SK284200B6 - Vodná disperzia plynových mikrobublín, kontrastná látka s jej obsahom, spôsob prípravy kontrastnej látky a jej použitie - Google Patents
Vodná disperzia plynových mikrobublín, kontrastná látka s jej obsahom, spôsob prípravy kontrastnej látky a jej použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK284200B6 SK284200B6 SK1126-98A SK112698A SK284200B6 SK 284200 B6 SK284200 B6 SK 284200B6 SK 112698 A SK112698 A SK 112698A SK 284200 B6 SK284200 B6 SK 284200B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- gas
- microbubble
- aqueous
- phospholipid
- dispersion
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 82
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 24
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 claims description 20
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims description 15
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 13
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 12
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 claims description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 abstract 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 126
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 61
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 25
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 14
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 10
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 9
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 7
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 5
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 208000033921 delayed sleep phase type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- QIYZKVMAFMDRTP-UHFFFAOYSA-N pentafluoro(trifluoromethyl)-$l^{6}-sulfane Chemical compound FC(F)(F)S(F)(F)(F)(F)F QIYZKVMAFMDRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 3
- KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 3
- TXLHNFOLHRXMAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylphenoxy)-n,n-diethylethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 TXLHNFOLHRXMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N Dipalmitoylphosphatidylserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 125000001924 fatty-acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIMETXDACNTIE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-dodecafluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F RKIMETXDACNTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNXQFASJTYKDJ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5-nonafluoro-5-(trifluoromethyl)cyclopentane Chemical compound FC(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCNXQFASJTYKDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 2
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002321 glycerophosphoglycerophosphoglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 description 2
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- LMDVZDMBPZVAIV-UHFFFAOYSA-N selenium hexafluoride Chemical compound F[Se](F)(F)(F)(F)F LMDVZDMBPZVAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 2
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N (e)-1,1,1,2,3,4,4,4-octafluorobut-2-ene Chemical compound FC(F)(F)C(/F)=C(\F)C(F)(F)F WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ORNGPPZBMMHKPM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethoxy)ethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)F ORNGPPZBMMHKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQIQRBKEGPRSG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-2-(trifluoromethyl)propane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F COQIQRBKEGPRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5-decafluorocyclopentane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXOHSHODRJTCP-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4-heptafluoro-4-(trifluoromethyl)cyclobutane Chemical compound FC(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F ZVXOHSHODRJTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXGPGHBYAPBDAG-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3-hexafluoro-4,4-bis(trifluoromethyl)cyclobutane Chemical class FC(F)(F)C1(C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F TXGPGHBYAPBDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUFJLVUCHXMKKM-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3-pentafluoro-3,4,4-tris(trifluoromethyl)cyclobutane Chemical class FC(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(C(F)(F)F)C(F)(F)F YUFJLVUCHXMKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,4,4,4-octafluorobut-1-ene Chemical class FC(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,4,4-hexafluorobuta-1,3-diene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)=C(F)F LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCAUADVODFSLZ-UHFFFAOYSA-N 1-Chloro-1,1,2,2,2-pentafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)Cl RFCAUADVODFSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YKIOPDIXYAUOFN-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(icosanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC YKIOPDIXYAUOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- 108010056388 Albunex Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004340 Chloropentafluoroethane Substances 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- MEXUFEQDCXZEON-UHFFFAOYSA-N bromochlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Br MEXUFEQDCXZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N bromotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Br RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000013155 cardiography Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000019406 chloropentafluoroethane Nutrition 0.000 description 1
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005548 dental material Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007925 intracardiac injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- JVKAWJASTRPFQY-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)hydroxylamine Chemical compound NCCNO JVKAWJASTRPFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 description 1
- LGUZHRODIJCVOC-UHFFFAOYSA-N perfluoroheptane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F LGUZHRODIJCVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011555 saturated liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QTJXVIKNLHZIKL-UHFFFAOYSA-N sulfur difluoride Chemical class FSF QTJXVIKNLHZIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Description
Tento vynález sa týka nových kontrastných látok obsahujúcich plyn s použitím v diagnostickom zobrazovaní, osobitne takých kontrastných látok, ktoré obsahujú plynové mikrobubliny stabilizované fosfolipidmi, a nových spôsobov prípravy kontrastných látok obsahujúcich plyn.
Doterajší stav techniky
Je dobre známe, že ultrazvukové zobrazovanie zahŕňa potenciálne cenný diagnostický nástroj, napríklad v štúdiách cievnej sústavy, najmä v kardiografii a v štúdiách mikrovaskulatúry tkanív. Na podporu takto získaných akustických obrazov bolo navrhnutých množstvo kontrastných látok vrátane suspenzií tuhých časti, emulzifikovaných kvapiek kvapalín, plynových bublín a zapuzdrených plynov alebo kvapalín. Všeobecne sa uznáva, že kontrastné látky s nízkou hustotou, ktoré sú ľahko stlačiteľné, sú ohľadne generovaného akustického spätného rozptylu osobitne účinné, a preto bol o prípravu systémov obsahujúcich a generujúcich plyn značný záujem.
Je známe, že kontrastné látky obsahujúce plyn sú účinné v zobrazovaní magnetickou rezonanciou (MR), napríklad ako citlivé kontrastné látky, účinkom ktorých sa zredukuje intenzita signálu MR. Kontrastne látky obsahujúce kyslík tiež predstavujú potenciálne užitočné paramagnetické kontrastné látky pre MR.
Okrem toho, v oblasti rontgenového zobrazovania sa zistilo, že plyny ako napríklad oxid uhličitý sa dajú použiť ako negatívne orálne kontrastné látky alebo intravaskuláme kontrastné látky.
Použitie rádioaktívnych plynov, napríklad rádioaktívnych izotopov vzácnych plynov, ako napríklad xenón, bolo tiež navrhnuté v scintigrafíi, napríklad v zobrazovaní krvnej rezervy.
Počiatočné štúdie zahŕňajúce bubliny voľných plynov generovaných in vivo vnútrosrdcovou injekciou fyziologicky prijateľných látok ukázali potenciálnu účinnosť takých bublín ako kontrastných látok v echografii; takéto spôsoby sú však v praxi pre krátku životnosť voľných bublín značne obmedzené. Bol preto záujem o spôsoby stabilizácie plynových bublín pre echokardiografiu a iné ultrazvukové štúdie, napríklad s použitím emulgátorov, olejov, zahusťovačov alebo cukrov, alebo uzavretím alebo zapuzdrením plynu alebo prekurzora plynu v rôznych systémoch, napríklad ako sú pórovité mikročastice obsahujúce plyn alebo ako sú zapuzdrené plynové mikrobubliny.
Existuje množstvo predchádzajúcich spôsobov v tejto problematike týkajúcich sa použitia fosfolipidov ako zložiek kontrastných látok pre ultrazvukové vyšetrenia obsahujúcich plyn. Tak napríklad použitie fosfolipidových lipozómov ako ultrazvukových kontrastných látok, v ktorých lipidová dvojvrstva obklopuje obmedzenú zmes vrátane plynu alebo prekurzora plynu, je opísané v patentovej prihláške US-A-4900540. Zapuzdrený materiál je v typickom prípade prekurzor plynu, ako napríklad vodný hydrouhličitan sodný, ktorý' podľa údajov po podaní generuje oxid uhličitý po vystavení účinkom telesného pH. Jadrá výsledných lipozómov budú preto mať tendenciu zahŕňať kvapalinu obsahujúcu extrémne malé mikrobubliny plynu, ktoré v dôsledku svojich malých rozmerov budú mať iba veľmi obmedzenú echogenitu.
V patentovej prihláške WO-A-9115244 sú opísané kontrastné látky pre ultrazvukové vyšetrenia zahŕňajúce mikrobubliny vzduchu alebo iného plynu vytvoreného v suspenzii lipozómov naplnených kvapalinou, pričom lipozómy tieto mikrobubliny zrejme stabilizovali. Takéto systémy sa odlišujú od systémov opísaných v uvedenej patentovej prihláške UA-A-4900540, v ktorom vzduch alebo iný plyn je vnútri lipozómov.
Patentová prihláška WO-A-9211873 opisuje vodné prípravky určené na absorpciu a stabilizáciu mikrobublín, čím sú určené na použitie ako kontrastné látky. Ich zloženie zahŕňa polyoxyetylénové/polyoxypropylénové polyméry a záporne nabité fosfolipidy. V typickom prípade je hmotnostný pomer medzi polymérom a fosfolipidom približne 3 : 1.
Ultrazvukové kontrastné látky zahŕňajúce lipozómy plnené plynom, t. j. lipozómy, ktoré vo svojom vnútri sú bez kvapaliny, a ich príprava spôsobom instilácie plynu vákuovým sušením sú opísané v patentovej prihláške WO-A-9222247. Príprava takýchto lipozómov plnených plynom spôsobom instilácie plynu potrepávaním gélu je opísaná v patentovej prihláške WO-A-9428780. Článok o lipidových dvojvrstvách plnených plynom zložených z dipalmitoylfosfatidylcholínu ako ultrazvukových kontrastných látok bol publikovaný autormi Unger a spol. v Investigative Radiology 29, Supplement 2, S134-S136 (1994).
Patentová prihláška WO-A-9409829 opisuje injikovateľné suspenzie plynových mikrobublín vo vodnom nosiči zahŕňajúcom aspoň jeden fosfolipidový stabilizátor, pričom koncentrácia fosfolipidov v nosiči je nižšia ako 0,01 % hmotnostných, aleje rovnaká alebo vyššia ako je množstvo, v ktorom fosfolipidové molekuly sú prítomné výlučne na rozhraní medzi plynovou mikrobublinou a kvapalinou. Množstvo fosfolipidu môže preto byť tak nízke, ako to je potrebné na tvorbu jedinej jednovrstvy povrchovo aktívnej látky okolo plynových mikrobublín, čím výsledná filmovitá štruktúra stabilizuje bubliny proti zborteniu alebo splynutiu. Uvádza sa, že mikrobubliny s povrchovo aktívnou dvojvrstvou podobnou lipozómom sa nedajú získať, ak sa použijú takéto nízke koncentrácie fosfolipidov.
Ďalšie informácie o stave problematiky sa týkajú výberu plynov pre ultrazvukové kontrastné látky obsahujúce plynové mikrobubliny na podporu vlastností ako je ich stabilita a trvanie echogénneho účinku. Tak napríklad v patentovej prihláške WO-A-9305819 sa navrhuje použitie voľných mikrobublín plynov s koeficientom Q väčším ako 5, kde
Q = 4,0 x 10’7 x p/CsD, (kde p je hustota plynu v kg.m ’, Cs je rozpustnosť plynu vo vode v mol.Γ1 a D je koeficient difúzie plynu v roztoku v cm3.sek-1). Predkladá sa podrobný zoznam plynov, ktoré túto podmienku spĺňajú.
V patentovej prihláške EP-A-0554213 sa naznačuje, že mikrovezikulám naplneným plynom sa dá pod tlakom dodať odolnosť proti kolapsu, a to zavedením aspoň jedného plynu do nich, ktorého rozpustnosť vo vode vyjadrená ako litre plynu na litre vody za štandardných podmienok delené druhou odmocninou molekulovej hmotnosti plynu nepresahuje 0,003.
Udáva sa, že výhodné plyny sú fluorid sírový, fluorid selénový a rôzne freóny’'. Takéto plyny možno okrem iného použiť v zmesiach obsahujúcich fosfolipidy, aké boli opísané v uvedenej patentovej prihláške WO-A-9215244. Schneider a spol. v Investigative Radiológy 30 (8), strany
451 až 457 (1995) opisujú novú ultrasonografickú kontrastnú látku založenú na mikrobublinách naplnených fluoridom sírovým, ktoré sú navonok stabilizované kombináciou polyetylénglykolu 4000 a zmesi fosfolipidov distearoylfosfatidylcholínu a dipalmitoylfosfatidylglycerolu. Použitie fluoridu sírového namiesto vzduchu dáva podľa údajov zlepšenú odolnosť proti zvýšeným tlakom, aké sa vyskytujú v ľavej časti srdca počas systoly.
V patentovej prihláške WO-A-9503835 sa navrhuje použitie mikrobublín obsahujúcich zmes plynu, zloženie ktorého je založené na úvahách o parciálnych tlakoch plynu tak z vnútornej, ako aj z vonkajšej strany mikrobublín, aby sa mohli vziať do úvahy účinky osmózy na veľkosť mikrobublín. Reprezentatívne zmesi zahŕňajú plyn s nízkym tlakom nasýtených pár a s obmedzenou rozpustnosťou v krvi alebo sére (napríklad fluorokarbón) v kombinácii s iným plynom, ktorý sa s plynmi prítomnými v normálnej krvi alebo v sére vymení rýchlejšie (napríklad dusík, kyslík, oxid uhličitý alebo ich zmesi).
Patentová prihláška WO-A-9516467 naznačuje použitie ultrazvukovej kontrastnej látky obsahujúcej zmes plynu A a B, kde plyn B je prítomný v množstve 0,5 až 41 % objem/objem, má molekulovú hmotnosť vyššiu ako 80 daltonov a rozpustnosť vo vode nižšiu ako 0,0283 ml/ml vody za štandardných podmienok, pričom protiváhou zmesi bol plyn A. Reprezentatívne plyny A zahŕňajú vzduch, kyslík, dusík, oxid uhličitý a ich zmesi. Reprezentatívne plyny B zahŕňajú plyny obsahujúce fluór, ako napríklad fluorid sírový a rôzne fluorované uhľovodíky. Výhodnými stabilizátormi v takých kontrastných látkach sú fosfolipidy.
Fosfolipidy, ktoré sú udávané ako užitočné v predchádzajúcom stave problematiky, sú napríklad lecitíny (napríklad fosfatidylcholíny), napríklad prírodné lecitíny ako je lecitín vaječného žitka alebo sójový lecitín a syntetické alebo polosyntetické lecitíny, ako napríklad dimyristoylfosfatidylcholín, dipalmitoylfosfatidylcholín alebo distearoylfosfatidylcholín; kyseliny fosfatidové; fosfatidyletanolamíny; fosfatidylseríny; fosfatidylglyceroly; fosfatidylinozitoly; kardiolipíny; sfingomyelíny; zmesi ktorýchkoľvek z uvedených látok a zmesi s inými lipidmi ako napríklad cholesterol. Všeobecne sa zdá, že deriváty lecitínu sú najbežnejšie používanými fosfolipidmi, pravdepodobne kvôli ich ľahkej dostupnosti z prírodných zdrojov. Použitie prídavných látok ako je cholesterol v množstvách až do 50 % hmotnostných je zverejnené v patentovej prihláške WO-A-9115244 a WO-A-9409829, kým inkorporácia aspoň malej časti (napríklad približne 1 mól %) negatívne nabitého lipidu (napríklad fosfatidylserínu alebo mastnej kyseliny) na podporu stability sa navrhuje v patentovej prihláške WO-A-9222247. Výhodná fosfolipidová zmes podľa patentovej prihlášky WO-A-9428780 zahŕňa dipalmitoylfosfatidylcholín, polyetylénglykolom 5000 substituovaný dipalmitoylfosfatidyletanolamín a kyselinu dipalmitoylfosfatidovú v molámych proporciách približne 87 : 8 : 5. Typické miešané fosfolipidové zmesi podľa patentovej prihlášky WO-A-9409829 a WO-A-9516467 zahŕňajú diarachidoylfosfatidylcholin a kyselinu dipalmitoylfosfatidovú v hmotnostných pomeroch približne 100:4, hoci tá druhá špecifikácia je tiež príkladom použitia rovnakých hmotnostných množstiev distearoylfosfatidylcholínu a dipalmitoylfosfatidylglycerolu.
Z ďalšieho vyplynie, že v existujúcich mikrobublinových suspenziách obsahujúcich fosfolipidy, navrhovaných na použitie ako kontrastné látky, aspoň 50 % obsahu fosfo lipidov zahŕňa neutrálne fosfolipidy ako sú lecitíny. Je obvyklejšie, že je prítomný iba menší podiel, napríklad približne 5 %, nabitých fosfolipidov.
Súčasný vynález je založený na zistení, že použitie prevažne nabitých fosfolipidov ako v podstate jedinej amfifilnej zložky kontrastných látok obsahujúcich mikrobubliny môže priniesť cenné a nečakané výhody v zmysle takých parametrov ako je stabilita produktu a akustické vlastnosti. Hoci sa nechceme viazať teoretickými úvahami, uznáva sa, že elektrostatické odpudzovanie medzi nabitými fosfolipidovými membránami podporuje tvorbu stabilných a stabilizujúcich jednovrstiev na rozhraní medzi mikrobublinami a nosičom (kvapalinou); ohybnosť a deformovateľnosť takých tenkých membrán bude zvyšovať echogenitu produktov podľa vynálezu vo vzťahu k lipozómom plneným plynom, zahŕňajúcim jeden alebo viacero lipidových dvojvrstiev.
Zistili sme tiež, že použitie nabitých fosfolipidov môže umožniť vybavenie mikrobublinových kontrastných látok výhodnými vlastnosťami ohľadne napríklad stability, schopnosti rozptylu a odolnosti proti splynutiu bez potreby použitia prídavných látok ako sú napríklad ďalšie povrchovo aktívne látky a/alebo látky zvyšujúce viskozitu. Tým sa zabezpečí, že počet zložiek podaných injikovaním kontrastnej látky do tela pacienta ostane na minimálnej úrovni. Tak napríklad nabitý povrch mikrobublín môže minimalizovať alebo predísť ich zhlukovaniu ako výsledku elektrostatického odpudzovania.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je kontrastná látka na použitie v diagnostických štúdiách, ktorá zahŕňa suspenziu v injikovateľnom vodnom nosiči plynových mikrobublín stabilizovaných amfifilným materiálom obsahujúcim fosfolipidy, ktorý je charakterizovaný tak, že amfifilný materiál pozostáva v podstate z fosfolipidu prevažne zahŕňajúceho molekuly s čistým nábojom.
Výhodne aspoň 75 %, výhodne v podstate všetok fosfolipidový materiál v kontrastných látkach vynálezu pozostáva z molekúl nesúcich čistý celkový náboj za podmienok prípravy a/alebo použitia, náboj, ktorý môže byť kladný alebo, výhodnejšie, záporný. Reprezentatívne kladne nabité fosfolipidy zahŕňajú estery fosfatidových kyselín ako napríklad kyselina dipalmitoylfosfatidová alebo kyselina distearoylfosfatidová s aminoalkoholmi ako napríklad hydroxyetyléndiamín. Príklady záporne nabitých fosfolipidov zahŕňajú prirodzene sa vyskytujúce (napríklad sójové alebo odvodené z vaječného žĺtka), polosyntetické (napríklad čiastočne alebo úplne hydrogenovaná) a syntetické fosfatidylseríny, fosfatidylglyceroly, fosfatidylinozitoly, fosfatidové kyseliny a kardiolipíny. Mastné acylové skupiny takých fosfolipidov budú v typickom prípade obsahovať približne 14 až 22 atómov uhlíka, napríklad ako v palmitoylovej a stearoylovej skupine. Lyzoformy takých nabitých fosfolipidov sú tiež užitočné v súlade s vynálezom, pričom výraz „lyzo“ označuje fosfolipidy obsahujúce iba jednu mastnú acylovú skupinu. Táto je výhodne estericky viazaná atóm uhlíka v polohe 1 glycerylovej časti. Také lyzoformy nabitých fosfolipidov môžu byť výhodne použité v prfmesiach s nabitými fosfolipidmi obsahujúcimi dve mastné acylové skupiny.
Fosfatidylseríny predstavujú obzvlášť výhodné fosfoli pidy na použitie v kontrastných látkach podľa vynálezu a výhodne tvoria podstatnú časť, napríklad aspoň 80 % ich pôvodného fosfolipidového obsahu, napríklad 85 až 92 %, hoci toto sa môže následne trochu znížiť, napríklad na asi 70 %, počas ďalšieho spracovávania ako napríklad tepelná sterilizácia. Odhaduje sa, že takéto spracovanie môže viesť ku vzniku nefosfolipidových degradačných produktov ako sú napríklad voľné mastné kyseliny, napríklad na úrovni až 10 %. Odkazy na amfiftlný materiál pozostávajúci v podstate z fosfolipidov treba chápať ako obopínajúce fosfolipidy obsahujúce takéto voľné mastné kyseliny. Kým sa nechceme viazať teoretickými úvahami, môže sa stať, že iónové premostenie medzi karboxylovými a aminoskupinami priľahlých serínových častí prispieva k stabilite systémov obsahujúcich fosfatidylserin, ako o tom svedčí napríklad ich dobrá tlaková stabilita. Výhodné fosfatidylseríny zahŕňajú nasýtený (napríklad hydrogenovaný alebo syntetický) prírodný fosfatidylserin a syntetické alebo semisyntetické dialkanoylfosfatidylseríny ako sú napríklad distearoylfosfatidylserin, dipalmitoylfosfatidylserín a diarachidoylfosfatidylserin.
Dôležitou výhodou použitia takýchto kontrastných látok založených na fosfatidylseríne je to, že telo rozpoznáva staré červené krvinky a trombocyty vďaka vysokej koncentrácii fosfatidylserinu na ich povrchu, takže môže takéto kontrastné látky eliminovať z krvného riečišťa spôsobom, ktorý je blízky eliminácii červených krviniek. Ďalej, nakoľko povrch takých kontrastných látok môže byť registrovaný telom ako endogénny, môžu sa vyhnúť vyvolaniu nepriaznivých systémových vedľajších účinkov ako sú napríklad hemodynamické účinky a iné anafylaktické reakcie, ktoré môžu sprevádzať podanie niektorých lipozómových preparátov (pozri napríklad patentovú prihlášku WO-A-9512386). Na podporu tohto tvrdenia uvádzame, že v testoch so psami, keď zvieratám sa intravenózne podali bolusy kontrastných látok podľa vynálezu v dávkach až desaťkrát vyšších ako je normálna zobrazovacia dávka, neboli pozorované nijaké akútne toxické účinky ako sú zmeny v krvnom tlaku alebo v srdcovej frekvencii.
V kontrastných látkach podľa vynálezu sa môže použiť akýkoľvek biokompatibilný plyn, za predpokladu, že výraz „plyn“ ako je používaný tu zahŕňa akékoľvek látky (vrátane zmesí) v podstatnej časti alebo úplne v plynnej (vrátane pár) forme pri normálnej teplote ľudského tela 37 °C. Plyn tak môže napríklad zahŕňať vzduch; dusík; kyslík; oxid uhličitý; vodík; oxid dusný; inertný plyn ako je hélium, argón, xenón alebo kryptón; a fluorid síry ako je fluorid sírový, disulfurdekafluorid, alebo pentafluorid trifluórmetylsíry; fluorid selénový; voliteľne halogenovaný silán ako je tetrametylsilán; nízkomolekulový uhľovodík (napríklad obsahujúci až 7 uhlíkových atómov), napríklad alkán ako je metán, etán, propán, bután alebo pentán, cykloalkán ako je cyklobután alebo cyklopentán, alkén ako je propén alebo butén, alebo alkín ako je acetylén; éter; ketón; ester; halogenovaný nízkomolekulový uhľovodík (napríklad obsahujúci až 7 uhlíkových atómov); alebo zmes uvedených plynov. Aspoň niektoré z atómov halogénov v halogenovaných plynoch sú výhodne atómy fluóru. Také biokompatibilné halogénované uhľovodíkové plyny môžu byť napríklad brómchlórdifluórmetán, chlórdifluórmetán, dichlórdifluórmetán, brómtrifluórmetán, chlórtrifluórmetán, chlórpentafluóretán, dichlórtetrafluóretán a perfluórkarbóny, napríklad perfluóralkány ako je perfluórmetán, perfluóretán, perfluórpropány, perfluórbutány (napríklad periluór-n-bután, voliteľne v zmesi s inými izomérmi ako je perfluórizo bután), perfluórpentány, perfluórhexány a perfluórheptány; perfluóralkény ako je perfluórpropén, perfluórbutény (napríklad perfluórbut-2-én) a perfluórbutadién; perfluóralkíny ako je perfluórbut-2-ίη; a perfluóreykloalkány ako je perfluórcyklobután, perfluórmetyleyklobután, perfluórdimetylcyklobutány, perfluórtrimetyleyklobutány, perfluórcyklopentán, perfluórmetyleyklopentán, perfluórdimetylcyklopentány, perfluórcyklohexán, perfluórmetylcyklohexán a perfluóreykloheptán. Iné halogénované plyny zahŕňajú fluorované, napríklad perfluorované, ketóny ako je perfluóracetón a fluorované, napríklad perfluorované, étery ako je perfluórdietyléter.
V kontrastných látkach podľa vynálezu môže byť výhodné použiť fluorované plyny ako sú fluoridy síry alebo fluorokarbóny (napríklad perfluorokarbóny), o ktorých je známe, že tvoria obzvlášť stabilné mikrobublinové suspenzie (pozri napríklad na citovaný článok Schneidera a spol.). Zmesi plynov založené na úvahách o parciálnych tlakoch tak vnútri, ako aj na vonkajšej strane mikrobublín, a následné osmotické účinky na veľkosť mikrobublín, napríklad ako to bolo opísané v patentovej prihláške WO-A-9503835, možno v prípade potreby použiť napríklad zmes plynu relatívne dobre rozpustného v krvi ako napríklad dusík alebo vzduch, s plynom relatívne slabo rozpustného v krvi, ako je nejaký perfluórkarbón.
Zistili sme však, že kontrastné látky podľa vynálezu, napríklad obsahujúce mikrobubliny perfluóralkánu ako napríklad perfluórbután stabilizovaný fosfatidylserínom, sú po vnútrožilovom podaní pacientovi vo svojej veľkosti prekvapivo stabilné, a mikrobubliny takých plynov nemajú opisovanú tendenciu nekontrolovane rásť v dôsledku difúzie krvných plynov smerom dovnútra, ako je napríklad kyslík, dusík a oxid uhličitý. Namiesto toho dochádza rýchlo k dosiahnutiu maximálnej veľkosti, za ktorou sa už ďalší rast nepozoruje. Táto neprítomnosť neobmedzeného rastu veľkosti, ktorý by mohol viesť k nežiaducemu a potenciálne vysoko nebezpečnému zablokovaniu krvných kapilár, je významnou výhodou kontrastných látok podľa vynálezu.
Zistilo sa, že kontrastné látky vynálezu zahŕňajúce perfluóralkány ako je perfluórbután tiež majú prekvapivo vysokú stabilitu za tlakov podobných tým, ktoré sa typicky vyskytujú in vivo, napríklad majú značne úplný (napríklad aspoň 90 %) návrat k normálnemu rozloženiu veľkosti, a echogénne vlastnosti po expozícii pretlakom (napríklad vzduchu) až 40 kPa (300 mm Hg) počas 90 sekúnd.
Kontrastné látky podľa vynálezu možno použiť v množstve diagnostických zobrazovacích spôsobov vrátane scintigrafie, svetelného zobrazovania, ultrazvuku, magnetickej rezonancie a zobrazovania rontgenovaním (vrátane mäkkého rôntgenu). Ich použitie v diagnostickom ultrazvukovom zobrazovaní a v zobrazovaní magnetickou rezonanciou ako napríklad kontrastné látky na susceptibilitu je výhodnou charakteristikou vynálezu. V ultrazvukových aplikáciách možno použiť množstvo zobrazovacích spôsobov, napríklad vrátane základného a harmonického B-módu zobrazovania a základného a harmonického Dopplerovho zobrazovania; v prípade potreby možno použiť trojrozmerné zobrazovacie spôsoby. Kontrastné látky možno tiež použiť v ultrazvukových zobrazovacích spôsoboch založených na korelačných technikách, napríklad ako je to opísané v patentovej prihláške US-A-5601085 a v Medzinárodnej patentovej prihláške č. PCT/GB96/02413.
Ultrazvukové testy in vivo na psoch ukázali, že kontrastné látky podľa vynálezu môžu spôsobiť nárast v inten
SK 284200 Β6 žite signálu spätného rozptylu z myokardu 15 až 25 dB po vnútrožilovej injekcii dávok 1 až 20 nl mikrobublín na kg telesnej váhy. Signály možno pozorovať dokonca pri nižších dávkach s použitím citlivejších spôsobov ako je farebný Dopplerov alebo od neho odvodený spôsob, napríklad Dopplerov spôsob založený na amplitúde alebo nelineárne spôsoby, ako ich opísali napríklad Tucker a spol. v časopise Lancet (1986), strana 1253, Mitier v časopise Ultrasonics (1981), strany 217 až 224, a Newhouse a spol. v časopise J. Acoust. Soc. Am. 75, strany 1473 až 1477 (1984). Pri takýchto nízkych dávkach sa zistilo, že zoslabenie v oddieloch naplnených krvou ako sú napríklad srdcové komory, je dostatočne nízke na to, aby umožnilo zobrazenie (vizualizáciu) oblasti záujmu v cievnych zväzkoch srdcového svalu. Testy okrem toho ukázali, že takéto vnútrožilovo podávané kontrastné látky sa rozptýlia do celého krvného fondu, čím zlepšia echogenitu vaskularizovaných tkanív a sú recirkulované. Ukázalo sa tiež, že sú užitočné ako pomôcky na vylepšenie všeobecného Dopplerovho signálu, a môžu byť dodatočne užitočné v ultrazvukovej počítačovej tomografii a vo fyziologicky spúšťanom alebo prerušovanom zobrazovaní.
V prípade ultrazvukových aplikácií ako j c cchokardiografia, na umožnenie voľného prechodu cez pľúcny systém a dosiahnutie rezonancie s výhodnými zobrazovacími frekvenciami v rozpätí od 0,1 do 15 MHz, môže byť vhodné použiť mikrobubliny s priemernou veľkosťou 0,1 až 10 pm, napríklad 1 až 7 pm. Zistili sme, že kontrastné látky podľa vynálezu možno vytvoriť s veľmi malým rozptylom veľkosti pre mikrobublinovú disperziu v rámci rozsahu výhodného pre echokardiografiu, čo výrazne zvýši ich echogenitu ako aj ich bezpečnosť in vivo, a v dôsledku čoho sa tieto kontrastné látky stanú obzvlášť výhodnými v aplikáciách ako je meranie krvného tlaku, sledovanie toku krvi a ultrazvuková tomografia. Tak napríklad možno ľahko pripraviť produkty, v ktorých nad 90 % (napríklad aspoň 95 %, výhodne aspoň 98 %) mikrobublín má priemer v rozmedzí 1 až 7 pm a menej ako 5 % (napríklad nie viac ako 3 %, výhodne nie viac ako 2 %) mikrobublín má priemer nad 7 pm.
V ultrazvukových aplikáciách kontrastné látky podľa vynálezu možno napríklad podávať v takých dávkach, aby množstvo injikovaných fosfolipidov bolo v rozmedzí 0,1 až 10 pg/kg telesnej váhy, napríklad 1 až 5 pg/kg v prípade základného zobrazovania v móde B. Uznáva sa, že použitie takých nízkych hladín fosfolipidu je podstatnou výhodou pri minimalizovaní možných toxických vedľajších účinkov. Ďalej, nízke hladiny fosfolipidov prítomné v účinných dávkach môžu umožniť zvyšovanie dávky, aby sa predĺžil čas pozorovania bez nepriaznivých účinkov.
Celková koncentrácia fosfolipidu v injikovateľných formách kontrastných látok podľa vynálezu môže byť vhodne v rozmedzí medzi 0,01 až 2 % hmotnostných, napríklad 0,2 až 0,8 % hmotnostných, výhodne približne 0,5 % hmotnostných.
Vo všeobecnosti sme zistili, že do kontrastných látok podľa vynálezu nie je potrebné pridávať aj prísady ako sú emulgačné činidlá a/alebo látky zvyšujúce viskozitu, ktoré sa bežne používajú v mnohých existujúcich zmesiach kontrastných látok s presným zložením. Ako to bolo poznamenané skôr, je to výhodné pre maximálne možné obmedzenie počtu zložiek pridávaných do tela pacienta a na zabezpečenie čo najnižšej viskozity kontrastných látok. Keďže príprava kontrastnej látky v typickom prípade zahŕňa aj krok lyofilizácie ako to bude podrobnejšie opísané, ale môže byť výhodné zahrnúť jedno alebo viac činidiel s kryoprotektívnym a/alebo lyoprotektívnym účinkom a/alebo jedno alebo viac napučiavacích činidiel, napríklad alkohol, napríklad alifatický alkohol ako je t-butanol; polyol ako je glycerol; aminokyselina ako je glycín; uhľohydrát napríklad cukor ako je sacharóza, manitol, trehalóza, glukóza, laktóza alebo cyklodextrín, alebo polysacharid ako je dextrán; alebo polyglykol ako je polyetylénglykol. Podrobný zoznam činidiel s kryoprotektívnymi a/alebo lyoprotektívnymi účinkami je uvedený v Acta Pharm. Technol. 34 (3), strany 129 až 139 (1988), obsah ktorého je tu začlenený ako odkaz. Výhodné je použitie fyziologicky prijateľných cukrov ako je sacharóza, napríklad v takom množstve, aby produkt bol izotonický alebo mierne hypertonický.
Staršie kontrastné látky obsahujúce mikrobubliny, ktoré sú napríklad opísané v patentovej prihláške WO-A-9409829, sa typicky pripravujú kontaktom povrchovo aktívnej látky v prášku, napríklad lyofilizovaných, dopredu pripravených lipozómov alebo lyoftlizovaných alebo rozprašovaním sušených roztokov fosfolipidov, so vzduchom alebo iným plynom a potom s vodným nosičom, za trepania s cieľom získať mikrobublinovú suspenziu, ktorá sa potom musí podať hneď po príprave. Takéto postupy však majú tú nevýhodu, že sa na trepanie musí vložiť značná energia, aby sa získala požadovaná disperzia, a že veľkosť a rozloženie veľkosti mikrobublín závisí od množstva použitej energie, takže sa v praxi nedá kontrolovať.
Teraz sa zistilo, že kontrastné látky podľa vynálezu možno výhodne pripraviť generovaním disperzie s plynovými mikrobublinami vo vhodnom vodnom médiu obsahujúcom fosfolipidy, ktorá sa v prípade potreby dá predtým autoklávovať alebo iným spôsobom sterilizovať, a potom sa výsledná disperzia lyofilizuje s cieľom získať rekonštituovateľný produkt. Také produkty, napríklad zahŕňajúce lyofilizovaný zvyšok suspenzie plynových mikrobublín vo vodnom médiu obsahujúcom amfifilný materiál, kde amfifilný materiál pozostáva v podstate z fosfolipidu zahŕňajúceho prevažne molekuly s čistými nábojmi, predstavujú ďalšiu charakteristiku súčasného vynálezu. Tam, kde sušený produkt obsahuje jednu alebo viacero kryoprotektívnych a/alebo lyoprotektívnych činidiel, môže napríklad zahrnúť aj kryoprotektívnu a/alebo lyoprotektívnu matricu uvoľňujúcu mikrobubliny (napríklad uhľohydrát) obsahujúcu zhruba sférické dutiny plnené plynom alebo vakuoly obklopené jednou alebo viacerými vrstvami amfifilného materiálu.
Zistilo sa najmä, že takto pripravené sušené produkty sú obzvlášť ľahko rekonštituovateľné vo vodných médiách ako je voda, vodnom roztoku ako je fyziologický roztok (ktorý možno výhodne vyvážiť tak, aby výsledný produkt na injekciu nebol hypotonický), alebo vodnom roztoku jedného alebo viacerých látok regulujúcich tonicitu ako sú soli (napríklad katiónov plazmy s fyziologicky prijateľnými proti-iónmi), alebo v cukroch, alkoholoch cukrov, glykoloch a iných neiónových polyolových materiáloch (napríklad glukóza, sacharóza, sorbitol, manitol, glycerol, polyetylénglykoly, propylénglykoly a podobne), ktoré vyžadujú len minimálne trepanie, aké sa dá vykonať napríklad jemným ručným zatrepaním. Veľkosť takto generovaných mikrobublín je stabilne reprodukovateľná a v praxi je nezávislá od množstva energie použitej na trepanie, pretože je determinovaná veľkosťou mikrobublín vytvorených v počiatočnej mikrobublinovej disperzii. Tento veľkostný parameter sa prekvapujúco v lyofilizovanom a rekonštituovanom produkte v podstate drží. Takže, nakoľko veľkosť mikrobublín v počiatočnej disperzii možno parametrami prípravy - ako je spôsob, rýchlosť a trvanie trepania - ľahko kontrolovať, veľkosť výsledných mikrobublín sa dá ľahko kontrolovať.
Ukázalo sa, že lyofílizované produkty podľa vynálezu sú počas skladovania pri bežných podmienkach stabilné niekoľko mesiacov. Mikrobublinové disperzie generované rekonštituovaním vo vode alebo vodnom roztoku môžu byť stabilné aspoň 12 hodín, čo dáva značnú voľnosť pri rozhodovaní o tom, kedy sa má sušený produkt pred injikovaním rekonštituovať.
Spôsob prípravy kontrastných látok podľa vynálezu sa dá vo všeobecnosti aplikovať pri príprave kontrastných látok zahŕňajúcich suspenzie kvapalných alebo plynných mikrobublín stabilizovaných lipidmi tvoriacimi membrány v injikovateľnom vodnom nosiči, vrátane neutrálnych aj elektricky nabitých lipidov (napríklad fosfolipidov) ako aj ich zmesi.
Spôsob prípravy kontrastných látok podľa vynálezu zahrnuje nasledovné kroky:
i) generovanie disperzie plynových mikrobublín vo vodnom médiu obsahujúcom membránotvomý lipid;
ii) lyofilizáciu takto získanej disperzie plynu stabilizovanej lipidom s výťažkom sušeného produktu obsahujúceho lipid; a iii) rekonštituovanie uvedeného sušeného produktu v injikovateľnom vodnom kvapalinovom nosiči.
Ďalším predmetom vynálezu je rekonštituovateľný sušený produkt získavaný v súlade s krokmi (i) a (ii) tohto postupu, napríklad produkt zahŕňajúci matricu uvoľňujúcu mikrobubliny (napríklad kryoprotektívneho/lyoprotektívneho činidla), ktorá obsahuje plynom plnené, v podstate sférické dutiny alebo vakuoly obklopené vrstvami membranotvomého lipidového materiálu.
Krok (i) možno napríklad uskutočniť tak, že vodné médium obsahujúce lipid sa spracuje akýmkoľvek spôsobom generujúcim emulziu, napríklad sonikáciou, trepaním, vysokotlakovou homogenizáciu, miešaním veľkou rýchlosťou alebo miešaním za prudkého pohybu, napríklad v homogenizátore typu stator-rotor, v prítomnosti zvoleného plynu. V prípade potreby vodné médium môže obsahovať prísady, ktoré slúžia ako činidlá na zvyšovanie viskozity a/alebo ako pomocné látky na zlepšenie rozpustnosti lipidu, ako sú alkoholy alebo polyoly, napríklad glycerol a/alebo propylénglykol.
Plyn použitý v emulzifikácii nemusí byť ten istý ako bude v konečnom produkte. Väčšina tohto plynu sa dá odstrániť počas ďalšej lyofilizácie, a zvyškový plyn sa dá odstrániť vyčerpaním zo sušeného produktu, na čo sa potom dá použiť atmosféra požadovaného konečného produktu. Emulzifikačný plyn sa môže preto voliť čisto s cieľom optimalizovať parametre procesu emulzifikácie bez ohľadu na požiadavky na konečný produkt. Zistili sme, že emulzifikácia v prítomnosti fluoridu síry ako je fluorid sírový alebo fluorovaného uhľovodíkového plynu ako je perfluóralkán alebo perfluórcykloalkán, obsahujúci výhodne 4 alebo 5 atómov uhlíka, je zvlášť výhodná čo sa týka zisku konečných produktov s konzistentnou, úzko rozptýlenou veľkosťou mikrobublín.
Emulzifikácia sa dá výhodne uskutočniť približne pri izbovej teplote, napríklad pri 25 ±10 °C. Spočiatku pred emulzifikáciou môže byť potrebné ohriať vodné médium, aby sa uľahčila hydratácia a tým disperzia fosfolipidu, a potom ho nechať vyrovnať na izbovú teplotu.
Disperzie plynu, ktoré sa dajú získať podľa kroku (í), osobitne vodné disperzie plynových mikrobublín stabilizované amfifilným materiálom pozostávajúcim v podstate z fosfolipidu prevažne zahŕňajúceho molekuly s čistým nábojom, sú charakteristickým rysom vynálezu. Určité také disperzie sú zverejnené v našej Medzinárodnej patentovej publikácii č. WO-A-9S40275 ako medziprodukty na použitie pri príprave diagnostických kontrastných látok zahŕňajúcich mikrobubliny plynu stabilizované jedným alebo viacerými membránotvomými lipidmi skríženými alebo polymerizovanými v ich hydrofilnej časti. Tieto intcrmediátne disperzie, v ktorých amfííilný materiál zahŕňa dipalmitoylfosfatidylserín, osobitnejšie vo forme jeho sodnej soli, buď samostatne, alebo v kombinácii s dipalmitoylfosfatidylcholínom, a plyn je zmesou vzduchu s perfluórpentánom, zmes vzduchu s perfluórhexánom alebo zmes perfluórbutánu s perfluórhexánom, sa týmto zriekajú nárokov.
Berie sa na vedomie, že tým, že tieto disperzie sú medziproduktmi, nebudú sa musieť pripravovať v sterilnej, fyziologicky prijateľnej forme, kým disperzie plynu, ktorc sa dajú získať podľa kroku (i) v súlade s týmto vynálezom, sa budú pripravovať v sterilnej, fyziologicky prijateľnej forme (napríklad s použitím sterilnej, bezpyrogénnej vody alebo fyziologického roztoku ako vodného kvapalného nosiča), ak sa majú použiť ako kontrastné látky samy osebe.
Disperzie pripravené podľa kroku (i) možno pred použitím kontrastnej látky výhodne premyť v jednom alebo viacerých premývacích krokoch alebo lyofilizovať (ii), aby sa oddelili a odstránili prísady ako sú látky na zvýšenie viskozity a rozpustnosti, ako aj nežiaduci materiál ako sú koloidné častice obsahujúce iný, neplynný materiál, a primalé a/alebo priveľké mikrobubliny; takto získané premyté mikrobublinové disperzie sú charakteristikou tohto vynálezu. Takéto premývanie sa môže uskutočniť spôsobom známym samým osebe, pričom mikrobubliny sa oddelia pomocou takých spôsobov ako je flotácia alebo centrifugácia. Schopnosť odstraňovať prísady týmto spôsobom a získavať mikrobublinové disperzie s osobitne úzkym rozptylom veľkosti mikrobublín je dôležitou výhodou procesu vynálezu, obzvlášť preto, lebo, ako to bolo uvedené, výsledné rozloženie veľkosti je po lyofílizácii a rekonštituovaní v podstate zachované. Podľa tohto je osobitne výhodné použiť postup zahŕňajúci disperziu plynu, premývanie/separáciu, lyofilizáciu a rekonštituovanie.
Mikrobublinové disperzie triedené podľa veľkosti mikrobublín možno pripraviť tak, že aspoň 90 % mikrobublín má veľkosť v rozmedzí do 2 pm, pričom mikrobubliny majú výhodne objemový stredný priemer v rozmedzí 2 až 5 pm. Takéto disperzie a zmrazené a lyofílizované produkty odvodené z nich, napríklad ako to bude opísané, sú ďalšími charakteristikami vynálezu.
Ak sa použije jedna alebo viacero kryoprotektívnych a/alebo lyoprotektívnych látok, tieto možno výhodne pridať po premývacích krokoch, ešte pred lyofilizáciou.
Lyofilizáciu disperzie plynu možno uskutočniť napríklad tak, že sa na začiatku zmrazí a potom sa zmrazená disperzia plynu lyofilizuje, napríklad spôsobom, ktorý je sám osebe všeobecne známy. Takéto zmrazené disperzie plynu, t. j. zmrazené vodné disperzie uvoľňujúce mikrobubliny stabilizované amfifilným materiálom pozostávajúcim v podstate z fosfolipidu prevažne zahŕňajúceho molekuly, ktoré majú jednotlivo celkový čistý náboj, sú ďalšou charakteristikou tohto vynálezu. Mikrobubliny môžu byť pred zmrazením výhodne roztriedené podľa veľkosti, pričom uvoľnené mikrobubliny majú výhodne objemový stredný priemer v rozmedzí 2 až 5 pm. Takéto produkty možno skladovať v zmrazenom stave, možno ich podľa potreby rozmraziť, napríklad jednoduchým ohriatím a/alebo pridaním kvapaliny nosiča, aby sa mikrobublinové disperzie zregenerovali a použili ako kontrastné látky v súlade s vynálezom.
Nakoľko sušený produkt sa bude za normálnych okolností pred podaním rekonštituovať v súlade s opísaným krokom (iii), disperzia plynu sa môže pred lyofilizáciou výhodne naplniť do dobre tesniacich fľaštičiek, tak aby každá fľaštička obsahovala vhodné množstvo, napríklad jednu dávkovú jednotku, lyofilizovaného sušeného produktu na rekonštituovanie v injikovateľnej forme. Lyofilizáciou disperzie plynu skôr v jednotlivých fľaštičkách ako v celistvosti sa zabráni narábaniu s jemnou dutinkovou štruktúrou lyofílizovaného produktu a riziku aspoň čiastočnej degradácie tejto štruktúry. Po lyofilizácii a akomkoľvek ďalšom voliteľnom odstránení plynu, a zavedení plynu, ktorý má byť prítomný vo forme mikrobublín v definitívne naformulovanej kontrastnej látke, do priestoru pod viečkom fľaštičiek, fľaštičky možno vhodným uzáverom uzavrieť. Uvedomuje sa, že schopnosť vybrať si plynový obsah konečného produktu spojená so schopnosťou nezávisle kontrolovať veľkosť mikrobublín konečného produktu voľbou vhodných parametrov postupu počas počiatočného kroku disperzie a následného kroku premývania/separácie umožní nezávislý výber veľkosti mikrobublín a obsah plynu, čím sa umožní, aby produkty boli vhodné na osobitné aplikácie.
Vo všeobecnosti, zmrazená disperzia plynu alebo sušený produkt kroku (ii), napríklad po akejkoľvek potrebnej a/alebo požadovanej suplementácii alebo výmene obsahu plynu môže byť rekonštituovaný pridaním vhodného sterilného vodného injikovateľného kvapalného nosiča ako je sterilná bezpyrogénová voda na injekcie, vodný roztok ako je fyziologický roztok (ktorý môže byť výhodne vyvážený, aby konečný produkt na injikovanie nebol hypotonický), alebo vodný roztok jednej alebo viacerých látok upravujúcich tonicitu (napríklad ako to bolo opísané). Tam, kde je sušený produkt obsiahnutý vo fľaštičke, je táto fľaštička výhodne uzavretá uzáverom, cez ktorý možno kvapalný nosič injikovať pomocou voliteľne predplnenou striekačkou; podobne, sušený produkt a kvapalný nosič možno dodávať spolu v nejakom dvojkomorovom zariadení, ako je napríklad dvojkomorová striekačka. Môže byť výhodné, ak sa po rekonštituovaní produkt premieša alebo opatrne potrepe. Ale, ako to bolo uvedené skôr, stabilizované kontrastné látky podľa vynálezu, veľkosť plynových mikrobublín môže byť v podstate nezávislá od množstva energie použitej na premiešanie rekonštituovaného sušeného produktu. Podľa toho aj opatrné ručné trepanie môže stačiť na získanie reprodukovateľných produktov s konzistentnou veľkosťou mikrobublín.
Nasledujúce príklady, ktoré vynález neobmedzujú, sú na ilustrovanie tohto vynálezu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je percento pretrvávania objemovej koncentrácie po lyofilizácii a rekonštituovaní nanesené proti relatívnemu množstvu nabitých fosfolipidov v membránach kontrastných látok podľa príkladu 1.
Na obr. 2 sú nanesené spektrá zoslabenia pre frekvenčné rozpätie 1,5 až 8 MHz kontrastnej látky podľa príkladu 2(a) merané a) pred testovaním tlaku, b) počas testovania tlaku, a c) po testovaní tlaku, ako to je opísané v príklade 6.
Obr. 3 ukazuje percento obnovenia pri zoslabení pri 3,5 MHz kontrastnej látky podľa príkladu 2(a) po 90 sekundách pretlaku 0 až 40 kPa (0 až 300 mm Hg) ako to je opísané v príklade 6; a
Obr. 4 ukazuje rozloženie veľkosti objemu pri kontrastnej látke podľa príkladu 2(a) merané Coulterovou analýzou a) bez použitia pretlaku (♦), b) po 90 sekundách pretlaku pri 20 kPa (150 mm Hg) (“?) a c) po 90 sekundách pretlaku pri 40 kPa (300 mm Hg) (), ako to je opísané v príklade 6.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Účinky relatívneho množstva nabitých fosfolipidov
Disperzie mikrobublín stabilizované rôznymi fosfolipidmi alebo zmesami fosfolipidov sa pripravili podľa opísaného všeobecného postupu s použitím parametrov postupu ako sú uvedené nižšie v tabuľke 1.1.
Pripravili sa roztoky vybraných fosfolipidov alebo zmesí fosfolipidov vo vode obsahujúce 5,4 % hmotnostných zmesi propylénglykolu a glycerolu (3 : 10 hmotnosť/hmotnosť) s výslednou koncentráciou fosfolipidov 2 až 5 mg/ml (pre fosfatidyletanolamín sa voda nastavila hydroxidom sodným na pH = 10,5), pričom fosfolipidy sa hydratovali pomocou ultrazvuku a/alebo ohriatím približne na 80 °C po stanovený čas (tabuľka 1.1) a pred použitím ochladili sa na izbovú teplotu. Daný objem tohto roztoku sa rozdelil do niekoľkých 2 ml chromatografických fľaštičiek s použitím 0,8 až 1 ml roztoku na fľaštičku. Priestor pod uzáverom každej fľaštičky sa vyplnil perfluórbutánovým plynom, a fľaštičky sa dobre uzavreli a trepali sa 45 sekúnd pomocou mixéru Espe CapMix® (mixér na dentálne materiály). Výsledné mikrobublinové disperzie sa preniesli do väčšej nádobky a centrifugovali sa pri 2000 obrátkach za minútu počas 5 minút s výsledným zakaleným infŕanatantom pod vznášajúcou sa vrstvou mikrobublín. Infranatant sa odstránil injekčnou striekačkou a nahradil sa rovnakým množstvom vody pri neutrálnom pH. Premývací krok sa zopakoval, ale tentoraz sa infranatant nahradil 10 %-ným roztokom (hmotnostné %) sacharózy. 2 ml diely premytej disperzie sa rozdelili do 10 ml fľaštičiek s plochým dnom špeciálne určených na lyofilizáciu, a fľaštičky sa ochladili na -47 °C, a lyofilizovali sa približne 48 hodín. Získala sa tak biela vločkovitá tuhá látka. Fľaštičky sa preniesli do vákuovej komory, a vzduch sa odstránil vákuovou pumpou a nahradil sa perfluórbutánovým plynom. Pred použitím sa pridala voda a fľaštičky sa opatrne ručne potrepali niekoľko sekúnd, čím sa získali mikrobublinové disperzie vhodné ako kontrastné látky na ultrazvukové vyšetrenia.
Rozloženie veľkosti a objemovej koncentrácie mikrobublín sa meralo pomocou prístroja Coulter Counter Mark II vybaveného s 50 pm apertúrou a s meracím rozsahom 1 až 30 pm. 20 pl vzorky sa riedili v 200 ml fyziologického roztoku nasýteného vzduchom pri izbovej teplote, a pred meraním sa nechali 3 minúty, aby sa dostali do rovnovážneho stavu. Merania sa uskutočnili v mikrobublinových disperziách pred lyofilizáciou (premytá bublinová disperzia) a po lyofilizácii (disperzia rekonštruovaná vodou na rovnaký objem ako pred lyofilizáciou). Údaje sú uvedené v tabuľke 1.2.
Účinnosť lyofilizácie pre rôzne fosfolipidom stabilizované mikrobublinové disperzie sa vypočítala ako percento pretrvávania objemovej koncentrácie po lyofilizácii a rekonštituovaní. Graf (pozri obr. 1 nákresov) ukazuje ako sa tento parameter líši s relatívnym množstvom nabitého fosfolipidu v membráne. Ako vidieť, účinnosť lyofilizácie stúpa s narastajúcim množstvom fosfolipidu v membráne, pričom najvyššia je pre membrány obsahujúce iba nabité fosfolipidy.
SK 284200 Β6
Tabuľka 1.1
Zloženie a parametre postupu použité pri príprave fosfolipidom stabilizovaných disperzií s plynovými bublinami peril uór-n-butánu ako to bolo opísané v príklade 1
| PL a váhové pomery | Množstvo PL [mg/ml] | Množstvo vodného rozpúšťadla [ml] | Sonikačný kúpeľ [min.] | Tepelné spracovanie [min.] | Veľkosť násady M | Objem na fľaštičku [ml] |
| DPPE | 20 | 10 | 30 | 10 | 0,8 | |
| H-PC/H-PS (9:1) | 45,5 | 9,1 | 10 | 2 | 9 | 0,9 |
| H-PC/H-PS (4:1) | 14,0 | 7 | 10 | 2 | 7 | 1 |
| DSPC/DSPS (4 : 1) | 10,4 | 5,2 | 10 | 2 | 4 | 1 |
| DSPC/DSPG(1 : 1) | 15,2 | 7,6 | 10 | 2 | 7 | 1 |
| DPPS | 24,9 | 12,5 | - | 30 | 11 | 1 |
| DSPS | 24,8 | 12,5 | - | 30 | 11 | 1 |
| DSPG/DPPA (10 : 1) | 20,2 | 10 | - | 10 | 10 | 0,8 |
| DSPG/DPPA (1 : 1) | 52,0 | 10,4 | - | 10 | 8 | 0,8 |
Legenda:
PL = fosfolipid
DPPE = dipalmitoylfosfatidyletanolamín
H-PC = hydrogenovaný vaječný fosfatidylcholín
H-PS = hydrogenovaný vaječný fosfatidylserín
DSPC = distearoylfosfatidylcholín
DSPS = distearoylfosfatidylserín
DSPG = distearoylfosfatidylglycerol
DPPS = dipalmitoylfosfatidylserín
DPPA = kyselina dipalmitoylfosfatidová
Tabuľka 1.2
Výťažok meraný ako objemová koncentrácia bublín (v percentách celkového objemu disperzie) (i) po premytí disperzie a (ii) po lyofilizácii a rekonštituovaní
| PL a váhové pomery | % nabitých lipidov v membráne | Objemová koncentrácia (%) pred lyofilizáciou | Objemová koncentrácia (%) po lyofilizácii | Množstvo pretrvávajúce lyofilizáciu [% počiatočnej objemovej koncentrácie] |
| DPPE | 0 | 0,7 | 0,1 | 16,4 |
| H-PC/H-PS (9:1) | 10 | 6,4 | 0,9 | 14,1 |
| H-PC/H-PS (4 : 1) | 20 | 1,0 | 0,2 | 20,0 |
| DSPC/DSPS (4:1) | 20 | 4,8 | 1,0 | 20,8 |
| DSPC/DSPG (1:1) | 50 | 0,3 | 0,1 | 33,3 |
| DPPS | 100 | 0,7 | 0,4 | 57,1 |
| DSPS | 100 | 1,0 | 0,5 | 50,0 |
| DSPG/DPPA | 100 | 1,4 | 0,7 | 52,9 |
| DSPG/DPPA (1:1) | 100 | 4,3 | 1,8 | 41,9 |
Legenda:
Pozri tabuľku 1.1
Príklad 2
Príprava perfluórbutánovej mikrobublinovej disperzie trepaním
25,3 mg hydrogenovaného vaječného fosfatidylserínu sa pridalo do 12,5 ml vody obsahujúcej 5,4 % hmotnostných zmesi propylénglykolu a glycerolu (3 : 10 hmotnosť/hmotnosť). Fosfolipidový materiál bol hydratovaný ohrievaním na 70 °C približne 30 minút, potom bol ochladený na izbovú teplotu. 11 ml disperzie sa rozdelilo na 1 ml časti do jedenástich 2 ml fľaštičiek, a priestor pod uzáverom fľaštičiek sa naplnil perfluór-n-butánovým plynom. Fľaštičky sa dobre uzavreli a trepali sa 45 sekúnd na mixéri Espe CapMix® (mixér pre dentálne materiály). Výsledné mikrobublinové disperzie sa spojili do štyroch väčších fľaštičiek a centrifugovali sa pri 2000 obrátkach za minútu počas 5 minút s výsledným zakaleným infranatantom pod vznášajúcou sa vrstvou mikrobublín. Infranatant sa odstránil injekčnou striekačkou a nahradil sa rovnakým objemom vody pri neutrálnom pH. Premývací krok sa zopakoval, ale tentoraz sa infranatant nahradil 10 %-ným roztokom (hmotnostné %) sacharózy. 2 ml diely výslednej disperzie sa rozdelili do 10 ml fľaštičiek s plochým dnom špeciálne určených na lyofilizáciu, a fľaštičky sa ochladili na -47 °C a boli lyofilizované približne 48 hodín s výťažkom bielej vločkovitej látky. Fľaštičky boli prenesené do vákuovej komory, vzduch bol odstránený vákuovou pumpou a bol nahradený perfluór-n-butánovým plynom. Pred použitím bola pridaná voda a fľaštičky sa opatrne ručne trepali niekoľko sekúnd, čím sa získali mikrobublinové disperzie vhodné ako kontrastné látky na ultrazvukové vyšetrenia.
Príprava perfluórbutánových mikrobublinových disperzií miešaním typu rotor-stator
500,4 mg hydrogenovaného vaječného fosfatidylserínu sa pridalo do 100 ml vody obsahujúcej 5,4 % hmotnostneh zmesi propylénglykolu a glycerolu (3:10 hmotnosť/hmotnosť). Zmes sa potrepala a ohrievala sa na 80 °C päť minút, nechala sa ochladiť na izbovú teplotu, opäť sa potrepala a pred použitím sa nechala stáť cez noc.
ml výsledného roztoku sa prenieslo do fľaše s guľatým dnom a s kónickým hrdlom. Fľaša sa nasadila do skleného plášťa so vstupom a výstupom regulácie teploty spojeným s vodným kúpeľom pri teplote 25 °C. Do roztoku sa zaviedol miešací hriadeľ typu stator-rotor, a aby sa zabránilo úniku plynu, priestor medzi stenou hrdla fľaše a miešacím hriadeľom sa uzavrel špeciálne skonštruovaným kovovým uzáverom vybaveným prípojkou na vstup/výstup plynu, aby sa obsah plynu dal nastaviť a aby sa jeho tlak dal kontrolovať. Výstup plynu bol pripojený k vákuovej pumpe a z roztoku sa odstránil plyn. Potom sa cez vstup plynu pridala atmosféra perfluór-n-butánového plynu.
Roztok sa homogenizoval pri 23 000 obrátkach za minútu počas 10 minút, pričom sa miešací hriadeľ držal tak, aby otvory boli mierne nad povrchom kvapaliny. Získala sa biela kašovitá disperzia, ktorá sa preniesla do uzatvoriteľnej nádoby a prepláchla sa perfluór-n-butánom. Disperzia sa potom preniesla do deliaceho lievika a centrifugovala sa pri 12 000 obrátkach počas 30 minút s výťažkom kašovitej vrstvy bublín na vrchu a so zakaleným infranatantom. Infranatant sa odstránil a nahradil sa vodou. Centrifugácia sa potom opakovala dvakrát, ale tentoraz pri 12 000 obrátkach počas 15 minút. Po poslednej centrifugácii sa supematant nahradil 10 %-ným roztokom (hmotnostné %) sacharózy. 2 ml diely výslednej disperzie sa rozdelili do 10 ml fľaštičiek s plochým dnom špeciálne určeným na lyofilizáciu, fľaštičky sa ochladili na -47 °C a lyofilizovali sa približne 48 hodín s výťažkom bielej vločkovitej látky. Fľaštičky sa teraz preniesli do vákuovej komory, vzduch sa odstránil pomocou vákuovej pumpy a nahradil sa perfluór-n-butánovým plynom. Pred použitím sa pridala voda a fľaštičky sa ručne opatrne potrepali niekoľko sekúnd, s výťažkom mikrobublinových disperzií vhodných ako kontrastné látky pri ultrazvukových vyšetreniach.
Príprava perfluórbutánových mikrobublinových disperzií sonikáciou
500,4 mg hydrogenovaného vaječného fosfatidylserínu sa pridalo do 100 ml vody obsahujúcej 5,4 % hmotnostných zmesi propylénglykolu a glycerolu (3 : 10 hmotnosť/hmotnosť). Zmes sa potrepala a ohrievala sa na 80 °C päť minút, nechala sa ochladiť na izbovú teplotu, opäť sa potrepala a pred použitím sa nechala stáť cez noc.
Tento roztok sa prepumpoval cez 4 ml prietokovú komoru sonikátora a vystavil sa ultrazvuku pri 20 kHz s amplitúdou 90 pm. Priemer výstupu zvuku sonikátoTa bol 1,3 cm, vnútorný priemer komory bol 2,1 cm a vzdialenosť medzi výstupom zvuku a dnom komory bola 1 cm. Lipidový roztok sa pred vstupom do komory sonikátora zmiešal s perfluór-n-butánom v pomere 1 2 objem/objem (20 ml/min. lipidového roztoku a 40 ml/min. perfluór-n-butánového plynu). Teplota sa udržiavala pri 33 °C. Získala sa biela kašovitá disperzia, ktorá sa naplnila do nádoby a prepláchla sa perfluór-n-butánom.
Charakterizácia
Rozloženie veľkosti a objemová koncentrácia mikrobublín sa merala pomocou prístroja Coulter Countcr Mark II vybaveného 50 pm apertúrou s meracím rozsahom 1 až 30 pm. 20 pl vzorky sa rozriedili v 200 ml fyziologického roztoku saturovaného vzduchom pri izbovej teplote, a pred meraním sa nechali 3 minúty, aby sa dostali do rovnovážneho stavu.
Ultrazvuková charakterizácia sa uskutočnila na experimentálnej zostave, ktorá bola mierne modifikovaná zostavou autorov de Jong, N. a Hoff, L., ako to bolo opísané v „Ultrasound scattering properties of Albunex microspheres, Ultrasonics 31(3), strany 175 až 181 (1993). Toto prístrojové zariadenie meria účinnosť zoslabenia ultrazvuku vo frekvenčnom rozsahu 2 až 8 MHz zriedenej suspenzie kontrastnej látky. Počas merania zoslabenia sa vykonal test stability tlaku exponovaním vzorky pretlaku 16 kPa (120 mm Hg) počas 90 sekúnd. Typicky 2 až 3 pl vzorky sa rozriedili v 55 ml Isotonu II a rozriedená suspenzia vzorky sa pred analýzou miešala 3 minúty. Ako primárny parameter odpovede sa použilo zoslabenie pri 3,5 MHz spolu s hodnotou zoslabenia obnovenia pri 3,5 MHz po uvoľnení pretlaku.
Tabuľka 2.1
In vitro charakteristika bublinových disperzii pripravených podľa príkladu 2(a) až (c) (číslo a objemovo vážené koncentrácie a objemové stredné priemery, ako aj akustické vlastnosti merané podľa uvedeného opisu)
| Spôsob prípravy (č. príkladu) | Číslo koncentrácie [106 ml] | Objemová koncentrácia [%] | Objemový stredný priemer [pm] | Zoslabenie pri 3,5 MHz [dB/cm] | Pretrvanie po pretlaku [%] | Frekvencia pri maximálnom zoslabení [MHz] |
| 2(a) | 1519 | 1,45 | 3,91 | 30,46 | 100 | 4,1 |
| 2(b) | 10518 | 6,51 | 3,16 | 150,4 | 96 | 4,3 |
| 2(£) | 23389 | 9,57 | 3,83 | 117 | 100 | 3,5 |
Príklad 3
Účinky výmeny plynu
Obsah plynu v piatich vzorkách pripravených podľa príkladu 2(b) bol nahradený vzduchom, perfluórbutánom, fluoridom sírovým, trifluórmetylsulfurpentaflupridom a tetrametylsilánom, podľa nasledovného postupu.
Dve vzorky obsahujúce lyofilizovaný produkt z príkladu 2(b) boli umiestnené do exsikátora so vstupom a výstupom plynu. Exsikátor sa pripojil ku kontrolnému zariadeniu typu Buchi 168 na kontrolu vákua/destilátora, ktoré umožnilo kontrolované odčerpanie vzoriek, a vpustenie zvolené ho plynu. Vzorky boli odčerpávané pri tlaku približne 10.105 Pa (10 mbar) 5 minút, potom bol tlak zvýšený na atmosférický vpustením zvoleného plynu, potom sa fľaštičky dôkladne uzavreli. Postup sa zopakoval pomocou ďalších párov vzoriek pre každý zo zvolených plynov.
ml destilovanej vody sa pridali do každej fľaštičky a fľaštičky sa pred použitím opatrne ručne potrepali. Výsledné mikrobublinové disperzie boli charakterizované vzhľadom na meranie rozloženia veľkosti ako to je opísané v príklade 2, Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 3.1.
Tabuľka 3.1
In vitro charakterizácia mikrobublinových disperzií stabilizovaných fosfatidylserínom, pripravených podľa príkladu 3 - číslo a objemovo vyvážené koncentrácie a objemové stredné priemery
| Plyn | Číslo koncentrácie [106/ml] | Číslo stredného priemeru [pm] | Objemová koncentrácia [%] | Objemový stredný priemer [pm] |
| Perfluórbután | 9756 | 1,8 | 4,9 | 5,8 |
| Pentafluorid trifluórmetylsíry | 10243 | 1,9 | 5,9 | 3,5 |
| Fluorid sírový | 9927 | 1,9 | 5,7 | 3,2 |
| Tetrametylsilán | 9947 | 1,9 | 6,1 | 3,7 |
| Vzduch | 9909 | 1,9 | 6,4 | 4,0 |
Ako to vidieť z uvedených výsledkov, výmenou plynov nenastali v rozložení veľkosti nijaké výrazné zmeny.
Výsledky in vivo
Jedna násada pripravená s každým z piatich plynov bol vyhodnotený in vivo na vlastnosti Dopplerovho zosilnenia pri 10 MHz. Disperzie boli injikované do králikov kmeňa činčila cez ušnú žilu a boli merané pomocou Dopplerovho spôsobu, kde sa ultrazvuková próba umiestnila priamo na krčnú tepnu. Zaznamenávala sa intenzita signálu a jeho tr vanie, a vypočítal sa integrál Dopplerovej krivky. Získané výsledky (pozri tabuľku 3.2) ukázali, že mikrobubliny obsahujúce perfluórbután produkovali najväčšie zosilnenie Dopplerovej intenzity. Mikrobubliny obsahujúce fluorid sírový, pentafluorid trifluórmetylsíry alebo tetrametylsilán boli iba trochu menej účinné ako Dopplerove zosilňovače ako tie, ktoré obsahovali perfluórbután, a dávali integrály v rozpätí 60 až 80 % hodnoty získanej pre perfluórbután.
Tabuľka 3.2
Výsledky vnútrožilových injekcií produktov z príkladu 3 do králikov (hodnoty sú nastavené na posun v základnej hodnote; Dopplerova jednotka je definovaná ako zvýšenie Dopplerovho signálu vo vzťahu k základnej hodnote v krvi
| Plyn | Integrované arteriálne Dopplerovo zosilnenie (NDU.s) |
| Perfluórbután* | 10361 |
| Pentafluorid trifluórmetylsíry | 8006 |
| Tetrametylsilán | 6370 |
| Fluorid sírový | 6297 |
| Vzduch | 1024 |
* Priemer z dvoch injekcii
Príklad 4
Zmrazené disperzie a lyofilizované produkty
250 mg hydrogenovaného vaječného fosfatidylserinu sa pridalo do 50 ml vody na injekciu obsahujúcej 5,4 % hmotnostných zmesi propylénglykolu a glycerolu (7 : 20 hmotnosť/hmotnosť). Zmes sa potrepala a ohriala na 80 °C päť minút, nechala sa vychladnúť na izbovú teplotu, opäť sa potrepala a pred použitím sa nechala stáť cez noc.
100 ml výsledného roztoku sa prenieslo do fľaše s guľatým dnom a kónickým hrdlom a spracovalo sa podľa postupu ako to bolo opísané v príklade 2(b). Vytvorila sa biela kašovitá disperzia. Táto disperzia sa preniesla do deliaceho lievika a centrifugovala sa pri 12 000 obrátkach za minútu počas 30 minút s výťažkom kašovitej vrstvy mikrobublín pri povrchu a so zakaleným infranatantom. Infranatant sa odstránil a nahradil sa s 50 ml vody pre injekciu. Centrifugácia sa potom zopakovala dvakrát, ale tentoraz pri 12 000 obrátkach za minútu počas 15 minút. K 6 ml výslednej disperzie sa pridalo 6 ml 30 %-nej (hmotnostné %) trehalózy; 2 ml diely tejto disperzie sa rozdelili do 10 ml fľaštičiek s plochým dnom určených špeciálne na lyofilizáciu, a fľaštičky sa ochladili na -47 °C a skladovali sa pri tejto teplote jeden deň.
Obsah polovice fľaštičiek sa po jednom dni pri -4 °C nechal rozmraziť, s výťažkom homogénnych bielych kašovitých disperzii mikrobublín plynu vhodných ako kontrastné látky pri ultrazvukových vyšetreniach. Rozmrazené dis perzie sa charakterizovali meraním rozloženia veľkosti ako to je opísané v príklade 2 (pozri tabuľku 4.1). Zostávajúce fľaštičky boli lyofilizované približne 48 hodín s výťažkom bielej vločkovitej tuhej látky. Fľaštičky sa potom preniesli do vákuovej komory, a vzduch sa odstránil pomocou vákuovej pumpy a nahradil sa perfluór-n-butánom. Pred použitím sa pridala voda a fľaštičky sa ručne opatrne potrepali niekoľko sekúnd, výsledkom čoho sa získali bublinové disperzie vhodné ako kontrastné látky na ultrazvukové vyšetrenia. Rekonštituované produkty boli charakterizované meraním rozloženia veľkosti a akustického zoslabenia pomocou spôsobov opísaných v príklade 2. Výsledky sú uvedené v tabuľke 4.1.
Tabuľka 4.1
Koncentrácia bublín, údaje o veľkosti a o akustike disperzií plynových bublín perfluór-n-butánu stabilizovaných hydrogenovaným fosfatidylserínom, spracovaných zmrazovaním a rozmrazovaním a lyoftlizáciou
| Spracovanie vzorky | Číslo kone. [106/ml] | Objemová kone. [%] | Objemový stredný priemer [pm] | Zoslabenie pri 3,5 MHz [dB/cm] | Pretrvanie po pretlaku l%] | Frekvencia pri maximálnom zoslabení [MHz] |
| Premytie | 10390 | 10,4 | 3,8 | netestované | netestované | netestované |
| Zmrazenie/ rozmrazenie | 10142 | 9,9 | 3,6 | netestované | netestované | netestované |
| Lyofilizácia | 7780 | 4,6 | 3,1 | 58,0 | 89 | 5,3 |
Príklad 5
Vystavenie pcrfluórbutánovej disperzie mikrobublín kvapaline nasýtenej vzduchom
Pripravila sa fľaštička obsahujúca lyofílizovaný materiál v atmosfére perfluórbutánu ako to bolo opísané v príklade 2(b). Do fľaštičky sa tesne pred použitím pridala voda, čím vznikla mikrobublinová disperzia.
200 ml kvapaliny Isoton II sa vystavilo účinkom vzduchu niekoľko dní pri izbovej teplote, aby sa získal plne vzduchom nasýtený roztok. Z ďalších 200 ml kvapaliny sa vo vákuovej nádobe odčerpal plyn pri 60 °C 1 hodinu a kvapalina sa nechala vychladnúť na izbovú teplotu za stáleho udržiavania vákua. Tesne pred použitím sa do fľaše vpustil vzduch.
μΐ diely mikrobublinovej suspenzie sa pridali do každej z kvapalín, a výsledné zmesi sa pred stanovením veľkosti inkubovali 5 minút (Coulter Multisizer Mark II).
V bezplynovom prostredí, kde by sa nedala očakávať nijaká difúzia plynov z kvapaliny do mikrobublín, stredný priemer mikrobublín bol 1,77 pm a 25 % mikrobublín bolo väčších ako 5 pm. V kvapaline nasýtenej vzduchom zodpovedajúca hodnota bola 2,43 pm a 0,67 %; opakované merania uskutočnené po ďalších 5 minútach ukázali, že veľkosť mikrobublín dosiahla stabilnú hodnotu.
Tieto nálezy ukazujú, že stredný priemer mikrobublín vzrástol iba o 37 %, keď boli vystavené účinkom kvapaliny nasýtenej vzduchom analogickej arteriálnej krvi, pričom iba veľmi málo mikrobublín dosiahlo veľkosť, ktorá by mohla spôsobiť blokádu krvných kapilár. Toto je v rozpore so zdvojnásobením veľkosti mikrobublín obsahujúcich vzduch/perfluórhexán v podobnom prostredí (t. j. vysoko rozriedená disperzia mikrobublín vo vode obsahujúcej rozpustený vzduch), ako to je uvedené v príklade II prihlášky WO-A-9503835.
Príklad 6
Stabilita tlaku disperzie obsahujúcej mikrobubliny perfluórbutánu
Fľaštičky obsahujúce lyofílizovaný materiál v atmosfére perfluórbutánu sa pripravili ako to bolo opísané v príklade 2(a). Do fľaštičiek sa pridala voda (2 ml) tesne pred použitím s výťažkom mikrobublinových disperzií.
Spektrá zoslabenia sa merali pre 1,5 až 8 MHz pred, počas a po aplikovaní pretlaku vzduchu pri 40 kPa (300 mm Hg); tlak sa uvoľnil po 90 sekundách. Výsledky sú uvedené v nákresoch na obr. 2, a ukazujú, že hoci zoslabenie pri 4 MHz (najvyššia hodnota pre kontrastnú látku bez aplikácie pretlaku) kleslo počas tlaku na menej ako jednu tretinu, takmer úplne (85 % až 95 %) sa obnovilo po zrušení pretlaku.
Pretlak vzduchu až na 40 kPa (300 mm Hg) bol použitý počas 90 sekúnd a zoslabenie sa meralo pri 3,5 MHz. Výsledky sú uvedené v nákresoch na obr. 3 a ukazujú dobré obnovenie zoslabenia (aspoň asi 95 %) po uvoľnení tlaku pre všetky použité hodnoty pretlaku.
Rozloženie veľkosti sa stanovilo Coulterovou analýzou vzorky bez pretlaku a vzoriek vystavených pretlakom vzduchu 20 až 40 kPa (150 a 300 mm Hg) počas 90 sekúnd. Výsledky sú uvedené v nákresoch na obr. 4 a ukazujú, že v rozpätí 1 až 10 pm sa medzi distribučnými krivkami nenašli výrazné rozdiely.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vodná disperzia plynových mikrobublín stabilizovaná amfífilným materiálom, vyznačujúca sa t ý m , že pozostáva v podstate z fosfolipidu prevažne obsahujúceho molekuly, ktoré majú jednotlivo celkový čistý náboj.
- 2. Vodná disperzia plynových mikrobublín podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že aspoň 75 % fosfolipidu pozostáva z molekúl, ktoré majú jednotlivo celkový čistý negatívny náboj.
- 3. Vodná disperzia plynových mikrobublín podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúca sa tým, že plyn obsahuje fluorid sírový alebo perfluorovaný uhľovodík obsahujúci do 7 atómov uhlíka.
- 4. Vodná disperzia plynových mikrobublín podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že plyn je perfluórbután.
- 5. Vodná disperzia plynových mikrobublín podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 4, vy značujúca sa tým, že jeden alebo viacero fosfatidylserinov tvorí najmenej 70 % fosfolipidu.
- 6. Kontrastná látka na ultrazvukové vyšetrenia na použitie v diagnostických štúdiách, vyznačujúca sa t ý m , že zahŕňa mikrobublinovú disperziu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 v injikovateľnom vodnom kvapalnom nosiči.
- 7. Spôsob prípravy kontrastnej látky podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky:i) plyn sa disperguje vo vodnom médiu obsahujúcom amfifilný materiál pozostávajúci v podstate s fosfolipidu prevažne obsahujúceho molekuly, ktoré majú jednotlivo celkový čistý náboj, na vytvorenie disperzie plynových mikrobublín stabilizovaných uvedeným amfiíilným materiálom;ii) disperzia sa lyofilizuje v prítomnosti kryoprotektívnej a/alebo lyoprotektívnej látky na získanie sušeného produktu zahŕňajúceho kryoprotektívnu a/alebo lyoprotektivnu matricu obsahujúcu plynom plnené, v podstate sférické dutiny alebo vakuoly obklopené jednou alebo viacerými vrstvami amfifilného lipidu; a iii) sušený produkt sa rekonštituuje vo vodnom injikovateľnom kvapalnom nosiči.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že plyn použitý v kroku (i) je fluorid sírový alebo perfluorovaný uhľovodík obsahujúci do 7 atómov uhlíka.
- 9. Spôsob podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa t ý m , že amfifilný materiál obsahujúci vodné médium použitý v kroku (i) ďalej obsahuje jednu alebo viaceré prísady zvolené zo skupiny alkoholov alebo polyolov.
- 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 9, vyznačujúci sa tým, že pred krokom (ii) sa disperzia stabilizovaná amfifilným materiálom vytvorená v kroku (i) premýva a mikrobubliny sú fŕakcionované podľa veľkosti.
- 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 10, vyznačujúci sa tým, že kryoprotektívnou a/alebo lyoprotektívnou látku je fyziologicky prijateľný cukor.
- 12. Použitie vodnej disperzie plynových mikrobublín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na prípravu lyofilizovaného zvyšku prostredníctvom lyofilizácie tejto disperzie.
- 13. Matrica uvoľňujúca mikrobubliny, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa matricový štruktúrny materiál obsahujúci množstvo plynom plnených, v podstate sférických dutín alebo vakuol obklopených vrstvami amfifilného materiálu pozostávajúceho v podstate z fosfolipidu prevažne obsahujúceho molekuly, ktoré majú jednotlivo celkový čistý náboj.
- 14. Matrica podľa nároku 13, vyznačujúca sa t ý m , že štruktúrnym materiálom matrice je uhľohydrát.
- 15. Matrica podľa nároku 13 alebo 14, vyznačujúca sa tým, že najmenej 75 % fosfolipidu pozostáva z molekúl, ktoré majú jednotlivo celkový čistý negatívny náboj.
- 16. Matrica podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 15, vyznačujúca sa tým, že plyn zahŕňa fluorid sírový alebo perfluorovaný uhľovodík obsahujúci do 7 atómov uhlíka.
- 17. Matrica podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 16, vyznačujúca sa tým, že jeden alebo viacero fosfatidylserínov tvorí najmenej 70 % fosfolipidu.
- 18. Ultrazvuková kontrastná látková kompozícia obsahujúca ako prvý komponent matricu podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že matricovým mate riálom je sacharóza a plynom je perfluórbután, a ako druhý komponent injikovateľný vodný kvapalný nosič, pričom prvý komponent je obsiahnutý v prvej komore a druhý komponent je obsiahnutý v druhej komore dvojkomorového skladovacieho prostriedku.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9603466.5A GB9603466D0 (en) | 1996-02-19 | 1996-02-19 | Improvements in or relating to contrast agents |
| GBGB9611894.8A GB9611894D0 (en) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Improvements in or relating to contrast agents |
| GBGB9625663.1A GB9625663D0 (en) | 1996-12-11 | 1996-12-11 | Improvements in or relating to contrast agents |
| PCT/GB1997/000459 WO1997029783A1 (en) | 1996-02-19 | 1997-02-19 | Improvements in or relating to contrast agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK112698A3 SK112698A3 (en) | 1999-04-13 |
| SK284200B6 true SK284200B6 (sk) | 2004-10-05 |
Family
ID=27268137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1126-98A SK284200B6 (sk) | 1996-02-19 | 1997-02-19 | Vodná disperzia plynových mikrobublín, kontrastná látka s jej obsahom, spôsob prípravy kontrastnej látky a jej použitie |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6221337B1 (sk) |
| EP (2) | EP0881915B1 (sk) |
| JP (1) | JP4418033B2 (sk) |
| KR (1) | KR100500334B1 (sk) |
| CN (1) | CN1278740C (sk) |
| AP (1) | AP890A (sk) |
| AT (1) | ATE238072T1 (sk) |
| AU (1) | AU726503B2 (sk) |
| BG (1) | BG102758A (sk) |
| CA (1) | CA2246779C (sk) |
| CZ (1) | CZ293986B6 (sk) |
| DE (1) | DE69721235T2 (sk) |
| EA (1) | EA001135B1 (sk) |
| EE (1) | EE04224B1 (sk) |
| ES (1) | ES2197986T3 (sk) |
| HK (1) | HK1014872A1 (sk) |
| HU (1) | HU229090B1 (sk) |
| IL (1) | IL125748A (sk) |
| NZ (1) | NZ331509A (sk) |
| OA (1) | OA10839A (sk) |
| PL (1) | PL328406A1 (sk) |
| PT (1) | PT881915E (sk) |
| SK (1) | SK284200B6 (sk) |
| TR (1) | TR199801613T2 (sk) |
| WO (1) | WO1997029783A1 (sk) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU784367B2 (en) * | 1996-08-02 | 2006-03-16 | Ge Healthcare As | Improvements in or relating to contrast agents |
| EP0918546B1 (en) | 1996-08-02 | 2008-10-15 | GE Healthcare AS | Improvements in or relating to contrast agents |
| EP0968000B1 (en) * | 1997-08-12 | 2003-10-29 | Bracco Research S.A. | Administrable compositions and methods for magnetic resonance imaging |
| GB9717476D0 (en) * | 1997-08-18 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9717589D0 (en) * | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9717588D0 (en) * | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9717542D0 (en) | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9726773D0 (en) | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to ultrasonagraphy |
| AU3719799A (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-16 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to separation processes |
| GB9813568D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to cardiac imaging |
| US6514209B1 (en) | 1999-06-07 | 2003-02-04 | Drexel University | Method of enhancing ultrasonic techniques via measurement of ultraharmonic signals |
| US20030103960A1 (en) * | 1999-12-22 | 2003-06-05 | Pierre Philippart | Sealant and bone generating product |
| WO2001091805A2 (en) | 2000-06-02 | 2001-12-06 | Bracco Research Usa | Compounds for targeting endothelial cells |
| NO20004795D0 (no) | 2000-09-26 | 2000-09-26 | Nycomed Imaging As | Peptidbaserte forbindelser |
| US6984373B2 (en) | 2000-12-23 | 2006-01-10 | Dyax Corp. | Fibrin binding moieties useful as imaging agents |
| KR100373712B1 (ko) * | 2000-12-23 | 2003-02-25 | 사회복지법인삼성생명공익재단(삼성서울병원) | 초음파 조영제 및 그의 제조방법 |
| WO2002080774A2 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Bracco Research S.A. | Method for improved measurement of local physical parameters in afluid-filled cavity |
| US20050239746A1 (en) * | 2002-02-01 | 2005-10-27 | Penkler Lawrence J | Pharmaceutical composition |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| EP1587944A4 (en) | 2002-03-01 | 2007-03-21 | Dyax Corp | KDR AND VEGF / KDR BINDING PEPTIDES AND THEIR USE FOR DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC PURPOSES |
| AU2003213730A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Bracco International B.V. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| NO20024755D0 (no) * | 2002-10-03 | 2002-10-03 | Amersham Health As | Metode |
| WO2004049950A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Amersham Health As | Ultrasound triggering method |
| WO2004069284A2 (en) | 2003-02-04 | 2004-08-19 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
| US20070128117A1 (en) * | 2003-02-04 | 2007-06-07 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
| DK2949658T3 (en) | 2003-03-03 | 2018-10-01 | Dyax Corp | Peptides that specifically bind HGF receptor (cMet) and uses thereof |
| US20060222694A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-10-05 | Oh Choon K | Stabilized topotecan liposomal composition and methods |
| US20050019379A1 (en) | 2003-07-22 | 2005-01-27 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wipe and methods for improving skin health |
| NO20035401D0 (no) * | 2003-12-04 | 2003-12-04 | Amersham Health As | Metode |
| ES2531751T3 (es) * | 2003-12-22 | 2015-03-18 | Bracco Suisse Sa | Montaje de microvesícula rellena de gas con componente activo para imagenología de contraste |
| JP5513708B2 (ja) * | 2003-12-22 | 2014-06-04 | ブラッコ・シュイス・ソシエテ・アノニム | 造影イメージング用の気体封入マイクロベシクル・アセンブリー |
| US7025726B2 (en) | 2004-01-22 | 2006-04-11 | The Regents Of The University Of Nebraska | Detection of endothelial dysfunction by ultrasonic imaging |
| CN101005858A (zh) | 2004-08-18 | 2007-07-25 | 伯拉考开发股份有限公司 | 用于反差成像的充气微泡组合物 |
| WO2006044997A2 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | System and method for localized measurement and imaging of viscosity of tissues |
| WO2006044996A2 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | System and method for automated boundary detection of body structures |
| CN100574809C (zh) * | 2005-01-10 | 2009-12-30 | 重庆海扶(Hifu)技术有限公司 | 一种高强度聚焦超声治疗用氟碳乳剂类助剂及其应用 |
| CN100427142C (zh) * | 2005-01-10 | 2008-10-22 | 重庆海扶(Hifu)技术有限公司 | 一种高强度聚焦超声治疗用助剂及其筛选方法 |
| US10687785B2 (en) | 2005-05-12 | 2020-06-23 | The Trustees Of Columbia Univeristy In The City Of New York | System and method for electromechanical activation of arrhythmias |
| WO2007035721A2 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ultrasound method to open blood brain barrier |
| ES2428964T3 (es) | 2005-12-09 | 2013-11-12 | Bracco Suisse Sa | Conjugados de vectores específicos de una diana-fosfolípidos |
| EP1797919A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-20 | Bracco Research S.A. | Liquid transfer device for medical dispensing containers |
| AR059193A1 (es) | 2006-01-31 | 2008-03-12 | Bayer Schering Pharma Ag | Modulacion de la actividad de mdl-1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
| EP2076179B1 (en) | 2006-08-01 | 2018-07-04 | Stichting voor de Technische Wetenschappen | Pulse inversion sequences for nonlinear imaging |
| US8150128B2 (en) * | 2006-08-30 | 2012-04-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and method for composite elastography and wave imaging |
| US9446156B2 (en) | 2006-09-05 | 2016-09-20 | Bracco Suisse S.A. | Gas-filled microvesicles with polymer-modified lipids |
| EP2005970A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Berlin Science Partners GmbH i.V. | Bildgebende Diagnostik durch Kombination von Kontrastmitteln |
| WO2011035312A1 (en) | 2009-09-21 | 2011-03-24 | The Trustees Of Culumbia University In The City Of New York | Systems and methods for opening of a tissue barrier |
| JP2010005512A (ja) * | 2008-06-25 | 2010-01-14 | Kao Corp | 微細気泡前駆体組成物 |
| GB0811856D0 (en) * | 2008-06-27 | 2008-07-30 | Ucl Business Plc | Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses |
| WO2010014977A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods for matching and imaging tissue characteristics |
| WO2010030779A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Isolation of microbubbles of selected size range from polydisperse microbubbles |
| WO2010030819A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods for opening a tissue |
| EP2470287A4 (en) | 2009-08-28 | 2015-01-21 | Univ Columbia | SYSTEMS, METHODS AND DEVICES FOR PRODUCING GAS-FILLED MICROBUBBLES |
| US9107950B2 (en) * | 2009-09-15 | 2015-08-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems, methods, and devices for microbubbles |
| WO2011035254A1 (en) * | 2009-09-21 | 2011-03-24 | Drexel University | Stabilized ultrasound contrast agent |
| US8834846B2 (en) | 2010-05-06 | 2014-09-16 | Bruker Biospin Corporation | Fluorescent NIRF activatable probes for disease detection |
| WO2012019172A1 (en) * | 2010-08-06 | 2012-02-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Medical imaging contrast devices, methods, and systems |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| WO2012162664A1 (en) | 2011-05-26 | 2012-11-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods for opening of a tissue barrier in primates |
| BR112014026783B1 (pt) | 2012-04-30 | 2020-12-15 | Ge Healthcare As | Processo para preparar um recipiente enchido com uma composição |
| KR102139393B1 (ko) | 2012-06-26 | 2020-07-29 | 지이 헬스케어 에이에스 | 기체 미세기포를 포함하는 조성물의 제조 |
| WO2014059170A1 (en) | 2012-10-10 | 2014-04-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods for mechanical mapping of cardiac rhythm |
| WO2014096165A2 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Bracco Suisse Sa | Gas-filled microvesicles |
| US9255907B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-02-09 | Empire Technology Development Llc | Identification of surgical smoke |
| AU2014228815B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-18 | The Regents Of The University Of California | Peptides having reduced toxicity that stimulate cholesterol efflux |
| US9247921B2 (en) | 2013-06-07 | 2016-02-02 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods of high frame rate streaming for treatment monitoring |
| US10322178B2 (en) | 2013-08-09 | 2019-06-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods for targeted drug delivery |
| US10028723B2 (en) | 2013-09-03 | 2018-07-24 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods for real-time, transcranial monitoring of blood-brain barrier opening |
| GB201405735D0 (en) * | 2014-03-31 | 2014-05-14 | Ge Healthcare As | Ultrasound precursor preparation method |
| SI3233136T1 (sl) | 2014-12-18 | 2019-08-30 | Bracco Suisse Sa | Formulacije s plinom napolnjenih usmerjenih mikroveziklov |
| CN107708742B (zh) * | 2015-06-10 | 2021-01-15 | 学校法人帝京大学 | 诊断治疗用气泡制剂(tb)及其使用方法 |
| CN107233583B (zh) * | 2016-03-29 | 2020-04-24 | 北京飞锐达医疗科技有限公司 | 一种具有超长持续时间的超声造影剂及其制备方法 |
| GB201821049D0 (en) * | 2018-12-21 | 2019-02-06 | Ge Healthcare As | Ultrasound contrast agent and methods for use therof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5585112A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| IN172208B (sk) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| DE4100470A1 (de) * | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Echokontrastmittel |
| GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| DE4328642A1 (de) * | 1993-08-26 | 1995-03-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Ultraschallkontrastmittel |
| GB9511488D0 (en) * | 1995-06-07 | 1995-08-02 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5846517A (en) * | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
-
1997
- 1997-02-19 JP JP52913197A patent/JP4418033B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 HU HU9900813A patent/HU229090B1/hu unknown
- 1997-02-19 SK SK1126-98A patent/SK284200B6/sk unknown
- 1997-02-19 NZ NZ331509A patent/NZ331509A/xx unknown
- 1997-02-19 CN CNB971931895A patent/CN1278740C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 EP EP97905222A patent/EP0881915B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 EE EE9800249A patent/EE04224B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 IL IL12574897A patent/IL125748A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 WO PCT/GB1997/000459 patent/WO1997029783A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-19 AU AU18847/97A patent/AU726503B2/en not_active Ceased
- 1997-02-19 PT PT97905222T patent/PT881915E/pt unknown
- 1997-02-19 TR TR1998/01613T patent/TR199801613T2/xx unknown
- 1997-02-19 EA EA199800745A patent/EA001135B1/ru active IP Right Revival
- 1997-02-19 AP APAP/P/1998/001319A patent/AP890A/en active
- 1997-02-19 EP EP03008699A patent/EP1331013A3/en not_active Withdrawn
- 1997-02-19 KR KR10-1998-0706415A patent/KR100500334B1/ko active IP Right Grant
- 1997-02-19 CZ CZ19982625A patent/CZ293986B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 ES ES97905222T patent/ES2197986T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 PL PL97328406A patent/PL328406A1/xx unknown
- 1997-02-19 DE DE69721235T patent/DE69721235T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 CA CA002246779A patent/CA2246779C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 AT AT97905222T patent/ATE238072T1/de not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-14 OA OA9800144A patent/OA10839A/en unknown
- 1998-08-19 US US09/136,410 patent/US6221337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-09 BG BG102758A patent/BG102758A/xx unknown
-
1999
- 1999-01-08 HK HK99100075A patent/HK1014872A1/xx unknown
-
2001
- 2001-02-15 US US09/783,793 patent/US20010010811A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-11-22 US US10/302,800 patent/US20030202942A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-04 US US11/073,027 patent/US20050201942A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6221337B1 (en) | Microbubbles surrounded by a monolayer of negatively charged phospholipids as contrast agents | |
| US6193952B1 (en) | Stabilized gas emulsions containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement | |
| US9364569B2 (en) | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof | |
| CZ262698A3 (cs) | Kontrastní prostředek pro zobrazování ultrazvukem a způsob jeho výroby | |
| CA2262908A1 (en) | Contrast agents for ultrasound imaging of the liver | |
| US6217850B1 (en) | Method of making lyophilized microbubble compositions useful as contrast agents | |
| EP1228770B1 (en) | Lyophilisable contrast agent comprising gas microbubbles | |
| US6613306B1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| US7083778B2 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| US20050025710A1 (en) | Reconstitutable formulation and aqueous suspension of gas-filled microvesicles for diagnostic imaging | |
| WO1999008716A2 (en) | Process for preparation of lyophilised contrast agents | |
| US20060034771A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| US20010008626A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| US20030185759A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| US20030194376A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| AU784367B2 (en) | Improvements in or relating to contrast agents | |
| US20010012507A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| US20020119102A1 (en) | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low ostwald coefficients | |
| NO318875B1 (no) | Ultralydkontrastmiddel |