CZ208995A3 - Injectable ultrasound medium, process of its preparation and use - Google Patents
Injectable ultrasound medium, process of its preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ208995A3 CZ208995A3 CZ952089A CZ208995A CZ208995A3 CZ 208995 A3 CZ208995 A3 CZ 208995A3 CZ 952089 A CZ952089 A CZ 952089A CZ 208995 A CZ208995 A CZ 208995A CZ 208995 A3 CZ208995 A3 CZ 208995A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- gas
- mixture
- ultrasonic contrast
- component
- mixtures
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 title abstract description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 166
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 95
- 239000003570 air Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 21
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 27
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 claims description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 14
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 10
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 claims description 10
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 9
- 239000004341 Octafluorocyclobutane Substances 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 5
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 3
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 11
- 229960003853 ultrasound contrast media Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 10
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 9
- 229950010592 dodecafluoropentane Drugs 0.000 description 9
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 8
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 8
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 6
- YKIOPDIXYAUOFN-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(icosanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC YKIOPDIXYAUOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical class [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 4
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 description 4
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 4
- 229920002620 polyvinyl fluoride Polymers 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5-decafluorocyclopentane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSSHQAXMSKKIBE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoropentane Chemical compound CCCCC(F)F PSSHQAXMSKKIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100215655 Aspergillus parasiticus (strain ATCC 56775 / NRRL 5862 / SRRC 143 / SU-1) aflV gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- MEXUFEQDCXZEON-UHFFFAOYSA-N bromochlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Br MEXUFEQDCXZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N bromotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Br RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 101150013687 cypX gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N hexafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)F WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- RKSFWNXSXBDVII-UHFFFAOYSA-N nonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)CC(O)=O RKSFWNXSXBDVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- HRULVFRXEOZUMJ-UHFFFAOYSA-K potassium;disodium;2-(4-chloro-2-methylphenoxy)propanoate;methyl-dioxido-oxo-$l^{5}-arsane Chemical compound [Na+].[Na+].[K+].C[As]([O-])([O-])=O.[O-]C(=O)C(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1C HRULVFRXEOZUMJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/225—Microparticles, microcapsules
Description
Oblast techniky
Vynález se týká kontrastního media pro ultrazvukovou echografii a intektovatelnýčh ultrazvukových činidel, obsahujících disperze mikročástic /mikrobublinek, mikrobalonků nebo mikrokapslí/, nesoucích kontrastní medium. Navíc k mikročásticím kontrastní činidla obsahují fyziologicky přijatel nou vodnou nosičovou kapalinu, která obsahuje povrchově aktivní látky, aditiva a stabilizátory. Vynález také zahrnuje metody výroby ultrazvukového kontrastního media a kontrastní činidla a metody použití těchto činidel.
Dosavední stav techniky
Zjištění vhodnosti injektovatelných suspenzí plynových mikročástic jako vhodných ultrazvukových kontrastních činidel pro diagnostické účely bylo iniciátorem výzkumu a vývoje zlepšených disperzí plynem plněných mikrobalonků nebo mikrobublinek s vyšší stabilitou, lepší odolností ke změnám tlaku,dohrou echogenicifeu, snadnou výrobou , oblastí použití a skladování. Bylo navrženo mnoho ultrazvukových kontrstních činidel , využívajících takové suspenze. Například vodné suspenze využívaná jako zobrazovací činidla v ultrazvukové echografii jsou popsána ve WO-A-91/15244 /Schneider a spol./, WO-A-92/11873 /Beller a spol./ nebo EP-A-0Q77752 /Schering/.
WO-A-91/15244 /Schneider a spol./ popisuje suspenze mikrobublin, obsahující filmotvorné povrchově aktivní látky v laminární a/nebo lamelární formě a popřípadě hydrofilní stabilizátory. Suspenze se získají vystavení laminarizovaných povrchově aktivních látek vzduchu nebo plynu při nebo po smísení s vodnou fází. Konverze filmotvorných povrchově
-2aktivních látek do lamelami formy se provádí různými technikami, zahrnujícími vysokotlakovou homogenizaci nebo sonifikaci pod akustickými nebo ultrazvukovými frekvencemi. Uváděná
Q koncentrace-mikrobublinek v těchto suspenzích je mezi 10__ ’ , a 10 bublinek/ml. Popsané suspenze výkazu31 dobrou vysokou stabilitu během skladování.
Ve WO-A-94/09829 /Schneider a spol./ je uvedeno, še koncentrace laminárních a/nebo lamelárních fosfolipidů použitá v přípravcích velmi stabilních vodných suspenzí může být tak nízká> jak to odpovídá monomolekulární vrstvě fosfolipidů obklopující mikrobublinky v suspenzi. Stabilní suspenze s nízkým obsahem fosfolipidů /pod několik málo /Ug/ml/ byly uchovávány po prodloužené doby bez podstatné ztráty obsahu mikrobublinek nebo echogenicity.
—-^Způsob—zlepšení— stabi-li-ty- vůči— t-lakovým-změnám-u-suspenz mikrobublinek nebo mikrobalonků používaných jako ultrazvuková kontrastní činidla je popsán v EP-A-0554213 /Schneider a spol./..Je zde uvedeno, že vynikajícího zvýšení stability mikrobublinek vůči kolapsu způsobenému tlakovými změnami po injekci může být dosaženo, jestliže se obvykle používaný vzduch, dusík nebo jiné rozpustné plyny alespoň částečně nahradí plyny, jejich rozpustnost ve vodě vyjádřená v litrech plynu .na. litr. v.ody .za,..standardních podmínek dělená druhou odmocninou molekulové hmotnosti v daltonech nepřesáhne 0,003. Popsané plyny, které zajišťují výše uvedená kriteria jsou například SeFg, SFg, CF4, C2FQ, C4F1Qatd. Tyto plyny byly shledány jako produkující dlouhodobé a in vivo velmi stabilní mikrobalonky,, které naopak poskytují vysoce kvalitní echografické zobrazení.
WO-A-92/17212 a WO-A-92/17213 /Klaveness a spol./ popisují ultrazvuková kontrastní činidla, obsahující mikrobalonky, mající obal vyrobený z neproteinových zesítěných nebo polymerovaných amfifilních substancí /např, fosfolipidů/ a 2esítěných proteinů /např. albuminu/. Mikrobalonky
-3jsou zapouzdřené plyny jako je vzduch, kyslík, vodík, dusík, helium, argon, CH^, SFg nebo prekurzory plynů jako je hydrogenuhličitan sodný nebo amonný.
WO-A-93/06869 /Mallinckrodt Medical lne./ popisuje způsob ultrazvukového zobrazení teplokrevného živočicha, ve kterém je farmaceuticky přijatelný plny nebo směs plynu podáván/a/ živočichovi a zvíře je prohledáváno ultrazvukovou sondou. Plyny nebo směsi plynů se podávají inhalací po.několik minut a mikrobublinky se budou vytvářet v krevním proudu teplokrevných živočichů a echografické zobrazení tkáně se bude měnit. Plyny a plynné směsi, které jsou popsány, zahrnují kyslík, oxidy dusíku, C-Hz o, 3Γθ, xenon, perfluorované uhlovodíky atd. Vhodné plyny a plynné směsi jsou ty, které mají sklon ke tvorbě větších bublin v krvi a mohou být typu xenonu a oxidů dusného a jiných slabě aktivních obecných anestetik jako je hexafluorid síry. Ilustrované směsi obsahují bud 20 % kyslíku, 60-80 % fluoridu sírové-; ho a/nebo 20 % dusíku, xenonu, oxidu dusného nebo ethylenu nebo 20 % kyslíku, 20 % dusíku a 60 % xenonu nebo oxidu dusného. Metoda je založena na porovnání ultrazvukových signálů získaných během dvou různých prohlídek. První se provádí před inhalací plynné směsi a druhá po inhalaci.
Zajímavý návrh byl.popsán ve WO-A-93/05819 /Quay/. Dokument popisuje emulze kapalného dodekafluoropentanu nebo dekafluorobutanu a sorbitolu ve vodě, které po injekci tvoří plynové mikrobublinky, které jsou odolné ke tlakovým změnám a poskytují dobrý echogenický signál. Substance v emulzích, ačkoliv jsou kapalné při teplotě okolí, jsou vysoce těkavé a snadno se odpařují při tělesné teplotě a tvoří plynné disperze v nosné kapalině, obsahující aditiva a stabilizátory jako je sorbitol. Po injekci kapičky vysoce těkavé substance rychle deagregují a vytvářejí velké
-4množství velmi pezistentn-í-ch mikrsbubl-inek-, Mikrohubliny, . které pouze obsahují zvolené substance , např. dodekafluoropentan v čisté formě při vyloučení vzduchu nebo jakéhokoliv jiného plynu jsou stabilizovány stábíližačňími'_čini'dlý_např;' sorbitolem, Tweenem^ 20 a sojovým olejem, které jsou přítomny v emulzi nosičové kapaliny. Obecně Quay zjistil, že předcházející techniky byly aplikovatelné na mnoho jiných nekapalných /plynných/ chemických substancí, které se používají na základě kriteria definovaného jako vztah mezi objemovou hustotou, rozpustností a difuzivitou /koeficient <2/. Dokument nárokuje, že jakýkoliv biokompatibilní plyn, který má koeficient Q větší než 5 je potenciálně vhodný jako echografické činidlo a uvádí seznam asi 180 plynů/kapalin, které zaručují uvedené kriterium. Z dokumentu vyplývá, že k dosažení požadovaných vlastností se vyrábějí kontrastní ..činidla se substancemií jejichž' koeficient Q musíbýt větší než 5. Definováno je kriterium jako Q=4,0xl0 7xp/C D, .kde p je hustota plynu, D je difuzivita plynu v roztoku a Cg je rozpustnost plynu ve vodě a byl stanoven za použití jedno-; duchého modelu,;;ve kterém se difuzivity a solubility plynů ve vodě použily jako co nejbližší.skutečnosti. Kontrastní činidla získaná z čistých,tj. nesměsných, substancí zvolených podle výše uvedeného kriteria prokázaly povzbuzující výsledky. Při testech na pokusných psech byla kontrastní činidla uváděna jako dosahující slibných* výsledků v echografii myokardu po injekcích do periferních vén /viz Beppu S. a spol., v Proceedings from fi.6^ Scientific Session of the American Heart Association, Atlanta, říjen 1993/;
V závislosti na dávce byly injekce 2,2% emulze dodekafluoropentanu shledány jako poskytující střední opacifikaci během až 85 minut. Nicméně s dávkami, při kterých byla opacifikace levého srdce homogenní, bylo pozorováno zvýšení nasycení kyslíkem v arteriální krvi a zvýšení pulmonického arteriálního systolického tlaku.
-5Mnoho přípravků podle známého stavu techniky bylo © cenných a mnoho prošlo intenzivními klinickými testy. Mnohé „ - jsou v různých stadiích vývoje. Z různých zpráv se však 1 jeví být zřejmé, že v současnosti, pouze velmi málo z konr trastních činidel je schopno být využito v plném rozsahu svých diagnostických možností, které poskytuje ultrazvuková echografie. Skutečně pouze velmi málo kontrastních činidel se používá ve skutečnosti a pomáhá lékařské profesi zlepšit diagnostickou techniku, která jinak představuje nejlepší neinvazivní metodu analýzy orgánů v lidském těle. Nemnoho činidel může využívat plný potenciál ultrazvukového záměru a toto brání širokému využití této techniky a/nebo zobrazovacích činidel. Pokusy se známými echografickými činidly ukázaly, že některá poskytují nedostatečný zpětný rozptyl k dosažení č dobré intezity a kontrastu nebo poskytnutí dostatečného í zobrazení pouze u určitého procenta populace, které omezuje jejich použitelnost jako diagnostika pro obecné použití.
Jinak, pro svoji špatnou odolnost k tlakovým změnám, mají ří krátkou dobu životnosti pro umožnění dostačujících měření nebo vhodných zobrazení. Typicky, kontrastní činidla, jejichž mikrobublinky nebo mikrobalonky jsou plněny plyny vysoké rozpustnosti ve vodě, špatně odolávají tlakovým změnám. Suspenze mikrobalonků, jejichž obal je vyroben z houževnatého materiálu jsou také neúčinné, protože dostatečně nerezonují v odpovědi na akustické vlny. Pozoruhodná kontrastní činidla, která mají vysokou odolnost ke tlakovým změnám jsou ta, která využívají plyny s nízkými rozpustnostmi ve vodném nosiči. Přímý následkem nízké rozpustnosti je nízká rychlost resorpce a pomalé odstranění z těla. Zobrazovací činidla vyrobená z tak málo rozpustných plynů zůstávají ' v krvi po prodlouženou dobu a působí relaps nebo recirkulaci ;> mikrobublinek plynu, která vyvolává interferenci se zobrazením získaným během počátečního stadia testu. Taková kontrastní činidla jsou obecně vhodná pro zobrazení levého srdce,
-6—=. ale—pro-pomalou resor.pci_nebo eliminaci nemohou.být použita.......
účinně pro perfuzní měření. Perfuzní měření se obvykle provádějí integrací křivky echografické odezvy, což je typicky
.....Gáůšsóvá funkce, objevující 'se po ' jediném průchodu /single pass/ zobrazovacího činidla. Relaps nebo recirkulace po jediném průchodu je proto nežádoucí, protože opakování by mohlo superponovat a zhoršit konečný výsledek. Je proto obecně uznáváno, že perzistence had-určitou periodu mikrobublinek nebo mikrobalonků spojená s odolností k vysokému tlaku je spíše škodlivá než přínosná. Echografická kontrastní činidla s velmi perzistentními mikrobublinkami jsou vhodná pouze pro určité studie, např. vaskulární Dopplerovo hodnocení. Činidla používaná pro zobrazení levého srdce a myokardu by mohla* poskytnou* jasná zobrazení m měla by-mít dobrou rezistenci k tlakovým změnám, ale. neměla.by nadměrně ..
“ ' přetrvávat a neměla by rušit obrazy'dosažené‘bezprostředně?.^---------po injekci. Recirkulace není žádoucím rysem činidel, která ,, jsou zamýšlena pro pokrytí rozsahu aplikací m jasné zobra- . zení. Obvykle je vysoce žádoucí modulovat tlakovou odolnost·, nebo perzistenci kontrastního činidla; po injekci, tj. použití suspenzí nebo bublinek /nebo mikrobalonků/ tvarovaných s dostatečnou tlakovou odolností, ale s řízenou dobou životnosti v oběhu. Tento požadavek je splněn dále popsaným vynálezem.
Podstata vynálezu
Stručně shrnuto, vynález se týká injektovatelného ultrazvukového kontrastního media ve formě mikrobublinek nebo mikrobalonků, obsahujících alespoň dvě biokompatibilní, při tělesné teplotě plynné substance A a B, vytvářející směs, která když je v suspenzi s obvyklými povrchově aktivními látkami, aditivy a stabilizátory, poskytuje vhodná ultrazvuková kontrastní činidla. Alespoň jedna ze složek /B/ ve směsi je plyn, jehož molekulová hmotnost je nad 80 daltonů a jehož
-7rozpustnost ve vodě je pod 0,0283 ml plynu na ml vody za standardních podmínek. V celém tomto dokumentu rozpustnosti plynů jsou vztaženy k odpovídajícím Bunsenovým koeficientům a molekulové hmotnosti nad 80 daltonů jsou považovány ža relativně vysoké, zatímco molekulové hmotnosti pod 80 daltonů jsou považovány za relativně nízké.
Směsi podle vynálezu proto mohou být definovány jako směsi, ve.kterých hlavní podíl směsi je tvořen plynem nebo plyny s relativně nízkou molekulovou hmotností, zatímco menší podíl směsi je tvořen plynem nebo směsmi plynů s relativně vysokou molekulovou hmotností. Množství této menší nebo aktivační.složky /B/ v kontrastním mediu je prakticky vždy mezu 0,5 a 41 % obj. Druhá složka /A/ ultrazvukového kontrastního media může být plyn nebo směs plynů, jejichž rozpustnost ve vodě je vyšší než dusíku /0,0144 ml/ml vody za standardních podmínek/ a jejichž množství ve směsi je 35 prakticky vždy mezi 59 až 99,5 % obj. Tato hlavní nebo dominantní složka je výhodně plyn nebo plyny, jejichž molekulové hmotnosti jsou relativně nízké, obvykle pod 80 daltonů a je vybrána z plynů jako je kyslík, vzduch, dusík, oxid uhličitý nebo jejich směsi.
V ultrazvukovém kontrastním mediu podle vynálezu může být plynem, jehož molekulová hmotnost je nad 80 daltonů, směs plynů nebo směs substancí, které jsou plynné při tělesné teplotě, ale které, při teplotě okolí, mohou být v kapalném stavu. Takové plynné nebo kapalné substance mohou být vhodné pro kontrastní medium podle vynálezu pokud je molekulová hmotnost takové substance větší než 80 daltonů a rozpustnost ve vodě pro každou substanci je pod 0,0283 ml plynu na ml vody za standardních podmínek.
-8----------_----Jestliže —5Θ—naplní—kontra.5.tn.ím_rnediem_pqdle.-vynálezu ____ a dispergují ve vodném nosiči, obsahujícím obvyklé povrchově aktivní látky, aditiva a stabilizátory, poskytnou vytvořené n ikřo5ubi“in ky irTj elfova tel ne kbhťrás“thi—č'i nid Id ' pro ultrazvukové zobrazení, s kontrolovanou rezistencí ke tlakovým změnám a modulovanou perzistencí po injekci.
Navíc k mikrobublinkám, bude kontrstní činidlo podle vynálezu obsahovat povrchově aktivní látky, stabilizující mikrobublinky evanescentního plyn/kapalina obalu a popřípadě hydrofilní činidla a další aditiva. Aditiva mohou zahrnovat blokové kopolymery polyoxypropylenu a polyoxyethylenu /poloxamery/, polyoxyethylensorbitany, sorbitol, glycerol-polyalkylen sterát, glycerolpolyoxyethylenricinoleát, homo- a kopolymery polyalkylenglykolů,' sojový olej . jakož:·’j ’hydro-?- genované deriváty, ethery a estery sacharozy nebo jiných kárbohydrátů s'mastnými 'kyselinami,'mastnými alkoholy/'glyce ' ridy sojového oleje, dextran, sacharozu a karbohydráty. Povrchově aktivní, látky mohou· být filmotvorné: a nefilmo-' tvorné a mohou obsahovat polymerovatelné. amfifilní slouče- .. niny typu linoleyl-lecitinú nebo.polyethylendodekanoátu..
_____Výhodně zahrnují..povrchově.aktivní látky jednu nebo více _ filmotvorných povrchově aktivních látek v lamelami nebo laminární formě, vybraných z kyseliny foafatidové, fosfatidylcholinu, fosfatidylethanolaminu, fosfatidylserinu, fosfaticlýíglýcěroTu, fbšfáťidýTihósiťdlu, ďárdidíipihu, spKyhgOmyelinu a jejich směsí.
Vynález také zahrnuje metodu přípravy ultrazvukového kontrastního činidla suspendováním ve fyziologicky přijatelném nosiči, obsahujícím obvyklé.povrchově aktivní látky a stabilizátory, plynem plněných mikrobublinek nebo mikrobalonků, obsahujících směs plynů z nichž alespoň jeden je plyn, jehož minimální účinné množství ve směsi může být stanoveno rovnicí:
-9B %= K/e c b Mwt kde
Bc% /obj./ je celkové množství složky B ve směsi,
K,C a b jsou konstanty s hodnotami 140, -10,8 a 0,012 Mwt představuje molekulovou hmotnost složky B přesahující 80. Kontrastní činidla vyrobená podle předložené metody zahr nují suspenze mikrobublinek nebo mikrobalonků s vynikající odolností ke tlakovým změnám a se řízenou resorpční rychlostí.
Vynález také zahrnuje kit, obsahující suchý přípravek1, který se obvykle uchovává pod směsí plynu a/nebo kapalin, které jsou převáděny na plyn při tělesné teplotě. Jestliže je dispergován ve’fyziologicky přijatelném kapalném nosiči, produkuje suchý přípravek se směsí plynu a/nebo kapalin ultrazvukové kontrastní činidlo podle vynálezu. Je také popsán způsob skladování suchého lyofilizovaného přípravku za přítomnosti ultrazvukového kontrastního media.
Vynález dále zahrnuje způsob přípravy kontrstních činidel s mikrobublihkami, obsahujícími ultrazvukové konv trastní medium jakož i jejich použití při zobrazování orgánů v lidském nebo zvířecím těle.
Popis Obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 je schematickým znázorněním ultrazvukového kontrstního media podle vynálezu.
Obr. 2 je schematický diagram kritického tlaku /Pc/ kontrastního media jako funkce množství zvoleného plynu ve směsi.
-10Obr·. 3 představuje diagram kritického tlaku /Pc/ kontrastního media vyrobeného s oktafluorocyklobutanem /C^Fg/ /obr. 3B/ a doďekafluoropentanem /C^F^Z/ohr. 3Á/ jako funkci množství plynu ve směsi.
Obr. 4 je diagram minimálního množství plynu ve směsi jako funkce molekulové hmotnosti.
Obr.5 /levá srdeční opacifikace po IV injekci u miniprasátek/ je grafickým znázorněním in vivo echografických ode< zev jako funkce času v levém ventrikulu miniprasátka po intravenózní injekci kontrastního media, obsahujícího různé koncentrace SF_.
O
Obr6_/myokardiáln£ opacifikace po intra-aortické_inje_kci._ u králíka/ představuje diagram in vibo echografické;. odezvy získané jako funkce času s- kontrastním mediem, . obsahujícím různé koncentrace C^Fq·
Vynález je založen na neočekávaném zjištění, že ultrazvukové kontrastní medium, obsahující bublinky naplněné směsí alespoň dvou biokompatibilních plynů nebo substance A plynné za tělesné teploty /hlavní nebo/relativně nízká molekulová hmotnost/ a B /aktivační nebo relativně vysoká molekulová hmotnost/ bude poskytovat, v suspenzi s obvyklými povrchově aktivními látkami, aditivy a stabilizátory, injektovatelné ultrazvukové kontrastní činidlo, které kombinuje požadovanou odolnost vůči tlaku a kratší dobu životnosti v oběhu,kde oba tyto parametry jsou kontrolovatelné podle potřeby. Pokud je alespoň jedna z /aktivačních/ substancí nebo složek ve směsi s molekulovou hmotností větší než 80 daltonů /relativně vysoká molekulová hmotnost/ přítomna v urči
-litém minimálním podílu a pokud její rozpustnost ve vodě je pod 0,0283 ml plynu na ml vody za standardních podmínek, bude ultrazvukové kontrastní medium poskytovat echografické vlastnosti tak dobré, jako se získají za použití čisté substance samotné, Aktivační/ se rozumí substance nebo složka, která uděluje své fyzikální vlastnosti jiným složkám ve směsi a uděluje směsi, pokud jde o echogenicitu a odolnost ke tlakovým změnám tu vlastnost, že se chová tato stejně nebo převážně stejně jako substance nebo složka samotná /v čisté formě/. Množství první, aktivační nebo vysokomolární, složky v kontrastním mediu se ve většině případů mění od tak malého množství jako je 0,5 obj.procent /u substancí s vysokou molekulovou hmotností a nízkou rozpustností ve vodě/ do 41 objemových procent. Pokusy ukázaly, že ’ substance s molekulovou hmotností pod 80 daltonů /nízká molekulová hmotnost/ nejsou vhodné jako aktivační složky a že horní hranice molekulové hmotnosti je různá při stanovení, jak jsou všechny testované sloučeniny účinné, přičemž jejich molekulová hmotnost byla relativně vysoká,tj. nad 80. Tyto sloučeniny s molekulovou hmotností asi 240 daltonů jako je dekafluorobutan nebo 290 daltonů jako perfluoropentan byly zjištěny jako účinná aktivační složka.
Jsou zde také náznaky, že substance jako je 2-hydroxytrimethyl ester kyseliny 1,2,3-nonadekantrikarboxylové s molekulovou hmotností slabě nad 500 daltonů může být také použit jako aktivační, vysokomolekulární složka. Druhá hlavní složka je podle toho přítomna v množství od 59 do 99,5 % obj. a může jí být plyn nebo plyny, jejichž rozpustnost ve vodě je větší než u dusíku /0,0144 mi/ml vody za standardních podmínek/. Druhá složka je výhodně kyslík, vzduch, dusík, oxid uhličitý nebo jejich směsi a výhodněji kyslík nebo vzduch. Nicméně pro složku A mohou být rovněž použity i méně obvyklé plyny jako je argon, xenon, krypton, CHCIF2 nebo oxid dusňatý. Některé z těchto méně obvyklých plynů mají moleku-12_τπτο r£„í_
W.1W h* fca rt - í J MUX
..rt rt 19_f?V_ '2f 2*
J- J___<** — _____J.
aui2ý íiaMIiMÚU nad 80 daltonů, ale v takovém případě jejich rozpustnost ve vodě bude přesahovat rozpustnost plynů kategorie B,tj. bude nad Ό,02 8 3 ml/ml vody.
Je zcela neočekávané zjištění, že suspendováním ve vodném nosiči směsi vytvořené s tak malým objemem jako je 0,5 % substance jako je dodekafluoropentan nebo 0,8 % obj. dekafluorobutanu ve směsi se vzduchem, se získají mikrobublinky poskytující vynikající echografické zobrazení in vivo a odolnost ke tlakovým změnám. Toto je zejména překvapujícíprotože dříve bylo považováno za nezbytné za/účelem získání dobrého echografického zobrazení levého srdce a myokardu, byly tyto substance a mnohé dálsí použity ve 100% koncentraci,, tj. v čisté formě, /bez vzduchu/. Pokusy se. směsmi, obsahujícími ruzňá množství těchto substancíjsmalou rozpustností ve vodě a vzduch ukazují, že echografická zobrazení jsou tak dobrá, jak by bylo možno dosáhnout ..pouze s čistými . substancemi,..
Nejnovější studie ukazují,,že rychlé odstranění,, v.zducho-. ..
______________ .vých ..mikr.obublinek-.v-.oběhu probíhá proto,-že-tento- jinak-fyzio---.....— logicky preferovaný plyn je rychle resorbován ředěním a že evanescence mikrobublinek může být redukována použitím různých povrchově aktivních látek, aditiv a stabilizátorů. V současnosti byly také navrženy vzhledem k řešení problému evanescence, mikrobalonky nebo mikroměchýřky s materiálem stěny. Mikroměchýřky se stěnami vyrobenými z přírodních nebo syntetických polymerů jako jsou lipidové dvojvrstvy /liposomy/ nebo denaturované proteiny podobné albuminu, plněné vzduchem nebo CO2 byly navrženy. Špatná odolnost ke tlakovým změnám a odpovídající ztráta echogenicity starších kontrastních činidel byly inspirací výzkumu plynných částic s větší , odolností ke tlakovým variacím, objevujícím se v krevním proudu. Proto byly navrženy plnící plyny jako je fluorid sírový nebo v poslední době dodekafluoropentan. Pokusy s
-13těmito plyny naznačují, že po injekci jsou suspenze mikrobublinek s těmito plyny samotnými velmi odolné vůči kolapsu v krevním oběhu. Jako výsledek tohoto počátečního zjištění bylo přibližně 200 různých plynů identifikováno jako potenciálně vhodné pro výrobu ultrazvukových kontrastních činidel. Takto bylo neočekávaně nalezeno, že smísením kyslíku nebo vzduchu s některým z těchto plynů je možno získat ultrazvuková činidla rezistentní k tlaku, která budou fyziologicky lépe tolerovaná a/nebo mít kratší poločas životnosti než čistý fluorid sírový nebo dodekafluoropentan, zatímco si ještě udržují dobrou odolnost těchto plynů vůči tlaku, jestliže se tyto užijí samotné. Předpokládá se, že takové překvapující chování ultrazvukového media podle . vynálezu vyplývá ze skutečnosti·, že mikrobublinky obsahující plynné směsi mají difúzi vzduchu do obklopující kapaliny zpomalenu přítomností velkých molekul plynu nebo plynů, jejichž ; rozpustnosti ve vodě jsou přibližně stejné nebo nižší než rózpustnosť vzduchu nebo kyslíku. I když vysvětlení pro toto překvapující chování není ještě zřejmé, je možno konstatovat, že molekuly plynů s větší molekulovou hmotností, i když jsou přítomny ve velmi malém množství, působí okamžitě jako plud the holes v navázání mikrobublinek a tak brání úniku nízkomolekulárních plynů transmembránovou difúzí. Graficky je tento model uveden na obr. 1, kde je mikrobublinka, obsahující vzduch 1_ smísena s plynem, jehož molekulová hmotnost je nad 80 daltonů 2 suspendována ve vodném mediu _3. Evanescentní vnější vrstva _4 stabilizovaná surfaktantem (např.fpsfolipidem) udržuje plynnou směs v uzavřeném objemu definovaném mikrobublinkou. Aktivační nebo minoritní plyn B je homogenně dispergován v objemu mikrobublinky a bude mít pomalejší difúzi a ihned bude blokovat póry surfak-13atantového membráně podobného obalu, který se spontánně vytvoří ve
_.·** Λ R ,Ιλ-^Vm Ί zí ΖΎ . . .¼ ΐ· ί vMimUI .. Á ««·«*. ./· n.w .!*««. —— jk u..X /. . J- -t- t-4 UUH MXU4AXL. lyunxciliu UllXRU IHClibl d Cypx<jv ky rozpustnější hlavní složky A. Na druhé straně aktivační nebo mí-nor-itní -plynná- složka- B -vykazuje-větší---afinitu--pro-ΙΊ-““.......
-14pofilní část sufaktantu použitého pro stabilizaci evanescentního obalu než kyslík nebo vzduch. Podle další hypotézy tak tyto plyny mají sklon se koncentrovat v blízkosti membrány a tak bránit nebo zpomalovat difúzi menších plynů membránou.
Z experimentálních údajů je zřejmé, že pro přípravu echografického media podle vynálezu je požadované množství aktivačního plynu ve směsi takové, že odpovídá blokování porozity daného membránového materiálu nebo množství požadovaného pro vytvoření monomolekulární vrstvy na vnitřní stěně mikrobublinek. Minimální požadované množství je takové, které je nezbytné pro blokování pórů nebo pokrytí vnitřní stěny membrány pro zabránění úniku a resorpce složky s nízkou molekulovou hmotností.
Také se předpokládá, že vynikající vůastnosti ultrazvukového kontrastního media podle vynalezu přináší kombinované použití dusíku, oxidu uhličitého nebo vzduchu /v podstatě směsi kyslík/dusík/ s jinými plyny. Funkčně tyto biologicky a fyziologicky kompatibilní plyny poskytují důležité charakteristiky media pro své? výhodné vlastnosti. I když ultrazvukové kontrastní medium podle vynálezu může být vyrobeno za použití mnoha plynů, sloužících jako hlavní složka A nebo složka A, jsou preferovány kyslík a vzduch. V kontextu tohoto dokumentu je vzduch považován za jednosložkovou komponentu.
I
Podle vynálezu může být ultrazvukové kontrastní medium s vysokou rezistencí ke tlakovým změnám spojenou s relativně rychlou resorpcí,tj. clearencí v těle, získáno jestliže se použije plyn nebo plyny, jejichž molekulové hmotnosti jsou nad 80 daltonů ve směsi s plynem nebo plyny, jejichž rozpustnosti ve vodě jsou větší než 0,0144 ml/ml vody a molekulové hmotnosti jsou obvykle pod 80 daltonů. Plyny jako je kyslík nebo vzduch smísené se substancemi, které jsou plynné při tělesné teplotě, ale které při teplotě okolí mohou být v kapalném stavu, budou produkovat echo grafická media, která budou vykazovat všechny výhody plynů
-15ve -směsiJinými-slovy,·tyto·směsi, jsou-li injekfcovány jako suspenze mikrobublinek budou poskytovat jasné a ostré zobrazení s ostrými kontrasty /typické pro mikrobublinky s dobrou odolností ke tlakovým změnám/ a současně budou podstatně resorbovány tak snadno, jako by byly jenom plněny vzduchem nebo kyslíkem. Kombinací vzduchu, dusíku, oxidu uhličitého nebo kyslíku s určitým kontrolovaným množstvím jakékoliv ze známých biokompatibi lni ch vysokomole.r kulárních substancí, které jsou při tělesné teplotě plynné, se získají ultrazvuková kontrastní media s důležitými a zcela neočekávanými výhodami. Jak bylo uvedeno výše, tato media poskytují to nejlepší z každé složky, tj. dobrou rezistenci ke tlakovým změnám z jedné a relativně rychlou resorpci ze druhé a současně -jsou odstraněny nevýhody každé složky používané samotné, v mediu. Toto je zejména překvapující, .
protože by _bylo_ možno_ spíše očekávat vlastnosti, _kter;é._by_______ byly průměrem vlastností složek používaných samotných,.
Pokud molekulová- hmotnost takových biokompatibilních substancí /B/ je větší než 80 daltonů a jejich rozpustnost ve vodě., je pod-0,0283 ml plynu-na ml vody za-standardních.....
podmínek, takové substance jsou v plynném nebo kapalném stavu vhodné pro kontrastní media podle vynálezu. I když ve spojení se vhodnými povrchově aktivními látkami a stabilizátory mohou být v kategorii B použity plyny podobné fluoridu sírovému, tetrafluoromethanu, chlortrifluormethanu, dichlordifluormethanu, bromtrifluormethanu, bromchlordifluormethanu, dibromdifluormethanu, dichlortetrafluorethanu, chlorpentafluorethanu, hexafluorethanu, hexafluorpropylenu, oktafluorpropanu, hexafluorbutadienu, oktafluor-2-butenu, oktafluorcyklobutanu, dekafluorbutanu, perfluorcyklopentanu, dodekafluorpentanu a výhodněji fluorid sírový a/nebo oktafluorcyklobutan, výhodně obsahuje medium podle vynálezu jako plyn B plyn vybraný z fluoridu sírového, tetrafluormethanu, hexafluorethanu, hexafluorpropylenu, oktafluorpropanu, hexafluorbutadienu, oktafluor2-butenu, oktafluorcyklobutanu, dekafluorbutanu, perfluor-16cyklopentanu, dodekafluorpentanu a nejvýhodněji fluoridu sírového a/nebo oktafluorcyklobutanu.
Dalším neočekávaným a překvapujícím rysem vynálezu je skutečnost, že když se aplikují kriteria WO 93/05819 na media podle předloženého vynálezu, získaný koeficient Q s předloženou plynnou směsí je pod 5. Toto je zcela překvapující, protože podle WO 93/05819 jsou media s Q koeficienty pod 5 vyloučena z plynů vhodných pro přípravu použitelných ultrazvukových konstrastních medií. Bylo zjištěno, že jednotné plynné směsi podle předloženého vynálezu i když mají Q koeficient pod 5 ještě poskytují kontrastní činidla použitelná pro ultrazvukové zobrazení.
Jestliže se naplní kontrastním mediem podle vynálezu a dispergují se vě vodném nosiči, obsahujícím obvyklé povrchově aktivní látky, aditiva a stabilizátory, poskytují vytvořené mikrobublinky vhodné kontrastní činidlo pro ultrazvukové zobrazení. Navíc k mikrobublinkám bude kontrastní činidlo podle vynálezu obsahovat povrchově aktivní látky, aditiva a stabilizátory. Povrchově aktivní látky, které mohou zahrnovat jednu nebo více filmotvorných povrchově aktivních látek v lamelární nebo lamináraí formě, se používají ke stabilizaci mikrobublinkového obalu evanescentní plyn/kapalina. Hydratační činidla a/nebo hydrifilní stabilizační sloučeniny jako je polyethylenglykol, karbohydráty jako je laktoza nebo sacharoza, dextran, škrob a jiné polysacharidy nebo jiná konvenčni aditiva podobná polyoxypropylenglykolu a polyoxyethylenglykolu; ethe ry mastných alkoholů s polyoxyalkylenglykoly; estery mastných kyselin s polyoxyalkylovanýra sorbitaném; mýdla; glacerolpolyalkylensteraáty; glycerol-polyoxyethylenricinoleáty; homo- a kopolymery polyalkylenglykolů; polyethoxylovaný sojový olej a ricinový olej jakož i hydrogenované deriváty;
-17ethery a estery sacharózy nebo jiných karbohydrátů s mastnými kyselinami, mastné alkoholy, které jsou popřípadě ethoxylovány; mono, di- a triglyceridy nasycených nebo nenasycených mastných kyselin; glyceridy sojového oleje a sacharózy mohou být rovněž použity. Povrchově aktivní látky mohou být filmotvorné a nefilmotvorné a mohou _____________________ obsahovat polyraerovatelné amfifilní sloučeniny typu linoleyllecitinů nebo polyethylendodekanoátu. Výhodně jsou povrchově ' aktivní látky filmotvorné a výhodněji jsou to fosfolipidy .
vybrané ze skupiny, zahrnující kyselinu fosfatidovou, fosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylglycerol, fosfatidylinositol-, cardiolipin, sphingomyelin a jejich směsi.
Je třeba chápat, že vynález není omezen na kontrastní činidla, ve kterých, se používá jí pouze ^mikrobub linky. jako .. nosiče ultrazvukového .kontrastního, media, podle .vynálezu...
^Jakékoliv ^vhodné částice,naplněné ultrazvukovým kontrastním7: _ _ med-i-em-,—např-.—1-i-pos omy-nebo-mi-k-robaionky-,—ma-j ící— obá-l·-vyrobe .i ný ze syntetických nebo přírodních polymerů nebo proteinů mohou být obvykle použity . Mikrobalonky.,..připravené’ z * albuminu, nebo liposomové měchýřky nebo jodipamidethy1-......
esterové porézní částice, jestliže se naplní ultrazvukovým kontrastním mediem podle vynálezu, poskytují dobrá ěchbgřa- ......
fická kontrastní činidla. Suspenze, ve kterých jsou mikrobublinky stabilizovány se sorbitolera nebo neiontovou povrchově aktivní látkou, jako,, js.o.u .P-Oly_oxy.ethylen/p.oly_oxypr.opy.lenor vé kopolymery /komerčně známé jako Pluronic / demonstrovaly stejně dobrou zobrazovací schopnost, jestliže se porovnají s originálními přípravky vyrobenými ze samotných čistých substancí. Proto se předpokládá, že vynález poskytuje mnohem obecnější koncept ultrazvukových medií a poskytuje lepší náhled na problémy ultrazvukového zobrazení jakož i lepší kontrolu vlastností kontrastního činidla, fledia a kontrastní Činidla, obsahující media podle vynálezu jsou proto považovány za produkty, které technicky představují pokrok v tomto vývoji.
Vynález také zahrnuje metodu výroby ultrazvukového kontrastního činidla, ve které se suspenduje plynná směs alespoň dvou složek ve fyziologicky přijatelné vodné nosičové kapalině, obsahující obvyklé povrchově aktivní látky a stabilizátory, takže tvoří plynem naplněné mikrobublinky nebo mikrobalonky, vyznačující se tím, že minimálně účinný podíl alespoň jedné plynné složky /B/ v uvedené směsi plynů je stanoven podle kriteria
Bc% = K/eb Mwt + C kde B % /obj./ je celkové množství složky B ve směsi,
O rf.K a C jsou konstanty s hodnotami 140 a -10,8, je molekulová hmotnost složky B přesahující 80 a b je číslo,.,, které je komplexní funkcí pracovní teploty a hustoty membrány /lipidového filmu/, který stabilizuje mikrobublinky; nicméně protože je teplota těla v podstatě konstantní a stabilizace filmové struktury je v podstatě nezávislá na koncentraci lipidu, hodnota b se udržuje v intervalu 0,011-0,012 a může být považována za konstantní. Kontrastní činidla vyrobená způsobem podle vynálezu obsahují suspenze mikrobublinek nebo mikrobalonků s vynikající odolností ke tlakovým změnám a relativně rychlou resorpcí. Obě tyto vlastnosti jsou kontrolovány tak, že jsou ještě možná prakticky podle potřeby připravítelná echografické činidla. S výše uvedenými kriterii je možné produkovat činidlo s požadovanými charakteristikami, vycházející z jaké koliv dostupné netoxické/of the shelf”/ substance, která je při tělesné teplotě plynem a která má molekulovou hmotnost a rozpustnost ve vodě jak je uvedeno výše.
Vynález také zahrnuje suché přípravky, obsahující povrchově aktivní látky, aditiva a stabilizátory uchovávané pod směsí substancí, které jsou při tělesné teplotě plyny a alespoň jedna z nich je plyn, jehož molekulová hmotnost
-19= je větší než’8ϋdáitonů á’jejíž rozpustnost'vě vodě’j ě pod 0,0283 ml na ml vody za standardních podmínek. Před injekcí přípravku, obsahujícího lyofilizovanou filmotvornou povrchově aktivní látku a popřípadě, hydratační činidla podobná polyethylenglykolu nebo jiné běžné hydrofilní substance, se smísí s fyziologicky přijatelnou nosičovou kapalinou za vzniku ultrazvukového kontrastního činidla podle vynálezu. Filmotvornou povrchově aktivní látkou je výhodně fosfolipid vybraný ze skupiny, zahrnující fosfatidovou kyselinu, fosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylglycerol fosfatidylinositol, cardiolipin, sphingomyelin a jejich směsi.
Ve variantním provedení .může., být stabilizace, mikr.o-, bublinkového obalu evanescentní.plyn/kapalina zajištěna......
_____neiontov-ými-povr.cho.vě-aktivními -látkami., jako.-j.s.ou. .ko.p.o.ly=i___ mery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu v kombinaci s filmotvornou povrchově aktivní látkou jako je dipalmitoyl- ... fosfatidylglycerol. Jako dříve může vodná kapalný nosič,, dále obsahovat hydrofilní. aditiva. jako.je- glacerinv: PEG, . sorbitol atd. Dále mohou'být vhodná činidla'podle vynálezu připravena se salinickými roztoky, obsahujícími Tween 20, sorbitol, sojový olej a popřípadě další aditiva.
Popsán je také dvousložkový kit, obsahující jako první složku suchý přípravek povrchově aktivních látek, aditiv a stabilizátorů, uchovávaných pod směsí plynů a jako druhou složku fyziologicky přijatelný kapalný nosič, která, když se uvede do kontaktu s první složkou poskytne ultrazvukové kontrastní medium. Kit může obsahovat systém dvou oddělených lahviček, kde každá obsahuje jednu složku, které jsou vzájemně spojeny tak, že složky mohou být obvykle spolu spojeny před použitím kontrastního činidla. Lahvička, obsahující suchý přípravek bude současně
-20obsahovat ultrazvukové medium podle vynálezu. Obvykle může být kit ve formě předem naplněné dvoukomorové stříkačky a muže dále obsahovat prostředky pro zavedení jehly na jednom z jejich konců.
Vynález dále zahrnuje způsob výroby kontrastních činidel s mikrobublinkami, obsahujících ultrazvukové kontrastní medium, jakož i jejich použití při zobrazení orgánů v lidském nebo zvířecím těle.
Jestliže se použije pro zobrazení orgánů v lidském nebo zvířecím těle, podává se ultrazvukové kontrastní medium podle vynálezu pacientovi ve formě vodné suspenze ve výše popsaném fyziologicky přijatelném kapalném nosiči a pacient se prohlíží ultrazvukovou sondou, přičemž se zobrazí orgán ; nebo část těla.
Následující příklady blíže ilustrují vynález.
Příklady provedení vynálezu ·~·
Příklad 1
Multilamelární měchýřky /MLV/ se připraví rozpuštěním 120 mg diarachidoylfosfatidylcholinu /DAPC, od Avanti Polar Lipids/ a 5 mg kyseliny dipalmitoylfosfatidové /DPPA kyselá forma, od Avanti Polar Lipids/ ve 25 ml hexanu/ethanolu /8:2, obj.:obj./, potom se rozpouštědla odpaří dosucha na rotační odparce v baňce s kulatým dnem. Zbylý lipidový film se suší za vakua v dessikátoru a po přídavku vody /5 ml/, se směs inkubuje při 90 °C po 30 minut za míchání. Výsledný roztok se extruduje při 85 °C přes 0,8 /úm polykarbonátový filtr /Nucleopore /. Tento přípravek se přidá ke 45 ml 167 mg/ml roztoku dextranu 10000 MW /Fluka/ ve vodě. Roztok se intenzívně míchá, přenese se
-21do 500ml banky s kulatým dnem, zmrazí se na -45 °C a lyofi2 lizuje za 13,33 N/m /0,1 torr/. Přes noc se získá kompletní sublimace z_ ledu ._Ρού ί1 y_ ./100 mg/ výsl e.dné h.o_l y_o f i 1 i z á t u_.___ se vloží do 20M1 skleněných lahviček. Lahvičky se uzavřou gumovými zátkami a za použití vakua se z nich odstraní vzduch. Směsi vzduchu s různými množstvími fluoridu sírového se zavedou do lahviček jehlou přes zátku.
Suspenze bublinek se získají vstříknutím 10 ml 3¾ roztoku glycerolu ve vodě do každé lahvičky s následujícím intenzívním mícháním. Výsledné mikrobublinkové suspenze se spočtou za použití hemacytometru. Průměrná velikost bubli nek byla 2,0 ^um. In vitro měření /.jak je definováno,,v. EP-A-0554213/ kritického tlaku./Pc/, echogenicita, /t j...
.,koeficient zpětného.rozptylu/ spočet.bublinek., v órůzných —vzorcích-, —by-l-y-stanoveny-/vi-z-tabul-ka—ΙΑ--—Jak. je .možno vidět, z výsledků;, mikrobublinky.,-.obsahující 100 % vzduchu /vzorek A/ mají nízkou odolnost vůči’ tlaku. Avšak s pouze 5 % SFg se odolnost vůči tlaku zvýší žádoucím způsobem'/vzorek B/. Se 25’% SFg je odolnost vůči tlaku stejná a odpovídá 100 % SFg. Naopak koncentrace bublinek, průměrná velikost bublinek a koeficient zpětného odrazu jsou většinou závislé na procentickém obsahu SF,.
-22Tabulka 1
| Vzorek | vzduch % obj. | SF6 %obj. | Q koef. | Pc mmHg | echogenicita l/(cm.sr)xl00 | koncentrace (bublinky/ml) |
| A . | 100 | 0 | 1/0 | 43 | 1,6 | 1,5 x 108 |
| B | 95 | 5 | 1/3 | 68 | 2,1 | 1,4 x 108 |
| C | 90 | 10 | 1/6 | 85 | 2,4 | l,5xl08 |
| D , | 75 | 25 | 3/1 | 101 | 2,3 | 1,4 x 108 |
| E | 65 | 35 | 4,7 | 106 | 2,4 | 1,5 x 108 |
| F | 59 | 41 | 5/8 | 108 ' | 2,4 | 1,6 x 108 |
| G | 0 | 100 | 722,3 | 115 | 2,3 | 1,5 x 108 |
Výsledné suspenze byly injektovány intravenozne miniTr oresátkům /Pitman Moore/ v dávce 0,5 ml na 10 kg a na “ J-w videorekordéru bylo zaznamenáno zobrazení levé ventrikulární dutiny. In vivo echografická měření byla provedena za použití ultrazvukového systému Acuson XP128 /Acuson Corp. USA/ a 7 MHz sektorovém snímači. Intenzita kontrastu byla měřena video denzitometrií za použití analyzátoru zobrazení /Dextra lne./. Obr. 5 představuje video denzitometrické záznamy levého srdce u miniprasátek. Opět je pozorován požadovaný rozdíl mezi případem se 100% vzduchem /vzorek A/ a 95% vzduchem /vzorek B/. Konkrétně s 5% SFg maximální intenzita je vždy dosažena a poločas životnosti v oběhu se také velmi rychle zvyšuje. S 10 % SFg zde není žádné další zvýšení intenzity, ale jen prodloužení poločasu životnosti. Z příkladů je zřejmé, že použití více než ,10 % až 25 % SFg v plynné směsi neposkytuje reálné zlepšení.
Je zajímavé poznamenat, že hodnoty koeficientu Q získané u použitých směsí byly pod kritickou hodnotou 5 uváděnou WO-A-93/05819.
-23. _J_.O_______ ___________________ “rixívxaw”4 —
Podíly /25 mg/ PEG/DAPC/DPPA lyofilizátu získaného jak je popsáno v příkladu 1 /za použití PEG 4000 místo dextranu 10000/ byly vloženy do 10ml skleněných lahviček. Vzorkovací sáčky Tedlar byly naplněny vzduchem a oktafluorcyklobutanem Ze sáčků byly odebrány známé objemy stříkačkou a jejich obsahy byly smíseny přes systém třícestného uzavíracího kohoutu. Vybrané směsi plynů byly pak zavedeny do skleněných lahviček /předem evakuovaných/. Lyofilizáty pak byly suspendovány ve 2,5 ml salinického roztoku /0,9 % NaCl/. Výsledky uváděné dále ukazují odolnost ke tlaku, koncentraci bublinek a koeficient zpětného rozptylu suspenzí. V případě ΙθΘ.% C^Fg.dosahuje odolnost ke tlaku 225 mm Hg /porovnej se 43 mm.Hg v případě.vzduchu/. Opět bylo_ vždy pozorováno žádoucí zvýšení v tlakové odolnosti s pouze 5 % C^g /Pc= 117 mmHg/. ·*·'
Po intraaortické. injekci -u králíků /0,03. ml/kg/ bylo. zaznamenáno slabé prodloužení kontrastního efektu v myokar-. du-vždy.-se-2 %-C^Fg /ve srovnání se vzduchem/.Avšak s 5 % C4Fg,se trvání kontrastu zvýšilo až nad prahovou hodnotu v odolnosti ke tlaku, perzistence bublinek se zvýšila velmi /viz obr. 6/.
-24Tabulka 2
| Vzorek | vzduch % obj. | C4P8 %ob j. | Q Pc koef. | echogenicita | koncentrace (bublinky/ml) | |
| mmHg | l/(cm.sr)xl00 | |||||
| A | 100 | 0 | 1/0 | 43 | 1,6 | 1,8 χ 108 |
| B | 95 | 5 | 1/4 | 117 | 2,2 | 3,1 χ 108 |
| C | 90 | 10 | 1,7 | 152 | 3,1 | 4,7 χ 108 |
| D | 75 | 25 | 3,3 | 197 | 3,5 | 4,9 x IQ8 |
| E | 65 | 35 | 4,6 | 209 | 3,4 | 4,3 χ 108 |
| F | 59 | 41 | 5,5 | 218 | 2,8 | 4,0 χ 108 |
| G | 0 | 100 | 1531 | 225 | 2,3 | 3,8 χ 108 |
Opět zde kombinace plyfctň poskytuje velmi dobré zobrazení při 5 % plynu B ve směsi, zatímco vynikající Zobrazení levého srdce byla získána se směsmi, obsahujícími až 25 % oktafluorcyklobutanu .
Odpovídající diagram kritického tlaku jako funkce C^Fg ve směsi se vzduchem je uveden na obr. 2: Tento příklad opět ukazuje, že použití směsi plynů umožňuje žádoucím způsobem zlepšit odolnost ke vzduchových bublin ke tlaku jednoduchým přidáním malého procentického množství plynu s vysokou molekulovou hmotností /nízkou rozpustností. Obrázek dále ukazuje, že při vhodném výběru plynné směsi je možné získat jakoukoliv požadovanou odolnost ke tlaku.
Příklad 3
Býl použit stejný lyofilizát jako v příkladu 5. Plynná fáze byla vyrobena z dodekafluoropentanu a vzduchu* C5^12 kaPalnÝ teplotě místnosti s teplotou varu
29,5 °C. 24ml skleněné lahvičky, obsahující každá 50 mg PEG/DSCP/DPPG lyofilizátu získaného jak je popsáno v příkladu 5 byly otevřeny za vakua, uzavřeny za vakua, pak
-25zahráťy na 45’°C.' Malé'objemy /několik mikrolitrů/ C^F^2 byly injektovány do lahviček ještě při 45 °C zátkou. Vzduch byl pak zaveden pro obnovení atmosférického .tlaku..v_lah-._... vičkách. Po ochlazení na teplotu místnosti byl zátkou injek tován salinický roztok /5 ml/ a lahvičky byly intenzivně míchány. Aktuální procenta C^F^ v plynné fázi byla vyTabulka 3
Vzo- vzduch rek %obj.
C5F12 %obj.
Q koef.
Pc echogen konc. poločas Inten nmHg /cm.sr/ 1 /bub./ml./ života Gray
AUC ^1/2/ /t
1/2 /
s
| A | 100 | Ó | 1,0 | 43 | 0,017 | 1,8x10® | 11 | 22 | 78 |
| B | 99,5 | 0,5 | 1,0 | 80x | |||||
| . , — . | . i— | - | - - — ·· | -3,9x10— | M —* | tf* ·4- | |||
| c_____ | .98,6.^. | -.1,4. | .-1/1-. | _..133 - | -0,026— | .—14—— | 97- -- | -609· | |
| D | 97,1 | 2,9 | 1,4 | 182 | 0,028 | 3,9x10® | 17 | 98 - | 860 |
| E | 94,2 | 5,8 | 1,7 | 295 | 0,040 | 5,2x10® | 59 | 99 | 3682 |
| F | 85,5 | 14,5 | 3,4 | 394 | 0,036 | 4,5x10® | 78 | 97 | 5141 |
hodnoceno počtena - za předpokladu plného odpaření zavedené kapaliny. Toto je nadhodnocen©/ protože při této teplotě nebude část kapaliny v plynném stavu, jak je uvedeno na obr.3 zvýšení v odolnosti ke tlaku bylo detegováno vždy s pouze 0,5 % C5F12 ve vzduchu. Při 1,4 % C^F^přesahuje odolnost ke tlaku 130 mm Hg. Tyto suspenze byly také injektovány intravenozně miniprasátkům /0,5 ml na 15 kg/. Intenzita byla měřena videodenzitometrií, jak je popsáno v příkladu
1. Jak je uvedeno v tabulce 3, byla maximální intenzita jža/ získána s 1,4 % C5P22* vYŠší procenta C5F12vedou k prodloužení poločasu života a zvýšení v AUC. Polocasživota stanoven jako doba uplynulá mezi injekcí a dobou, kdy intenzita klesla na 50 % své maximální
-26hodnoty. Plocha pod křivkou /AUC/ byla měřena při t^^·
Příklady 1-3 také demonstrují, že na rozdíl od konstatování uvedených ve WO-A-93/05819 je možné získat vynikající kontrast zvyšující činidla z plynných směsí, jejichž Q hodnoty jsou menší a v určitých případech nižší než 5.
Příklad 4
Padesátosm miligramů diarachidoylfosfatidylchloinu /DAPC/, 2,4 mg kyseliny dipalmitoylfosfatidové /DPPA/, oba od Avanti Polar Lipids /USA/ a 3,94 g polyethylenglykolu /PEG 4000 od Siegfried/ se rozpustí při 60 °C v terč. butanolu /20 ml/ ve skleněné nádobce s kulatým dnem. Čirý roztok se rychle ochladí na -45 °C a lyofilizuje. Podíly /25 mg/ získaného bílého koláče se vloží do lOml skleněných lahviček.
Sáčky Tedlar pro vzorkování plynu se naplní plynem, je den vzduchem a jeden fluoridem sírovým /SFg/. Předem stanovené objemy plynů se oddělí z každého sáčku přepážkou za použití dvou separátních stříkaček a obsahy se smísí přes třícestný uzavírací kohout. Výsledné plynné směsi se zavedou do lOml skleněných lahviček, které byly evakuovány a uzavřeny gumovou zátkou za vakua. Sedm lahviček, obsahujících plynné směsi vzduchu a SFg v různých poměrech. Koncentrace SFg byla mezi 0 až 100 %. Aktuální procenta SFg v plynné fázi byla stanovena denzimetricky /A.Paar denzimetr/. Salinický roztok /0,9 % NaCl/ byl pak injektován zátkou do každé lahvičky /5 ml na lahvičku/ a prásek byl rozpuštěn intenzivním třepáním. Výsledné mikrobublinkové suspenze byly hodnoceny in vitro a in vivo. Odolnost ke tlaku P' byla stanovena za použití nefelometrické zkoušky c
-27á—kóetičieňt zpěťňénó^rozptylu byl météh”za použití .....’’’ pulzniho odrazového měření /obě metody popsány v EP-A-0554213/. Koncentrace bublinek a průměrná velikost bublinek^byly stanoveny analýzou se zařízením Coulter Multisizer II /Coulter Electronics Ltd./. Získané výsledky byly prakticky stejné jak jsou uvedeny v příkladu 1.
-28Tabulka 4
| Hyn. A | iyn . B | plyn B %cbj.- | Pc mmHg | plyn Aj Mwt | iyn.. ‘ B Mwt | mteferst ·* pLyn A | rcepusltubLy'* B |
| O2 | C4F8 | 0 | 40 | 32 | 200 | 0.083 | 0.016 |
| C4F8 | 5 | 112 | |||||
| C4F8 | 10 | 148 | |||||
| CO2 | C4F8 | 0 | 50 | 44 | 200 | 0.74 | 0.016 |
| C4F8 | 5 | • | |||||
| C4F8 | 10 | 204 | |||||
| CHCIF2 | C4F8 | 0 | - | 86.5 | 200 | 0.78 | 0.016 |
| C4Fs | 5 | 106 | |||||
| C4Fs | 10 | 163 | |||||
| Xenon | C4F8 | 0 | 50, | 131 | 200 | 0.108 | 0.016 |
| C4F8 | 5 | 147 | |||||
| C4F8 | 10 | 181 | |||||
| SFé | C4F8 | 0 | 124 | 146 | 200 | 0.005 | 0.016 |
| C4F8 | 5 | 159 | |||||
| C4F8 | 10 | 193 | |||||
| n2 | sf6 | 0 | 55 | 28 | 146 | 0.0144 | 0.005 |
| sf6 | 5 | 80 | |||||
| sf6 | 10 | 108 | |||||
| cf4 | sf6 | 0 | 84 | 182 | 146 | 0.0038 | 0.005 |
| sf6 | 5 | 91 | |||||
| sf6 | 10 | 106 | |||||
| Xenon | sf6 | 0 | 50 | 131 | 146 | 0.108 | 0.005 |
| sf6 | 5 | 67 | |||||
| sf6 | 10 | 83 |
* Bunsenův koeSdent
-29___r>ří. __ji. _____ “ —rtiAiau □
Lyofilizát PEG/DSPC/DPPG byl připraven jak je popsáno v příkladu 4 za použití 30 mg distearoylfosfatidylcholinu /DSPC/ a 30 mg dipalmitoyl-fosfatidylglycerolu /DPPG//oba od SYNEGA, Švýcarsko/. Podíly /25 mg/ výsledného koláče byly vloženy do lOml skleněných lahviček. Různé plynné směsi byly zavedeny do různých lahviček odebráním vhodných objemů z Tedlar sáčků naplněných různými plyny. Tabulka 4 ukazuje hodnocené plynné směsi, jejich molekulové hmotnosti a jejich rozpustnosti /vyjádřeny jako Bunsenův koeficient/ a odolnosti ke tlaku u získaných mikrobublinek.
Je zvláště zajímavé, že vysoce rozpustné plyny jako je C02, xenon, CHC1F2, které samotné jsou.velmi špatně: schopné vytvořit stabilní a rezistentní bublinky · jsou přesto schopny:
.poskytnout vysoce stabilní bublinky spo_lu._s malým. proce_n-____ tickým obsahem plynu jako je SFg nebo C^Fg.
Příklad.6
Způsob podle vynálezu byl aplikován na mikrobublin- kovou suspenzi připravenou jak je popsáno v příkladu 1 WO 92/11873. Tři gramy Pluronic F68 /kopolymer polyoxyethylenu-polyoxypropylenu s molekulovou hmotností 8400/, g dipalmitoylfosfatidylglycerolu a 3,6 g glycerolu se přidají k 80 ml destilované vody. Po zahřátí na asi 80 °C se získá čirý homogenní roztok. Roztok tenzidu se ochladí na teplotu místnosti a objem se upraví na 100 ml. Suspenze bublinek se získá použitím dvou stříkaček spojených přes třícestný ventil. Jedna ze stříkaček se naplní 5 ml roztoku tenzidu, zatímco druhá se naplní 0,5 ml vzduchu nebo směsí vzduch/C^Fg/viz tabulka 5/. Třícestný ventil se naplní roztokem tenzidu před připojením k plyn obsahující stříkačce. Při alternativní práci dvou pístů se roztok tenzidu přep-30praví zpět a vpřed mezi dvěma stříkačkami /5krát v každém směru/ a získá se mléčná suspenze. Po zředění /1/50/ v destilované vodě nasycené vzduchem byla stanovena odolnost k tlaku /Pc/. Podíly byly ínjektovány intravenozně anestetizovaným králíkům /0,03 ml/kg/ a byla zaznamenána echograf ická zobrazení levého ventrikula. Plocha pod křivkou /AUC/ jakož i poločas života /3^^/ byly stanoveny. Odpovídající zvýšení v poločasu života a AUC byly pozorovány při použití 5 % C^Fg /porovnáváno se vzduchem/. Stejné výsledky byly získány s 5% CgF.^.
| Tabulka | 5 | |||||||
| vzduch | C4F8 | Pc | pravá ventr. | opacif. | levá | ventr.opacif. | ||
| %obj. | %obj. | /mmHg/ | tl/2 | intenz AUC | *1/2 | intenz | AUC | |
| 100 | 0 | 54 | 4 | 96 | 280 | 9 | 101 | 514 |
| 99 | 1 | 89 | 7 | 98 | 377 | 12 | 98 | 632 |
| 95 | 5 | 136 | 14 | 94 | 829 | 40 | 101 | 2693 |
| vzduch | C5H12 | |||||||
| 95 | 5 | 177 | X | X | X | 43 | 111 | 3249 |
xstínění
Příklad 7
Suspenze mikrobublinek byla získána jak je popsáno ve WO-A-93/05819 za použití směsí vzduchu a oktafluorocyklobutanu C4Fg. Vodný roztok, obsahující sorbitol /20 g/,
NaCl /0,9 g/, sojový olej /6 ml/, Tween 20 /0,5 ml/ byl připraven a upraven na 100 ml destilovanou vodou. 10 ml tohoto roztoku bylo vzato do 10 ml stříkačky. Druhá lOml stříkačka byla naplněna směsmi vzduchu a C^Fg. Dvě stříkačky byly spojeny přes třícestný uzavírací kohout.’ Při alternativní
-31přáci'kažďéhd’ze dvovTpístů celkem dvacetkrát, byly získány mléčné suspenze, tyto suspenze byly testovány na svoji rezistenci ke tlaku. Podíly byly také iniektovány, intra-__________ venozně anestetizovaným králíkům /0,1 ml/kg/ a byla zaznamenána echografická zobrazení levého ventrikula. Je zajímavé,, že nebyl zaznamenán žádný kontrast v levém ventrikulu s 1 % nebo i 5 % C^Fg, opacifikace levého ventrikula byla získána s 1 % a i více s 5 % C^F^·
Tabulka 6 vzduch C^Fg pravá levá % obj. %obj. ventr. ventr.
opacif. opacif.
vzduch CgF^2 pravá levá %obj, %obj. ventr. ventr.
opacif. opacif
100 _ 0~ __
99..____,__„1— +_-—·
5 ++
100 o __+ , - .
----_99—_—-1—-----—......· 95 5 -H* ++
- žádná opacif ikace + mírná ' opacifikace -++ dobrá Opacif ikace
Příklad 8
PEG/DSPC/DPPG lyofilizát byl připraven jak je popsáno v příkladu 4 za použití 30 mg distearoylfosfatidylcholinu /DSPC/ a 30 mg dipalmitoyl-fosfatidylglycerolu /DPPG//oba od SYGENA, Švýcarsko/. Podíly /25 mg/ výsledného koláče byly zavedeny do lOml skleněných lahviček. Různé plynné směsi byly zavedeny do různých lahviček odebráním vhodných objemů z Tedlar sáčků naplněných různými plyny.
Tabulka 7 ukazuje plynné směsi, které byly hodnoceny a odolnost ke.tlaku u získaných mikrobublinek. Je pozoruhodné, že
-32plynera s vysokou molekulovou hmotností může být i směs dvou nebo více plynů s vysokou molekulovou hmotností a rozpustností /vajádřena jako Bunsenův koeficient/, která je pod 0,0283. Mohou být tedy také použity místo jediného /B/ plynu směsi /dvou nebo více aktivačních nebo minoritních složek plynů. I když v tomto příkladě je kritický tlak úměrný procentům těžší ze dvou složek, předpokládá se, že jiné kombinace plynů mohou dále snižovat celkové množství nežádoucího/cích/ plynu/ů/ ve směsi synergiíi
Tabulka 7
| Vzorek | C4F8 %obj. | CF U*4 %obj. | vzduch %ob j. | Pc mm Hg | absor- bance |
| A1 | 5 | 15 | 80 | 113 | 0,284 |
| A2 | 10 | 10 | 80 | 147 | 0,28 |
| A-, | 15 | 5 | 80 | 167 | 0,281 |
Claims (2)
1. Injektoyatelné ultrazvukové medium,^. obsahující.........
při tělesné teplotě plynné biokompatibilní substance, které jsou-li v suspenzi ve vodné nosičové kapalině, obsahující obvyklé povrchově aktivní látky, aditiva a stabilizátory, poskytují kontrastní činidla pro ultrazvukovou echografii,v yznačující se t £ m , še mediem A je směs plynů /A/ a /Β/ , ve které je alespoň jeden z plynů /B/ přítomen v množství mezi 0,5-41 % obj., má molekulovou hmotnost větší než 80 daltonů a jeho rozpustnost ve vodě je pod 0,0283 ml plynu na ml vody měřeno za standardních podmínek, zbytek>?,< směsi tvoří plyn A.
2. Ultrazvukové kontrastní medium,podle nároku 1,_ „ ____
------------v y- z - n -a č - u-- j- -í-c -í- -s - e — —t -£- m - - že plyn - /B/ ~ -----------je fluor obsahující biokompatibilní plyn.
3. Ultrazvukové kontrastní medium podle nároku 2, vyznačující se t í m , še fluor obsahující plyn je vybrán že skupiny, zahrnující ŠF,, CF,, C-F-, C.FO, b 4 z b 2 o C3F6< C3F8' C4F6' C5F10' C5F12 a 3®ji<=h směsi.
4. Ultrazvukové kontrastní medium p.odle nároku 3, vyznačující se t í m , še fluor obsahujícím plynem je fluorid sírový nebo oktafluorocyklobutan.
5. Ultrazvukové kontrastní medium podle nároku 1, vyznačující se tím, že plyn A je vabrán ze skupiny, zahrnující vzduch, kyslík, dusík, oxid uhličitý a jejich směsi.
-346. Injektovatelné ultrazvukové kontrastní činidlo, obsahující suspenzi plynem plněných mikrobublinek nebo mikrobalonků ve fyziologicky přijatelném vodném nosiči, obsahující obvyklé povrchově aktivní látky, aditiva a stabilizátory, vyznačující se tím, že plynem je:plynná směs alespoň dvou biokompatibilních plynů A a B, z nichž alespoň jeden plyn /B/ /·+ přítomný v množství mezi 0,5 a 41 % obj. má molekulovou hmotnost větší než 80 daltonů a rozpustnost ve vodě pod 0,0283 ml na ml vody za standardních podmínek a zbytek směsi tvoří plyn A.
7. Ultrazvukové kontrastní činidlo podle nároku 6, vyznačující se tím, že plynem /B/ « je fluor obsahující biokompatibilní plyn.
8. Ultrazvukové kontrastní činidlo podle nároku 7, vyznačující se t í.'m , že fluor obsahující plyn je vybrán ze skupiny, zahrnující SFg, CF4, C2F6' C2F8' C3F6' C3F8' C4F6' C4F8' C4F10' C5F10' C5F12 a 3e3lch : směsi.
9. /Ultrazvukové kontrastní činidlo podle nároku 6 nebo 7,vyznačující se tím, že plyn A je vybrán ze skupiny, zahrnující vzduch, kyslík, dusík, oxid uhličitý nebo jejich směsi.
10. Ultrazvukové kontrastní činidlo podle nároku 6, vyznačující se tím, Se povrchově aktivní látky obsahují alespoň jednu filmotvornou povrchově aktivní látku přítomnou v laminární a/nebo lamelární formě a popřípadě hadrofilní stabilizátory.
-3511. “ Ultrazvukové kontrastní činidlo podle nároku 10, vyznačující se tím, že filmotvornou povrchově aktivní látkou je fosfolipid. ........ .............
12. Ultrazvukové kontrastní činidlo podle nároku 11, vyznačující se tím, že fosfolipid je vybrán ze skupiny, zahrnující fosfatidovou kyselinu, fosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylglycerol, fosfatidylinositol, cardiolipin, sphyngomyelin a jejich směsi.
13. Ultrazvukové kontrastní činidlo podle nároku 11, vyznačující se tím, že vodný nosič obsahuje kopolymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu a glycerol. ~ - -_____
14. Ultrazvukové kontrastní činidlo podle nároku 6·, vyznačující se tím, že povrchově o aktivní látky jsou sojový olej, Tween a/nebo sorbitol.
15. - Suchý přípravek,obsahující povrchově aktivní látky, aditiva a stabilizátory uchovávaný pod směsí substancí, které jsou při tělesné teplotě biokompatibilní plyny, z nichž alespoň jeden je plyn, jehož molekulová hmotnost je větší než 80 daltonů a jehož rozpustnost ve vodě je pod 0,0283 ml na ml vody za standardních podmínek.
16. Suchý přípravek podle nároku 15, kde plynem je fluor obsahující biokompatibilní plyn.
17. Suchý přípravek podle nároku 16, kde fluor obsahující plyn je přítomen ve směsi v množství mezi 0,5-41 % obj./ zbytek 59-99,5 % obj. tvoří kyslík, vzduch, dusík, oxid uhličitý nebo jejich směsi.
f
-3618. Dvousložkový kit, obsahující jako první složku suchý přípravek povrchově aktivních látek, aditiv a stabilizátorů, uchovávaný pod směsí substancí, které jsou při tělesné teplotě plyny, jako druhou složku fyziologicky přijatelný kaplný nosič, který, je-li smisen s první složkou, poskytuje suspenzi dvou složek, ultrazvukové kontrastní činidlo,v yznačující se tím, že alespoň jeden z plynů ve směsi je plyn, jehož molekulová hmotnost je větší než 80 daltonů a jehož rozpustnost ve vodě je pod 0,0283 ml plynu na ml vody za standardních podmínek.
19. Dvousložkový kit podle nároku 18, vyznačující. se tím, že plynem je fluor obsahující biokomatibilní plyn přítomný ve směsi v množství mezi 0,5-41 % obj., zbytek tvoří vzduch, kyslík, dusík, oxid uhličitý nebo jejioch směsi.
20. Dvousložkový kit podle nároku 18 nebo 19, vyznačující se tím, že fluor obsahující plyn je vybrán ze skupiny, zahrnující SFg, CF4, C2Fg, C2 F8' C3F6' C3F8' C4F8' C4F10' C5F10' C5F12.a ^e^ich směsi.
21. Způsob výroby biokompatibilního ultrazvukového kontrastního činidla podle nároku 6, při kterém se plynná směs alespoň dvou biokompatibilních složek /A a B/ suspenduje ve fyziologicky přijatelné.' vodné nosičové kapalině, obsahující obvyklé povrchově aktivní látky, aditiva a stabilizátory tak, že vytvoří plynem plněné mikrobublinky nebo mikrobalonky, vyznačující se tím, že minimální účinný podíl alespoň jedné plynové složky v uvedené směsi plynů je determinován podle kriteria
-3Ί-----------------b-%-=.. R/e^-Vt- +-C------- ---------------------“..............— c
kde BcX /obj./ je celkové množství složky B ve směsi, K,C a b jsou konstanty s hodnotami 140, -10,8 a 0,012, představuje molekulovou hmotnost složky B, která je nad 80.
22. Způsob přípravy ultrazvukového kontrastního činidla podle nároku 21,v yznačující se tím, že povrchově aktivní látkou je fosfolipid vybraný ze skupiny, zahrnující kyselinu fosfatidovou, fosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylglycerol, —fosfatidylinositol,·- cardiolipin,-sphingomyelin 'a' jejich —1 směšxl —— — - - - —
2\. Použití ultrazvukového kontrastního media podle nároku 1 pro výrobu ultrazvukových kontrastních činidel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93810885 | 1993-12-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ208995A3 true CZ208995A3 (en) | 1996-01-17 |
Family
ID=8215090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952089A CZ208995A3 (en) | 1993-12-15 | 1994-12-01 | Injectable ultrasound medium, process of its preparation and use |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5846518A (cs) |
| EP (1) | EP0682530B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10508284A (cs) |
| KR (1) | KR100295173B1 (cs) |
| CN (1) | CN1068229C (cs) |
| AT (1) | ATE234638T1 (cs) |
| AU (1) | AU679295B2 (cs) |
| CA (1) | CA2154867C (cs) |
| CZ (1) | CZ208995A3 (cs) |
| DE (1) | DE69432295T2 (cs) |
| DK (1) | DK0682530T3 (cs) |
| ES (1) | ES2192572T3 (cs) |
| FI (1) | FI116365B (cs) |
| HU (1) | HU225495B1 (cs) |
| IL (1) | IL111977A (cs) |
| IS (1) | IS1739B (cs) |
| NO (2) | NO314019B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ276167A (cs) |
| PL (1) | PL182223B1 (cs) |
| PT (1) | PT682530E (cs) |
| RU (1) | RU2138293C1 (cs) |
| WO (1) | WO1995016467A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA949983B (cs) |
Families Citing this family (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
| US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| CA2164813C (en) | 1993-07-30 | 2009-11-24 | Ernest G. Schutt | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
| US5804162A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| JP2001515458A (ja) * | 1995-06-07 | 2001-09-18 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 気体状超音波造影剤および造影方法 |
| US5840276A (en) * | 1996-01-11 | 1998-11-24 | Apfel Enterprises, Inc. | Activatable infusable dispersions containing drops of a superheated liquid for methods of therapy and diagnosis |
| DE19602930A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Schering Ag | Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| GB9617811D0 (en) | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5846517A (en) † | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
| GB9708240D0 (en) | 1997-04-23 | 1997-06-11 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| KR20010088022A (ko) * | 2000-03-10 | 2001-09-26 | 모리스 토파즈 | 초음파 에너지 보조된 수술용 생체적합성 주사제 수성 용액 |
| JP5078212B2 (ja) | 2000-06-02 | 2012-11-21 | ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニム | 内皮細胞を標的とするための化合物、それを含む組成物およびその使用方法 |
| US6673334B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
| WO2002080774A2 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Bracco Research S.A. | Method for improved measurement of local physical parameters in afluid-filled cavity |
| DE10119522A1 (de) * | 2001-04-20 | 2002-12-05 | Innovacell Biotechnologie Gmbh | Herstellung und Anwendung einer Suspensionszusammensetzung mit einem Ultraschall-Kontrastmittel |
| WO2004069153A2 (en) * | 2003-01-27 | 2004-08-19 | Medrad, Inc. | Apparatus, system and method for generating bubbles on demand |
| US7794693B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| CA2666005C (en) | 2002-03-01 | 2016-01-19 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| WO2004065621A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-08-05 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| WO2003105917A2 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Scimed Life Systems, Inc. | Bulking agents |
| JP2006510579A (ja) * | 2002-07-11 | 2006-03-30 | ターゲソン・エルエルシー | マイクロバブル組成物およびその製法ならびに使用法 |
| US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| JP4748564B2 (ja) | 2002-11-29 | 2011-08-17 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 超音波トリガ法 |
| US20070128117A1 (en) * | 2003-02-04 | 2007-06-07 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
| US9364569B2 (en) * | 2003-02-04 | 2016-06-14 | Bracco Suisse S.A. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
| US20050214859A1 (en) | 2003-03-03 | 2005-09-29 | Dyax Corp. | Peptides that specifically bind HGF receptor (cMet) and uses thereof |
| ITFI20030077A1 (it) * | 2003-03-26 | 2004-09-27 | Actis Active Sensors S R L | Metodo per l'indagine ecografica tramite mezzi di contrasto |
| US8021303B2 (en) | 2003-06-12 | 2011-09-20 | Bracco Research Sa | System for extracting morphological information through a perfusion assessment process |
| EP1635709B1 (en) | 2003-06-12 | 2013-10-30 | Bracco Suisse SA | Blood flow estimates through replenishment curve fitting in ultrasound contrast imaging |
| EP1643972A4 (en) * | 2003-06-27 | 2010-01-20 | Smithkline Beecham Corp | STABILIZED LIPOSOMAL TOPOTECAN COMPOSITION AND METHOD |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| AU2004308756B2 (en) * | 2003-12-22 | 2010-06-24 | Bracco Suisse S.A. | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| CN102600485B (zh) * | 2004-06-04 | 2014-10-22 | 阿库斯菲尔公司 | 超声对比剂剂量配方 |
| MXPA06014111A (es) * | 2004-06-04 | 2007-03-07 | Acusphere Inc | Formulacion de dosificacion de agente de contraste de ultrasonido. |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| CA2575677C (en) | 2004-08-18 | 2013-01-22 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging |
| US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| AU2005318077B2 (en) | 2004-12-23 | 2011-11-03 | Bracco Suisse S.A. | A perfusion assessment method and system based on bolus administration |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7846100B2 (en) | 2005-03-03 | 2010-12-07 | Bracco International Bv | Medical imaging system based on a targeted contrast agent |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
| US8257338B2 (en) | 2006-10-27 | 2012-09-04 | Artenga, Inc. | Medical microbubble generation |
| CA2624636C (en) | 2005-11-10 | 2016-04-05 | Bracco Research Sa | Instantaneous visualization of contrast agent concentration in imaging applications |
| CA2624608C (en) | 2005-11-10 | 2016-06-07 | Bracco Research Sa | Detection of immobilized contrast agent in medical imaging applications based on flow dynamics analysis |
| KR101323849B1 (ko) | 2005-12-09 | 2013-11-07 | 브라코 스위스 에스.에이. | 표적화 벡터-포스포리피드 컨쥬게이트 |
| EP1797919A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-20 | Bracco Research S.A. | Liquid transfer device for medical dispensing containers |
| US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| KR20090061033A (ko) * | 2006-10-03 | 2009-06-15 | 와이어쓰 | 동결건조 방법 및 장치 |
| US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
| AU2007336126B2 (en) | 2006-12-21 | 2013-03-28 | Bracco Suisse S.A. | Detection of the detachment of immobilized contrast agent in medical imaging applications |
| US20090191244A1 (en) | 2007-09-27 | 2009-07-30 | Children's Medical Center Corporation | Microbubbles and methods for oxygen delivery |
| US10130342B2 (en) | 2007-12-28 | 2018-11-20 | Bracco Suisse Sa | Initialization of fitting parameters for perfusion assessment based on bolus administration |
| CN101917908B (zh) | 2007-12-28 | 2012-10-03 | 博莱科瑞士股份有限公司 | 医学成像应用中对固定造影剂的量化分析 |
| GB0811856D0 (en) | 2008-06-27 | 2008-07-30 | Ucl Business Plc | Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses |
| EP2189112A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-26 | Bracco Research S.A. | Real-time perfusion imaging and quantification |
| CA2761596C (en) | 2009-06-08 | 2017-11-07 | Bracco Suisse S.A. | Auto-scaling of parametric images |
| CN102483847B (zh) | 2009-09-01 | 2015-11-25 | 博莱科瑞士股份有限公司 | 基于随着时间的动态行为的参数图像 |
| EP2544593B1 (en) | 2010-03-09 | 2014-12-31 | Bracco Suisse SA | Initialization of fitting parameters for perfusion assessment based on bolus administration |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| WO2013151682A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | Children's Medical Center Corporation | Process for forming microbubbles with high oxygen content and uses thereof |
| KR101419137B1 (ko) * | 2012-12-20 | 2014-07-14 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 약물전달을 위한 기체생성 약물전달체 및 이의 제조방법 |
| KR102166648B1 (ko) | 2012-12-21 | 2020-10-19 | 브라코 스위스 에스.에이. | 시간 경과에 따른 통계 분석에 기초한 영상 진단 애플리케이션에서의 분할 |
| EP2968825A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Childrens Medical Center | GAS STABILIZED PARTICLES AND METHODS OF USE |
| CN103212094B (zh) * | 2013-04-28 | 2014-10-22 | 重庆医科大学附属儿童医院 | 一种氧氟脂质微泡及其制备方法 |
| EP3128921B1 (en) | 2014-04-07 | 2020-06-24 | Bracco Suisse SA | Estimation of acoustic level in-situ with non-fundamental analysis |
| TWI556837B (zh) * | 2014-07-18 | 2016-11-11 | 國立清華大學 | 用於藥物傳遞之奈/微米氣泡 |
| MX2017008721A (es) | 2014-12-31 | 2017-11-17 | Lantheus Medical Imaging Inc | Composiciones de microesferas de gas encapsulado en lipidos y metodos relacionados. |
| KR20180091025A (ko) | 2015-12-10 | 2018-08-14 | 브라코 스위스 에스.에이. | 동적 역치화에 의한 고정된 조영제의 검출 |
| CN107233583B (zh) * | 2016-03-29 | 2020-04-24 | 北京飞锐达医疗科技有限公司 | 一种具有超长持续时间的超声造影剂及其制备方法 |
| CA3022698A1 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods and devices for preparation of ultrasound contrast agents |
| US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
| ES2908708T3 (es) | 2016-08-30 | 2022-05-03 | Bracco Suisse Sa | Preparación de micropartículas de tamaño controlado |
| US11147890B2 (en) | 2017-02-28 | 2021-10-19 | Children's Medical Center Corporation | Stimuli-responsive particles encapsulating a gas and methods of use |
| KR20200049759A (ko) | 2017-07-07 | 2020-05-08 | 드렉셀유니버시티 | 전압-활성화 치료, 진단, 및/또는 치료진단 컨스트럭트 |
| CA3091952A1 (en) * | 2018-03-07 | 2019-09-12 | Bracco Suisse Sa | Preparation of size-controlled microvesicles |
Family Cites Families (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3968203A (en) * | 1965-10-01 | 1976-07-06 | Jerome G. Spitzer | Aerosol astringent composition |
| US3615972A (en) * | 1967-04-28 | 1971-10-26 | Dow Chemical Co | Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same |
| US3650831A (en) * | 1969-03-10 | 1972-03-21 | Armour Dial Inc | Method of cleaning surfaces |
| US3900420A (en) * | 1970-05-18 | 1975-08-19 | Felix Sebba | Microgas emulsions and method of forming same |
| US4027007A (en) * | 1970-12-09 | 1977-05-31 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirants formulated with borax |
| GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
| CH624011A5 (cs) | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
| CH621479A5 (cs) | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
| US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4256251A (en) * | 1978-04-24 | 1981-03-17 | Lawrence M. Smith | Surgical staplers and staple |
| US4192859A (en) * | 1978-09-29 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Contrast media containing liposomes as carriers |
| US4276885A (en) * | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
| US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
| US4316391A (en) * | 1979-11-13 | 1982-02-23 | Ultra Med, Inc. | Flow rate measurement |
| US4681119A (en) * | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
| US4657756A (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
| US4442843A (en) | 1980-11-17 | 1984-04-17 | Schering, Ag | Microbubble precursors and methods for their production and use |
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
| US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
| DE3313946A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| DE3313947A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
| US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
| DE3324754A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ultraschallkontrastmittel sowie dessen herstellung |
| US5618514A (en) * | 1983-12-21 | 1997-04-08 | Nycomed Imaging As | Diagnostic and contrast agent |
| GB8504916D0 (en) | 1985-02-26 | 1985-03-27 | Isc Chemicals Ltd | Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media |
| DE3529195A1 (de) * | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
| US4684479A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
| US4927623A (en) * | 1986-01-14 | 1990-05-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid |
| EP0245019A3 (en) | 1986-04-30 | 1989-05-10 | Michael A. Davis | Low density contrast medium for diagnosis of pathologic conditions |
| DE3637926C1 (de) * | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen |
| FR2608942B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
| US5283067A (en) * | 1987-01-30 | 1994-02-01 | Ciba-Geigy Corporation | Parenteral suspensions |
| US5089181A (en) * | 1987-02-24 | 1992-02-18 | Vestar, Inc. | Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage |
| CH672733A5 (cs) * | 1987-05-22 | 1989-12-29 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DE3741201A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-06-15 | Schering Ag | Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung |
| IE61591B1 (en) | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
| US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
| US5425366A (en) * | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
| JP2907911B2 (ja) | 1988-02-05 | 1999-06-21 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 超音波造影剤、その製造方法及び該超音波造影剤からなる診断又は治療用製剤 |
| US5171755A (en) | 1988-04-29 | 1992-12-15 | Hemagen/Pfc | Emulsions of highly fluorinated organic compounds |
| US5730954A (en) * | 1988-08-23 | 1998-03-24 | Schering Aktiengesellschaft | Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent |
| DE3828905A1 (de) * | 1988-08-23 | 1990-03-15 | Schering Ag | Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel |
| US4957656A (en) * | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
| DE3934656A1 (de) * | 1989-10-13 | 1991-04-18 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von waessrigen dispersionen |
| US5228446A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
| US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5149319A (en) * | 1990-09-11 | 1992-09-22 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids |
| US5585112A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| US5776429A (en) * | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
| US5123414A (en) | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5209720A (en) * | 1989-12-22 | 1993-05-11 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes |
| DE4004430A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
| GB9003821D0 (en) * | 1990-02-20 | 1990-04-18 | Danbiosyst Uk | Diagnostic aid |
| IN172208B (cs) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5556610A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5205287A (en) * | 1990-04-26 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5190982A (en) * | 1990-04-26 | 1993-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| AU636481B2 (en) | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US5215680A (en) | 1990-07-10 | 1993-06-01 | Cavitation-Control Technology, Inc. | Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles |
| ES2074725T3 (es) * | 1990-10-05 | 1995-09-16 | Bracco Int Bv | Metodo para la preparacion de suspensiones estables de microesferas huecas llenas de gas adecuadas para ecografia ultrasonica. |
| DE4100470A1 (de) * | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Echokontrastmittel |
| GB9106673D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9106686D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5874062A (en) * | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
| US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
| US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| US5364612A (en) * | 1991-05-06 | 1994-11-15 | Immunomedics, Inc. | Detection of cardiovascular lesions |
| WO1992021382A1 (en) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Holmes, Michael, John | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5389519A (en) * | 1991-08-01 | 1995-02-14 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Method of screening for infertility |
| DE4127442C2 (de) * | 1991-08-17 | 1996-08-22 | Udo Dr Gros | Wäßrige Dispersion Fluorcarbon enthaltender Phospholipid-Vesikel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| ATE191346T1 (de) * | 1991-09-17 | 2000-04-15 | Sonus Pharma Inc | Gasförmige ultraschallkontrastmittel |
| WO1993006869A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Gaseous ultrasound contrast agents |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| BE1006651A3 (fr) * | 1992-01-24 | 1994-11-08 | Raffinerie Tirlemontoise Sa | Sucre perle, procede pour sa fabrication et son utilisation dans le secteur alimentaire. |
| IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| SG44668A1 (en) | 1992-03-06 | 1997-12-19 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| JPH08502979A (ja) * | 1992-11-02 | 1996-04-02 | ドレクセル ユニバーシティー | 表面活性剤で安定化された微小気泡混合物、その製造方法およびその使用方法 |
| CZ191695A3 (en) * | 1993-01-25 | 1996-05-15 | Sonus Pharma Inc | Biologically compatible contrast agent, process of its preparation and representation method by ultrasound |
| US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
| CA2166459C (en) * | 1993-07-02 | 2000-03-28 | Karel J. Lambert | Methods for making encapsulated microspheres from heat denatured protein |
| CA2164813C (en) * | 1993-07-30 | 2009-11-24 | Ernest G. Schutt | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
| US5562893A (en) * | 1994-08-02 | 1996-10-08 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells |
| US5601085A (en) * | 1995-10-02 | 1997-02-11 | Nycomed Imaging As | Ultrasound imaging |
-
1994
- 1994-12-01 DE DE69432295T patent/DE69432295T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 CN CN94191154A patent/CN1068229C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-01 AU AU10330/95A patent/AU679295B2/en not_active Ceased
- 1994-12-01 PL PL94310172A patent/PL182223B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 EP EP95900883A patent/EP0682530B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 AT AT95900883T patent/ATE234638T1/de active
- 1994-12-01 CZ CZ952089A patent/CZ208995A3/cs unknown
- 1994-12-01 ES ES95900883T patent/ES2192572T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 WO PCT/IB1994/000376 patent/WO1995016467A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-01 NZ NZ276167A patent/NZ276167A/en unknown
- 1994-12-01 DK DK95900883T patent/DK0682530T3/da active
- 1994-12-01 HU HU9502390A patent/HU225495B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 PT PT95900883T patent/PT682530E/pt unknown
- 1994-12-01 CA CA002154867A patent/CA2154867C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-01 KR KR1019950703422A patent/KR100295173B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 JP JP7516634A patent/JPH10508284A/ja not_active Withdrawn
- 1994-12-01 RU RU95120360A patent/RU2138293C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-12 IS IS4239A patent/IS1739B/is unknown
- 1994-12-14 IL IL11197794A patent/IL111977A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-14 ZA ZA949983A patent/ZA949983B/xx unknown
-
1995
- 1995-08-10 NO NO19953141A patent/NO314019B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-14 NO NO953195A patent/NO953195D0/no unknown
- 1995-08-14 FI FI953843A patent/FI116365B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-01 US US08/848,912 patent/US5846518A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-10 US US09/021,367 patent/US6183725B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-04-26 US US10/831,165 patent/US20040197269A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ208995A3 (en) | Injectable ultrasound medium, process of its preparation and use | |
| US5556610A (en) | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method | |
| EP0619743B1 (en) | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography | |
| JP4067116B2 (ja) | オストワルド係数の低いフッ素化エーテルで安定化させたガスエマルジョン | |
| KR100407755B1 (ko) | 초음파조영용의,인지질을함유한안정화된기체에멀젼 | |
| WO1996040281A9 (en) | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low ostwald coefficients | |
| JP2001501977A (ja) | 投与性組成物および磁気共鳴画像法 | |
| US7083778B2 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| US20030138380A1 (en) | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients | |
| JP2007126467A (ja) | 超音波造影媒体、この媒体を含む造影剤及び方法 | |
| AU1759000A (en) | Gas emulsions stabilized with flourinated ethers having low Ostwald coefficients | |
| MXPA97009564A (es) | Emulsiones de gas estabilizadas con eteres fluorados que tienen coeficientes bajos de ostwald |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |