако, поскольку температура тела по существу постоянна и стабилизирующая структура пленки по существу независима от концентрации липидов, то величина b держится в интервале 0,011 - 0,012 и может рассматриваться как постоянная. Контрастные средства, приготовленные согласно данному способу, включают в себя суспензии микропузырьков или полых микрошариков с превосходной устойчивостью к изменениям давления и относительно быстро резорбцией. Оба эти свойства являются контролируемыми до такой степени, что теперь возможны практически изготовленные по заказу эхографические средства. С приведенными выше критериями модно создавать средство с желаемыми характеристиками, исходя из любого коммерчески доступного нетоксичного вещества, которое при температуре тела является газом и которое имеет мол. массу и растворимость в воде, указанные выше.
Данное изобретение включает в себя также сухую композицию, содержащую поверхностно-активные вещества, добавки и стабилизаторы, хранимую под смесью веществ, которые при температуре тела являются газами, по меньшей мере одно из которых является газом, мол. масса которого больше 80 Дальтон и растворимость которого в воде ниже 0,0283 мл на мл воды при стандартных условиях. Перед инъекцией эту композицию, содержащую лиофилизированные пленкообразующие поверхностно-активные вещества и иногда гидратирующие агенты, подобные полиэтиленгликолю, или другие общепринятые гидрофильные вещества, смешивают с физиологически приемлемой жидкостью-носителем для получения ультразвукового контрастного средства по данному изобретению. Пленкообразующее поверхностно-активное вещество представляет собой, предпочтительно, фосфолипид, выбранный из фосфатидной кислоты, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозита, кардиолипина, сфингомиелина и их смесей.
В одном из вариантов стабилизация оболочки газа/жидкости микропузырька может быть обеспечена неионными поверхностно-активными веществами, такими как сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена в комбинации с пленкообразующим поверхностно-активным веществом, таким как дипальмитоилфосфатидилглицерин. Как и прежде, водный жидкий носитель может содержать, кроме того, гидрофильные добавки, такие как глицерин, полиэтиленгликоль, сорбит и т. д. Кроме того, применимые средства по данному изобретению могут быть приготовлены с солевыми растворами, содержащими Tween® 20, сорбит, соевое масло и иногда другие добавки.
Изобретение также раскрывает двухкомпонентный набор, содержащий в качестве первого компонента сухую композицию поверхностно-активных веществ, добавок и стабилизаторов, хранящуюся под смесью газов, и в качестве второго компонента физиологически приемлемую жидкость-носитель, который при приведении в контакт с первым компонентом обеспечивает ультразвуковые контрастные вещества. Этот набор может содержать систему из двух отдельных флаконов, каждый из которых содержит один из компонентов, которые взаимосвязаны таким образом, чтобы их было удобно соединить друг с другом перед использованием контрастного средства. Ясно, что флакон, содержащий сухую композицию, будет одновременно содержать ультразвуковое вещество по данному изобретению. Удобно, чтобы набор мог быть в форме заранее наполненного шприца с двумя секциями и, кроме того, мог содержать средства для присоединения иглы на одном из его концов.
Далее, изобретение предусматривает способ приготовления контрастных средств с микропузырьками, содержащими ультразвуковые контрастные вещества, а также их применение в томографии органов в теле человека или животного.
При применении для томографии органов в теле человека или животного контрастное вещество по данному изобретению вводят больному в форме водной суспензии в описанном выше физиологически приемлемом носителе-жидкости и больного сканируют при помощи ультразвукового зонда, получая изображение органа или части тела, с которых снимают изображение.
Следующие примеры иллюстрируют далее изобретение.
Пример 1.
Мультиламеллярные пузырьки (MLV) готовили растворением 120 мг диарахидоилфосфатидилхолина (ДАРС из Avanti Polar Lipids) и 5 мг дипальмитоилфосфатидной кислоты (DPFA acid form из Avanti Polar Lipids) в 25 мл смеси гексан/этанол (8/2, об./об.) с последующим выпариванием растворителей досуха в круглодонной колбе с применением роторного испарителя. Оставшуюся липидную пленку сушили в вакуумном эксикаторе и после добавления воды (5 мл) смесь инкубировали при 90oC в течение 30 минут при перемешивании. Полученный раствор экстрагировали при 85oC через 0,8 мкм поликарбонатный фильтр (Nucliopore® ). Этот препарат добавляли к 45 мл раствора 167 мг/мл декстрана 10000 (мол. масса) (Fluka) в виде. Раствор тщательно смешивали, переносили в круглодонную колбу на 500 мл, замораживали при -45oC и лиофилизировали под 13,33 Nt/м2 (0,1 Torr. ). В течение ночи получали полную сублимацию льда. Аликвоты (100 мг) полученного лиофилизата вводили в стеклянные флаконы на 20 мл. Флаконы закрывали резиновыми пробками и воздух удаляли из флаконов при помощи вакуума. Смеси воздуха с различными количествами гексафторида серы вводили во флаконы через иглу, проходящую через пробку.
Суспензии пузырьков получали инъецированием в каждый флакон 3% растворов глицерина в воде с последующим интенсивным смешиванием. Полученные суспензии микропузырьков считали при помощи гемоцитометра. Средний размер пузырьков был 2,0 мкм. Проводили измерения in vitro (как описано в EP-A-O 554 213) критического давления (Pc), эхогенности (т.е. коэффициента обратного рассеяния) и счет пузырьков для различных проб (см. таблицу 1).
Как можно видеть из этих результатов, микропузырьки, содержащие 100% воздух (проба А), имеют низкую устойчивость к давлению. Однако, всего лишь с 5% SF6 устойчивость к давлению значительно увеличивается (проба B). С 25% SF6 устойчивость к давлению почти равна устойчивости при 100% SF6. C другой стороны, концентрации пузырьков, средний размер пузырьков и коэффициенты обратного рассеяния почти не зависят от процента SF6.
Полученные суспензии инъецировали внутривенно в свиней (Pitman Moore) при дозе 0,5 мл на 10 кг и изображения полости левого желудочка регистрировали на видеомагнитофоне. Эхографические измерения in vivo выполняли при помощи ультразвуковой системы ACUSON XP128 (Acuson Corp USA) и секторного преобразователя 7 МГц. Интенсивность контраста измеряли при помощи видеоденситометрии с применением анализатора изображений (Dextra Inc). Фиг. 5 показывает видеоденситометрические записи в левых отделах сердца. Опять наблюдается значительное различие между вариантом 100% воздуха (проба A) и вариантом 95% воздуха (проба B). В частности, с 5% SF6 максимальная интенсивность уже почти достигается и период полувыведения в кровотоке также обнаруживает очень быстрое увеличение. С 10% SF6 нет дополнительного увеличения в интенсивности, но наблюдается только пролонгирование периода полувыведения. Из этого примера следует, что применение более 10-25% SF6 в смеси газов не дает преимущества. Интересно отметить, что величины коэффициента Q, полученные для этих смесей, значительно ниже критической величины 5, оговоренной в WO-A-93/05819.
Пример 2.
Аликвоты (25 мг) лиофилизата PEG/ДАРС/ДРРА, полученные как описано в примере 1 (с применением PEG 4000 вместо декстрана 10000), вводили в стеклянные флаконы на 10 мл. Мешки для взятия проб Tedlar наполняли воздухом и октафторциклобутаном (C4F8). Известные объемы брали из мешков при помощи шприцев и их содержимое смешивали при помощи системы с трехходовым краном. Затем выбранные смеси газов вводили в стеклянные флаконы (предварительно откачанные). Затем лиофилизаты суспендировали в 2,5 мл солевого раствора (0,9% NaCl). Результаты, представленные ниже, показывают устойчивость к давлению, концентрацию пузырьков и коэффициент обратного рассеяния этих суспензий. В случае 100% C4F8 устойчивость к давлению достигала 225 мм Hg (по сравнению с 43 мм Hg в случае воздуха). Опять значительное увеличение в устойчивости к давлению наблюдали уже всего лишь при 5% C4F8 (Pc = 117 мм Hg).
После инъекции через аорту в кроликов (0,03 мл/кг) небольшое пролонгирование действия контраста в миокарде было замечено уже с 2% C4F8 (по сравнению с воздухом). Однако с 5% C4F8 продолжительность контраста увеличивалась значительно, как если бы устойчивость к давлению была выше пороговой величины, и стойкость пузырьков увеличивалась очень сильно (см. фиг. 6).
Здесь также эта комбинация газов обеспечила очень хорошие изображения при 5% газа B в смеси, тогда как превосходные изображения левых отделов сердца были получены со смесями, содержащими до 25% октафторциклобутана.
Соответствующий график критического давления в зависимости от C4F8 в смеси с воздухом дается на фиг. 2. Этот пример также показывает, что применение смеси газов позволяет значительно улучшить устойчивость к давлению пузырьков воздуха просто путем добавления небольшого процента газа с высокой мол. массой и низкой растворимостью. Этот рисунок также показывает, что путем соответствующего выбора газовой смеси становится возможным получение любой желаемой устойчивости к давлению.
Пример 3.
Использовали лиофилизат, описанный в примере 5. Газовую фазу готовили из додеканфторпентана (C5F12) и воздуха C5F12 представляет собой жидкость при комнатной температуре с точкой кипения 29,5oC. Стеклянные флаконы на 24 мл, содержащие по 50 мг лиофилизата PEG/DSPC/DPFG, полученного, как описано в примере 5, помещали под вакуум, закрывали крышками под вакуумом, затем нагревали при 45oC. Небольшие объемы (несколько микролитров) C5F12 инъецировали во флаконы при 45oC через пробку. Затем вводили воздух для восстановления атмосферного давления во флаконах. После охлаждения при комнатной температуре солевой раствор (5 мл) инъецировали через пробку и флаконы интенсивно перемешивали. Истинный процент C5F12 в газовой фазе рассчитывали на основе предположения полного испарения введенной жидкости. Это завышенная оценка, так как при этой температуре часть жидкости будет не в газообразном состоянии. Как показано на фиг. 3, увеличение в устойчивости к давлению можно было детектировать уже всего лишь с 0,5% C5F12 в воздухе. При 1,4% C5F12 устойчивость к давлению превышала 130 мм Hg. Такие суспензии также инъецировали внутривенно в минисвиней (0,5 мл на 15 кг). Интенсивность измеряли видеоденсиметрически, как описано в примере 1. Как показано в таблице 3, максимальная интенсивность была получена уже с 1,4% C5F12. Более высокие проценты C5F12 приводят к прологнированию периода полувыведения и увеличению AUC. Период полувыведения (t1/2) определяли как время, прошедшее между инъекцией и временем, при котором интенсивность падала до 50% ее максимальной величины. Площадь под кривой (AUC) измеряли до t1/2.
Примеры 1-3 также показывают, что вопреки утверждениям, сделанным в WO-A-93/05819, можно получить превосходные усиливающие контраст средства из газовых смесей, величины которых меньше и в определенных случаях гораздо меньше чем 5.
Пример 4.
58 мг диарахидоилфосфатидилхолина (ДАРС), 2,4 мг дипальмитоилфосфатидной кислоты (ДРРА) из Avanti Polar Lipids (USA) и 3,94 г полиэтиленгликоля (PEG 4000 из Siegfried) растворяли при 60oC в трет-бутаноле (20 мл) в круглодонном стеклянном сосуде. Прозрачный раствор быстро охлаждали при -45oC и лиофилизировали. Аликвоты (25 мг) белого осадка вводили в стеклянные флаконы на 10 мл.
Мешки для взятия проб газа Tedlar® наполняли газами, один воздухом и один гексафторидом серы (SF6). Предварительно определенные объемы газов брали из каждого мешка через перегородку при помощи двух отдельных шприцев и содержимое смешивали при помощи трехходового крана. Полученные газовые смеси вводили в стеклянные флаконы на 10 мл, которые были откачаны, и закрывали флаконы резиновыми пробками под вакуумом. 7 флаконов содержали газовые смеси воздуха и SF6 в различных соотношениях. Концентрация SF6 была между 0 и 100%. Истинное процентное содержание SF6 было в газовой фазе, что подтверждали при помощи декситометрии (А.Рааг денситометр). Затем солевой раствор (0,9% NaCl) инъецировали через пробку в каждый флакон (5 мл на флакон) и порошок растворяли интенсивным встряхиванием. Полученные суспензии микропузырьков оценивали in vitro и in vivo. Устойчивость к давлению Pc определяли при помощи нефелометрического теста и коэффициент обратного рассеяния измеряли при помощи устройства импульсного отраженного сигнала (оба способа описаны в EP-A-0-554 213). Концентрацию пузырьков и средний размер пузырьков определяли путем анализа при помощи Coulter Multisizer 11 (Coulter Electronics Ltd). Полученные результаты фактически одинаковы с результатами, данными для примера 1.
Пример 5
Лиофилизат PEG/ДSPC/ДPFG готовили, как описано в примере 4 с использованием 30 мг дистеароилфосфатидилхолина (ДSPC) и 30 мг дипальмитоилфосфатидилглицерина (ДPPG) оба из SYG ENA, Switzerland). Аликвоты (25 мг) полученного осадка вводили в стеклянные флаконы на 10 мл. Различные газовые смеси вводили в разные флаконы путем оттягивания подходящих объемов из мешков Tedlar®, наполненных разными газами. Таблица 4 показывает исследованные газовые смеси, их мол. массы и их растворимости (выраженные а виде коэффициентов Бунзена) и устойчивость к давлению полученных микропузырьков. Особенно интересно отметить, что газы с высокой растворимостью, такие как CO2, ксенон, CHClF2, которые в отдельности обладают очень слабой способностью к образованию стабильных и устойчивых пузырьков, тем не менее способны давать повышенное количество высокостабильных пузырьков при условии небольшого процента такого газа, как SF6 или C4F8, добавленного к ним.
Лиофилизат PEG/ДSPC/ДPFG готовили, как описано в примере 4 с использованием 30 мг дистеароилфосфатидилхолина (ДSPC) и 30 мг дипальмитоилфосфатидилглицерина (ДPPG) оба из SYG ENA, Switzerland). Аликвоты (25 мг) полученного осадка вводили в стеклянные флаконы на 10 мл. Различные газовые смеси вводили в разные флаконы путем оттягивания подходящих объемов из мешков Tedlar®, наполненных разными газами. Таблица 4 показывает исследованные газовые смеси, их мол. массы и их растворимости (выраженные а виде коэффициентов Бунзена) и устойчивость к давлению полученных микропузырьков. Особенно интересно отметить, что газы с высокой растворимостью, такие как CO2, ксенон, CHClF2, которые в отдельности обладают очень слабой способностью к образованию стабильных и устойчивых пузырьков, тем не менее способны давать повышенное количество высокостабильных пузырьков при условии небольшого процента такого газа, как SF6 или C4F8, добавленного к ним.
Пример 6
Способ данного изобретения был применен к суспензии микропузырьков, приготовленной, как описано в примере 1 WO 92/11873. 3 г Pluronic® F68 (сополимер полиоксиэтилена- полиоксипропилена с мол. массой 8400), 1 г дипальмитоилфосфатидилглицерина и 3,6 г глицерина добавляли к 80 мл дистиллированной воды. После нагревания приблизительно при 80oC получали прозрачный гомогенный раствор. Раствор ПАВ охлаждали до комнатной температуры и объем доводили до 100 мл. Суспензию пузырьков получали при помощи двух шприцев, соединенных трехходовым клапаном. Один из шприцев наполняли 5 мл раствора поверхностно-активного вещества, а другой наполняли 0,5 мл воздуха или смеси воздуха с C4F8 (см. таблицу 5). Трехходовой клапан заполняли раствором ПАВ перед его соединением с содержащим газ шприцем. Путем альтернативного манипулирования двумя поршнями раствор ПАВ переносили туда и обратно между двумя шприцами (5 раз в каждом направлении) и получали суспензии молочного цвета. После разбавления (1/50) дистиллированной водой, насыщенной воздухом, определяли устойчивость к давлению (Pc). Аликвоты инъецировали внутривенно в анестезированных кроликов (0,03 мл/кг) и регистрировали эхографические изображения левого желудочка. Определяли площади под кривой (AUC) и период полувыведения (t1/2). Значительное увеличение периода полувыведения и AUC наблюдали при использовании 5% C4F8 (по сравнению с воздухом). Подобные результаты получали с 5% C5F12.
Способ данного изобретения был применен к суспензии микропузырьков, приготовленной, как описано в примере 1 WO 92/11873. 3 г Pluronic® F68 (сополимер полиоксиэтилена- полиоксипропилена с мол. массой 8400), 1 г дипальмитоилфосфатидилглицерина и 3,6 г глицерина добавляли к 80 мл дистиллированной воды. После нагревания приблизительно при 80oC получали прозрачный гомогенный раствор. Раствор ПАВ охлаждали до комнатной температуры и объем доводили до 100 мл. Суспензию пузырьков получали при помощи двух шприцев, соединенных трехходовым клапаном. Один из шприцев наполняли 5 мл раствора поверхностно-активного вещества, а другой наполняли 0,5 мл воздуха или смеси воздуха с C4F8 (см. таблицу 5). Трехходовой клапан заполняли раствором ПАВ перед его соединением с содержащим газ шприцем. Путем альтернативного манипулирования двумя поршнями раствор ПАВ переносили туда и обратно между двумя шприцами (5 раз в каждом направлении) и получали суспензии молочного цвета. После разбавления (1/50) дистиллированной водой, насыщенной воздухом, определяли устойчивость к давлению (Pc). Аликвоты инъецировали внутривенно в анестезированных кроликов (0,03 мл/кг) и регистрировали эхографические изображения левого желудочка. Определяли площади под кривой (AUC) и период полувыведения (t1/2). Значительное увеличение периода полувыведения и AUC наблюдали при использовании 5% C4F8 (по сравнению с воздухом). Подобные результаты получали с 5% C5F12.
Пример 7
Суспензию микропузырьков получали, как описано в WO-A-93/05819 c применением смесей воздуха и октафторциклобутана C4F8. Готовили водный раствор, содержащий сорбит (20 г) NaCl (0,9 г), соевое масло (6 мл), Tween 20 (0,5 мл), и доводили до 100 мл дистиллированной водой. 10 мл этого раствора набирали в шприц на 10 мл. Второй шприц на 10 мл наполняли смесью воздуха и C4F8. Два шприца соединяли через трехходовой кран. Путем действия попеременно каждым из двух поршней (всего 20 раз) получал молочные суспензии. Эти суспензии испытывали на их устойчивость к давлению. Аликвоты также инъецировали внутривенно в анестезированных кроликов (0,1 мл/кг) и реагировали эхографические изображения левого желудочка. Интересно, что не обнаружили контраста в левом желудочке с 1% или даже с 5% C4F8. Однако непрозрачность левого желудочка была получена с 1% или даже с более 5% C5F12.
Суспензию микропузырьков получали, как описано в WO-A-93/05819 c применением смесей воздуха и октафторциклобутана C4F8. Готовили водный раствор, содержащий сорбит (20 г) NaCl (0,9 г), соевое масло (6 мл), Tween 20 (0,5 мл), и доводили до 100 мл дистиллированной водой. 10 мл этого раствора набирали в шприц на 10 мл. Второй шприц на 10 мл наполняли смесью воздуха и C4F8. Два шприца соединяли через трехходовой кран. Путем действия попеременно каждым из двух поршней (всего 20 раз) получал молочные суспензии. Эти суспензии испытывали на их устойчивость к давлению. Аликвоты также инъецировали внутривенно в анестезированных кроликов (0,1 мл/кг) и реагировали эхографические изображения левого желудочка. Интересно, что не обнаружили контраста в левом желудочке с 1% или даже с 5% C4F8. Однако непрозрачность левого желудочка была получена с 1% или даже с более 5% C5F12.
Пример 8
Лиофилизат PEG/DSPC/DPFG готовили, как описано в примере 4 с применением 30 мг дистеароилфосфатидилхолина (DSPCG) и 30 мг дипальмитоилфосфатидилглицерина (DPFG) (оба из SYGENA, Switzerland. Аликвоты (25 мг) полученного осадка вводили в стеклянные флаконы на 10 мл. Различные газовые смеси вводили в разные флаконы путем взятия подходящих объемов из мешков Tedlar®, наполненных различными газами. Таблица 7 показывает испытанные газовые смеси и полученную устойчивость к давлению полученных микропузырьков. Заслуживает внимания то, что высокомолекулярный газ может даже быть смесью двух или нескольких газов с высокой мол. массой и растворимостью (выраженной в виде коэффициента Бунзена), которая ниже 0,0283. Отсюда следует, что вместо одного газа (В) можно применять также смеси двух или более активирующих или минорных компонентов-газов. Хотя в этом примере критическое давление пропорционально процентному содержанию более тяжелого из двух компонентов, можно думать, что другие комбинации газов могут далее снижать общее количество нерастворимого газа (газов) в смеси вследствие энергии.
Лиофилизат PEG/DSPC/DPFG готовили, как описано в примере 4 с применением 30 мг дистеароилфосфатидилхолина (DSPCG) и 30 мг дипальмитоилфосфатидилглицерина (DPFG) (оба из SYGENA, Switzerland. Аликвоты (25 мг) полученного осадка вводили в стеклянные флаконы на 10 мл. Различные газовые смеси вводили в разные флаконы путем взятия подходящих объемов из мешков Tedlar®, наполненных различными газами. Таблица 7 показывает испытанные газовые смеси и полученную устойчивость к давлению полученных микропузырьков. Заслуживает внимания то, что высокомолекулярный газ может даже быть смесью двух или нескольких газов с высокой мол. массой и растворимостью (выраженной в виде коэффициента Бунзена), которая ниже 0,0283. Отсюда следует, что вместо одного газа (В) можно применять также смеси двух или более активирующих или минорных компонентов-газов. Хотя в этом примере критическое давление пропорционально процентному содержанию более тяжелого из двух компонентов, можно думать, что другие комбинации газов могут далее снижать общее количество нерастворимого газа (газов) в смеси вследствие энергии.
Claims (24)
1. Инъецируемое контрастное вещество для ультразвуковой эхографии, содержащее биосовместимые газообразные при температуре тела вещества, которые в суспензии в водной жидкости-носителе, содержащей обычные поверхностно-активные вещества, добавки и стабилизаторы, обеспечивают контрастные средства для .ультразвуковой эхографии, отличающееся тем, что это вещество представляет собой смесь газов А и B, в которой по меньшей мере один из газов B, присутствующий в количестве между 0,5 и 41 об.%, имеет мол.массу более 80 Дальтон и его растворимость в воде ниже 0,0283 мл газа на мл воды при измерении при стандартных условиях, причем балансом смеси является газ А.
2. Контрастное вещество для эхографии по п.1, отличающееся тем, что газ B представляет собой фторсодержащий биосовместимый газ.
3. Контрастное вещество для эхографии по п.2, отличающееся тем, что фторсодержащий газ выбран из группы, состоящей из SF6, CF4, C2F6, C2F8, C3F6, C3F8, C4F8, C4F10, C5F10, C5F12 и их смесей.
4. Контрастное вещество для эхографии по п.3, отличающееся тем, что фторсодержащий газ представляет собой гексафторид серы или октафторциклобутан.
5. Контрастное вещество для эхографии по п. 1, отличающееся тем, что газ А выбран из группы, состоящей из воздуха, кислорода, азота, диоксида углерода и их смесей.
6. Инъецируемое контрастное средство для ультразвуковой эхографии, содержащее суспензию наполненных газом микропузырьков или полых микрошариков в физиологически приемлемом водном носителе, содержащем обычные поверхностно-активные вещества, добавки и стабилизаторы, отличающееся тем, что этот газ является газовой смесью по меньшей мере двух биосовместимых газов А и В, в которой по меньшей мере один газ (В), присутствующий в количестве между 0,5 и 41 об.%, имеет мол. массу более 80 Дальтон и растворимость в воде ниже 0,0283 мл на мл воды при стандартных условиях, причем балансом смеси является газ А.
7. Контрастное средство для эхографии по п.6, отличающееся тем, что газ В представляет собой фторсодержащий биосовместимый газ.
8. Контрастное средство для эхографии по п.7, отличающееся тем, что фторсодержащий газ выбран из группы, состоящей из SF6, CF4, C2F6, C2F8, C3F6, C3F8, C4F6, C4F8, C4F10, C5F10, C5F12 и их смесей.
9. Контрастное средство для эхографии по п.6 или 7, отличающееся тем, что газ А выбран из группы, состоящей из воздуха, кислорода, азота, диоксида углерода или их смесей.
10. Контрастное средство для эхографии по п. 6, отличающееся тем, что поверхностно-активные вещества содержат по меньшей мере одно пленкообразующее поверхностно-активное вещество, присутствующее в ламинарной и/или ламеллярной форме, и, иногда, гидрофильные стабилизаторы.
11. Контрастное средство для эхографии по п. 10, отличающееся тем, что пленкообразующее поверхностно-активное вещество представляет собой фосфолипид.
12. Контрастное средство для эхографии по п.11, отличающееся тем, что фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидной кислоты, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозина, кардиолипина, сфингомиелина и их смесей.
13. Контрастное средство для эхографии по п.11, отличающееся тем, что, кроме фосфолипида, водный носитель содержит сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и глицерин.
14. Контрастное средство для эхографии по п. 6, отличающееся тем, что поверхностно-активные вещества представляют собой соевое масло, Tween® и/или сорбит.
15. Сухая композиция для контрастного средства для эхографии, содержащая поверхностно-активные вещества, добавки и стабилизаторы, хранящаяся под смесью веществ, которые при температуре тела являются биосовместимыми газами, отличающаяся тем, что по меньшей мере один из газов в смеси является газом, мол. масса которого больше 80 Дальтон и растворимость которого в воде ниже 0,0283 мл на мл воды при стандартных условиях.
16. Сухая композиция по п. 15, отличающаяся тем, что газ представляет собой фторсодержащий биосовместимый газ.
17. Сухая композиция по п.16, отличающаяся тем, что фторсодержащий газ присутствует в смеси в количестве между 0,5 и 41 об.%, причем баланс 59-99,5 об.% представляет собой воздух, кислород, азот, диоксид углерода или их смеси.
18. Двухкомпонентный набор, содержащий в качестве первого компонента сухую композицию поверхностно-активных веществ, добавок и стабилизаторов, хранящихся под смесью веществ, которые при температуре тела являются газами, в качестве второго компонента физиологически приемлемую жидкость-носитель, которая при смешивании с первым компонентом обеспечивает в виде суспензии двух компонентов контрастное средство для ультразвуковой эхографии, отличающийся тем, что по меньшей мере один из газов в смеси является газом, мол. масса которого больше 80 Дальтон и растворимость которого в воде ниже 0,0283 мл на мл воды при стандартных условиях.
19. Двухкомпонентный набор по п. 18, отличающийся тем, что газ представляет собой фторсодеращий биосовместимый газ, присутствующий в смеси в количестве между 0,5 и 41 об. %, причем баланс представляет собой воздух, кислород, азот, диоксид углерода или их смеси.
20. Двухкомпонентный набор по п.18 или 19, отличающийся тем, что фторсодержащий газ выбран из группы, состоящей из SF6, CF4, C2F6, C2F8, C3F6, C3F8, C4F6, C4F8, C4F10, C5F10, C5F12 и их смесей.
21. Способ приготовления контрастного средства для эхографии по п.6, при котором смесь газов по меньшей мере из двух биосовместимых компонентов A и В суспендируют в физиологически приемлемой жидкости-носителе, содержащей обычные поверхностно-активные вещества, добавки и стабилизаторы, с образованием наполненных газом микропузырьков или полых микрошариков, отличающийся тем, что минимальное эффективное соотношение по меньшей мере одного газового компонента в смеси газов определяют согласно формуле
Bc% = K/eVMwt +C,
где Bc% (по объему) представляет собой общее количество компонента В в смеси;
K, C и b являются константами с величинами 140, -10,8 и 0,012, соответственно;
Mwt обозначает мол. массу компонента В, которая больше 80.
Bc% = K/eVMwt +C,
где Bc% (по объему) представляет собой общее количество компонента В в смеси;
K, C и b являются константами с величинами 140, -10,8 и 0,012, соответственно;
Mwt обозначает мол. массу компонента В, которая больше 80.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества выбирают фосфолипид из группы, состоящей из фосфатидной кислоты, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозита, кардиолипина, сфингомиелина их смесей.
23. Инъецируемое контрастное вещество, отличающееся тем, что оно представляет собой вещество по любому из предшествующих пп.1-5 и используется при ультразвуковой томографии тела человека или животного.
24. Контрастное вещество, отличающееся тем, что оно представляет собой вещество по любому из пп.1-5 и используется при приготовлении контрастных средств для ультразвуковой эхографии.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP93810885 | 1993-12-15 | ||
EP93810885.9 | 1993-12-15 | ||
PCT/IB1994/000376 WO1995016467A1 (en) | 1993-12-15 | 1994-12-01 | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95120360A RU95120360A (ru) | 1998-05-10 |
RU2138293C1 true RU2138293C1 (ru) | 1999-09-27 |
Family
ID=8215090
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95120360A RU2138293C1 (ru) | 1993-12-15 | 1994-12-01 | Контрастные вещества для ультразвуковой эхографии, контрастные средства, содержащие эти вещества, и способы их приготовления |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5846518A (ru) |
EP (1) | EP0682530B1 (ru) |
JP (1) | JPH10508284A (ru) |
KR (1) | KR100295173B1 (ru) |
CN (1) | CN1068229C (ru) |
AT (1) | ATE234638T1 (ru) |
AU (1) | AU679295B2 (ru) |
CA (1) | CA2154867C (ru) |
CZ (1) | CZ208995A3 (ru) |
DE (1) | DE69432295T2 (ru) |
DK (1) | DK0682530T3 (ru) |
ES (1) | ES2192572T3 (ru) |
FI (1) | FI116365B (ru) |
HU (1) | HU225495B1 (ru) |
IL (1) | IL111977A (ru) |
IS (1) | IS1739B (ru) |
NO (2) | NO314019B1 (ru) |
NZ (1) | NZ276167A (ru) |
PL (1) | PL182223B1 (ru) |
PT (1) | PT682530E (ru) |
RU (1) | RU2138293C1 (ru) |
WO (1) | WO1995016467A1 (ru) |
ZA (1) | ZA949983B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9427396B2 (en) | 2008-06-27 | 2016-08-30 | Ucl Business Plc | Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses |
Families Citing this family (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
CA2164813C (en) | 1993-07-30 | 2009-11-24 | Ernest G. Schutt | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
US5804162A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
JP2001515458A (ja) * | 1995-06-07 | 2001-09-18 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 気体状超音波造影剤および造影方法 |
US5840276A (en) * | 1996-01-11 | 1998-11-24 | Apfel Enterprises, Inc. | Activatable infusable dispersions containing drops of a superheated liquid for methods of therapy and diagnosis |
DE19602930A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Schering Ag | Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
GB9617811D0 (en) | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5846517A (en) † | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
GB9708240D0 (en) | 1997-04-23 | 1997-06-11 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
KR20010088022A (ko) * | 2000-03-10 | 2001-09-26 | 모리스 토파즈 | 초음파 에너지 보조된 수술용 생체적합성 주사제 수성 용액 |
JP5078212B2 (ja) | 2000-06-02 | 2012-11-21 | ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニム | 内皮細胞を標的とするための化合物、それを含む組成物およびその使用方法 |
US6673334B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
WO2002080774A2 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Bracco Research S.A. | Method for improved measurement of local physical parameters in afluid-filled cavity |
DE10119522A1 (de) * | 2001-04-20 | 2002-12-05 | Innovacell Biotechnologie Gmbh | Herstellung und Anwendung einer Suspensionszusammensetzung mit einem Ultraschall-Kontrastmittel |
WO2004069153A2 (en) * | 2003-01-27 | 2004-08-19 | Medrad, Inc. | Apparatus, system and method for generating bubbles on demand |
US7794693B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
CA2666005C (en) | 2002-03-01 | 2016-01-19 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
WO2004065621A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-08-05 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
WO2003105917A2 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Scimed Life Systems, Inc. | Bulking agents |
JP2006510579A (ja) * | 2002-07-11 | 2006-03-30 | ターゲソン・エルエルシー | マイクロバブル組成物およびその製法ならびに使用法 |
US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
JP4748564B2 (ja) | 2002-11-29 | 2011-08-17 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 超音波トリガ法 |
US20070128117A1 (en) * | 2003-02-04 | 2007-06-07 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
US9364569B2 (en) * | 2003-02-04 | 2016-06-14 | Bracco Suisse S.A. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
US20050214859A1 (en) | 2003-03-03 | 2005-09-29 | Dyax Corp. | Peptides that specifically bind HGF receptor (cMet) and uses thereof |
ITFI20030077A1 (it) * | 2003-03-26 | 2004-09-27 | Actis Active Sensors S R L | Metodo per l'indagine ecografica tramite mezzi di contrasto |
US8021303B2 (en) | 2003-06-12 | 2011-09-20 | Bracco Research Sa | System for extracting morphological information through a perfusion assessment process |
EP1635709B1 (en) | 2003-06-12 | 2013-10-30 | Bracco Suisse SA | Blood flow estimates through replenishment curve fitting in ultrasound contrast imaging |
EP1643972A4 (en) * | 2003-06-27 | 2010-01-20 | Smithkline Beecham Corp | STABILIZED LIPOSOMAL TOPOTECAN COMPOSITION AND METHOD |
US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
AU2004308756B2 (en) * | 2003-12-22 | 2010-06-24 | Bracco Suisse S.A. | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
CN102600485B (zh) * | 2004-06-04 | 2014-10-22 | 阿库斯菲尔公司 | 超声对比剂剂量配方 |
MXPA06014111A (es) * | 2004-06-04 | 2007-03-07 | Acusphere Inc | Formulacion de dosificacion de agente de contraste de ultrasonido. |
US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
CA2575677C (en) | 2004-08-18 | 2013-01-22 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging |
US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
AU2005318077B2 (en) | 2004-12-23 | 2011-11-03 | Bracco Suisse S.A. | A perfusion assessment method and system based on bolus administration |
US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
US7846100B2 (en) | 2005-03-03 | 2010-12-07 | Bracco International Bv | Medical imaging system based on a targeted contrast agent |
US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
US8257338B2 (en) | 2006-10-27 | 2012-09-04 | Artenga, Inc. | Medical microbubble generation |
CA2624636C (en) | 2005-11-10 | 2016-04-05 | Bracco Research Sa | Instantaneous visualization of contrast agent concentration in imaging applications |
CA2624608C (en) | 2005-11-10 | 2016-06-07 | Bracco Research Sa | Detection of immobilized contrast agent in medical imaging applications based on flow dynamics analysis |
KR101323849B1 (ko) | 2005-12-09 | 2013-11-07 | 브라코 스위스 에스.에이. | 표적화 벡터-포스포리피드 컨쥬게이트 |
EP1797919A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-20 | Bracco Research S.A. | Liquid transfer device for medical dispensing containers |
US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
KR20090061033A (ko) * | 2006-10-03 | 2009-06-15 | 와이어쓰 | 동결건조 방법 및 장치 |
US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
AU2007336126B2 (en) | 2006-12-21 | 2013-03-28 | Bracco Suisse S.A. | Detection of the detachment of immobilized contrast agent in medical imaging applications |
US20090191244A1 (en) | 2007-09-27 | 2009-07-30 | Children's Medical Center Corporation | Microbubbles and methods for oxygen delivery |
US10130342B2 (en) | 2007-12-28 | 2018-11-20 | Bracco Suisse Sa | Initialization of fitting parameters for perfusion assessment based on bolus administration |
CN101917908B (zh) | 2007-12-28 | 2012-10-03 | 博莱科瑞士股份有限公司 | 医学成像应用中对固定造影剂的量化分析 |
EP2189112A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-26 | Bracco Research S.A. | Real-time perfusion imaging and quantification |
CA2761596C (en) | 2009-06-08 | 2017-11-07 | Bracco Suisse S.A. | Auto-scaling of parametric images |
CN102483847B (zh) | 2009-09-01 | 2015-11-25 | 博莱科瑞士股份有限公司 | 基于随着时间的动态行为的参数图像 |
EP2544593B1 (en) | 2010-03-09 | 2014-12-31 | Bracco Suisse SA | Initialization of fitting parameters for perfusion assessment based on bolus administration |
WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
WO2013151682A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | Children's Medical Center Corporation | Process for forming microbubbles with high oxygen content and uses thereof |
KR101419137B1 (ko) * | 2012-12-20 | 2014-07-14 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 약물전달을 위한 기체생성 약물전달체 및 이의 제조방법 |
KR102166648B1 (ko) | 2012-12-21 | 2020-10-19 | 브라코 스위스 에스.에이. | 시간 경과에 따른 통계 분석에 기초한 영상 진단 애플리케이션에서의 분할 |
EP2968825A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Childrens Medical Center | GAS STABILIZED PARTICLES AND METHODS OF USE |
CN103212094B (zh) * | 2013-04-28 | 2014-10-22 | 重庆医科大学附属儿童医院 | 一种氧氟脂质微泡及其制备方法 |
EP3128921B1 (en) | 2014-04-07 | 2020-06-24 | Bracco Suisse SA | Estimation of acoustic level in-situ with non-fundamental analysis |
TWI556837B (zh) * | 2014-07-18 | 2016-11-11 | 國立清華大學 | 用於藥物傳遞之奈/微米氣泡 |
MX2017008721A (es) | 2014-12-31 | 2017-11-17 | Lantheus Medical Imaging Inc | Composiciones de microesferas de gas encapsulado en lipidos y metodos relacionados. |
KR20180091025A (ko) | 2015-12-10 | 2018-08-14 | 브라코 스위스 에스.에이. | 동적 역치화에 의한 고정된 조영제의 검출 |
CN107233583B (zh) * | 2016-03-29 | 2020-04-24 | 北京飞锐达医疗科技有限公司 | 一种具有超长持续时间的超声造影剂及其制备方法 |
CA3022698A1 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods and devices for preparation of ultrasound contrast agents |
US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
ES2908708T3 (es) | 2016-08-30 | 2022-05-03 | Bracco Suisse Sa | Preparación de micropartículas de tamaño controlado |
US11147890B2 (en) | 2017-02-28 | 2021-10-19 | Children's Medical Center Corporation | Stimuli-responsive particles encapsulating a gas and methods of use |
KR20200049759A (ko) | 2017-07-07 | 2020-05-08 | 드렉셀유니버시티 | 전압-활성화 치료, 진단, 및/또는 치료진단 컨스트럭트 |
CA3091952A1 (en) * | 2018-03-07 | 2019-09-12 | Bracco Suisse Sa | Preparation of size-controlled microvesicles |
Family Cites Families (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3968203A (en) * | 1965-10-01 | 1976-07-06 | Jerome G. Spitzer | Aerosol astringent composition |
US3615972A (en) * | 1967-04-28 | 1971-10-26 | Dow Chemical Co | Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same |
US3650831A (en) * | 1969-03-10 | 1972-03-21 | Armour Dial Inc | Method of cleaning surfaces |
US3900420A (en) * | 1970-05-18 | 1975-08-19 | Felix Sebba | Microgas emulsions and method of forming same |
US4027007A (en) * | 1970-12-09 | 1977-05-31 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirants formulated with borax |
GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
CH624011A5 (ru) | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
CH621479A5 (ru) | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4256251A (en) * | 1978-04-24 | 1981-03-17 | Lawrence M. Smith | Surgical staplers and staple |
US4192859A (en) * | 1978-09-29 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Contrast media containing liposomes as carriers |
US4276885A (en) * | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
US4316391A (en) * | 1979-11-13 | 1982-02-23 | Ultra Med, Inc. | Flow rate measurement |
US4681119A (en) * | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
US4657756A (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
US4442843A (en) | 1980-11-17 | 1984-04-17 | Schering, Ag | Microbubble precursors and methods for their production and use |
DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
DE3313946A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
DE3313947A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
DE3324754A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ultraschallkontrastmittel sowie dessen herstellung |
US5618514A (en) * | 1983-12-21 | 1997-04-08 | Nycomed Imaging As | Diagnostic and contrast agent |
GB8504916D0 (en) | 1985-02-26 | 1985-03-27 | Isc Chemicals Ltd | Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media |
DE3529195A1 (de) * | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
US4684479A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
US4927623A (en) * | 1986-01-14 | 1990-05-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid |
EP0245019A3 (en) | 1986-04-30 | 1989-05-10 | Michael A. Davis | Low density contrast medium for diagnosis of pathologic conditions |
DE3637926C1 (de) * | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen |
FR2608942B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
US5283067A (en) * | 1987-01-30 | 1994-02-01 | Ciba-Geigy Corporation | Parenteral suspensions |
US5089181A (en) * | 1987-02-24 | 1992-02-18 | Vestar, Inc. | Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage |
CH672733A5 (ru) * | 1987-05-22 | 1989-12-29 | Bracco Ind Chimica Spa | |
DE3741201A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-06-15 | Schering Ag | Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung |
IE61591B1 (en) | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
US5425366A (en) * | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
JP2907911B2 (ja) | 1988-02-05 | 1999-06-21 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 超音波造影剤、その製造方法及び該超音波造影剤からなる診断又は治療用製剤 |
US5171755A (en) | 1988-04-29 | 1992-12-15 | Hemagen/Pfc | Emulsions of highly fluorinated organic compounds |
US5730954A (en) * | 1988-08-23 | 1998-03-24 | Schering Aktiengesellschaft | Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent |
DE3828905A1 (de) * | 1988-08-23 | 1990-03-15 | Schering Ag | Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel |
US4957656A (en) * | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
DE3934656A1 (de) * | 1989-10-13 | 1991-04-18 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von waessrigen dispersionen |
US5228446A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5149319A (en) * | 1990-09-11 | 1992-09-22 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids |
US5585112A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US5776429A (en) * | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
US5123414A (en) | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5209720A (en) * | 1989-12-22 | 1993-05-11 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes |
DE4004430A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
GB9003821D0 (en) * | 1990-02-20 | 1990-04-18 | Danbiosyst Uk | Diagnostic aid |
IN172208B (ru) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
US5556610A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
US5205287A (en) * | 1990-04-26 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
US5190982A (en) * | 1990-04-26 | 1993-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
AU636481B2 (en) | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
US5215680A (en) | 1990-07-10 | 1993-06-01 | Cavitation-Control Technology, Inc. | Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles |
ES2074725T3 (es) * | 1990-10-05 | 1995-09-16 | Bracco Int Bv | Metodo para la preparacion de suspensiones estables de microesferas huecas llenas de gas adecuadas para ecografia ultrasonica. |
DE4100470A1 (de) * | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Echokontrastmittel |
GB9106673D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9106686D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5874062A (en) * | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
US5364612A (en) * | 1991-05-06 | 1994-11-15 | Immunomedics, Inc. | Detection of cardiovascular lesions |
WO1992021382A1 (en) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Holmes, Michael, John | Improvements in or relating to contrast agents |
US5389519A (en) * | 1991-08-01 | 1995-02-14 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Method of screening for infertility |
DE4127442C2 (de) * | 1991-08-17 | 1996-08-22 | Udo Dr Gros | Wäßrige Dispersion Fluorcarbon enthaltender Phospholipid-Vesikel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
ATE191346T1 (de) * | 1991-09-17 | 2000-04-15 | Sonus Pharma Inc | Gasförmige ultraschallkontrastmittel |
WO1993006869A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Gaseous ultrasound contrast agents |
GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
BE1006651A3 (fr) * | 1992-01-24 | 1994-11-08 | Raffinerie Tirlemontoise Sa | Sucre perle, procede pour sa fabrication et son utilisation dans le secteur alimentaire. |
IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
SG44668A1 (en) | 1992-03-06 | 1997-12-19 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
JPH08502979A (ja) * | 1992-11-02 | 1996-04-02 | ドレクセル ユニバーシティー | 表面活性剤で安定化された微小気泡混合物、その製造方法およびその使用方法 |
CZ191695A3 (en) * | 1993-01-25 | 1996-05-15 | Sonus Pharma Inc | Biologically compatible contrast agent, process of its preparation and representation method by ultrasound |
US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
CA2166459C (en) * | 1993-07-02 | 2000-03-28 | Karel J. Lambert | Methods for making encapsulated microspheres from heat denatured protein |
CA2164813C (en) * | 1993-07-30 | 2009-11-24 | Ernest G. Schutt | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
US5562893A (en) * | 1994-08-02 | 1996-10-08 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells |
US5601085A (en) * | 1995-10-02 | 1997-02-11 | Nycomed Imaging As | Ultrasound imaging |
-
1994
- 1994-12-01 DE DE69432295T patent/DE69432295T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 CN CN94191154A patent/CN1068229C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-01 AU AU10330/95A patent/AU679295B2/en not_active Ceased
- 1994-12-01 PL PL94310172A patent/PL182223B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 EP EP95900883A patent/EP0682530B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 AT AT95900883T patent/ATE234638T1/de active
- 1994-12-01 CZ CZ952089A patent/CZ208995A3/cs unknown
- 1994-12-01 ES ES95900883T patent/ES2192572T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 WO PCT/IB1994/000376 patent/WO1995016467A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-01 NZ NZ276167A patent/NZ276167A/en unknown
- 1994-12-01 DK DK95900883T patent/DK0682530T3/da active
- 1994-12-01 HU HU9502390A patent/HU225495B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 PT PT95900883T patent/PT682530E/pt unknown
- 1994-12-01 CA CA002154867A patent/CA2154867C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-01 KR KR1019950703422A patent/KR100295173B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 JP JP7516634A patent/JPH10508284A/ja not_active Withdrawn
- 1994-12-01 RU RU95120360A patent/RU2138293C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-12 IS IS4239A patent/IS1739B/is unknown
- 1994-12-14 IL IL11197794A patent/IL111977A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-14 ZA ZA949983A patent/ZA949983B/xx unknown
-
1995
- 1995-08-10 NO NO19953141A patent/NO314019B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-14 NO NO953195A patent/NO953195D0/no unknown
- 1995-08-14 FI FI953843A patent/FI116365B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-01 US US08/848,912 patent/US5846518A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-10 US US09/021,367 patent/US6183725B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-04-26 US US10/831,165 patent/US20040197269A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9427396B2 (en) | 2008-06-27 | 2016-08-30 | Ucl Business Plc | Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2138293C1 (ru) | Контрастные вещества для ультразвуковой эхографии, контрастные средства, содержащие эти вещества, и способы их приготовления | |
US5556610A (en) | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method | |
JP4067116B2 (ja) | オストワルド係数の低いフッ素化エーテルで安定化させたガスエマルジョン | |
KR100407755B1 (ko) | 초음파조영용의,인지질을함유한안정화된기체에멀젼 | |
JP3135919B2 (ja) | 超音波検査法のための強化剤としての安定性微小泡懸濁液 | |
US5827504A (en) | Method of echographic imaging using frozen gasbubble suspensions | |
US20120093732A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
US20060257321A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
SK112698A3 (en) | Aqueous microbubble dispersion, contrast agent containing such dispersion, method for the preparation of contrast agent and its use | |
US6613306B1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
EP1228770B1 (en) | Lyophilisable contrast agent comprising gas microbubbles | |
US20060034771A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
US20010008626A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
US20030194376A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
US20030185759A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
US20010012507A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
JP2007126467A (ja) | 超音波造影媒体、この媒体を含む造影剤及び方法 | |
MXPA97009564A (es) | Emulsiones de gas estabilizadas con eteres fluorados que tienen coeficientes bajos de ostwald |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20121031 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131202 |