JP2001515458A - 気体状超音波造影剤および造影方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 患者へ投与後にインビボで微小泡を形成する能力がある吸入可能な超音波造影イメージング剤を提供する。このイメージング剤は、標準吸入装置により投与される、不溶性ペルフルオロカーボンガスと容量にして少なくとも約２０％の酸素との気体状混合物からなる。カーボゲンは、最終気体状混合物中容量にして２０％の酸素を提供するのに十分な量で不溶性ペルフルオロカーボンガスと混合できる。吸入装置により本発明の気体状組成物を個体に投与し、その後、個体を超音波スキャンにかけることにる個体の超音波イメージング法もまた提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 気体状超音波造影剤および造影方法発明の分野 本発明は、総括的には、超音波造影イメージング剤に関し、特に、不溶性ペル フルオロカーボンガスを利用する、吸入可能なイメージング剤およびイメージン グ方法に関する。発明の背景 ヒトへの診断的施用に適した超音波造影イメージング剤を発見することは、近 年かなり多くの研究の中心となり、発展してきた。これらの研究により、超音波 造影イメージング剤の可能性のあるものが幾つか得られており、例えば、Feinst einおよびMolecular Biosystems,Inc.に与えられた米国特許第4,572,203号、第4 ,718,433号、第4,774,958号、第4,844,882号に記載のような、変性アルブミンで 被包した（encapsulated）気体充填微小泡（microbubbles）；Ungerに与えられ た米国特許第5,088,499号および第5,123,414号に記載されている、リポソームに より被包したガス充填微小泡；Sonus Pharmaceuticals,Inc.に与えられた米国特 許第5,393,524号および第5,409,688号に記載のような、気体充填遊離微小泡；お よび両方Schering AGに譲渡された米国特許第4,442,843号および第4,681,119号 に記載のような、超音波造影剤を製造するために希釈剤と混合したサッカライド 含有固体粒子がある。 これらの各組成物は、その基本的な物理的性質において独特のものではあるが 、それぞれ、患者へ静脈注入により投与される水性媒質または懸濁液の形態で提 供される。このことは、注射速度や投与容量などの、薬剤の有効性に逆影響を与 え得る余分な変数を導くため、これらの薬剤の臨床使用には非常に不利である。 ある場合には、大容量の造影剤が必要とされることもあるが、これは患者のコン フォート・パースペクティブ（patient comfort perspective）にとって望まし くなく、どちらかと言えば避けたいものである。更に、造影方法（imaging moda lity）としての超音波使用に特有の利点の１つは、その適用が非侵襲性であるこ とである。造影イメージング剤を静脈内投与すると、この方法により与えられる 非侵襲 性の利点が減少してしまい、その診断操作が静脈注入に伴う追加費用および遅延 を正当化するものであるかどうか決めなければならない。これは、心臓ストレス テストに関連して超音波を与える場合、特に重要である。 吸入可能なガス状超音波イメージング剤は、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９３／０ ６８６９に記載されており、患者への投与後に泡を形成する能力のある一種の気 体または複数の気体の混合物からなる。そこに開示されているように、適すると 考えられていた気体状組成物は、油にほとんど溶解しないが、水には多少溶解す るものであった。より具体的には、ＷＯ９３／０６８６９は、油：気体分配係数 が約０.１以下の非常に低い気体類は、油：気体分配係数が高いものよりも効果 が低かったことを開示しており、また、好適な化合物は、弱いまたは不完全な麻 酔剤として報告されている化合物類、例えば、酸化窒素、キセノン、エチレン、 六フッ化硫黄、およびアルゴン、であったと記述している。ところが、ＷＯ９３ ／０６８６９に記載のこれらの化合物は、インビボで泡を形成できないので、結 局、いずれも超音波造影剤としての有用性が示されていない。しかしながら、吸 入可能な気体の超音波造影イメージング剤としての用途には相当な可能性がある ため、吸入可能な造影イメージング剤の研究は継続している。吸入可能な薬剤は 、静脈注入を必要とせず、投与容易であり、大容量投与する必要もなく、更に、 実質的な費用追加、遅延、または、更には侵襲性を心配せずともたやすく投与で きる。 ペルフルオロカーボン類は、現在のところ、血液代替物、イメージング剤、お よび液体ベンチレーション媒体を含む、バイオメディカルな施用に採用されてい る。多くのペルフルオロカーボン誘導体類は、バイオトランスフォーメーション に対してある程度耐性である麻酔剤として使用される。これらは、部分的にフッ 素化されており、肺胞通過に際して血液中に容易に溶解する。この溶解性要因が 、その超音波造影剤としての使用を顕著に制限するものである。ペルフルオロカ ーボン類は、血液に不溶性であり、正味のペルフルオロカーボン液の静脈注射は 、液体塞栓症さらには即死を引き起こすことがある。 従って、患者が吸入でき、かつ投与後にコントラストを提供可能な気体状超音 波造影イメージング剤に対する要望がある。発明の概要 本発明は、患者へ投与後に、インビボで微小泡を形成する能力がある、吸入可 能な超音波造影イメージング剤に関する。このイメージング剤は、標準吸入装置 により投与される、不溶性ペルフルオロカーボンガスと容量にして少なくとも約 ２０％の酸素との気体混合物からなる。好ましい実施態様では、最終気体混合物 中容量にして２０％の酸素を提供するのに十分な量のカーボゲンを、不溶性ペル フルオロカーボンガスと混合する。本発明は、更に、本発明の気体状組成物を吸 入装置により個体に投与し、次いで、その個体を超音波スキャンにかけることに る、個体の超音波イメージング法にも関する。 本発明の多くの利点の中には、迅速、便利に、かつ非侵襲性手段で投与できる 超音波施用のための造影剤の提供；大容量の投与量を必要としない超音波施用の ための造影剤；費用効果的方法で生理学的に許容され得る純度で調製し得る超音 波施用のための造影剤；最適な体調ではない個体に投与できる超音波施用のため の造影剤；および、超音波によるイメージを生成し得る微小泡をインビボで形成 する気体混合物の提供、がある。好ましい実施態様の詳細な説明 不溶性ペルフルオロカーボンガスと容量にして少なくとも約２０％の酸素との 気体混合物が、超音波造影イメージングに適した吸入可能な組成物であることが 判明した。本明細書中で云う、不溶性ペルフルオロカーボンガスとは、油：気体 分配係数が約０.０１以下またはこれに等しいことからみて水にも脂質にも可溶 性でない気体であり、３７℃で気体である。適切なペルフルオロカーボンガスの 例には、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパン、オクタフルオロシクロブ タン、ペルフルオロシクロブテン、ペルフルオロジメチルアミン、ペルフルオロ エチルアミン、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロペンテン、ペルフルオロエ チレン、ペルフルオロテトラヒドロフラン、ペルフルオロジエチルエーテル、ペ ルフルオロエチルメチルエーテル、ペルフルオロネオペンタン、ペルフルオロオ キサレン、ペルフルオロオキサン、ペルフルオロオキセタン、ペルフルオロメタ ン、およびペルフルオロプロピレンがある。好ましい実施態様では、不溶性ペル フルオロカーボンガスは、ペルフルオロエタンである。 不溶性ペルフルオロカーボンガスは、空気、窒素、酸素、二酸化炭素などのそ の他の気体、またはこれらの気体の混合物、例えば酸素９５％および二酸化炭素 ５％の混合物であるカーボゲンなど、と混合できる。実際、イメージングのため に個体に投与される組成物は、個体の適切な酸素化を確保し、低酸素症を避ける ために、容量にして少なくとも約２０％の酸素を含有すべきである。そのため、 気体の混合物を不溶性ペルフルオロカーボンガスに添加するのであれば、最終容 量にして少なくとも２０％の酸素を提供するのに十分な量を添加すべきである。 この気体混合物は、当分野技術に従い、空気の分画により入手できる各気体およ び合成的に製造される各気体を用いて、製造する。 本明細書に記載した、本発明による有用な気体混合物の適切な例には、ペルフ ルオロエタンが７９％でカーボゲンが２１％；ペルフルオロエタンが８０％で酸 素が２０％；ペルフルオロエタンが７０％、酸素が２０％で窒素が１０％；およ びオクタフルオロプロパンが７９％でカーボゲンが２１％、のものがある。 不溶性ペルフルオロカーボンガスおよび気体混合物の酸素成分含有混合気体は いずれも、生物学的適合性であり、かつ生理学的に許容され得る純度のものでな ければならない。気体類または気体混合物は、投与前に滅菌することができ、ま た滅菌フィルターを通して投与することもできる。気体または気体混合物は、当 分野で知られている標準吸入装置手段により個体へ投与する。気体状混合物は、 典型的には、約３０秒ないし１０分間、より好ましくは約１−２分間投与するが 、特定の臨床施用または患者の体調によっては、長いまたは短い投与期間が必要 であったり、または好ましい場合もある。 下記の機作に拘束されることを意図するわけではないが、ペルフルオロカーボ ンガスと上記のような混合ガスの混合物は、インビボでペルフルオロカーボンガ スの微小泡を形成すると考えられている。気体混合物を吸入投与することにより 、肺胞から血液中への拡散が可能になる。混合気体が血液中でその通常な生理学 的過程を経ている間に、不溶性ペルフルオロカーボンガスは、気体状混合物のそ の 他の成分よりも低い溶解性および高い密度および蒸気圧を含むその独特の特性の ため、インビボで微小泡を形成するであろう。実際、混合気体は、肺輸送の際の 溶媒として作用し、血液中の不溶性ペルフルオロカーボンガスの“沈澱”を助長 する。ペルフルオロカーボンガスは、血液中に内生する界面活性剤類、例えば、 球状タンパク質類により、ペルフルオロカーボンガスを疎水性殻内にトラップし た状態で、ミセルを形成できる。結果として、ペルフルオロカーボンガス泡が小 気体ポケットとして全血管系に運ばれることができる。 吸入可能な気体状混合物の個体への投与後、当分野で既知かつ入手可能な超音 波機を用いて超音波スキャンを実施する。超音波イメージが得られる前に、吸入 された気体混合物がインビボで泡を生成するのに十分な時間をおく。イメージン グする組織または器官によって変わるが、イメージングする前に、さらに所望の 組織または器官に泡を移送するための時間をおかなければならない。 下記の実施例は、本発明の好ましい実施態様を記載するものである。本明細書 中の請求の範囲内にあるその他の実施態様は、ここに開示した本発明の説明また は実施を考慮すれば当業者には明らかであろう。その説明は、実施例と併せて、 請求の範囲に示される本発明の範囲および精神を単に例示するものとみなされる ことを意図する。実施例１ ２０ml注射器中、ペルフルオロエタン７９％およびカーボゲン２１％の気体状 混合物を、ＣＭＡ／１０マイクロ透析プローブ（BAS Bioanalytical Systems,In c.）の引き込み管にて突縁付きアダプターに接続する。次いで、注射器をHarvar d Apparatus Pump 44に設置する。マイクロ透析プローブを、血漿と等張の５％ ヒト血清アルブミンを満たした５０mlソフトプラスチックビーカーに入れる。マ イクロ透析プローブのスレンレス鋼カニューレの先端を、超音波プローブに対し て垂直であるようにＨＳＡ中に入れる。ビーカーと超音波プローブとの間の界面 を超音波伝達用の水溶性造影剤であるAquasonic 100(Parker Laboratories,Inc. )で満たす。マイクロ透析プローブの引き出し管を、透析プローブ上で低い背圧 を生む蒸留水を入れたもう一つの５０mlビーカーに浸す。Harvard Apparatus Pu mp を用いて、気体または気体混合物の流速を分当たり０.５mlに設定する。ガス混 合物は、透析膜と接触する内部ステンレス鋼管を通してプローブに入り、次いで 、外部ステンレス鋼管を通って流れ、マイクロ透析プローブから出る。透析膜は 肺を模擬しており、気体混合物の画分は、そこから拡散し、カニューレの先端か らＨＳＡ中に出る。混合物中の可溶性気体である、酸素および二酸化炭素は、容 易にＨＳＡ溶液に溶解し、安定な泡を生じない。不溶性気体であるペルフルオロ エタン（ＰＦＥ）はＨＳＡにより容易に被包し、被包したＰＦＥ泡は、溶液の上 部に浮遊する。実施例２ 本実施例は、中空繊維モデル膜酸素処理機(HF-500型、C.R.Bard,Inc.)を透析 プローブの代わりに使用する以外は、実施例１の記載と同様である。この酸素処 理機は、特に、ヒトの肺を模擬して設計されている。プラズマは、蠕動ポンプに より中空繊維のネットワーク中を循環する。ＰＦＥ８０％および酸素２０％の気 体状混合物は、中空繊維ベッド内側を循環する。超音波プローブをプラズマの外 部管に対して垂直に設置する。この結果は、上記と同様である。実施例３ 本実施例は、本発明の気体状混合物の投与法を記載する。 イヌをテーブルに仰向けに寝かせ、左心室をイメージングするために超音波プ ローブをその身体に対して垂直に設置する。イヌに、少なくとも１８％の酸素お よび４０％のペルフルオロカーボンを含有する気体混合物をマスクから吸わせる 。気体が左心室を通過すると、左心室のコントラストは、増強される。一旦、こ の増強が所望の最適値に到達すればマスクをはずし、動物に通常空気を吸わせる 。 この方法は、全身イメージングに使用できる。本発明の泡は、それが肺を通過 するとき、その中に酸素が拡散するので、容易に再膨張され得ることに留意すべ きである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．不溶性ペルフルオロカーボンと容量にして少なくとも約２０％の酸素との 気体状混合物を含んでなる、超音波造影イメージング用吸入可能組成物。 ２．ペルフルオロカーボンガスが、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパ ン、オクタフルオロシクロブタン、ペルフルオロシクロブテン、ペルフルオロジ メチルアミン、ペルフルオロエチルアミン、ペルフルオロペンタン、ペルフルオ ロペンテン、ペルフルオロエチレン、ペルフルオロテトラヒドロフラン、ペルフ ルオロメタン、およびペルフルオロプロピレンからなる群から選択される、請求 の範囲第１項に記載の吸入可能組成物。 ３．酸素が、気体状混合物中、容量にして２０％の酸素を提供するのに十分な 量のカーボゲンにより提供される、請求の範囲第１項に記載の吸入可能組成物。 ４．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロエタンである、請求の範囲第３ 項に記載の吸入可能組成物。 ５．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロプロパンである、請求の範囲第 ３項に記載の吸入可能組成物。 ６．ペルフルオロカーボンガスがオクタフルオロシクロブタンである、請求の 範囲第３項に記載の吸入可能組成物。 ７．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロシクロブテンである、請求の範 囲第３項に記載の吸入可能組成物。 ８．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロジメチルアミンである、請求の 範囲第３項に記載の吸入可能組成物。 ９．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロエチルアミンである、請求の範 囲第３項に記載の吸入可能組成物。 10．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロペンタンである、請求の範囲第 ３項に記載の吸入可能組成物。 11．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロペンテンである、請求の範囲第 ３項に記載の吸入可能組成物。 12．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロエチレンである、請求の範囲第 ３項に記載の吸入可能組成物。 13．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロテトラヒドロフランである、請 求の範囲第３項に記載の吸入可能組成物。 14．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロメタンである、請求の範囲第３ 項に記載の吸入可能組成物。 15．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロプロピレンである、請求の範囲 第３項に記載の吸入可能組成物。 16．不溶性ペルフルオロカーボンガスと容量にして少なくとも約２０％の酸素 とからなる気体状混合物である、医薬的に許容され得る気体混合物を、超音波診 断上有効量、個体に投与し；そして、 その個体を超音波スキャンにかける、 ことを含んでなる、個体の超音波イメージング実施方法。 17．ペルフルオロカーボンガスが、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパ ン、オクタフルオロシクロブタン、ペルフルオロシクロブテン、ペルフルオロジ メチルアミン、ペルフルオロエチルアミン、ペルフルオロペンタン、ペルフルオ ロペンテン、ペルフルオロエチレン、ペルフルオロテトラヒドロフラン、ペルフ ルオロメタン、およびペルフルオロプロピレンからなる群から選択される、請求 の範囲第１６項に記載の方法。 18．酸素が、気体状混合物中、容量にして２０％の酸素を提供するのに十分な 量のカーボゲンにより提供される、請求の範囲第１７項に記載の方法。 19．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロエタンである、請求の範囲第１ ８項に記載の方法。 20．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロプロパンである、請求の範囲第 １８項に記載の方法。 21．ペルフルオロカーボンガスがオクタフルオロシクロブタンである、請求の 範囲第１８項に記載の方法。 22．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロシクロブテンである、請求の範 囲第１８項に記載の方法。 23．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロジメチルアミンである、請求の 範囲第１８項に記載の方法。 24．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロエチルアミンである、請求の範 囲第１８項に記載の方法。 25．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロペンタンである、請求の範囲第 １８項に記載の方法。 26．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロペンテンである、請求の範囲第 １８項に記載の方法。 27．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロエチレンである、請求の範囲第 １８項に記載の方法。 28．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロテトラヒドロフランである、請 求の範囲第１８項に記載の方法。 29．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロメタンである、請求の範囲第１ ８項に記載の方法。 30．ペルフルオロカーボンガスがペルフルオロプロピレンである、請求の範囲 第１８項に記載の方法。