KR100500334B1 - 조영제또는그와관련된개선 - Google Patents
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Abstract
개별적으로 전체 순 전하를 갖는 분자를 우세적으로 포함하는 인지질에 의하여 안정화된 미세버블 분산액은 이로운 안정성을 나타내어, 효과적인 조영제로서 유용하다. 미세버블 함유 조영제의 개선된 제조 방법이 또한 개시되며, 이는 하나 이상의 막 형성 지질에 의하여 안정화된 기체 미세버블의 수 분산액을 동결건조시켜, 건조 생성물을 수득하고, 이를 주사가능한 담체 액체로 재구성하여 미세버블 함유 조영제를 생성하는 것을 포함한다.
Description
도 1은 실시예 1에 따른 조영제의 막에서의 대전된 인지질의 상대 양에 대한 동결건조 및 재구성 이후의 체적 농도의 잔존 백분율을 나타내는 플롯을 나타낸다.
도 2는 실시예 6에 설명된 것처럼, (a) 압력 실험 전, (b) 압력 실험 중 및 (c) 압력 실험 후에 측정된 실시예 2(a)에 따른 조영제의 1.5 내지 8 MHz의 주파수 범위에서의 감쇠 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 실시예 6에서 설명된 것처럼, 0 내지 300 mmHg의 과압을 90 초 동안 적용한 후에 실시예 2(a)에 따른 조영제의 3.5 MHz의 감쇠에서의 회복 백분율을 나타낸다.
도 4는 실시예 6에서 설명된 것처럼, (a) 과압의 적용없이 (◆), (b) 150 mmHg의 과압에서 90 초 후 (△), 및 (c) 300 mmHg의 과압에서 90 초 후 (■)에 쿨터 분석에 의하여 측정된 실시예 2(a)에 따른 조영제의 체적 크기 분포를 나타낸다.
<실시예 1>
상대적인 양의 대전 인지질의 효과
하기 표 1.1에 나타낸 공정 기준을 사용하여 하기에 기술된 일반적인 방법에 따라 상이한 인지질들 또는 인지질 혼합물에 의해 안정화되는 미세버블의 분산액을 제조하였다.
인지질 농도가 2 내지 5 mg/ml이 되게하는 프로필렌 글리콜과 글리세롤의 혼합물 (3:10 w/w)을 5.4 % (w/w) 함유하는 물 중 선택된 인지질들 또는 인지질 혼합물의 용액을 제조하였는데 (포스파티딜에탄올아민의 경우 수산화 나트륨을 사용하여 물의 pH를 10.5로 조정함), 인지질은 초음파 처리로 수화시키고(시키거나) 표 1.1에 나타낸 시간 동안 대략 80℃로 가열하였고 사용 전에 실온으로 냉각시켰다. 주어진 부피의 상기 용액은 바이알 당 0.8 내지 1 ml 로 하여 여러 개의 2 ml 크로마토그래피 바이알로 나누었다. 각각의 바이알의 두부 공간은 퍼플루오로부탄 기체로 충전시켰고 바이알을 안전하게 뚜껑으로 덮어 Espe CapMix (등록상표, 치과용 재료를 위한 혼합기)를 사용하여 45초 동안 진탕시켰다. 그 결과 생성된 미세버블 분산액을 더 큰 바이알로 옮겼으며 2000 rpm에서 5분 동안 원심분리시켜 미세버블의 부유층 아래에 흐린 하층액 (infranatent)을 생성시켰다. 하층액을 주사기로 제거하였고 동일 부피의 중성 pH의 물로 대체하였다. 세척 단계를 반복한 후 하층액을 10% (w/w) 수크로스로 대체하였다. 세척 분산액 일부 2 ml씩을 동결 건조용으로 특별히 고안된 10 ml의 평평한 바닥 바이알에 나누었고 이 바이알을 -47℃로 냉각시켜 대략 48시간 동안 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체 물질을 얻었다. 바이알을 진공 챔버로 옮겼으며 진공 펌프를 사용하여 공기를 제거하였고 퍼플루오로부탄 기체로 대체하였다. 사용 직전에 물을 첨가하였고 바이알을 수초동안 손으로 천천히 진탕시켜 초음파 대조제로서 적당한 미세버블 분산액을 얻었다.
미세버블의 크기 분포 및 체적 농도는 측정 범위가 1 내지 30 μm인 50 μm 구멍을 갖는 쿨터 카운터 마크 II (Coulter Counter Mark II) 장치를 사용하여 측정하였다. 20 μl의 시료는 실온에서 공기로 포화된 200 ml의 염수 중에 희석시켰고 측정 전에 3분 동안 평형되게 하였다. 측정은 동결건조 전에 (버블 분산액을 세척함), 그리고 동결건조 후에 (동결건조 전과 동일한 부피로 물을 사용하여 재구성함) 미세버블 분산액에 대하여 행하였다. 데이터는 하기 표 1.2에 나타낸다.
상이한 인지질로 안정화된 미세버블 분산액에 대한 동결건조의 효율은 동결건조 및 재구성 후 체적 농도의 잔존 백분율로서 계산하였다. 플롯 (도면 중 도 1 참조)은 상기 기준이 막 중 대전 인지질의 상대적인 양에 따라 어떻게 변화하는지를 나타낸다. 보는 바와 같이 동결건조의 효율은 막 중 대전 인지질의 양이 증가함에 따라 증가하는데, 대전 인지질만을 포함하는 막에서 가장 높았다.
| PLs 및 비율(중량 기준) | PL의 양 (mg/ml) | 수성 용매의 양 (ml) | 초음파 처리조 (분) | 가열 처리 (분) | 배치 크기 (ml) | 바이알 당 부피 (ml) |
| DPPE | 20 | 10 | - | 30 | 10 | 0.8 |
| H-PC/H-PS (9:1) | 45.5 | 9.1 | 10 | 2 | 9 | 0.9 |
| H-PC/H-PS (4:1) | 14.0 | 7 | 10 | 2 | 7 | 1 |
| DSPC/DSPS (4:1) | 10.4 | 5.2 | 10 | 2 | 4 | 1 |
| DSPC/DSPG (1:1) | 15.2 | 7.6 | 10 | 2 | 7 | 1 |
| DPPS | 24.9 | 12.5 | - | 30 | 11 | 1 |
| DSPS | 24.8 | 12.5 | - | 30 | 11 | 1 |
| DSPG/DPPA (10:1) | 20.2 | 10 | - | 10 | 10 | 0.8 |
| DSPG/DPPA (1:1) | 52.0 | 10.4 | - | 10 | 8 | 0.8 |
| 범례: PL=인지질, DPPE=디팔미토일포스파티딜에탄올아민, H-PC=경화 난 포스파티딜콜린, H-PS=경화 난 포스파티딜세린, DSPC=디스테아로일포스파티딜콜린, DSPS=디스테아로일포스파티딜세린, DSPG=디스테아로일포스파티딜글리세롤, DPPS=디팔미토일포스파티딜세린, DPPA=디팔미토일포스파티딘산 | ||||||
| PLs 및 비율(중량 기준) | 막 중 대전 지질 (%) | 동결건조 전 체적 농도 (%) | 동결건조 후 체적 농도 (%) | 잔존 동결건조물의 양 (초기 체적 농도의 %) |
| DPPE | 0 | 0.7 | 0.1 | 16.4 |
| H-PC/H-PS (9:1) | 10 | 6.4 | 0.9 | 14.1 |
| H-PC/H-PS (4:1) | 20 | 1.0 | 0.2 | 20.0 |
| DSPC/DSPS (4:1) | 20 | 4.8 | 1.0 | 20.8 |
| DSPC/DSPG (1:1) | 50 | 0.3 | 0.1 | 33.3 |
| DPPS | 100 | 0.7 | 0.4 | 57.1 |
| DSPS | 100 | 1.0 | 0.5 | 50.0 |
| DSPG/DPPA (10:1) | 100 | 1.4 | 0.7 | 52.9 |
| DSPG/DPPA (1:1) | 100 | 4.3 | 1.8 | 41.9 |
| 범례: 표 1.1 참조. | ||||
<실시예 2>
a) 진탕에 의한 퍼플루오로부탄 미세버블 분산액의 제조
프로필렌 글리콜 및 글리세롤 (3:10 w/w)의 혼합물 5.4 % (w/w)를 함유하는 12.5 ml의 물에 25.3 mg의 경화 난 포스파티딜세린을 첨가하였다. 인지질 물질은 70℃까지 대략 30분 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시킴으로써 경화시켰다. 11ml의 분산액은 2ml 바이알 11개에 1ml씩 나누었고 바이알의 두부 공간을 퍼플루오로-n-부탄 기체로 충전시켰다. 이 바이알은 안전하게 뚜껑을 덮었으며 Espe CapMix (등록상표, 치과 재료용 혼합기)를 사용하여 45초 동안 진탕시켰다. 그 결과 생성된 미세버블 분산액을 4개의 더 큰 바이알에 합하였으며 2000 rpm에서 5분 동안 원심분리시켜 미세버블의 부유층 아래에 흐린 하층액을 생성시켰다. 하층액은 주사기로 제거하였으며 중성 pH의 동일 부피의 물로 대체하였다. 세척 단계를 반복한 후 하층액을 10% (w/w) 수크로스로 대체하였다. 그 결과 생성된 분산액 2 ml씩을 동결건조용으로 특별히 고안된 10 ml의 평평한 바닥 바이알에 나누었고 이 바이알을 -47℃까지 냉각시켰으며 대략 48시간 동안 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체 물질을 수득하였다. 바이알을 진공 챔버로 옮겼으며 진공 펌프로 공기를 제거하였고 퍼플루오로-n-부탄 기체로 대체하였다. 사용 직전에 물을 첨가하였고 바이알을 수초동안 손으로 온화하게 진탕시켜 초음파 대조제로서 적당한 미세버블 분산액을 수득하였다.
b) 고정 로터 혼합에 의한 퍼플루오로부탄 미세버블 분산액의 제조
프로필렌 글리콜 및 글리세롤 (3:10 w/w)의 혼합물 5.4% (w/w)를 함유하는 100 ml의 물에 500.4 mg의 경화 난 포스파티딜세린을 첨가하였다. 이 혼합물을 진탕시켰으며 5분 동안 80℃까지 가열하였고 실온으로 냉각하고, 사용 전에 다시 진탕시켜 밤새 유지 하였다.
그 결과 생성된 용액 50 ml을 원뿔형 목의 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 이 플라스크에는 25℃에서 유지되는 수조에 연결된 온도 조절 입구 및 출구를 갖는 유리 쟈켓이 구비되어 있다. 고정 로터 혼합 축을 이 용액에 도입하여 목 벽 사이의 공간에서의 기체 누출을 방지하였고 혼합 축은 기체 함량 및 압력 조절의 조정을 위하여 연결되어 있는 기체 입구/출구가 구비되어 있는 특별히 고안된 금속 플러그로 봉인되어 있다. 기체 출구는 진공 펌프에 연결되어 있으며 용액은 1분 동안 탈기체화하였다. 이어서 퍼플루오로-n-부탄 기체 대기를 기체 입구를 통하여 적용하였다.
용액은 23000 rpm에서 10분 동안 균질화시켰으며 고정 로터 혼합 축은 틈이 액체 표면의 약간 위에 위치하도록 유지시켰다. 백색의 크림성 분산액을 수득하였는데, 이것을 밀봉가능한 용기에 옮겨 퍼플루오로-n-부탄으로 처리하였다. 이어서 분산액을 별개의 깔때기에 옮겼으며 12000 rpm에서 30분 동안 원심분리시켜 상부에 크림성 버블층 및 흐린 하층액을 수득하였다. 하층액을 제거하였으며 물로 대체하였다. 이어서 원심분리를 12000 rpm에서 15분 동안 2회 반복하였다. 최종 원심분리 후 상청액을 10% (w/w) 수크로스로 대체하였다. 그 결과 생성된 분산액을 동결건조용으로 특별히 고안된 10 ml의 평평한 바닥 바이알에 2 ml씩 나누었고 이 바이알을 -47℃까지 냉각시켰으며 대략 48시간 동안 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체 물질을 수득하였다. 이제 이 바이알을 진공 챔버로 옮겼으며 진공 펌프로 공기를 제거하고 퍼플루오로-n-부탄 기체로 대체하였다. 사용 전에 물을 첨가하였으며 수초동안 바이알을 손으로 온화하게 진탕시켜 초음파 대조제로서 적당한 미세버블 분산액을 수득하였다.
c) 초음파 처리에 의한 퍼플루오로부탄 미세버블 분산액의 제조
프로필렌 글리콜 및 글리세롤 (3:10 w/w)의 혼합물 5.4% (w/w)를 함유하는 100 ml의 물에 500.4 mg의 경화 난 포스파티딜세린을 첨가하였다. 이 혼합물을 진탕시켰으며 5분 동안 80℃까지 가열하였고 실온으로 냉각되게 하였으며 사용 전에 다시 진탕시켜 밤새 유지하였다.
이 용액을 4 ml의 초음파 처리기 플로우-쓰루 (flow-through) 셀을 통하여 펌핑하였으며 20 kHz에서 진폭 90 μm로 초음파에 노출시켰다. 초음파 처리기 호른 (horn)의 직경은 1.3 cm이었고 셀의 내부 직경은 2.1 cm이었으며 호른과 셀 바닥 사이의 거리는 1 cm이었다. 액체 용액을 퍼플루오로-n-부탄과 1:2 (v/v)의 비율로 혼합시킨 후 초음파 처리기 셀에 넣었다 (액체 용액의 경우 20 ml/분, 퍼플루오로-n-부탄 기체의 경우 40 ml/분). 온도는 33℃에서 유지시켰다. 용기에 충전된 백색의 크림성 분산액이 수득되었으며 퍼플루오로-n-부탄으로 처리하였다.
특성화
미세버블의 크기 분포 및 체적 농도는 측정 범위가 1 내지 30 μm인 50 μm 구멍이 구비된 쿨터 카운터 마크 II 장치를 사용하여 측정하였다. 실온에서 공기로 포화된 200 ml의 염수로 20 μl의 시료를 희석시켰으며 측정 전에 3분 동안 평형되게 하였다.
초음파 특성화는 드 종, 엔. (de Jong, N.) 및 호프, 엘. (Hoff, L)의 문헌 [Ultrasonics 31(3), 제175 내지 181 페이지 (1993), "Ultrasound scattering properties of Albunex microspheres"]에 기술되어 있는 것을 약간 변형시킨 실험 장치상에서 수행하였다. 상기 수단은 대조제의 희석 현탁액의 주파수 범위 2 내지 8 MHz에서의 초음파 감쇠 효능을 측정한다. 감쇠 측정 동안 시료를 120 mmHg의 과압에 90초 동안 노출시킴으로써 압력 안정성 시험을 수행하였다. 전형적으로 55 ml의 Isoton II에 2 내지 3 μl의 시료를 희석시켰으며 희석된 시료 현탁액을 분석 전에 3분 동안 교반시켰다. 1차 응답 기준로서 과압의 방출 후 3.5 MHz에서의 감쇠를 3.5 MHz에서의 회복 감쇠치와 함께 사용하였다.
| 제조 방법 (실시예 번호) | 수 농도 (106/ml) | 체적 농도 (%) | 부피 평균 직경 (μm) | 3.5 MHz에서의 감쇠 (dB/cm) | 과압 후의 잔존률 (%) | 최대 감쇠에서의 주파수 (MHz) |
| 2(a) | 1519 | 1.45 | 3.91 | 30.46 | 100 | 4.1 |
| 2(b) | 10518 | 6.51 | 3.16 | 150.4 | 96 | 4.3 |
| 2(c) | 23389 | 9.57 | 3.83 | 117 | 100 | 3.5 |
<실시예 3>
기체 교환의 효과
하기 방법에 따라 상기 실시예 2(b)에 따라 제조된 5개의 시료의 기체 내용물을 공기, 퍼플루오로부탄, 헥사플루오르화 황, 펜타플루오르화 트리플루오로메틸황 및 테트라메틸실란으로 각각 대체하였다.
동결건조시킨 실시예 2(b)의 생성물을 포함하는 2개의 시료를 기체 입구 및 기체 출구가 갖추어진 건조기에 두었다. 건조기는 시료의 조절된 배출 및 선택된 기체의 도입을 가능하게 하는 뷔히 (Buchi) 168 진공/증류 조절기에 연결시켰다. 시료를 대략 10 mbar에서 5분 동안 배출시킨 후 선택된 기체를 도입하여 압력을 대기압까지 증가시켰고 이어서 바이알에 조심스럽게 뚜껑을 덮었다. 이 과정을 각각의 선택된 기체에 대하여 시료 쌍을 더 사용하여 반복하였다.
각각의 바이알에 2 ml의 증류수를 첨가하였고 이 바이알을 사용 직전에 온화하게 손으로 진탕시켰다. 그 결과 생성된 미세버블 분산액을 실시예 2에 기술된 바와 같이 크기 분포 측정에 관하여 특성화하였다. 그 결과를 표 3.1에 요약한다.
| 기체 | 수 농도 (106/ml) | 수 평균 직경 (μm) | 체적 농도 (%) | 체적 평균 직경 (μm) |
| 퍼플루오로부탄 | 9756 | 1.8 | 4.9 | 5.8 |
| 펜타플루오르화 트리플루오로메틸 황 | 10243 | 1.9 | 5.9 | 3.5 |
| 헥사플루오르화 황 | 9927 | 1.9 | 5.7 | 3.2 |
| 테트라메틸실란 | 9947 | 1.9 | 6.1 | 3.7 |
| 공기 | 9909 | 1.9 | 6.4 | 4.0 |
상기 결과로부터 알수 있듯이 기체 교환시 크기 분포면에서의 현저한 변화는 없었다.
생체 내 결과
5종의 기체 각각으로 제조된 한 배치를 10 MHz에서의 도플러 (Doppler) 증강 특성에 대하여 생체 내에서 평가하였다. 분산액을 귀를 통하여 친칠라 토끼 내로 주사하였고 초음파 프로브가 직접적으로 경동맥 상에 놓여지는 도플러 기술을 사용하여 측정하였다. 신호 강도 및 지속시간을 기록하였고 도플러 곡선의 적분치를 계산하였다. 얻어진 결과로부터 퍼플루오로부탄을 포함하는 미세버블이 가장 강한 도플러 강도 증강을 주는 것으로 나타났다 (하기 표 3.2 참조). 헥사플루오르화 황, 펜타플루오르화 트리플루오로메틸황 또는 테트라메틸실란을 포함하는 미세버블은 퍼플루오로부탄을 포함하는 것보다 도플러 증강자로서 단지 약간 덜한 효과를 가졌는데, 퍼플루오로부탄에 대한 숫자의 60 내지 80% 범위의 적분치를 나타내었다.
| 기체 | 적분된 동맥 도플러 증강치 (NDU.s) |
| 퍼플루오로부탄× | 10361 |
| 펜타플루오르화 트리플루오로메틸황 | 8006 |
| 테트라메틸실란 | 6370 |
| 헥사플루오르화 황 | 6297 |
| 공기 | 1024 |
| ×2회 주사의 평균치 | |
<실시예 4>
냉동 분산액 및 동결건조 생성물
프로필렌 글리콜 및 글리세롤 (7:20 w/w)의 혼합물 5.4% (w/w)를 함유하는 50 ml의 주사용 물에 250 mg의 경화 난 포스파티딜세린을 첨가하였다. 이 혼합물을 진탕시켰으며 5분 동안 80℃까지 가열하였고 실온으로 냉각되게 하였으며 사용 전에 다시 진탕시켜 밤새 유지하였다.
그 결과 생성된 100 ml의 용액을 원뿔형 목을 가진 둥근 바닥 플라스크에 옮겼으며 실시예 2(b)에 기술된 방법에 따라 처리하였다. 백색의 크림성 분산액이 형성되었다. 이 분산액을 별개의 깔때기에 옮겼으며 12000 rpm에서 30분 동안 원심분리시켜 상부에 미세버블의 크림성 층 및 흐린 하층액을 수득하였다. 하층액을 제거하였고 50 ml의 주사용 물로 대체하였다. 이어서 이번에는 12000 rpm에서 15분 동안 원심분리를 2회 반복하였다. 그 결과 생성된 6 ml의 분산액에 6 ml의 30% (w/w) 트레할로스를 첨가하였고 이 분산액 2 ml씩을 동결건조용으로 특별히 고안된 10ml의 평평한 바닥 바이알에 나누었으며, 이 바이알을 -47℃까지 냉각시켰고 이 온도에서 하루 동안 보관하였다.
바이알의 절반을 -47℃에서의 하루 후에 해동시켜 초음파 대조제로서 적당한 기체 미세버블의 균질한 크림성 백색 분산액을 수득하였다. 해동된 분산액은 상기 실시예 2에 기술된 바와 같이 크기 분포를 측정함으로써 특성화하였다 (표 4.1 참조). 나머지 바이알을 대략 48시간 동안 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체 물질을 수득하였다. 이 바이알을 진공 챔버로 옮겼으며 진공 펌프로 공기를 제거하였고 퍼플루오로-n-부탄 기체로 대체하였다. 사용 직전에 물을 첨가하였고 바이알을 수초동안 온화하게 손으로 진탕시켜 초음파 대조제로서 적당한 버블 분산액을 수득하였다. 재구성된 생성물을 상기 실시예 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 크기 분포 및 음향 감쇠를 측정함으로써 특성화하였다. 그 결과를 표 4.1에 나타낸다.
| 시료 처리 | 수 농도 (106/ml) | 체적 농도 (%) | 부피 평균 직경 (μm) | 3.5 MHz에서의 감쇠 (dB/cm) | 과압 후의 잔존률 (%) | 최대 가감치에서의 주파수 (MHz) |
| 세척 | 10390 | 10.4 | 3.8 | n.a. | n.a. | n.a. |
| 냉동-해동 | 10142 | 9.9 | 3.6 | n.a. | n.a. | n.a. |
| 동결건조 | 7780 | 4.6 | 3.1 | 58.0 | 89 | 5.3 |
| 범례: n.a.=분석되지 않음. | ||||||
<실시예 5>
퍼플루오로부탄 미세버블 분산액의 공기 포화 유체에 대한 노출
퍼플루오로부탄 대기 하에서 동결건조된 물질을 포함하는 바이알을 실시예 2(b)에 기술된 바와 같이 제조하였다. 사용 직전에 바이알에 물을 첨가하여 미세버블 분산액을 얻었다.
실온에서 수일 동안 200 ml의 Isoton II 유체를 공기에 노출시켜 완전히 공기로 포화된 용액을 수득하였다. 다른 200 ml의 유체를 60℃에서 1시간 동안 진공 플라스크에서 탈기체화하였고 진공을 유지하면서 실온으로 냉각시켰다. 공기는 사용 직전에 플라스크에 넣었다.
미세버블 현탁액 10 μl씩을 각각의 유체에 첨가하였고 그 결과 생성된 혼합물을 크기 특성화 (쿨터 멀티사이저 마크 II) 직전에 5분 동안 인큐베이션시켰다.
유체로부터 미세버블로의 기체의 확산이 예상되지 않는 탈기체화 분위기 하에서 미세버블의 평균 직경은 1.77 μm이었고 0.25%의 미세버블이 5 μm보다 컸다. 공기 포화 유체에 있어서, 상응하는 값은 2.43 μm 및 0.67%이었고, 추가의 5분 후에 반복된 측정에서 미세버블 크기가 안정한 값에 도달했다는 것이 나타났다.
상기 결과는 미세버블을 동맥 혈액과 유사한 공기 포화 유체에 노출시켰을 때, 미세버블의 평균 직경이 단지 37% 증가하였음을 나타내는데, 극히 소수의 미세버블이 모세혈관의 차단을 야기할 수 있는 크기에 이르렀다. 상기는 국제 특허 출원 제WO 9503835호에 보고된 유사한 환경 하에서 공기/퍼플루오로헥산 포함 미세버블 (즉, 용해된 공기를 포함하는 물에서 미세버블의 매우 희석된 분산액)의 크기가 두 배로 되었다는 것과 대비될 수 있다.
<실시예 6>
퍼플루오로부탄 미세버블 분산액의 압력 안정성
퍼플루오로부탄 분위기 하에서 동결건조된 물질을 포함하는 바이알을 실시예 2(a)에 기술된 바와 같이 제조하였다. 물 2 ml을 사용 직전에 바이알에 첨가하여 미세버블 분산액을 수득하였다.
300 mmHg에서의 과압의 적용 전, 적용 동안 및 적용 후에 감쇠 스펙트럼을 1.5 내지 8 MHz에 대하여 기록하였고, 90초 후에 압력을 방출하였다. 결과를 도면 중 도 2에 나타내었고, 이 결과는 4 MHz에서의 감쇠 (무기압 대조제에 대한 피크)가 압력 하의 1/3 미만이라 해도 압력이 방출되면 거의 완전히 회복된다는 것을 나타낸다 (85% 내지 95%).
300 mmHg 이하의 과압을 90초 동안의 지속 시간으로 적용하였으며 3.5 MHz에서 감쇠를 측정하였다. 결과를 도면 중 도 3에 나타내었고, 이 결과는 사용된 모든 과압에 있어서 압력 방출 후에 감쇠가 훌륭히 회복된다는 것을 나타낸다 (약 95% 이상).
무기압 시료 및 150 및 300 mmHg의 과압을 90초의 지속 시간 동안 적용한 시료에 대한 크기 분포를 쿨터 분석법으로 측정하였다. 결과를 도면 중 도 4에 나타내었으며 이 결과는 1 내지 10 μm 범위에서의 분포 곡선 사이에 현저한 차이가 없음을 나타낸다.
본 발명은 진단 화상에 사용되는 신규한 기체 함유 조영제, 더욱 구체적으로는 인지질 안정화된 기체 미세버블을 포함하는 조영제 및 기체 함유 조영제의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
초음파 화상은 예를 들면 혈관 시스템, 특히 심전도 및 조직 미소혈관계의 연구에 효과적이며, 가치있는 진단 기술로 잘 알려져 있다. 수득된 음향 화상을 강화하기 위하여 고체 입자, 유화 액적, 기체 버블 및 캡슐화된 기체 또는 액체를 포함하는 여러 조영제가 제안되었다. 일반적으로, 용이하게 압축될 수 있는 저밀도 조영제가 그들이 만들어낸 음향의 후방 산란면에서 특히 효과적인 것으로 인정되고 있어 기체 함유 및 기체 생성 시스템의 제조에 많은 관심이 나타났다.
기체 함유 조영제는 또한 예를 들면 MR 신호 강도를 감소시키는 작용을 하는 감수성 조영제로서 자기 공명 (MR) 화상에서도 효과적인 것으로 알려져 있다. 또한, 산소 함유 조영제도 효과적인 유용한 상자성 MR 조영제를 대표한다.
더욱이, X-선 화상 분야에서, 이산화탄소와 같은 기체가 네가티브 경구 조영제 또는 혈관내 조영제로 사용될 수 있다는 것도 관찰되었다.
방사성 기체, 예를 들면 크세논과 같은 불활성 기체의 방사성 동위원소도 또한 신티그램 촬영법, 예를 들면 혈액 화상에 사용된다.
생리적으로 허용되는 물질의 심장내 주입에 의하여 생체내 생성된 유리 기체 버블과 관련된 초기 연구는 이러한 버블이 초음파진단법에서 조영제로서의 잠재적인 효과를 나타내었으나, 이러한 기술은 방출된 버블의 짧은 수명 때문에 실제 사용에는 크게 제한되었다. 따라서, 초음파심장조영술 및 다른 초음파 연구에서 예를 들면 유화제, 오일, 증점제 또는 당을 사용하거나, 또는 다공성 기체 함유 미립자 또는 캡슐화된 기체 미세버블과 같은 여러 시스템으로 기체 또는 전구체를 포함하거나 또는 캡슐화함으로써 기체 버블을 안정화하는 방법에 많은 관심이 나타났다.
기체 함유 초음파 조영제의 성분으로서 인지질의 사용과 관련된 선행기술이 있다. 예를 들면, 지질 이중층이 기체 또는 기체 전구체를 포함하는 한정된 조성물을 둘러싸는 인지질 리포좀의 초음파 조영제로서의 용도가 미국특허 제US-A- 4900540호에 기재되어 있다. 캡슐화된 물질은 통상 수성의 중탄산나트륨과 같은 기체 전구체로, 투여후 신체 pH에 노출되면 이산화탄소를 생성한다. 따라서, 결과적으로 리포좀의 핵은 극히 작은 미세버블을 함유하는 액체를 포함하는 경향이 있어, 그 작은 크기로 인해 단지 제한된 반향성을 나타낸다.
국제특허 WO-A-9115244호에는 액체 충전된 리포좀의 현탁액 중에 형성된 공기 또는 다른 기체의 미세버블을 포함하며, 리포좀은 명백히 미세버블을 안정화하는 초음파 조영제가 개시되어 있다. 이러한 시스템은 공기 또는 다른 기체가 리포좀 내부에 있는 상기 언급된 미국특허 제US-A-4900540호로부터 유래하는 것이다.
국제특허 WO-A-9211873호에는 미세버블을 흡착하여 안정화하도록 고안되어 초음파 조영제로 작용하며, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 중합체 및 네가티브 대전된 인지질을 포함하는 수성의 제형이 설명되어 있다. 중합체 대 인지질의 중량비는 통상 약 3:1이다.
기체 충전된 리포좀, 즉 그의 내부에 실질적으로 액체가 없는 기체 충전된 리포좀을 포함하는 초음파 조영제 및 진공 건조 기체 적하법에 의한 그 제조 방법이 국제 특허 제WO-A-9222247호에 설명되어 있다. 겔 상태의 진탕 기체 적하법에 의한 이러한 기체 충전된 리포좀의 제조가 국제특허 제WO-A-9428780호에 설명되어 있다. 초음파 조영제로서 디팔미토일포스파티딜콜린으로 이루어진 기체 충전된 지질 이중층에 대한 보고도 웅거 등이 문헌 (Investigative Radiology 29, Supplement 2, S134-S136 (1994))에 제시하였다.
국제 특허 제WO-A-9409829호에는 담체 중의 인지질의 농도가 0.01 % 미만이고, 기체 미세버블-액체 계면에만 존재하는 인지질 분자의 양 이상인, 하나 이상의 인지질 안정화제를 포함하는 수성의 담체액 중의 기체 미세버블의 주사가능한 현탁액이 개시되어 있다. 따라서, 인지질의 양은 기체 미세버블 주위에 계면활성제의 하나의 단층을 형성하기에 충분히 낮아, 파괴 또는 응집으로부터 버블을 안정화시키는 필름형 구조를 초래한다. 리포좀-유사 계면활성 이중층을 갖는 미세버블은 이러한 낮은 인지질 농도가 사용될 때 수득되지 않는다.
또 다른 선행 기술은 안정성 및 반향 효과의 기간과 같은 특성을 향상시키기위하여 기체 미세버블 함유 초음파 조영제용 기체의 선택과 관련된 것이다. 따라서, 예를 들면 국제출원 제WO-A-9305819호에는 Q=4.0×10-7×ρ/CsD (여기서, ρ는 kg.m-3 단위의 기체 밀도이고, Cs는 몰.1-1 단위의 기체의 수 용해도이며, D는 cm3.초-1 단위의 용액중의 기체 확산도이다)에서 5 보다 큰 상수 Q를 갖는 유리 미세버블 기체의 사용이 제안되어 있다. 이러한 요건을 달성할 수 있는 많은 기체 목록이 제시되었다.
유럽특허 제EP-A-0554213호에는 표준 조건하에서 기체 리터/물 리터로 표시되는 물에서의 용해도가 그 분자량의 루트값으로 나누었을 때 0.003을 초과하지 않는 하나 이상의 기체를 기체 충전된 미세소포에 도입함으로써 압력에 대한 붕괴에 대해 저항성을 부과할 수 있다는 것이 제안되었다. 바람직한 기체는 황 헥사플루오라이드, 셀레늄 헥사플루오라이드 및 여러 프레온(상품명)을 포함한다고 설명되고 있다. 그 중에서도 이러한 기체는 상기 언급된 국제특허 제WO-A-9215244호에 설명되어 있는 유형의 인지질 함유 조성물에 사용될 수 있다.
쉬나이더 등은 문헌 (Investigative Radiology 30(8), pp451-457 (1995))에서 폴리에틸렌글리콜 4000 및 인지질 디스테아로일포스파티딜콜린 및 디팔미토일포스파티딜글리셀롤의 혼합물의 배합물로 안정화된 황 헥사플루오라이드 충전된 미세버블을 기재로하는 새로운 초음파 촬영법의 조영제를 설명하고 있다. 공기 이외에 황 헥사플루오라이드를 사용하는 것이 심장 수축 동안 좌심방에서의 발생하는 것과 같은 압력 증가에 대하여 개선된 저항성을 제공하는 것으로 설명한다.
국제특허 제WO-A-950385호에는 미세버블 크기에 대한 삼투 효과를 고려하기 위하여, 미세버블의 내외부 모두의 기체 분압을 고려한 조성으로 기체 혼합물을 함유하는 미세버블의 사용이 제안되었다. 대표적인 혼합물은 정상적인 혈액 또는 혈청에 존재하는 기체와 더욱 신속히 교환되는 또 다른 기체 (예를 들면, 질소, 산소, 이산화탄소 또는 이들의 혼합물)와의 배합으로 혈액 또는 혈청에서의 낮은 증기압 및 제한된 용해도를 갖는 기체 (예를 들면, 플루오로카본)를 포함한다.
국제특허 제WO-A-9516467호에는 기체 A 및 B의 혼합물을 함유하며, 여기서 기체 B는 0.5 내지 41 % v/v의 양으로 존재하고, 80 달톤 이상의 분자량을 가지며, 표준 조건하에서 0.0283 ml/ml 미만의 물에 대한 수 용해도를 갖고, 기체 A는 그 혼합물에서의 잔량인 초음파 조영제의 사용이 제안되었다. 대표적인 기체 A에는 공기, 산소, 질소, 이산화탄소 및 이들의 혼합물이 포함된다. 대표적인 기체 B에는 황 헥사플루오라이드 및 여러 퍼플루오르화 탄화수소와 같은 불소 함유기체가 포함된다. 이러한 조영제에서 바람직한 안정화제에는 인지질이 포함된다.
선행기술의 조영제에서 유용한 인지질에는 레시틴 (즉, 포스파디일콜린), 예를 들면 난황 레시틴 또는 대두 레시틴과 같은 천연 레시틴 및 디미리스토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린 또는 디스테아로일포스파티딜콜린과 같은 합성 또는 반합성 레시틴; 포스파티딘산; 포스파티딜에탄올아민; 포스파티딜세린; 포스파티딜글리세롤; 포스파티딜이노시톨; 카디오리핀; 스핑고미엘린; 상기중 임의의 혼합물 및 콜레스테롤과 같은 다른 지질과의 혼합물이 포함된다. 일반적으로 레시틴 유도가 가장 일반적으로 사용되는 인지질이며, 이는 자연 자원으로부터의 그 용이한 이용가능성 때문이다. 50 중량% 이하의 양으로 콜레스테롤과 같은 첨가제의 사용이 국제특허 제WO-A-9115244호 및 제WO-A-9409829호에 기재되어 있으며, 안정화도를 향상시키기 위하여, 소량 (약 1 몰%)의 네가티브 대전된 지질 (예를 들면, 포스파티딜세린 또는 지방산)의 도입도 국제특허 제WO-A-9222247호에 제안되어 있다. 국제특허 제WO-A-9428780호에 따른 바람직한 인지질 조성물은 디팔미토일포스파티딜콜린, 폴리에틸렌글리콜 5000-치환된 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 및 디팔미토일포스파티딘산을 약 87:8:5의 몰 비율로 포함한다. 국제 특허출원 제WO-A-9409829호 및 제WO-A-9516467호에 따른 통상의 혼합 인지질 조성물은 디아라키도일포스파티딜콜린 및 디팔미토일포스파티딘산을 약 100:4의 중량비로 포함하며, 또한 후자의 명세서에는 동량의 디스테아로일포스파티딜콜린 및 디팔미토일포스파티딜글리세롤의 사용이 예시되어 있다.
상기로부터, 조영제로서 사용하기 위하여 제안된 기존의 인지질 함유 미세버블 현탁액에서 50 % 이상의 인지질 함량이 레시틴과 같은 중성의 인지질을 포함하는 것은 분명하다. 대부분이 단지 소량의 비율, 예를 들면 약 5 %의 대전된 인지질이 존재한다.
본 발명은 미세버블-함유 조영제의 기본적인 유일한 양쪽성 성분으로 우세하게 대전된 인지질의 사용이 생성물의 안정성 및 음향성과 같은 기준면에서 가치있고 기대하지 않은 이점을 제공한다는 발견에 기초한다. 이론적인 근거에 얽매이는 것을 원하는 것은 아니지만, 대전된 인지질막 사이의 정전 척력이 미세버블-담체액 계면에서 안정하고 안정화하는 단일층의 형성을 조장하며, 이러한 얇은 막의 가요성 및 변형성이 하나 이상의 지질 이중층을 포함하는 기체 충전된 리포좀에 비교하여 본 발명에 따른 산물의 반향성을 강화하는 것으로 생각된다.
또한, 대전된 인지질을 사용함으로써 또 다른 계면활성제 및(또는) 점성강화제와 같은 첨가제와 상관없이 예를 들면 안정성, 분산성 및 응집 내성과 관련된 이로운 성질을 미세버블 조영제에 제공하여, 조영제의 주입시 대상 신체에 투여되는 성분들의 수를 최소화하는 것을 보장한다. 따라서, 예를 들면 미세버블의 대전된 표면이 정전 척력의 결과로서 그 응집을 최소화하거나 방지할 수 있다.
따라서, 본 발명의 구현예에 따라, 순 전하의 분자를 우세적으로 포함하는 인지질로 주로 이루어진 것을 특징으로 하는 인지질 함유 양쪽성 물질에 의해 안정화된 기체 미세버블의 주사가능한 수성의 담체액 중의 현탁액을 포함하는 진단 연구용 조영제가 제공된다.
본 발명의 조영제에서 소망되게는, 75 % 이상, 바람직하게는 실질적으로 모든 인지질 물질이 제조 및(또는) 사용 조건에서 전체 순 전하를 갖는 분자로 이루어지며, 상기 전하는 포지티브 또는 바람직하게는 네가티브일 수 있다. 대표적인 포지티브 대전된 인지질에는 디팔미토일포스파티딘산 또는 디스테아로일포스파티딘산과 같은 포스파티딘산과 헤드록시에틸렌디아민과 같은 아미노알콜과의 에스테르가 포함된다. 네가티브 대전된 인지질의 예에는 천연 (예를 들면, 대두 또는 난황 유래의), 반합성 (예를 들면, 부분적으로 또는 완전히 수소화된) 및 합성의 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딘산 및 카디오리핀이 포함된다. 이러한 인지질의 지방 아실기는 예를 들면 팔미토일 및 스테아로일기에서처럼 통상 각각 약 14 내지 22의 탄소원자를 함유한다. 이러한 대전된 인지질의 리소 형도 또한 본 발명에 따라 유용하며, 용어 "리소"는 단지 하나의 지방 아실기를 함유하는 인지질을 나타내고, 바람직하게는 글리세릴 부분의 1-위치 탄소원자에 에스테르 결합된 것이다. 이러한 대전된 인지질의 리소 형은 두 개의 지방 아실기를 함유하는 대전된 인지질과의 혼합물로 이롭게 사용될 수 있다.
포스파티딜세린은 본 발명에 따른 조영제에서 사용되는 특히 바람직한 인지질을 대표하며, 바람직하게는 초기 인지질 함량의 80 % 이상, 예를 들면 85 내지 92 %의 실질적인 부분을 구성하지만, 가열 멸균 과정과 같은 후속적인 공정에서 약 70 % 정도로 다소 감소될 수 있다. 이러한 공정이 유리 지방산과 같은 비인지질 분해 산물을 10 % 미만의 수준으로 형성시킬 수 있다. 참고로, 주로 인지질로 이루어지는 양쪽성 물질이 이러한 유리 지방산을 함유하는 인지질을 포함하는 것으로 해석할 수 있다. 이론적인 고려를 근거로 하는 것은 아니지만, 예를 들면, 그 우수한 압력 안정성에 의한 한 증거로서 인접한 세린 부위의 카르복실 및 아미노기 사이의 이온 가교가 포스파티딜세린 함유 시스템의 안정성에 기여할 수 있다. 바람직한 포스파티딜세린에는 천연 포스파티딜세린 및 디스테아로일포스파티딜세린, 디팔미토일포스파티딜세린 및 디아라키도일포스파티딜세린과 같은 포화 (예를 들면, 수소화 또는 합성)의 합성 또는 반합성 디알카노일포스파티딜세린이 포함될 수 있다.
이러한 포스파티딜세린 기재 조영제 사용의 중요한 이점은 그 표면상의 포스파티딜세린의 높은 농도에 의해 신체가 노화된 적혈구 및 혈소판을 인식하여, 적혈구 세포의 제거와 유사한 방식으로 혈류로부터 이러한 조영제를 제거할 수 있다는 것이다. 더욱이, 이러한 조영제의 표면이 신체에 의하여 내생적인 것으로 기록될 수 있어, 몇몇 리포좀 제형의 투여에 수반될 수 있는 혈행동태적 효과 및 다른 과민 반응과 같은 불리한 전신 부작용 (참조 국제출원 제WO-A-9512386호)의 유도를 피할 수 있다. 이러한 근거로, 본 발명에 따른 조영제를 정상적인 화상 투여량의 최대 10배의 투여량으로 정맥내 볼러스로 개에 주입한 동물 실험에서 혈압 또는 심장 박동율에서의 변화와 같은 급성 독성 효과가 관찰되지 않았다.
본 발명의 조영제에는 임의의 생체적합성 기체가 사용될 수 있으며, 본원에서 사용되는 용어 "기체"는 37 ℃의 정상적인 인간 체온에서 실질적으로 또는 완전히 기체상 형태 (증기 포함)인 임의의 물질 (혼합물 포함)을 포함한다. 따라서, 기체는 예를 들면 공기; 질소; 산소; 이산화탄소; 수소; 질소 산화물; 헬륨, 아르곤, 크세논 또는 크립톤과 같은 불활성 기체; 황 헥사플루오라이드, 디설파 데카플루오라이드 또는 트리플루오로메틸설파 펜타플루오라이드와 같은 황 플루오라이드; 셀레늄 헥사플루오라이드와 같은 황 플루오라이드; 테트라메틸실란과 같은 선택적으로 할로겐화된 실란; 저분자량 탄화수소 (예를 들면, 탄소수 7 이하), 예를 들면 메탄, 에탄, 프로판, 부탄 또는 펜탄과 같은 알칸, 시클로부탄 또는 시클로펜탄과 같은 시클로알칸, 프로펜 또는 부텐과 같은 알켄 또는 아세틸렌과 같은 알킨; 에테르; 케톤; 에스테르; 할로겐화 저분자량 탄화수소 (예를 들면, 탄소수 7 이하); 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 할로겐화 기체 중의 적어도 몇몇 할로겐 원자는 이롭게는 불소 원자이다. 따라서, 생체 적합성 할로겐화 탄화수소 기체는 예를 들면, 브로모클로로디플루오로메탄, 클로로디플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 브로모트리플루오로메탄, 클로로트리플루오로메탄, 클로로펜타플루오로에탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 퍼플루오로카본, 예를 들면 퍼플루오로메탄, 퍼플루오로에탄, 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄 (예를 들면, 퍼플루오로-n-부탄, 선택적으로 퍼플루오로이소부탄과 같은 다른 이성질체와의 혼합물), 퍼플루오로펜탄, 퍼플루오로헥산 및 퍼플루오로헵탄과 같은 퍼플루오로알칸; 퍼플루오로프로펜, 퍼플루오로부텐 (예를 들면, 퍼플루오로부트-2-엔) 및 퍼플루오로부타디엔과 같은 퍼플루오로알켄; 퍼플루오로부트-2-인과 같은 퍼플루오로알킨; 및 퍼플루오로시클로부탄, 퍼플루오로메틸시클로부탄, 퍼플루오로디메틸시클로부탄, 퍼플루오로트리메틸시클로부탄, 퍼플루오로시클로펜탄, 퍼플루오로메틸시클로펜탄, 퍼플루오로디메틸시클로펜탄, 퍼플루오로시클로헥산, 퍼플루오로메틸시클로헥산 및 퍼플루오로시클로헵탄과 같은 퍼플루오로시클로알칸으로부터 선택될 수 있다. 다른 할로겐화 기체에는 플루오르화, 예를 들면 퍼플루오르화된 퍼플루오로아세톤과 같은 케톤 및 플루오르화된, 예를 들면 퍼플루오르화된 퍼플루오로디에틸 에테르와 같은 에테르가 포함된다.
본 발명의 조영제에서 특히 안정한 미세버블 현탁액 (참조. 예를 들면, 쉬나이더 등의 상기 문헌)을 형성하는 것으로 알려진 황 플루오라이드 또는 플루오로카본과 같은 플루오르화 기체를 사용하는 것이 이로울 수 있다. 국제출원 제WO-A-9503835호에 설명된 것처럼 미세버블의 내외부 모두의 분압과 그에 수반되는 미세버블 크기에 대한 삼투 효과를 고려한 기체 혼합물은 소망된다면 예를 들면 질소 또는 공기와 같은 비교적 혈액 가용성인 기체 및 퍼플루오로카본과 같은 비교적 혈액 불용성인 기체의 혼합물을 사용할 수 있다.
그러나, 예를 들면 포스파티딜세린에 의하여 안정화된 퍼플루오로부탄과 같은 퍼플루오로알칸의 미세버블을 포함하는 본 발명의 조영제는 놀랍게도 대상에 정맥내 투여후의 크기면에서 안정하며, 산소, 질소 및 이산화탄소와 같은 혈액 기체의 내부 확산의 결과로서 앞서 설명한 조절불가능하게 성장하는 미세버블의 경향을 나타내지 않고, 대신에 추가의 성장이 관찰되지 않는 최대 크기에 신속히 도달한다. 바람직하지 않으며, 위험한 모세 혈관의 잠재적인 큰 차단 가능성을 초래할 수 있는 이러한 무제한적인 크기의 증가를 피할 수 있다는 것은 본 발명에 따른 조영제의 중요한 이점이다.
퍼플루오로부탄과 같은 퍼플루오로알칸을 포함하는 본 발명의 조영제는 또한 생체 내에서 통상적으로 직면하게 되는 것과 유사한 압력하에서 놀라운 큰 안정성, 예를 들면 90 초 동안 300 mmHg 이하의 과압 (예를들면, 공기의)에 노출된 후에 정상적인 크기 분포 및 반향성으로 실질적으로 완전히 회복되는 것 (예를 들면, 90 % 이상)을 나타낸다.
본 발명의 조영제는 신티그램 촬영, 광 화상, 초음파, MR 및 X-선 (소프트 X-선 포함) 화상을 포함하는 여러 화상 진단 기술에 사용될 수 있다. 초음파 화상 및 MR 화상 진단에서의 예를 들면 감수성 조영제로서 이들의 사용은 본 발명의 바람직한 특징을 이룬다. 예를 들면 기본 및 조화 B-형 화상 및 기본 및 조화 도플러 화상을 포함하는 초음파 용도에서 여러 화상 기술이 사용될 수 있으며, 소망된다면 삼차원 화상 기술이 사용될 수 있다. 또한, 상기 조영제는 예를 들면 미국 특허 제US-A-5601085호 및 국제 특허출원 제 PCT/GB96/02413호에 설명된 것과 관련된 기술을 근거로 하는 초음파 화상 방법에 사용될 수 있다.
개를 사용한 생체내 초음파 실험은 본 발명에 따른 조영제는 1 내지 20 nl 미세버블/kg 체중과 같은 낮은 투여량으로 정맥내 주사된 후에 심근으로부터 15 내지 25 dB의 후방산란 신호 강도의 증가를 생성할 수 있다는 것을 보여 준다. 컬러 도플러 또는 도플러 유래 기술, 예를 들면 터커 등의 문헌 (Lancet (1968) p.1253), 밀러의 문헌 (Ultrasonics (1981), pp. 217-224) 및 뉴하우스 등의 문헌 (J. Acoust. Soc. Am. 75, pp. 1473-1477 (1984))에서 설명된 것과 같은 증폭된 도플러 또는 비선형 기술과 같은 더 민감한 기술을 사용하여 더 낮은 투여량에서도 신호를 관찰할 수 있다. 이러한 낮은 투여량에서 심실과 같은 혈액이 충전된 격실에서의 감쇠는 심근 혈관 구조에서의 관심 부위의 가시화를 허용하기에 충분히 낮다는 것을 발견하였다. 또한, 실험은 정맥내 주입된 조영제가 전체 혈액 풀에 분포되어 모든 혈관구조의 조직에 반향성을 강화하고, 재순환한다는 것을 보여준다. 이들은 또한 일반적인 도플러 신호 강화 보조제로서 유용하며, 부가적으로 초음파 컴퓨터화된 X-선 단층 촬영 및 생리적으로 개시된 또는 단속된 화상에서 유용할 수 있다.
초음파심장조영술과 같은 초음파 용도의 경우, 폐 시스템을 통한 방출 통로를 허용하고, 약 0.1-15 MHz의 바람직한 화상 빈도의 공명을 달성하기 위하여 0.1 내지 10 ㎛, 예를 들면 1 내지 7 ㎛의 평균 크기를 갖는 미세버블을 사용하는 것이 편리할 수 있다. 본 발명에 따른 조영제가 초음파심장조영술의 경우에 미세버블 분산에 바람직한 범위 내인 매우 좁은 크기 분포를 생성하여 생체 내에서 반향성 뿐만 아니라 그 안정성을 크게 향상시키고, 혈압 측정, 혈류 추적, 및 초음파 X-선 촬영과 같은 용도에서 조영제에게 특별한 이점을 부여한다. 따라서, 예를 들면 미세버블의 90 % 이상 (예를 들면, 95 % 이상, 바람직하게는 98 % 이상)이 1 내지 7 ㎛ 범위의 직경을 갖고, 미세버블의 5 % 미만 (예를 들면, 3 % 미만, 바람직하게는 2 % 미만)이 7 ㎛를 초과하는 직경을 갖는 생성물이 용이하게 제조될 수 있다.
초음파 용도에서, 본 발명의 조영제는 예를 들면 주입되는 인지질의 양이 0.1 내지 10 ㎍/kg 체중, 예를 들면 기본 B-형 화상의 경우 1 내지 5 마이크로/kg의 범위가 되도록하는 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 낮은 수준의 인지질의 사용은 가능한 독성 부작용을 최소화하는 데 실질적으로 이롭다. 더욱이, 유효 투여량에 존재하는 인지질의 낮은 수준은 투여량을 증가시킴으로 부작용 없이 관찰기간을 연장할 수 있다.
본 발명에 따른 조영제의 주사제 형태에서 인지질의 전체 농도는 0.01 내지 2 % w/w, 예를 들면, 0.2 내지 0.8 % w/w, 이롭게는 약 0.5 % w/w일 수 있다.
일반적으로, 많은 기존의 조영제에서 일반적으로 사용되는 유화제 및(또는) 점성 강화제와 같은 첨가제를 본 발명의 조영제에는 도입할 필요가 없다는 것을 발견하였다. 상기 기재한 것처럼, 이것은 대상 신체에게 투여되는 성분 수를 최소화하고, 조영제의 점도를 가능한 낮게 유지하는 것을 보장한다는 점에서 이점이 있다. 그러나, 조영제의 제조 방법은 하기에서 더욱 자세하게 설명되는 것처럼 통상 동결 건조 단계를 포함하기 때문에, 보냉 및(또는) 동결건조 보호 효과를 갖는 하나 이상의 제제 및(또는) 하나 이상의 벌크화제, 예를 들면 알콜 (예를 들면, t-부탄올과 같은 지방족 알콜); 글리세롤과 같은 폴리올; 글리신과 같은 아미노산; 탄수화물 (예를 들면, 수크로스, 마니톨, 트레할로스, 글루코스, 락토스 또는 시클로덱스트린과 같은 당, 또는 덱스트란과 같은 폴리사카라이드); 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리글리콜을 포함하는 것이 이로울 수 있다. 보냉 및(또는) 동결건조 보호 효과를 갖는 제제의 실질적인 목록은 문헌 (Acta Pharm. Technol. 34(3), pp. 129-139 (1988))에 기재되어 있으며, 그 내용이 본원에 참고로 도입된다. 수크로스와 같은 생리적으로 허용되는 당은 생성물을 등장성 또는 다소 고장성이 되도록하는 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
선행 미세버블 함유 조영제는, 예를 들면 국제 특허 제WO-A-9409829호에 설명되는 것처럼 분말화된 계면활성제, 예를 들면 동결건조 수행된 리포좀 또는 동결 건조된 또는 분무 건조된 인지질 용액을 공기 또는 다른 기체와 접촉시키고, 그 후 수성의 담체와 접촉시키고, 교반하여 그 제조 직후 투여해야 하는 미세버블 현탁액을 생성함으로서 제조된다. 그러나, 이러한 공정은 필요한 분산액을 생성하기위하여 실질적인 교반력이 부과되어야하고, 미세버블의 크기 및 크기 분포는 적용된 힘에 의하여 달라지며, 실제적으로 조절할 수 없다는 단점이 있다.
본 발명에 따른 조영제는 앞서 필요에 따라 오토클레이브하거나 또는 다른 방법으로 멸균된 적절한 인지질 함유 수성 매질에서 기체 미세버블 분산액을 생성하고, 그 후 분산액을 동결건조하여 건조된 재구성가능한 산물을 수득함으로써 이롭게 제조될 수 있다. 예를 들면, 순 전하를 갖는 분자를 우세하게 포함하는 인지질로 주로 이루어진 양쪽성 물질 함유 수성 매질 중의 기체 미세버블의 현탁액의 동결건조 잔류물을 포함하는 이러한 생성물은 본 발명의 또 다른 특징을 이룬다. 건조된 생성물이 하나 이상의 보냉 및(또는) 동결건조 보호 제제를 함유하는 경우, 예를 들면 양쪽성 물질의 하나 이상의 층에 의하여 둘러싸인 기체 충전된 실질적으로 구형인 캐비티 또는 액포를 함유하는 미세버블 방출성 보냉제 및(또는) 동결건조 보호제 (예를 들면, 탄수화물) 매트릭스를 포함할 수 있다.
더욱 구체적으로, 그렇게 제조된 건조 생성물은 물, 식염수와 같은 수용액 또는 염 (예를 들면, 생리적으로 허용되는 반대이온을 갖는 플라즈마 양이온의), 또는 당, 당 알콜, 글리콜 및 다른 비이온성 폴리올 물질 (예를 들면, 글루코스, 수크로스, 솔비톨, 마니톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등)과 같은 하나 이상의 장성 조정물질의 수용액과 같은 수성의 매질 중에서, 예를 들면 온화하게 손으로 진탕시키는 것과 같은 최소한의 교반을 필요로 하여 특히 용이하게 재구성될 수 있다는 것을 발견하였다. 그렇게 생성된 미세버블의 크기는 일관되게 재생될 수 있으며, 실제 적용되는 교반력의 양과 무관하고, 초기 미세버블 분산액에 형성된 미세버블의 크기에 의해 결정되고, 이러한 크기 기준은 놀랍게도 동결건조되고 재구성된 생성물에서 실질적으로 유지된다. 따라서, 초기 분산액에서의 미세버블의 크기는 교반 방법, 속도 및 기간과 같은 방법 상의 기준에 의하여 용이하게 조절될 수 있기 때문에, 최종 미세버블 크기는 용이하게 조절될 수 있다.
본 발명에 따라 동결건조된 생성물은 주변 조건에서 수개월 동안 안정하게 저장될 수 있는 것으로 입증되었다. 물 또는 수용액 중에서 재구성되어 생성된 미세버블 분산액은 적어도 12 시간 동안 안정할 수 있으며, 건조 산물이 주사전에 재구성될 때 현저한 가요성을 허용한다.
본 발명에 따른 조영제를 제조하기 위한 상기 설명된 방법은 일반적으로 중화 및 대전된 지질 (예를 들면, 인지질) 모두 뿐만 아니라 그의 혼합물을 포함하는 막형성 지질에 의하여 안정화된 기체 미세버블의 주사가능한 수성의 담체액 중의 현탁액을 포함하는 조영제의 제조에 적용할 수 있다. 이러한 방법은
(i) 막형성 지질을 함유하는 수성 매질 중의 기체 미세버블의 분산액을 생성하고,
(ii) 상기 수득된 액체 안정화된 기체 분산액을 동결건조시켜 건조된 지질 함유 생성물을 수득하고, 및
(iii) 상기 건조된 생성물을 주사가능한 수성의 담체액으로 재구성하는 단계를 포함하며, 이는 본 공정의 단계 (i) 및 (ii)에 따라 수득될 수 있는 재구성가능한 건조된 생성물, 예를 들면 막형성 지질 물질의 층에 의해 둘러싸인 기체 충전된 실질적으로 구형의 캐비티 또는 액포를 함유하는 미세버블 방출 매트릭스 (예를 들면, 보냉제/동결건조 보호제)를 포함하는 생성물처럼 본 발명의 또 다른 특징을 이룬다.
단계 (i)은 예를 들면 선택된 기체의 존재하에서 지질 함유 수성 매질을 임의의 적절한 유화 생성 기술, 예를 들면 초음파 분쇄, 진탕, 고압 균일화 방법, 고속 교반 또는 예를 들면 로터-스테이터 호모게나이저를 사용하는 고전단 혼합을 행함으로써 수행될 수 있다. 소망된다면, 수성 매질은 알콜 또는 폴리올, 예를 들면 글리세롤 및(또는) 프로필렌 글리콜과 같은 지질에 대한 점성 강화제 및(또는) 용해 보조제로 작용하는 첨가제를 함유할 수 있다.
유화 단계에 사용될 수 있는 기체는 최종 산물에 소망되는 것일 필요는 없다. 따라서, 이들 대부분의 기체 함량은 후속의 동결건조 단계에서 제거될 수 있으며, 잔류 기체는 건조 생성물의 배출에 의하여 제거될 수 있으며, 이 후 목적의 최종 생성물 기체의 분위기가 적용될 수 있다. 그러므로, 유화 기체는 최종 생성물의 고려와 관계없이 순수히 유화 공정의 기준을 최적화하기 위하여 선택될 수 있다. 황 헥사플루오라이드와 같은 황 플루오라이드 또는 바람직하게는 탄소수 4 내지 5의 퍼플루오로알칸 또는 퍼플루오로시클로알칸과 같은 플루오르화 탄화수소 기체의 존재하에서의 유화 반응이 일관되고 좁은 분포의 미세버블 크기를 갖는 최종 산물을 궁극적으로 수득하는 면에서 특별히 이롭다는 것을 발견하였다.
유화 반응은 주변 온도, 예를 들면 약 25±10 ℃에서 편리하게 수행된다. 수화반응 및 인지질의 분산을 촉진하기 위하여 수성의 매질을 초기에 가열하고, 유화반응에 앞서 주변 온도와 평형을 시키는 것이 필요할 수 있다.
단계 (i)에 따라 수득될 수 있는 기체 분산액, 특히 순 전하를 갖는 분자를 우세하게 포함하는 인지질로 주로 이루어지는 양쪽성 물질에 의하여 안정화된 기체 미세버블의 수성 분산액은 본 발명의 특징을 이룬다. 이러한 특정의 분산액은 하나 이상의 막 형성 지질이 그의 친수성 부분에서 가교 또는 중합되어 안정화된 기체의 미세버블을 포함하는 진단용 조영제의 제조 방법에 사용하기 위한 중간체로서 우리의 국제 특허 공보 제WO-A-9640275호에 설명되어 있다. 이러한 중간체 분산액에서, 양쪽성 물질은 디팔미토일포스파티딜세린을 더욱 구체적으로는 나트륨 염의 형태로, 단독 또는 디팔미토일포스파티딜콜린과의 배합물로 포함하며, 기체는 공기와 퍼플루오로펜탄의 혼합물, 공기와 퍼플루오로헥산의 혼합물 또는 퍼플루오로부탄과 퍼플루오로헥산과의 혼합물이며, 본원에서는 배제된다.
이러한 분산액은 중간체이므로 멸균의 생리적으로 허용되는 형태로 제조되지는 않으나, 본 발명에 따라 단계 (i)에서 수득될 수 있는 기체 분산액은 그 자체 조영제로서 사용할 목적인 경우 멸균의 생리적으로 허용되는 형태 (예를 들면, 수성의 담체액으로서 멸균의 피로겐 없는 물 또는 식염수를 사용하여)로 제조된다.
단계 (i)에 따라 제조된 분산액은 점성 강화제 및 용해 보조제와 같은 첨가제 뿐만 아니라, 비기체 함유 콜로이드성 입자 및 목적 크기 이하 및(또는) 목적 크기 이상의 미세버블과 같은 원하지 않는 물질을 분리하고 제거하기 위하여, 조영제 사용 또는 동결건조 단계 (ii)에 앞서 1회 이상의 세척 단계를 수행하는 것이 이로울 수 있으며; 그렇게 수득된 세척된 미세버블 분산액은 본 발명의 특징을 이룬다. 이러한 세척은 그 자체 공지된 방법으로 수행될 수 있으며, 부유법 또는 원심분리법과 같은 기술을 사용하여 미세버블은 분리된다. 이러한 면으로 첨가제를 제거하고, 특별히 좁은 크기 분포를 갖는 미세버블 분산액을 수득할 수 있는 능력은 상기 설명한 것처럼 그 결과의 크기 분포가 실질적으로 동결건조 및 재구성 이후에 달성되기 때문에 본 발명의 방법의 중요한 이점을 나타낸다. 따라서, 기체 분산법, 세척/분리법, 동결건조법 및 재구성 단계를 포함하는 방법을 사용하는 것이 특별히 바람직하다.
90 % 이상의 미세버블이 2 ㎛ 범위내의 크기를 갖고, 미세버블이 바람직하게는 2 내지 5 ㎛ 범위 내의 체적 평균 직경을 갖는 크기 분획화된 미세버블 분산액이 제조될 수 있다. 이러한 분산액 및 이로부터 유래된 동결되고, 후술하는 것처럼 동결건조된 생성물은 본 발명의 또 다른 특징을 나타낸다.
하나 이상의 보냉 및(또는) 동결건조 보호제가 사용되는 경우, 이들은 세척 단계 후, 동결건조에 앞서 첨가되는 것이 이롭다.
예를 들면, 기체 분산액의 동결건조는 그 자체 공지된 방법으로 먼저 그를 동결시키고, 이후 동결된 기체 분산액을 동결건조함으로써 수행될 수 있다. 개별적으로 전체 순 전하를 갖는 분자를 우세하게 포함하는 인지질로 주로 이루어지는 양쪽성 물질에 의해 안정화된 기체 미세버블을 포함하는 이러한 동결된 기체 분산액, 즉 동결된 미세버블 방출 수분산액은 본 발명의 또 다른 특징을 이룬다. 미세버블은 바람직하게는 동결에 앞서 크기 분획되는 것이 바람직하고, 방출된 미세버블은 바람직하게는 2 내지 5 ㎛ 범위의 체적 평균 직경을 갖는다. 이러한 산물은 동결되어 저장되고, 필요시 단순히 가온하거나 담체 액을 첨가하여 해동함으로써 본 발명에 따른 조영제로서 유용한 미세버블 분산액을 재생한다.
건조된 생성물은 일반적으로 투여에 앞서 상기 단계 (iii)에 따라 재구성되기 때문에, 기체 분산액은 적절한 양, 예를 들면 일회 투여 단위의 주사가능한 형태로 재구성하기 위한 동결건조된 건조 생성물을 함유하는 바이알을 제조하기 위하여 동결건조에 앞서 밀봉가능한 바이알에 충전시키는 것이 이롭다. 기체 분산액을 각각의 벌크 형태 보다는 각각의 바이알 중에서 동결건조함으로써, 동결건조된 생성물의 섬세한 밀랍형 구조의 조작 및 이러한 구조의 적어도 일부분의 분해 위험을 피할 수 있다. 동결건조 및 임의의 선택적인 기체 배출 그리고 최종적으로 제형된 조영제에서 미세버블로서 존재하는 것이 바람직한 기체의 두부 공간으로의 도입 이후에 바이알을 적절한 밀봉기를 사용하여 밀봉할 수 있다. 최종 생성물 기체 함량을 선택할 수 있는 능력은 초기 분산 단계 및 임의의 세척/분리 단계 동안 적절한 공정 기준을 선택함으로써 최종 생성물의 미세버블 크기를 조절하는 것과 무관하며, 미세버블 크기 및 기체 함량의 독립적인 선택이 가능하여 생성물을 특정의 용도에 적합하도록 할 수 있다.
일반적으로, 단계 (ii)로부터, 예를 들면 임의의 필요한 및(또는) 목적의 기체 함량의 보충 또는 교환 후에 동결된 기체 분산액 또는 건조된 생성물은 적절히 멸균된 수성의 주사가능한 담체액, 예를 들면 멸균된 피로겐 없는 주사용 물, 식염수와 같은 수용액 (주사용 최종 산물이 저장성이 아니도록 이롭게 평형될 수 있는) 또는 하나이상의 장성 조절 물질의 수용액 (예를 들면, 후술하는 것처럼)을 첨가함으로 재구성될 수 있다. 건조된 생성물이 바이알에 함유되어 있는 경우, 선택적으로 미리 충전된 주사기를 사용하여 담체액이 주입될 수 있는 격막을 통하여 편리하게 밀봉될 수 있으며, 이외에 건조된 생성물 및 담체액은 이중 챔버 주사기와 같은 이중 챔버 장치에서 함께 공급될 수 있다. 재구성 후에 생성물을 혼합 또는 온화하게 진탕하는 것이 이로울 수 있다. 그러나, 상기 설명한 것처럼, 본 발명에 따른 안정화된 조영제에서 기체 미세버블의 크기는 실질적으로 재구성된 건조 생성물에 적용되는 교반력의 양과 무관하다. 따라서, 손으로 온화하게 진탕시키는 것 이외에 일관된 미세버블 크기를 갖는 재생 가능한 생성물을 생성하는 데 필요한 것은 없다.
하기 비제한적인 실시예가 본 발명을 설명하기 위하여 제공된다.
Claims (19)
- 주사가능한 수성의 담체액 중에, 비인지질을 10 % 미만으로 함유할 수 있고, 인지질의 75 % 이상이 개별적으로 전체 순 전하(overall net charge)를 갖는 분자로 이루어지는 양쪽성 인지질 물질에 의하여 안정화된 생체적합성 기체의 미세버블 분산액을 포함하며, 상기 생체적합성 기체가 공기, 질소, 산소, 이산화탄소, 수소, 질소 산화물, 불활성 기체, 황 플루오라이드, 셀레늄 헥사플루오라이드, 할로겐화될 수 있는 실란, C1-7 탄화수소, 에테르, 케톤, 에스테르, 할로겐화 C1-7 탄화수소, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 진단 조사에 사용되는 조영제.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질의 70 % 이상이 하나 이상의 포스파티딜세린으로 구성되는 것인 조영제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 기체가 황 헥사플루오라이드 또는 퍼플루오르화 C1-7 탄화수소를 포함하는 것인 조영제.
- 제3항에 있어서, 상기 기체가 퍼플루오로부탄인 조영제.
- (i) 비인지질을 10 % 미만으로 함유할 수 있고, 인지질의 75 % 이상이 개별적으로 전체 순 전하를 갖는 분자로 이루어지는 양쪽성 인지질 물질을 함유하는 수성 매질 중에 기체를 분산하여 상기 양쪽성 물질에 의해 안정화된 기체 미세버블의 분산액을 형성하고,(ii) 보냉제 및(또는) 동결건조 보호제의 존재하에서 상기 분산액을 동결건조시켜 상기 양쪽성 물질의 하나 이상의 층으로 둘러싸인 제1항에서 정의된 생체적합성 기체가 충전된 실질적으로 구형의 캐비티 또는 액포를 함유하는 보냉제 및(또는) 동결건조 보호제 매트릭스를 포함하는 건조된 생성물을 수득하고,(iii) 상기 건조된 생성물을 주사가능한 수성의 담체액 중에 재구성하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 조영제의 제조 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 인지질의 70 % 이상이 하나 이상의 포스파티딜세린으로 구성되는 것인 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 단계 (i)에 사용된 기체가 황 헥사플루오라이드 또는 퍼플루오르화 C1-7 탄화수소인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 기체가 퍼플루오로부탄인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 사용된 수성 매질이 알콜 및 폴리올로부터 선택된 첨가제 1종 이상을 더 함유하는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 단계 (ii)에 앞서 단계 (i)에서 형성된 기체 미세버블 분산액이 세척되고 미세버블이 크기 분획화되는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 보냉제 및(또는) 동결건조 보호제가 생리적으로 허용되는 당인 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 보냉제 및(또는) 동결건조 보호제가 수크로스인 방법.
- 비인지질을 10 % 미만으로 함유할 수 있고, 인지질의 75 % 이상이 개별적으로 전체 순 전하를 갖는 분자로 이루어지는 양쪽성 인지질 물질의 하나 이상의 층으로 둘러싸이고, 공기, 질소, 산소, 이산화탄소, 수소, 질소 산화물, 불활성 기체, 황 플루오라이드, 셀레늄 헥사플루오라이드, 할로겐화될 수 있는 실란, C1-7 탄화수소, 에테르, 케톤, 에스테르, 할로겐화 C1-7 탄화수소, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 생체적합성 기체가 충전된 실질적으로 구형의 캐비티 또는 액포를 다수 함유하는 매트릭스 구조 물질을 포함하는 동결건조된 미세버블 방출 매트릭스.
- 제13항에 있어서, 매트릭스 구조 물질이 탄수화물인 매트릭스.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 실질적으로 모든 인지질이 개별적으로 전체 순 음 전하를 갖는 분자로 이루어지는 매트릭스.
- 제15항에 있어서, 상기 인지질의 70 % 이상이 하나 이상의 포스파티딜세린으로 구성되는 것인 매트릭스.
- 제13항에 있어서, 기체가 황 헥사플루오라이드 또는 퍼플루오르화 C1-7 탄화수소를 포함하는 것인 매트릭스.
- 제17항에 있어서, 상기 기체가 퍼플루오로부탄인 매트릭스.
- 제1성분으로서 제16항에 기재된 매트릭스를, 제2성분으로서 주사가능한 수성의 담체액을 포함하며, 상기 매트릭스 물질은 수크로스이고 상기 기체는 퍼플루오로부탄이며 상기 제1 및 제2 성분은 각각 이중 챔버 보관 수단의 제1 및 제2 챔버내에 함유되는 초음파 조영제 조성물.
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