HU229090B1 - Improvements in or relating to contrast agents - Google Patents
Improvements in or relating to contrast agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU229090B1 HU229090B1 HU9900813A HUP9900813A HU229090B1 HU 229090 B1 HU229090 B1 HU 229090B1 HU 9900813 A HU9900813 A HU 9900813A HU P9900813 A HUP9900813 A HU P9900813A HU 229090 B1 HU229090 B1 HU 229090B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- gas
- matrix
- dispersion
- contrast agent
- phospholipid
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 78
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 21
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 claims description 10
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 claims description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 7
- -1 phosphorus lipid Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims description 6
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 claims description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 abstract 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 125
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 17
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 11
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 5
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000033921 delayed sleep phase type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- ZVXOHSHODRJTCP-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4-heptafluoro-4-(trifluoromethyl)cyclobutane Chemical compound FC(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F ZVXOHSHODRJTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- BCNXQFASJTYKDJ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5-nonafluoro-5-(trifluoromethyl)cyclopentane Chemical compound FC(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCNXQFASJTYKDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- TXLHNFOLHRXMAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylphenoxy)-n,n-diethylethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 TXLHNFOLHRXMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABQLAMJAQZFPJI-UHFFFAOYSA-N 3-heptyloxolan-2-one Chemical compound CCCCCCCC1CCOC1=O ABQLAMJAQZFPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AANMVENRNJYEMK-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC(C)C1CCC(=O)C=C1 AANMVENRNJYEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N bromotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Br RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007925 intracardiac injection Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000011555 saturated liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QTJXVIKNLHZIKL-UHFFFAOYSA-N sulfur difluoride Chemical class FSF QTJXVIKNLHZIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 2
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 2
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RKIMETXDACNTIE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-dodecafluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F RKIMETXDACNTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,4,4-hexafluorobuta-1,3-diene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)=C(F)F LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 description 1
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N Chlorofluoromethane Chemical compound FCCl XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 240000001980 Cucurbita pepo Species 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100038026 DNA fragmentation factor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101000931570 Dictyostelium discoideum Farnesyl diphosphate synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000950906 Homo sapiens DNA fragmentation factor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BLLJRFULRCWWBR-UHFFFAOYSA-N P1[C-]=C(C=C1)C(=O)O Chemical compound P1[C-]=C(C=C1)C(=O)O BLLJRFULRCWWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- ZGMCLEXFYGHRTK-UHFFFAOYSA-N [Fe].[Ce] Chemical compound [Fe].[Ce] ZGMCLEXFYGHRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013155 cardiography Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 150000002321 glycerophosphoglycerophosphoglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000013586 microbial product Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229960003753 nitric oxide Drugs 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 description 1
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 description 1
- LGUZHRODIJCVOC-UHFFFAOYSA-N perfluoroheptane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F LGUZHRODIJCVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005062 perfluorophenyl group Chemical group FC1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)* 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)CO.OCC(O)CO MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- PPPHYGCRGMTZNA-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC(F)(F)F PPPHYGCRGMTZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009489 vacuum treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Description
A találmány tárgya kontrasztanyag diagnosztikai vizsgálatokban történő alkalmazásra, amely tartalmazza olyan biokompatibilis gázt tartalmazó, stabilizált mikrobuborékok injektálható vizes hordozóban készült diszperzióját, ahol a stabilizálás lényegében foszfolipid molekulákból álló amfifil anyaggal történik, amely foszfolipid túlnyomórészt olyan molekulákat tartalmaz, amelyek mindegyike átlagos nettó töltéssel rendelkezik.
A találmány vonatkozik továbbá a találmány szerinti gáz mikrobuborék vizes diszperziót tartalmazó kontrasztanyag előállítására, valamint a kontrasztanyagot tartalmazó liofilizált mátrixra.
A találmány szerinti kontrasztanyag és mátrix különösen alkalmas ultrahangos diagnosztikai eljárásoknál történő felhasználásra.
T sváb b fej teszt et t kö Bír a sxfca n y a go k
A találmány új, gáztartalmú kontrasztanyagokra vonatkozik, amelyek diagnosztikai leképezésnél .alkalmazhatók. Közelebbről, a találmány szerinti kontrasztanyagok foszíbkpid-stabilizált gáz mikróbuhorékokat tartalmaznak. A találmány vonatkozik továbbá a gáztartalmá kontrasztanyagok éj előállítási-eljárására is.
Ismeri, hogy az. ultrahangos leképezés egy értékes diagnosztikai eszköz, így például az érrendszer tanulmányozásában, különösen a kardiográfjában, valamint a szö vetek rntkroerezetének vizsgálatában. Különböző kontrasztanyagokat ajánlottak már eddig is a kapod akusztikus képek javítására, ilyenek pékiául a szilárd részecskék szuszpeaziói, emulgeált fólyadékcseppek, .gázbuborékok, yalamint kapszulázott gázok vagy folyadékok. Általában elfogadott, hogy a kis sűrűségű kontrasztanyagok, amelyek könnyen ősszenyomhatók, különösen hatásosak az-.általuk generált akusztikus vísszaszórás viszonylatában és ezért különleges érdeklődésre tartónak számot a gáztartalmú és gázt generáló rendszerek.
A gáztart al mű kontraszt közegekről ismert az is, hogy hatásosak a mágneses rezonancia (MR) leképezésnél,, például miut szaszeeptlfeilitás kontrasztanyagok, amelyek esökkeiHik az MR jel intenzitást. Az-oxigéntartalmú kontrasztauyagok szintén potenciálisan hasznos paratnágneses MR kontrasztanyagot jelentenek.
Továbbá, a rö-nigcnsagaras- leképezés területén megfigyelték, bogy gázok, így például szén-dioxíd alkalmazható: negatív orális kontrasztanyagként vagy intravaszkulárís kontrasztanyagként,
A .radioaktív gázok, így például inért gázok, így például xenon radioaktív izotópjait szintén javasolták felhasználni a szeíntigráfíában, így például vérrögők ibíood poci) leképezésére.
Kezdeti, vizsgálatoknak, .amelyek íiz-io-lőgia-slag elfogadható anyagokból intrakardiálís injekciót követően in vivő íéjiödő gázbuborékokra vonatkoztak, kimutatták, hogy az ilyen buborékok potenciálisan hatásosak mist kontrasztanyagok az echográftában; az ilyen teehxukák azonban igen komoly mértékben korlátozottak a gyakorlatban a szabad buborékok rövid élettartama miatt. Fontosak ennek következtében az olyan módszerek, amelyekkel ezeket a gázbuborékokat stabilizálni lehet az ec-hokardiográfíában és más ultrahangos vizsgálatoknál, például emulgeálószerek, olajok, sűrítőanyagok vagy cukrok, alkalmazásával vagy a gáz vagy annak prekurzojának különböző rendszerekbe történő befoglalásával vagy kapszulázásával, így például porózus, gáztartalmú mikrorészecskék vagy kapszulázott gáz mikrobahorékok alkalmazásával.
A technika állása szerint, ismert a fo-szfoiipidek alkalmazása. gáztartalmú ultrahangos kontrasztanyagok komponenseként. így például az US-A-4 900 540 szánté szabadalmi leírásban fos.zfoli.pid líposzóraák&l tartalmazó ultrahangos kontrasztanyagot ismertetnek, amelyekben egy Hp-iá kettős réteg fogja körűi a gázt vagy gáz prekurzori tartalmazó bezárt készítményt. A kapszulázott anyag tipikusan .egy gáz prekurzor, így például egy vizes, nátríum-nidrogén-karbonát, amelyről ismert, bogy szén-dioxidot fejleszt az adagolást követően a test pH -jácak való kitétel
révén, A kapott liposzóma magja ezután exirétu kis méretű mikrohnborékokat tartalmazó. folyadékai fog magába foglalni, amely csak 'korlátozott echogéa hatású a kis mérete révén.
A WO-A-91 I 5244 számú közzétételi iratban ultrahangos kontrasztanyagot ismertetnek, amely levegő vagy más gáz aArobebörékekat tartalmaz egy folyadék-töltőit liposzóma szuszpenzióban, amely liposzóma láthatóan a nnkrobáborékek stabilizálására szolgál. Az ilyen rendszerek különbőznek a fentiekben említett US-A-4 9Ö0 540 számú szabadalmi leírásban ismertetett rendszerektől, amelyekben a levegő vagy más gáz a liposzómán belül van,
A WO-A-92 11§?3 számú közzétételi iratban vizes készítményt ismertetnek mikrobuhoréko-fc abszorbeáiására és stabilizálására és amely ily módon ultrahangos kontrasztanyagként szolgál, a készítmény po.li(etUéa-©xi)Zpo.li(propitén-ozi}· polimereket és negatív töltésű fo-szfol ipideket tartalmaz. A polimer és a foszfolipiáek közötti tömegarány tipikusan 3:1.
Á WÖ-A-92 22247 szarná közzétételt iratban ultrahangos kontrasztanyagokat ismertetnek, amelyek gáz-töltetű 1 iposzómákat tartalmaznak, azaz liposzómákat, amelyek a belsejükben lényegében folyadék-mentesek, ismertetik továbbá az előállításukat is vákuum szárítása» gáz instilláctós módszerrel. Az ilyen gázzal töltött liposzómák gél állapotú, rázással végzett gáz ihstilláeíós módszerrel való előállítását ismertetik a WO-A-94 23780 számú közzétételi iratban. Gáz-töltetű lipld kettős rétegű ultrahangos kontrasztanyagokat, amelyek dipalmitoil-foszfatí-dil-kolínből álló kettős réteget tartalmaznak, szintén ismertek (fingét és mtársai, Investigative Radiology 29, S-upplement 2, S134-S136 (1994jr.
A WÖ-á-94 09329 számú közzétételi iratban injektálható készítményt ismertetnek, amely vizes hordozóanyagban szaszpendált gáz mikre buborékokból ólt és amely legalább egy foszfolipid stabilizátört tartalmaz, amelynek koncentrációja a hordozóban kisebb mint Ö,01 tömeg^», de azonos vagy a feletti érték, amelynél a foszfolipid .molekulák csak a gáz mikrob-aborék-folyadék érintkezési felületen vannak jelen. A foszfolipid mennyisége ezért olyas alacsony lehet, amely-egyetlen, a gáz rníkrobúhorékok felületén kialakuló réteg kialakulásához szükséges, az így kapott filmszerű szerkezet stabilizálja a buborékokat az összeeséssel vagy öszszenövéssel szemben, ilyen alacsony foszfolipid koncentrációk alkalmazásával nem képződnek liposzóma-szerö felületi kettős réteggel rendelkező reikrobnborékok.
A technika állása szerint foglalkoznak továbbá a gázok kiválasztásával gáz míkróbuborékokat tartalmazó ultrahangos kontrasztanyagokhoz azok tulajdonságainak javítására, így például a stabil itás, valamint az echogéa hatás időtartamának javítására. így például a WO-A-93 05819 számú közzétételi iratban javasolják s-zabad gáz míkrob-uborékok alkalmazását, amelyek Q koefficiense nagyobb mint 5, amely Q jelentése
- 4.0 x lö ' x p/CsD ahol ρ jelentése a gáz sűrűsége kg/ur-ben, Cs jelentése a gáz vízben való oldhatósága mól/l-ben és D jelentése a gáz diffúzióképessége az .oldatban crnVmp értékben-kifejezve. A hivatkozott publikációban részletesen ismertetnek gázokat, amelyek ezt a követelményt kielégítik.
Az EP-A-554 213 számú szabadalmi leírásban javasolják a gáz-töltetű míkrobu-be-rékokn-ak nyomás alatti öaszeesésssl .szembeni ellenállás -fokozására legalább egy gáz bevezetését, amely- 3 -
sek vízben való oldhatósága·, gáz/iiter vízben kifejezve standard kő-rültnények között, osztva a molekulatömeg négyzetgyökével, nem haladja meg: a 0,003-mzt. Előnyős gázként említik ilyen célra a kén-hexaíluoridet, szelén-hexaíluoridot és különböző Fr-eon@-okat. Az ilyen gázok .alkalmazhatók' többek között a foszfolipid-tartalmú készítményekbe», amelyeket a fentiekben említett WO-A-92 15244 számú közzétételi iratban ismertetnek.
Schneider és munkatársai (Schneider és mtársai, ínvestigative Radsology 30(8), 451-45 7 (1995)) (éj itlírabáíigös kontrasztanyagot ismertetnek, amely kén-hexaduoríd--töltött mikrobuborékokat tartalmaz és amely-egy poííetíléngltkol 4ÖÖŐ-bö.l ésdísztearo-il-fószfatidíl-kolin és- dipalmitoil-fe-sz-fatidil-gíi-ceriu foszfoRpidek kombinációjából álló keverékkel vas stabilizálva. A k.én-h«xaíluori:d alkalmazása a levegő- helyett, szerintük javítja a nyomással szembeni ellenállást, amely nyomás növekszik a bal sztvfélben a szívösszehúzódás során.
A WO-A-95 05835 számú közzétételi Iratban gázkeveréket tartalmazó mikrobuborékok alkalmazását javasolják, amely gázkeverék összetételénél Ftgyelembo veszik a gáz parciális nyomásértékeit a mikrobuborékok. belsejében és külsejében egyaránt és- így figyelembe van véve a mikrobaborékok méretére: kifejteit ozmotikus- nyomás. Egy reprezentatív keverék alacsony gőznyomású és a vérben vagy a szérumban korlátozott old'ható-ságú gázt (például flaork-a-rbont) tartalmaz egy másik gázzal kombi náciéban, amely gyorsabban cserélhető ki a -normál vérben vagy szérumban jelenlévő gázokkal (péidáfo nitrogén, oxigén, szén-dloxid vagy ezek keveréke).
A WO-A-95 1Ő4Ő-7 számú közzétételi iratban ultrahangos kontrasztanyagok alkalmazását javasolják, amely A és H gázok keverékét tartalmazza, ahol a B gáz mennyisége 0,5-41 tf%, molekulatömege o.agyobb mint 80 dalion és a vízben való oldhatósága 0,9283 rnl/mi víz .standard körülmények között, a keverék, kiegészítő része A -gáz. Reprezentatív A gázként említik, a levegőt, oxigént, nitrogént·, széa-dioxidot és ezek keverékét. Reprezentatív B gázként említik, a flnortartalmú gázokat, így kén-Hexafiuoridot és különböző perflaorozott -szénhidrogéneket,. Az ilyen kontrasztanyagban előnyös stabilizátorok például a foszfolipídek.
A technika állása szerint ismert kontrasztanyagok fo.szfolipidként például íecitíaeket (azaz foszfatídíl-kolíao-kat), Így példán! természetes Íecitíneket, például tojássárga foeiíint vagy szójabab Iecidnt, valamint szintetikus vagy sz-emi--szio.t-es.ikus Íecitíneket, így például dimírisztoil-foszíatídil-kolin-f, dipatótoil-lószfaddii-ko-list vagy disztearoil-foszfatidU-kolist tartalmaznak; továbbá foszfatí-dinnavakat;· foszfaíidil-etano-l-aminokat; fo-szfatidil-szeréneket, foszfotidil-glicerineket, foszfatiáíl-inozitokat, kardio-lipíneket, sfin-gomiehneket, továbbá ezek keverékét, valamint más- lipidekkei, igv például koleszterinnel alkotott keverékét. A legáltalánosabban alkalmazott foszfoiipldsek a lecitin-szárm-azékek tűnnek, feltehetően a természetes forrásokból való könnyű hozzáférhetőségük alapján. Az adalékokat, igy például a koleszterint, 50 tömegé® mennyiségig terjedő mennyiségben alkalmazzák (WO-A-91 .152-44 és WQ-A-S4 09829), míg a WO-A-92 2224? számú közzétételi Iratban legalább kis mennyiségű (páldátil kb. 1 mől%) negatív töltésű iipid (például foszfaddii-szerin vagy egy zsírsav) alkalmazását javasolják a stabilitás növelésére. A WO-Á-94 28780 számú közzétételi irat szerint az előnyös foszfolipid .készítmény dipaimí ioil-foszfsddil-koliní, polletiiénglikoi SOöő-szubsz'tituált dipalmit'oíi.l-foszfati-dii-e-ta.a.ol-4♦ «888 8« «»». »4 *J « » 8 »..ϊ » » *» ί ί „· ** ’ ”· *♦ ·8 8 ·.,* *'
-amint és ájpaimstoil-foszfatidiasawt tartalmaz, amelyek mólaránya 87:8:5. .A WÖ-A-94 09829 és ΆΌ-Α-95 16467 számú közzétételi iratok szerint egy tipikus kevert: foszíolipsd készítmény diaraehÍdoil-foszfotidíi-koíínt és dípalnntoii-foszfatídínsavaí tartalmaz, amelyek tömegaránya 100:4, bár a másodikként említett leírásban azonos mennyiségű disstesroil-foszfotídii-kolinfeól és dipalmitoií-föszlaíidil-glieerísböl álló kombi náciét is ismertetnék.
Az előző összefoglalásból kitűnik, hogy az ismert foszfoltpíá-tartaímű· mikrobuborék szuszpenziókat tartalmazó kontrasztanyagokban a foszfolipid-taríalom legalább 50% a semleges fosziőíipid, így lec-itin. Leggyakrabban csak igen kis mennyiségű, így például 5% mennyiségű tőkéssel rendelkező föszfoítpid vas jelen.
A találmányunk azon a felismerésen alapul, begy a túlnyomó részben töltéssel; rendelkező foszfolipídek alkalmazása mist lényegében egyesien, amfóli komponens, a mikrobuborék”
-tartaimú kontrasztanyagokban értékes és nem várt előnyöket biztosit azoknak s stabilitás és akusztikus tulajdonságuk alapján. Bár nem kívánjuk magunkat semmilyen teóriához kötni, ágy gondoljuk, hogy a töltéssel rendelkező íoszfoispid membránok közötti elektrosztatikus taszítás elősegíti a stabil és stabilizáló hatású monorétegek kialakulását a raikrofeuborék-hordoző folyadék érintkezési felületén; az ilyen vékony •m.embráao-k tlsxibi.iitása és defortnálhatósága fokozza a termék echogén tulajdonságát viszonyítva a gáztöltetű fiposzőmákhoz, amelyek, egy vagy több lipíd kettős réteget tartalmaznak.
Felismertük továbbá, hogy a töltéssel rendelkező foszfoilpidek alkalmazása lehetővé teszi olyan mikrobuborékok kontrasztanyagok biztosítását, amelyek előnyös tulajdonságúnk például a stabilitás, díszpergálhatőság. és összeesésseí szembeni ellenállás szempontjából anélkül, hogy szükség lenne adalékok, Így például további felületaktív anyagok és/vagy viszkozitá.s-fokozók alkalmazására és ily módon a kontrasztanyag szervezetbe való injekció-zásával a bevitt komponensek mennyiségét minimális értéken lehet tartani, Így például, a mikrobuborék töltéssel rendelkező felülete minimalizálja vagy megakadályozza az aggregációjukat az elektrosztatikus taszítás révén.
így a találmány szerinti megoldás egyik kiviteli módozata kontrasztanyagra vonatkozik, amely a diagnosztikai vizsgálatoknál alkalmazható és amely egy injektálható vizes hordozóanyagban szuszpendálva gáz mikrobaborékokat tartalmaz, amelyek foszfolipid tartalmú araíifil anyaggal vannak stabilizálva és amelyre jellemzik hogy az amfiíil anyag lényegében főleg töltéssel rendelkező foszfolipld molekulákból áll.
A találmány szerinti kontrasztanyagban a foszfolipid anyagtmk legalább 75%-a, előnyösen a teljes mennyisége olyan molekulákból áll, amelyek nettó adagos töltéssel rendelkeznek az előállítás és/vagy fölhasználás sorás, amely töltés leltet pozitív vagy még előnyösebben negatív, Fékiaképpes a pozitív töltésű fosztó! ipidek közül említjük a föszístídinxav-észíerekeí, így például a dipalmitoii-foszfatiőinsav vagy disztearojl-foszfoíidinsav amino alkoholokkal, így például hídroxi-etílés-díaminnai alkotott észtereit. A negatív töltésű foszfoüpidok közül emlitjük a természetben előforduló (például szójabab vagy tojássárga eredetű), szemi-színteiikus (például részlegesen vagy teljesen hidrogénezett k valamint szintetikus foszfotidil-szerineket, foszíaiidü-glicerineket, foszfaíídii-iooziíűkaí, foszfatídihavakat és kardi©!spineket. Az ilyen, fossColípidek zsírsav-csoportja általában 14-22 szénatomot tartalmaz, így például pateiteil- vagy sztearoil••csoportokat.. Az ilye·» töltéssel rendelkező íoszfolipidek lizo formái szintén alkalmazhatók a találmány értelmében, a lizo·” forma azt jelzi, hogy a toszibüpid csak egy zsírsavcsoportot tartalmaz, ez elenyöseu egy észterkötéssel kapcsolódik, a g:iíceri.!-ré$z I-helyzetű szénatomjához. A töltéssel rendelkező ícszfbltpidek 11 yen lizo formáit előnyösen két zsírsav-csoportot tartalmazó töltéssel rendelkező foszfolipiddel elkeverve használjak.
A találmány szeri ott kontrasztanyagokban kűlönósen előnyős foszfolipidek a foszfatidil-szerinek és ezek előnyösen egy jelentős részét, így példás 1 legalább 8Ö%-át alkotják, a kezdeti foszfolípid-tartalomn&k, ez a tartalom például 85-92%, bár ez az érték csökkenhet Is némileg, így például kfe. ?Ö%-ra a következő feldolgozási lépésnél, így a bővel való sterilizálásnál. Nytlvánvar ló, hogy az ilyen művelet nem-foszfolipíd degradácíós termékek kialakulásához vezethet, ezek lehetnek, példáuf szabad zsírsavak, ezek mennyisége 10%-íg terjedhet; itt utalunk olyan lényegében íbszfoüpidekből álló anyagokra, amelyek magukban foglalnak ilyen szabad zsírsavakat tartalmazó foszfolípláeket. Bár nem kívánunk semmilyen teóriához kötődni, lehetséges, hogy a szomszédos szerin-molekula részek knrboxii- és aminocsoportjaí között kialakuló ionos hidak hozzájárulnak a foszfutidíí-szerin-tartalmá rendszerek stabilitásához, ezt. tanúsítja a nyomással szembeni ellenállás. Az előnyős foszfatidil-szexinck: közé tartoznak a telített (például feidregésezett. vagy szintetikus) természetes foszíatidil-szerin és a szintetikus vagy szemi-sziátetíkus díalkanoil-foszfatidil-szerinek, így például a disztearil-foszíatidil-szerin, dipaimitoil-.foszfaíidil-szerin és dtarachidoil-íb'szfatidii-s2cri.n.
Az ilyen foszíatidil-szerin bázisú kontrasztanyagok egyik igen fontos előnye, hogy a szervezet felismeri, az elöregedett vörös versei te két és vérlemezkéket nagy fo-szfatidil-szena koncentrációnál a felületükön és: így az ilyen kontrasztanyagot a véráramból •eíímináíni lehet hasonlóan a vörösvérsejtek eliminálásához·:. Továbbá, mivel az ilyen kontrasztanyagok felületét a szervezet endogénként kezeli, elkerülhetők hátrányos szisztémás mellékhatások kialakulása, így hemodínamikus hatások és más aaafilaktikus reakciók, amelyek bizonyos liposzóma készítmények.-adagolásával összefüggnek (WO-A-95 12386). Bzt támasztja alá, hogy akut toxikus hatásokat, így például vérnyomás változást vagy szív frekvencia változást nem figyeltünk meg a kutyákkal végzett kísérletek során, amelyekeck intravénás boíus injekció formájában találmány szerintii kontrasztanyagot adagoltunk a normál leképezést dózis íö-szeresének megfelelő dózisban.
A találmány szerinti kontrasztanyagoknál bármilyen bíokompatibilis gáz alkalmazható, a ”gáz kifejezés magában -foglal bármilyen anyagot (vagy keveréket), amely lényegében vagy seljesen .gáz (beleértve a -gőzt is) formájú a normál emberi testhőmérsékleten, 3?*C~©n. A gáz lehet így például levegő, nitrogén, oxigén, szén-dioxíd, hidrogén, nitrogéntill'joxíd, inért gázok, így hélium, argon, xenon vagy krípton, kén-fluorídok, így például kén-hexaflaorid, dikén-dekafiuorid vagy trifiuor-metil-kén-pcntafluodd, .szeíén-hexafluorid vagy adott esetben halogénezett. szilán, így tetrametií-szilán, alacsony molekalatőmegű szénhidrogén (7 szénatomig), így például alkánok, így .metán, e-tán, propán, bután vagy pentán, valamely cikloalkán, így cikiobután vagy ·· 6 cíklopeníán, egy alkén, így propés vagy butén. vagy egy-alkin, így acetilén, továbbá éter. keton, észter, halogénezett kis ptoleknlatőmegő szénhidrogének (7 szénatomig) vagy ezek bármilyen keveréke. A halogénezett gázoknál előnyős, ha legalább néhány halogénatom fbaoratom. így a bíokompatibilis halogénezett szénhidrogén gázok közül eadiijíík például a következőket: brónt-sJór-difluor-metán, klór-dífiuor-metán, dikfór-áifluor-rnetán, bróm-triíluor-metán, klór-iri fluor- «netán, klór-peutafteer-etán, diklör-tetrafluor-etán és perfiaor-hldrogének, íg y például pefiuor-aikáitok. például perflaor-nieiáa, períluor-etán, perfluor-prepánek, perfluor-buíánok (például perfíuor-a-bután, előnyösen más izomerek keverékével, igy például perftuor-izöbutánnal), perfhior-peatánok, perflaor-hexánok és perfluor-heptánok. perfluor-slkének, így például petfteor-propén, perflaor-pontének (így például perflttO.r-bat-2-éa) és perfluor-butadién, perflaor-alktnek, igy például perílnor-bnl-2-in, perfluor-cikloalkánok, igy például perfíaor-ciklobatás, períiuor-metil-ciklobután, perfluor-dimetil-eaklobutánok, perfluor-trimetil-eíklobutánok, perfluo-r-eíklopeatán, perOuer-menl-ciklopentán, perfiuor-áímeiil-cikiopeiiiánök, perfluor-ctklohexán, perfluor-meiil-ciklohexán és perfluer-cikieíieptán. Más halogénezett gázok is aikalmaz-haídk, így ilaorozott, például perfluorozotí ketonok, így példád períluor-aceton, valamint fiaorozott, például perfluorozotí éterek,, igy perflaor-dietílétfir.
A találmány .szerinti kontrasztanyagoknál előnyösen olyas Ouorozott gázokat alkalmazunk, igy kén-iluorrdokat. vagy fluorkarbonokat (például perfíuor-karbon), amelyekről ismert, hogy különösen stabil míkrobuborék szuszpeaziókat alkotnak (lásd a fenti Schenider és mtársai publikációt). Alkalmazhatók továbbá, kívánt esetben gázkeverékek, amelyek a mikrobuborékok belsejében, slletve azokon kívül a parciális nyomások figyelembe vannak véve, és ily módon a mikrobuborékok méretére kifejtett ozmotikus nyomás is (WO-A-95 03835), ilyen például egy relatíve vérben oldódó gáz, például nitrogén vagy levegő és egy relatíve vérben oldhatatlan gáz, például egy perfínor-karbon keveréke..
Azt találtuk azonban, 'hogy a találmány szerinti kontrasztanyagok, amelyek például perfluor-alkán, így például perfiuor-bután mikrobnborékokat. tartalmaznak ibsziátidxa-szerinael stabilizálva, meglepő módon stabil méretűek az intravénás beadagolást kővetően és nem mutatják a korábban ismert tendenciát, hogy az ilyen gázok mikrobuborékjai ellenőrizhetetlen módon növekednek a -vérgázok, így oxigén, nitrogén és szén-dío.xid 'belső diffúziója következtében, e helyett ezek gyorsan elérik a. maximális méretüket és -ezen tói már további növekedés nem tapasztalható.. E korlátlan méretnő-vekedés elkerülése, amely mére-taövekedés a nem kívánatos és potenciálisan igen· veszélyes véredény elzáródáshoz vezethet, a fő előnye a találmány szerinti kontrasztanyagnak.
A perfluor-alkánokat, így perflhor-bulánt tartalmazó találmány szerinti kontrasztanyagok szintén meglepően nagy stabilitást mutatnak olyan nyomás körülmények között, amelyek tipikusan jellemzőek ín vivő esetekre, igy például lényegében teljesen (péidáai legalább 90%-ban) visszanyerik normál mérételosziásukat és eehogén tulajdonságaikat 90 perces 300 Hgratn-ig terjedő túlnyomásnak (például levegő) való 'kitételt követően.
λ «:
ϊ Μ * * «»««
A találmány szerinti kontrasztanyagok a legkülönbözőbb diagnosztikái leképezési eljárásoknál alkalmazhatók, így például a következőknél: szcfotigriífía. fény leképezés, ultrahangos.
MR és rontgensugaras (beleértve a lágy röntgensugarat) leképezés. Az. ultrahangos leképezései, valamint az MR leképezéseit, Igv például szuszcepílbíiitásos diagnosztikánál való alkalmazásuk különösen előnyös . jellemzője- a találmánynak. Az ultrahangos alkalmazásnál különböző leképezési technikák alkalmazhatók, igv az alap- és harmónikus B-modulusó leképezés és alap- és harmonikus Doppler leképezés, ha szükséges, háromdimenziós leképezést is alkalmazhatunk, A kontrasztanyag alkalmazható a korelláctós féehaikátr alapuló ultrahangos leképezési eljárásoknál is, mint annlse' például az US-Á-5 601 085 szarná szabadalmi bejelentésben és a P€T/GS96Ó)2413 alap-számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertessek.
Kutyákon végzett in vive ultrahangos vizsgálatokkal ki-muta-íuk, hogy a találmány szerinti kontrasztanyag növelni tudja a visszaszórási jel intenzitást a 15-25 dB miokardiumhól intravénás injekciót követően, ahol ?. dózis 1-20 ni mrkrobuborék/kg testtömegnek megfelelő alacsony érték. Jel figyelhető meg akár még alacsonyabb dózisoknál is még érzékenyebb technikák, így például a színes Doppler vagy Doppler-eredetű: technikák alkalmazásával, mint például az amplitúdó alapú Doppler vagy nem lineáris technikák (Tucker és mtársai, táncé- (1968) 1253, Miller, Dltrasonics (1981) 217-224, és N-ewhou-seés mtársai, f. .Acoust. Soc. Ars. 75, 1473-1477 (1984)). Azt találtuk, hogy -az ilyen alacsony dózisoknál a csillapítás a. vérrel töltött részekben, így például a szívkamrákban elegendően alacsony ahhoz, hogy lehetővé tegye a tuiokardíálís érrendszerben a kívánt szakaszok viznalizálását. A vizsgálatokkal kimutattuk azt is, bogv az iníravénásan beadagolt ilyen kontrasztanyag eloszlik a teljes verreodszerben és így növeli az összes erezett szö vetek echogeniritását és recirkuiáltatfeató. Azt találtok továbbá, hogy alkalmasa mini általános Doppler jel fokozó is és még alkalmas az ultrahangos komputer tomográfiában is, valamint a fiziológiailag kiváltott vagy megszakítóit leképezésnél is.
Az ultrahangos alkalmazásnál, így például az echokardiográfíánái annak érdekében, hogy lehetővé legyük a pulmonáris rendszeren való szabad átfutást ős rezonanciái biztosítsunk az előnyös, 0,1-15 MHz leképezést frekvenciáknál, előnyös olyan mikrobaborékokat alkalmazni, amelyek. átlagos mérete 0,1-10 pm, így például 1-7 μην Azt találtuk, hogy a találmány szerinti kontrasztanyagok előállíthatok igen szűk részecskeméret eloszlással a sdkrobsborékok diszperziójára vonatkozóan az echokardiográfíában előnyös intervallumon beiül és így nagymértékben fokozható ezek echogenlcitása, valamint in vivő biztonságosságuk és különösen alkalmassá teszik a kontrasztanyagok alkalma zását a vérnyomás mérésénél, a véráram nyomon követésénél, valamin; az ultrahangos tomográfiában. így például könnye» elöáilíthatók olyan termékek, amelyekbe» a mikrobüborékok több mint 90%-ának (így például legalább 95, előnyösen legalább 98%) az átmérője 1-7 um közötti értők ős kevesebb mint 5%.~ukaak (például nem több mint 34%, előnyösen nem több mint 2%) az átmérője 7 μχη.
A találmány szerinti kontrasztanyagok ultrahangos alkalmazásánál az adagolást például olyan dózisban végezzük, hogy a bejuttatott foszfólipid mennyisége-0,1-10 pg/íestfomeg kg, így például 1-5 ugllíg legyen az alap B-modulusá leképezésnél. Nyilvánvaló, hogy a foszfélipidek ilyen alacsony színije igen lényeges előny az esetleges toxikus mellékba-tások minimalizálása szempontjából. Továbbá, a hatásos dózisban jelenlévő kis mensyfeégö íoszíölípídék lehetővé teszik a dózisok növelését a megfigyelési idő meghosszabbítása érdekében különösebb hátrányos hatások nélkül.
A találmány szerinti kontrasztanyagok injektálható formáinál a fo-szfölipidek átlagos koncentrációja előnyösen 0,04 -.2 fomeg%, Így például 0,2-9.:8. tömeg%, még előnyösebben 9,5 tömeg?/» kő-rüít érték.
Általában azt tapasztaltuk, hogy nem szükséges adalékok, így például esnaígeálőszerek és/vagy viszkozitás fokozok: adagolása, amelyeket, általában ismert kontrasztanyagok -esetében alkalmaznak. Mint már a fentiekben említettük, ez előnyős a-szervezetbe beadagolt komponensek csökkentése szempontjából ás a. kontrasztanyag viszkozitásának lehető legalacsonyabb értéken való tartása szempontjából. Mivel a kontrasztanyagok előállítása általában magában foglal egy fágyasztva-szá-rításl lépést, trónt azt már részleteiben a fentiekben ismertettük, előnyős lehet azonban egy vagy több kríoprotektív és/vagy íioprorektlv hatású és/vagy egy vagy több terjeáelmes-ltö szer adagolása is, így például valamely következő anyagé: alkoholok, például valamely alifás alkohol, így például terc-buta-nol, poholok, így például glicerin, aminosavak, így például, g'íicin, -szénhidrátok, így például cukrok, például szacharóz, masnit, trehaló-z, glükóz, laktoz vagy ciklodextrín vagy poliszaebartdok, így például dextrán, továbbá políglikofo-k, így például polieiiié-nglfkoi. A kríoprotektív és/vagy liop-ro-tekt.lv anyagok listáját ismertetik például a következő irodalmi helyen: Acu Phar-m. TechnoI. 3..4.Í.3.}., 129-139 (1988), ezen publikáció- teljes tartalma referenciaként, szolgál a jelen leírásnál.. Előnyös a fiziológiailag jői-.tolerálbató cukrok, így például szacharóz alkalmazása, például olyan mennyiségben, amely a terméket i-zotóuiássá vagy némileg hipertóniássá teszi.
A technika állása szerint ismeri mikrobuborék-tartalmó kontrasztanyagokat példát:! .a WO-Á-94 09829 publikáció szerinti anyagokat általában úgy állítják elő, hogy a porított felületaktív anyagot például fagyasztva-szántott előre formázott lípos-zómákat vagy fagyasztva-szárított vagy porlasztva-szárltett foszfeiípld oldatokat levegővel vagy más gázzal,, majd vizes hordozóval érintkeztetik, keveréssel nrikrobuborék sznszpenziót alakítanak ki, amelyet ezután röviddel az eleállitásíik. után adagolnak.. Az ilyen eljárások hátránya azonban, hogy erőteljes keverési energiát kell: biztosítani a kívánt diszperzió kialakításához és a mikrobuborékok mérete és méret eloszlása függ az energia nagyságútól, és így a gyakorlatban 'nem szabályozható.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti kontrasztanyagokat előnyösen előállíthatják ügy, hogy gáz mífcrob-ubörék diszperziót képezünk egy megfelelő- feszfeiipid-tartaímü. vizes közegben, amelyet előzőleg autoklávozíünk vagy más módon sterilizáltunk, majd ezután a kapott diszperziót ifoíilísáijü.k, így nyerjük a szárított, visszaoldható- terméket. Az ilyen termékek például a gáz .míkrohuborék szaszpenziőj-ának liofiiizált maradékát egy amfifil anyag-tartabnú vizes közegben tartalmazzák, ahol az ainíxfl.1 anyag lényegében egy foszfolipiil, amely súinyomő- részt töltéssel rendelkező molekulákat tartalmaz. Ezek a termékek szintén a találmány-oltalmi körébe tartoznak. Ha a szárított
-9 ♦-*
X *
X *φ
Φ X Λ φ Φ *'«*
Φ β»φ termék tartalmaz egy vagy több krioprotektlv és/vagy Hoprotektív -anyagot, az tartalmazhat egy mikrobuborék-feb-zabaditó- kriop-rotektiv és/vagy liopxotektív (például széslbárát) mátrixot, amely gázzal töltött, lényegében gömbformáj'á üregeket vagy lyukakat tartalmaz egy vagy több amíifii réteggel körbevéve.
Még közelebbről azt találtuk, hogy az Ily módon elöállitott szárított termékek különösen könnyen oldhatók vizes -közegben, így például vízben, valamely vizes oldatban, így például sóoi-: dalban (amely előnyösen ki van egyensúlyozva, hogy az injekció céljára szolgáló végtermék ne legyen hipcrtóniá-s) vagy egy vizes oldatban, amely egy vagy több tonícitást beállító anyagot, így péidáal valamely sót (például plazma kationok fiziológiailag elfogadható eílenionokkal) vagy cukrokat, cukor-alkoholokat, g'llkolokat és más ne-mionos- poEol anyagokat (például glükóz, szacharóz, szerbit, ma-nnit, glicerin, polietiíéaglikolok, propilénglíkoiok, stb.) tartalmazó és az oldás csak minimális keverést igényel, igy például csak. egy enyhe, kézzel való rázást. Az igy kapott m-lkrobuhorékok mérete reprodukálható és a gyakorlatban független a keveréshez, rázáshoz hasznán energiáiéi, és a méretét a kezded mikrob-uborék diszperzióban kialakult mikrobuborékofc mérete határozza meg és-ezt a méretet, meglepő módon lényegében megtartja a liofí.lizált és ájraoláott termék is. igy, mivel a rutkrobuborékok méretét a kezdeti diszperzióban könnyen szabályozhatjuk az eljárási, paraméterekkel, így például az alkalmazott módszerrel, a keverés sebességével és időtartamával, a végső buborékok mérete könnyes szabályozható.
A találmány szerinti lioillizált-termékekről bebizonyítottuk, hogy tárolásra több hónapon át .stabilak környezeti körülmények között. A vízben'vagy vizes oldatba·» való oldáskor kapott mlkr-obuhorék diszperzió stabil legalább 12 órán át és- így egy jele ötös fles ibslitás biztosítható, hogy mikor kell a szárított terméket a felhasználás előtt oldani.
A találmány- szerinti kontrasztanyagok fentiek szerinti előállítási eljárása általában alkalmazható olyan kontrasztanyagok előállítására is, amelyek injektálható vizes hordozó közegbe» membránképző Iipídekkel stabilizált gáz míkroboborékokat tartalmaznak, amely lipídek lehetnek: semlegesek vagy töltéssel rende íkezóek (például foszfolipidck), valamint ezek keverékei. Az ilye» eljárás a kővetkező lépésekéi tartalmazza:
í) kialakítjuk a gáz mik-rohuborékok d Iszperzióját egy membránképző· lipidet tartalmazó vi-zes közegben, is) lioflltzáljuk az igy nyert lipidtartalmó gáz diszperziót, így nyerjük a szántott lipid tartalmú terméket, és üi) a kapott szárított terméket isyíektálhaté vizes hordozó folyadékban oldjuk.
Ez az eljárás szintén a találmány oltalmi körébe tartozik, ezzel az eljárással egy visszaoldható .szárított terméket nyerünk az 1) és is) lépések szerint, például egy olya» terméket, amely mikrobuborék-folszab-adít© mátrixot (például krio-pfotektív/lio-protaktív) tartalmaz, amely gázzal töltött, lényegébe» gömb- formájú üregeket és lyukakat tartalmaz egy tnembrá»képző lipid anyag rétegekkel körbevéve.
Az i) pont szerinti lépést például úgy végezzük, hogy a lípiátartalmó vizes közeget egy valamely megfelelő emulzióképzó-eljárásnak vetjük alá, igy például ultrahanggal kezeljük, rázzuk:# ·· ιο~
X* Φ Φ X * * * * * φ β ***♦ Φ Α * Φ φ φ
Φ Φφ .♦ « * · X ΦΧΧ* φ*φφ «
♦ ** φ
Χ*Φ nagynyomással homogenizáljuk, nagy sebességgel keverjük vagy nagy nyíróhatással keverjük, például egy rotor-sztator homogenizálóval a megválasztott gáz jelenlétében. A vizes közeg kívánt esetben tartalmazhat adalékokat, amelyek a viszkozitás növelésére ss/vagy a üpíd oldásának elősegítésére· szolgálnak, ilyenek például az alkoholok vagy poliolok, például glicerin és/vagy p rop s le ágiikéi.
Az entulgeálási lépésnél alkalmazott gáz nem kell. hogy az legyen, amely a végső termékben jelen, kell, hogy legyen. így ezt a gázt a liofílizálás utáni lépésnél el lehet távolítani a szárított tennék vákuumos kezelésével, majd ehhez a termékhez a végtermékben kívánt gázt lehet adagolni.· Az emulgeáláshoz: alkalmazott gázt ezért csupán annak -megfelelően választjuk meg, hogy az emulgeálási eljárás paramétereit optimalizáljuk anélkül, hogy ezt a végtermékben figyelembe vennénk. Azt találtuk, hogy az emulgeálásnál különösen előnyős a kén-fiuoridok, így például kéa-hexafluorid· vagy íluorozott szénhidrogén gázok, így perfíuor-alkánok vagy pe-siluor-cikioalkánok, előnyőse» 4 vagy 5 szénalomosak. a végső kihowal szempootjábói, valamint a szűk méreteioszlásd mtkrobuborékok szempontjából..
Az. emulgeáiást előnyösen környezeti hőmérséklete», igy például kb. 25xlO°C-on végezzük. Kezdetben .szükséges· lehet a vizes közeg melegítés® a hidratálás elősegítésére és így a foszíelipid diszpergáiására, majd az emulgeáiást megelőzően hagyjuk a rendszert a környezeti hőmérsékletté! k tegyensúíyozódní.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a gáz diszperziók is,.amelyeket az 1). lépés szerint állítunk elő, különösen s lényegében túlnyomd részt töltéssel rendelkező foszfo'lipid anyagokat tartalmazó· amfifil anyaggá! stabilizált míkröbuborékők vizes diszperziója. Bizonyos ilyen diszperziókat ismertetünk a Wö-A.-96 4Ö2?á számú közzétételi iratban mint kiindulási anyagokat diagnosztikai kontrasztanyagok előálíitására, amelyek gáz mikrohuborékokat tartalmaznak, -amely mtkrobuborékok egy vagy több membránképző lípidekkei vannak stabilizálva, amelyek a hidrofil részükön térhálősitva vagy polimerizálva vannak. Ezen intermedier diszperziók, amelyekbeu az amfifil anyag: dipaimitóii-fiíSKfefidil-szerint, még előnyösebben ezek nátrium sóját tartalmazza, vagy önmagában, vagy diplamitotl-fószfatidtn-kolínnal kombinációban és a gáz keverék perfluor-pentán és levegő vagy levegő és perOUor-hexáa vagy perfluor-bután és perfíuo-r-hexán keveréke, a jelen oltalmi körből ki vannak zárva,
Nyilvánvaló azonban, hogy intermedierek esetén ezeket a diszperziókat nem állítják -elő steril, fiziológiailag .elfogadható' formában, míg a találmány szerinti 1} lépésnek megfelelően előállított gáz diszperziókat steril, ffeiolőgíailas elfogadható formában (például steril, nem. lázkeltő vízben vagy sóoldaiban mint vizes hordozóban) kell előállítani, amennyiben azokat kontrasztanyagként per se használjuk fel
Az i) lépés szerint előállítóit diszperziókat előnyösen egy vagy több mosási lépésnek vetjük alá a kontrasztanyagként való felhasználás előtt vagy a is) lépés szerint·) Itófilizálási lépés előtt, annak érdekében·, hogy az adalékokat, így például a viszkozitás íokozőkar és oldás elősegítő anyagokat el távolítsuk a nem kívánt, igy például nem-gáztartalmu kolloid részecskékkel vagy a nem kívánt méreten aluli és/vagy méreten felüli buborékokkal együtt, az igy kapott mosott l1 Α ♦''ί ·**» »»« ·» », , mikrobeborék diszperzió a találmány oltalmi körébe tartozik. Az ilyen mosási lépést ismert módon végezzük, a mikrobuborékok elválasztásához ismert módszereket, így például ilotáiást vagy centrífugálást alkalmazunk.. Az adalékok ily módon való eltávolítása, valamint a kapóit m-ikrobaborék. diszperzió, amely szűk részecskeméret eloszlással van jelen, egy Igen fontos előnye a találmány szerinti megoldásnak, különösen mivel, mint azt már a fentiekben . említettük, a kapott m-éreteloszlás lényegében megmarad a llofilizálást, majd az ismételi oldást ke vetően. Ennek megfelelően különösen előnyős a géz diszperzió előállításánál a mosási/szeparálási, liofilizálási és v-ísszaold-ási lépés.
Előállíthatunk olyan méret-írakcionált mikrobuborék diszperziókat, amelyekben a mikrobuborék részecskék legalább 92%-áaak mérete a 2 um-es tartományban van, a míkrobabo-rékok.térfogati átlagos átmérője 2-5 pm, Az ilyen diszperziók és az ebből nyert fagyasztott és iioíüizáií termékek, példáéi a fentiekben ismertetett termékek, a találmány további •tárgyát képezik.
fia egy vagy több krioprotektív ésévagy iioprotekti-v anyagot alkalmazunk, azokat előnyösen a mosást lépést követően, a Hoillizálás előtt adagoljuk.
A gáz diszperzió Uofilizálását végezhetjük példád ágy, hogy először megfagyasztjuk, majd ezután a kapott fagyott gáz diszperziót Ikifílizsljuk, például egy általánosságban ismert módon. Az Ilyen fagyott gáz diszperzió, azaz. egy fagyott mikrobubo-rékokat felszabadítani képes vizes diszperzió, amelyben a gáz mikrobubo-rékok túlnyomó részt olyan foszfo-lipid molekulákat tartalmazó amfifil anyaggal van stabilizálva, amely molekulák mindegyike külő-n-külön egy nettó átlag töltéssel rendelkezik, szintén a találmány oltalmi körébe tartozik, A -mikrobuborékokat -előnyösen tnéretr-frakcionáljuk a fagyasztás előtt, a felszabadult mikrobuborékok térfogati mérete előnyösen 2-5 pm között van.. Az ilyen termékek fagyasztva tárolhatók, majd amikor kívánt felolvaszthatok, például egy egyszerű melegítéssel és/va-gy -egy hordozó folyadék adagolásával, amikoris a. mikrobuborék diszperziót -regeueráljuk és így felhasználható találmány szerinti kontrasztanyagként.
Mivel a szárított terméket a ül) lépésnek megfelelően általában visszaélőjük az adagolást megelőzően, a gáz diszperziót előnyösen lezárható fiolákba töltjük a liofi-lizálást megelőzően, így olyan fiolákat nyerőnk, amelyek mindegyike megfelelő mennyiségű, azaz egyetlen dózis egységet: tartalmaz a liofiiizáIt szárított termékből az: injekció formává történő oldáshoz. Azzal, hogy a gáz diszperzió liofílizálásál egyedi fiolákban végezzük inkább mint tömegben, elkerülhető a 1 lofiiizáit termék érzékeny méhsejí-szerű szerkezetének kezelése és annak a rizikója, hogy e-z s szerkezet legalábbis részlegesen megsérül, A lioKlizálást és egy adott esetben végzett gáz evakuálást, valamint, ha- kívánt egy másik, gáz beviteléi. - amely 'végül is a kontrasztanyagban s mikrobaborékokban jelen van - kővetően a fiolákat egy megfelelő zárral lezárjuk..Nyilvánvaló, hogy az a képesség, hogy a végső termék gáztartahnát megválasszak,. valamint az, hogy a végtermék mikrohuborékainak -méretét szabályozhatjuk· a-kezdeti diszperziós lépés alatti eljárási paraméterek megfelelő megválasztásával és bármilyen mosásb-eíválasztási, lépést alkalmazhatunk a
-*·«**♦ «
* ee
- 12***« «
ο * *
♦·’?
:
« * :*·* ·*·*'♦:
* «»« mikrobuborék méretek és a gáztartalora szabályozására,. lehetővé teszi, hogy a terméket adott iéibaszaálásokhoz illeszteni..
Általában a megfagyasztott gáz diszperziót vagy a ti) lépés szerinti szárított terméket például bármilyen szükséges és/vagy kívánt gázkiegészités vagy gázcsere után oldjak megfelelő steril, vizes injekció céljára alkatom hordozó folyadék, így például steril, se® lázkehö, injekció céljára használatos víz, valamely vizes oldat, így például sóoldat (ez előnyösen ki lehet egyeusályozva a végső injektálható termékhez, hogy se® hipotóníkas) vagy egy vagy több tonieitást beállító anyagot tartalmazó vizes oldat felhasználásával (ezeket például a továbbiakban ismertetjük), Ha a szárított termék egy fiolában: van, ezt megfelelően lezárjuk egy dugóval, amelyen keresztül a hordozó •folyadékot heíajekclózhatjak egy adott esetben elötőltőtt fecskendő segítségévei; vagy más módszernél, a szárított terméket és a hordozó folyadékot egy kettős kamrával ellátott eszközbe, így egy kettős kamrájá fecskendőbe visszük. Előnyös lehet a terméket az oldást követően összekeverni vagy enyhén rázol. Azonban, mint azt már a fentiekben megemlítettük, a stabilizált kontrasztanyagokban a gáz ndkrohuboréfcofc mérete lényegében független lehet a keverési energiától, amellyel a szárított termék oldását végezzük. Ennek megfelelően nem több, mint egy enyhe kézzel való rázás elég lehet ahhoz, hogy reprodukálható terméket nyerjünk stíledig azonos mikrobuborék mérettel. A kővetkező nem korlátozó példákkal a találmányt mutatjuk be .közelebbről.
A rajzok rövid leírása
Az 1. ábrán látható az 1. példa szerinti találmány szerinti kontrasztaay.agokban a térfogati koncentráció százalékos megmaradása a slobi szálast és az oldást követően viszonyítva a membránokban lévő kötéssel rendelkező ibszfolipidek mennyiségéhez,
A 2. ábrán látható a csillapítási görbe az 1,5-8 MHz tartományban a találmány szerinti 2(a) példa .szerinti kontrasztanyag -esetén a) mérve a nyomás teszt előtt, b) a nyomás alatti mérés és· c) a nyomás utáni mérés·, a 6, példa szerint végezve a meghatározásokat
A 3- ábrás látható a csillapítás százalékos visszaállása 3,5 MHz-nél a 2(a) példa szerinti kontrasztanyag, esetén .a 90 másodperces G-300 Hgmm-es túlnyomást követően, a mérést a 0. példa szerint végeztük.
A 4. ábrán látható a 2(a) példa szerint előál lított kontrasztanyag térfogati méreteloszlása a Coulter analízis szerint meghatározva a) túlnyomás alkalmazása nélkül <♦) h) 90 másodperces 150 Hgmm-es túlnyomás után (A) és c) 9S másodperces 300 Hgmm-es túlnyomás után (W), a mérést a 6. példa szerint végeztük.
I, példa
A töltéssel· rendelkező foszfolípsdek relatív mennyiségének hatáss
A .következőkben ismertetésre kerülő általános eljárás -szerint különböző foszíblípidekkel vagy foszfoiipid keverékekkel stabilizált mikro buborék diszperziókat állítorsk elő,.-az előállítási paramétereket az 1.1 táblázatban foglaljuk össze·.
- Β
X» φφφφ »4 * * * * * φ ♦ * ** * * * * * Φ *ΦΦΦ φ
A kiválasztott foszíbüpidekhól vagy keverékekből vizes oldatot állítunk elő, amely 5,4 tőmeg% propilénglikolt és glicerint tartalmaz (tömegarány 3: lő), igy a fos-zfol-ipiá koncentráció 2-5- utg/l (ioazfatídil-etanoi-amia. esetén a víz pfi-ját 3.-0,5 értékre állítottuk be nátríum-bidroxiddal). a foszfolipideket ultrahangos kezeléssel hidratáltuk és/vagy kb. §ö°C-ra melegítettük a megadott ideig (1.1 táblázat), majd szobahőmérsékletre lehütöttük a felhasználás előtt.
Ezen oldat egy adott tréfogatát több 2 rnl-es kromatográfiás- fiolába szétosztottuk, ©,k-l ml oldaí/fiola. A tetejét mindegyik fiolának perfí-oor-butás gázzal töltöttük., majd a fiolákat gondosan lezártak és 45 másodpercen át ráztuk Espe CapMix® (fogászati anyagok keverésére szolgáló keverő) berendezésben. A kapott mikrobuborék diszperziót egy nagyobb fiolába vitték át, 200 tordsla.t/perc-n«i 5 percen át centrifugáltuk, igy egy zavaros anyagot kaptunk egy nfikróbubprékokból álló lebegóréteg alatt. Ezt az ais-ó réteget egy fecskendővel eltávolítottuk és azonos mennyiségű, semleges pH-jú vízzel helyettesítettük. A mosási műveletet megismételtük, de az alul lévő anyagot 10 íőmeg%-os szacharózzal helyettesítettük. A mosott diszperzió 2 mi-es mennyiségét 10 tnl-es lapos fenekű fiolák között szétosztottuk, amely fiolák kifejezetten liofiíizálási célra szolgálnak, majd a fiolákat -éT^C-ra lehűtöttük és kb. 4.g órán át liofilizátok, így fehér, pelyhes szilárd anyagot nyertünk. A fiolákat ezntá-n egy vákuum kamrába vittük, a levegőt vákuum szivattyú segítségével eltávolítótok és perfluor-bután gázzal helyei.tesítettük. A felhasználás előtt a fiolákhoz vizet adtunk, -enyhén kézzel ráztak néhány másodpercig, Így egy nfikrobohorék diszperziót nyerünk, amely ultrahangos kontrasztanyagként felhasználható.
A mikrobuborékok méreteloszlását és- térfoga ti koncentrációját Coulter Counter Mark 11 berendezéssel végeztük, amely 50 pm-es -réssel van ellátva és a méréstartománya 1 -30 pm. 20 pl mennyiségű mintát 200 ml levegővel telített sóo-ldattal hígítottuk szobahőmérsékleten és hagytuk kiegycRsályozódni 3 percen át a mérést megelőzően. A méréseket a mikrobuborék diszperzión elvégeztük a 1 íofijizálás előtt (mosott buborék diszperzió), majd a .fiofifizálás után (vízzel azonos térfogatra beállítva mint a liofilizálás glett). A kapott, adatokat az L2 táblázatban foglaljuk össze.
A ilofsllzáiás hatásosságát a különböző foszfólípldekkel .stabilizált mikrobuborék diszperziók esetén a térfogati koncentráció százalékos- megmaradása alapján határoztuk meg, a liofilizálást és az oldást követően, A kapott görbéből kitűnik (lásd l. ábra), hogy ezek a paraméterek változnak a membránban levő töltéssel rendelkező foszfol'iptdek relatív mennyiségével. Látható, hogy a 1 iofilizálás hatásossága ső a töltött fo-szíolipidek mennyiségének növekedésével és a legnagyobb azon membrán esetén, amely csak töltött Iöszfolipidet tartalmaz,
.. η · *»*φ *
»··«
Ι.ί táblázás:
L példa szerint eloállített pert'iaor-n-bwtáaaal stabilizált fnszfoltpidekes tartalmazó gázfenböfék diszperziók összetétele és előállítási paraméterei
| PL-ek és arass: vük (tőffieg- rész> | Pl, ·ΗΒί5ν- nyisége (mg/nal) | Vizes oldószer «tenayisé- ge (ml) | Ultrahangos kezelés (peres | Hőkezelés (pere) | Mennyi- ség (snl) | férfo- gat/fiois (isi) |
| DPPE | 20 | 10 | - | 30 | Ki | 0 8 |
| h-pc/h-ps (9:1) | 45,5 | 9,1 | 10 | 1 | 9 | 0,9 |
| Il-PCKl-PS (4:1) | 14,0 | 7 | 10 | 2 | 7 | 1 |
| USPC/DSPS (4d) | 10.4 | 5,2 | 10 | > X. | 4 | 1 |
| DSPC/DSPG (1:1) | 15.2 | 7,6 | 10 | 2 | 7 | 1 |
| DPPS | 24,9 | 12,5 | - | 30 | 11 | 1 |
| DSPS | 24,8 | 12,5 | 30 | 11 | 1 | |
| DSPG/DPPA (10:1) | 20,2 | 10 | Ki | 10 | 0,8 | |
| DSPG/DPPA (IX) | 52,0 | 10,4 | 10 | 8 | 0,8 |
| Jelölések: | |
| PL | foszfolípid |
| DPPE | dípaltaiíeü-foszfarjdll-eiaaol-assia |
| H-PC | ~ hidrogénezett tojássárga föszfatidin-koiin |
| Pl-PS | ~ hidrogénezett tojáxsárga foszfssidin-szeria |
| DSPC | disztearoil-fossfaíidtl-koltö |
| DSPS | dssztearesl-foszíabdii-szedn |
| DSPG | - disztearoii-foszfatidii-gUcerol |
| DPPS | - dlpaliaitöi l-fosziátídd-szerixi |
| DPPA | - dipalmitoil-fdszfettdmav. |
- 15 1.2 táblázat
Báborékek térfogati koncentráció értékei (az Sssz diszperzió térfogat százalékába»} (»> a diszperzió mosása után és (fi) a lifolizáhis --és oldás a tán
| FL-ek és arányuk (tömeg) | A membránban lévő tökössel rendelkező i ipídek tneay- nyisége (%) | Tért. konc.. (%) a lí-ofil-i- zálás előtt | Tért. konc. (%) a hofiii- zálás után | A iioíiiizálás után megmaradó mennyiség (% kezdeti téri konc.) |
| DFPE | ö | 0,7 | 0,1 | 16,4 |
| H-PC Ü--PS (9:1) | 10 | 6,4 | 0,9 | 14,1 |
| fi-FC/H-FS (4:1) | 20 | 00 | 0,2 | 20,0 |
| DSPÓDSPS (4:1) | 20 | 4,8 | 1,0 | 20,8 |
| DSPC/DSPCí (i:I) | 50 | 0,3 | 0,1 | 33,3 |
| DFPS | 100 | 0,7 | 0,4 | 57,1 |
| DSPS | roo | 1,0 | 0,5 | 50,0 |
| DSPG/DFPÁ (10:1) | iÖO | 1,4 | 0,7 | 52,9 |
| DSPG/DFFA (ki) | 100 | 4,3 | 1.8 | 41,9 |
Jelölések: lásd 1.1 táblázat.
2. példa
a) Perfiuor-batán m Ikret?«Imrék diszperziók előállítása rázsíssal
25,3 mg hsáregéaezeii tojás fos-zíabdfi-szerint adagolunk 12.5 ml vízhez, amely 5.4 tőmeg%- propdéaglikoVglíceTiH keverékét tartalmaz (3:1 ö tömegarány). A fo-szfoitpid anyagot úgy hidratáltuk, hogy 7ö®C-on kb. 39 percen át melegítettük, majd ezt kővetően, íehütőtlük szöbabőmérsékletre. 11 ml diszperziót 1 nd-es részletekben 11 ,2ml térfogaté fiolába osztottuk szét, majd sí fiolában fejűi lévő szabad részt megtöltöttük perfiaor-n-öután .gázzal. A fiolákat -ezután gondosan lezártuk, 45 másodpercig ráztok Espe CapMix® '(fogászati keverő) alkalmazásával. -A kapott, mikrohufeorék diszperziókat négy n-agy fiolába egyesítettük és 2000 fordul&Vperccel. 5 percen át ·
X «
X ♦ 4
4X4
44» centrifugáltuk, így egy zavaros alsó részt és egy e felett lebegő tnikroboborék réteget nyertünk. Az a Múszó részi egy fecskendővel clfávefitotek, majd azonos térfogata, semleges pH-jú vízzel helyettesítettük., A mosási lépést, roegratíiételtök, de az aln.lúszó részt most 10 iŐ3neg%-os szacharózzal helyettesítettük. A kapott diszperzió 2 ml-es részleteit lő ml-es lapos fenekű bofibzáló csövekbe osztottuk szét, majd a fiolákat -47’C-ra ietelöttok és kb, 48 órán át Utói; izétek, így egy 'fehér, pelyhes, szilárd anyagot nyertünk. A fiolákat ezután egy vákuumkamrába vittük, a levegőt vákuumszivattyú segítségével eltávolítottak és perfloor-n-b«tán gázzal helyettesítettük. Felhasználás előtt a fiolákhoz vizet adtunk, gyengén kézzel ráztuk több másodpercen keresztül, így nyertük az ultrahangos kontrasztanyagként felhasználható mikrobaborék diszperziót.
h) Ferfiuor-htstán mskrehahorék diszperziók előállítása roter-sztatur keveróvel
500,4 mg hidrogénezett tojás foszfatidil-szerint adagolunk iőfiml vízhez, amely 5,4 tömeg% propiléogfifcofiglicerím tartalmaz (3 :10 tömegarány}- A. kapott keveréket rázzuk és SítóC-óü 5 percen át melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérséklete lehűlte ismét rázzak és .felhasználás előtt 1 éjszakán át állni hagyjuk.
ml így kapott oldatot átviszünk egy gomb lombikba, amelynek kóníkus nyaka van. A lombikot egy üveghöpeúnysl etetek a belső és külső hőmérséklet szabályozására, amelyet vízfürdővel 2S':'C--o« tartunk. A rotor-sztutorkeverőrudat bevisszük az oldatba ügy, hogy a gázszivárgást a nyak és a keverőréd között elkerülendő, lezárjuk egy speciálisan tervezett fémdagőval, amely egy gáz bevezető/klvezetö csövet tartalmaz a gáztariaíom beállítására és a nyomás szabályozására. A gáz kívezetőt ezután egy vákuumszivattyúhoz kötjük, tsz oldatot l .percen át gáztaianíijsik.- Ezután a gázbeveztő csövön keresztül perfiuor-n-bután gázt vezetünk fos.
Az oldatot 23 öőö fordulat/perenél lő percen át 'homogenizáljuk és a rotor-sztator keverü-rudat ágy tartjuk, hogy a nyílása kiesi vei a folyadékfelület felett legyen. Fehér színá krémes diszperziót nyerünk, ezt egy lezárható tartályba átvisszük -és perfiuor-n-butánnal kiöblítjük, A diszperziót ezután egy elválasztó tölcsérbe visszük, 12 080 fordulat/porcnél 30 percen át centrifugáljuk, amikoris egy buborékokból álló krémszerü réteget kapunk egy zavaros, tetess» tetején. Ezt az aluiüszót eltávolítjuk és vízzel helyettesítjük. Ezután kétszer centrifugáljuk, de most csak 12 OŐf? foráuláVpercnéí 15 percen át. Az utolsó eentrífOgálás titán a felülüszót lő tőtneg%-os szacharóz oldattal helyettesítjük. A kapott diszperzióból 2: ml-es részeket lö M-es· lapos fenekű ltolilizáíó csövekbe viszünk és a fiolákat -47°C-ra lehűtjük és a líoíliizáláss kfo. 4Ü órán át végezzük, így fehér, pelyhes, szilárd anyagot nyerünk. A .fiolákat ezután vákuumkamrába visszük, a levegőt vákuumszivattyúval eltávolítjuk és perfi'uor-n-bután gázzal helyettesítjük.. Felhasználás előtt a Fiolákba vizet adunk, gyengén kézzel néhány másodpercig rázzuk., így míkrofauborék diszperziót nyerünk, amely alkalmas ultrahangos kontrasztanyagként;
e) Ferfluor-bntán mikrobuborék diszperziók előállítása ultrahangos kezeléssel
500,4 mg hidrogénezett tojás foszfatídil-szerint adagolunk 1ÖÖ ml vízhez, amely .5,4 tömegül» propilén-gUkelból és .glicerinből álló keveréket tartalmaz (3:10 tömegarány}. A keveréket rázzuk és. 8Ü°C-on 5 percen át melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd ismételten rázzuk és felhasználás előtt l éjszakán át állni hagyjuk.
***« <.« φ * φ *·*· ♦
Ezt a.2 oldatot egy 4 ml-es altrahaogos kezeléshez használt. átfolyó rendszerű cellába szivattyúzzuk és ultrahangos kezelésnek vetjük alá 2ő kBz-cn 90 um-es amplitúdóval. Az ultrahangos kürtő átmérője 1,3 cm, a sejt belső átmérője 2,1 cm és· a kürtő és a sejt alja közötti távolság 1 cm. A lípld oldatot ezután perfíuor-a-hutánnal elkeverjük F:2 tí/tf arányban, mielőtt az ultrahangos cellába bevisszük (20 .ml/pere Hpíd oldat és 40 mb'perc per.£íuor-u-.btdán gáz), A hőmérsékletet 33°'C-o« tartjuk.. Fehér, krémes diszperziót nyerőnk, ezt egy tartályba visszük át és pcriluor-n-butúnnal kiöblítjük.
Jellemzések
A kapott mikrafeuherékok méretefoszlását és térfogati koncentrációját Coulter Counter Marii Π típusú, berendezéssel határozzuk meg, amely 50 ptn-es réssel vau ellátva, a mérési tartomány I-30 μηι. 20 μΐ mintát 2.ÖÖ ml levegővel telített sóoldattal hígítunk szobahőmérsékleten, majd hagyjuk 3 percen át kiegyensúlyozódni mielőtt a mérést végezzük..
Ultrahangos jellemzést egy kísérleti berendezéssel végzünk, amely J'ong N. és Hoff szerint kissé módosítva van: Ultrasoond scsttering. properttes of Albtsnex micro-spheres, ültrasonies 31(3), 175-131 (1993). Sz a berendezés méri az ultrahang, csillapítás hatásosságát a 2-k MHz tartományban. a kontrasztanyagok hígított szuszpenzióján. A csillapítási mérés alatt .nyomás stabilitási tesztet végeztünk úgy, hogy a mintát 120 Bgmm túlnyomásnak tettük ki 9ö másodpercen át. Általában .2-3 μΐ mintát hígítottunk 50 ml Isoicm H-benéa a hígított minta szuszpenziót 3 percen át az analízist megelőzően kevertük. Mint .primer válasz paramétert a 3,5 M.Hz-ea való csillapítást mértük együtt a visszaayerési csillapítási értékkel 3,5 M.Hz-ea, miután a túlnyomást felengedtük.
2{a)~(e) példák szerint előállított buborék diszperziók in vitre jellemzői (szám- és térfogat súlyzott koncentráció értékek és térfogati átlag átmérők, valamint akusztikus, tulajdonságok az előzőekben leírtak szerint, meghatározva)
| Előállítási eljárás (példa száma) | Szám szerinti konc. (KE.· mi) | Fért. szerinti kosé. (%) | Térfogati Ml. átmérő (ám) | Csillapítás 3,5 MHz-nél (dB(cm) | Túlélés a túlnyomást követően (59) | .Frekvencia érték a maximális csilíapí tásnál (MHz) |
| 2(a) | 1519 | 1,45 | 3.9 : | 30,46 | 100 | 4,1 |
| 2(b) | 10518 | 6.51 | 3,16 | 150,4 | 96 | 4,3 |
| 2(c) | 23339 | 9,57 | 3,83 | 117 | 100 | 3,5 |
* » ♦♦
3. példa
Gázcsere hatása
A 2(b) példa szerint előá.11flott öt mintánál a gáztsrtaimst kicseréltük a következekre: levegő, perfiuor-batán, ké'a-feexafiuortd, triflaor-mstil-kén-peatafíBroi-d és tetratuetil-sziíáa, a cserét a következek szerint végeztük.
A 2{b) példa szerinti llofil izéit témákét tartalmazó két mintát egy exszikkáforba helyeztük, amely gáz bevezető ás gáz kivezető esővel van ellátva. Az exszikkáiort egy Büchi lók vákíHun/desztiliáié berendezéshez csatlakoztattuk, amely lehetővé teszi a minta szabályozott evakuálását és a kiválasztott gáz bevezetését. A mintákat kb. iö mbar nyomásnál 5 percen át evakuáltak, majd ezután a nyomást atmoszférikus értékre növeltük a kiválasztott gáz bevezetésévei, majd ezt követőén a fiolákat gondosan lezártok. Az eljárást megismételtük további minta párokkal is mindegyik gáz esetés.
Mindegyik fiolához 2 mi desztillált vizet adtunk, majd a fi óinkat enyhéi; kézzel ráztuk a félhasználás előtt. A kapott mikrobaborék részecskéket jellemeztük mereieloszlásrs a 2.. példában leírtak szerint, A kapott eredményeket » következő 3. I táblázatban foglaljuk össze.
3,1 táblázat
A 3. példa szerint előállított foszfatsdil-szerínnel stabilizált ínlkrohnhorék diszperziók in vítro jellemzése, szám és térfogat súlyozóit koncentrációk és térfogati átlag átmérők
| Gáz | Szám szerinti konc. (%) | Szám szerinti átlag átmérő (unt! | téri', konc. (%) | Tért. szerinti áil. átmérő (pm) |
| Peíluor-buíán | 97 56 | L8 | 4,9 | 5,8 |
| Tri fiuor-metil -ken- -pentafluoriá | 10243 | 1,9 | 5,9 | 3,5 |
| Kén · hexafluorid | 9927 | 1,9 | 5,7 | 3,2 |
| Tetrameíil-szilán | 9947 | L9 | 6,1 | 3.7 |
| Levegő | 9909 | 1,9 | ő,4 | 4,0 |
Mint az a fenti eredményekből kitőnik, számottevő különbség a mérefeiosziásban a gázcsere hatására nem. következett be.
1» vívó eredmények
Az öt különböző gázzal készült mindegyik mintái értékeltük in vivő is, a Doppler fokozást tulajdonságokra lö MHz-nél. A diszperziókat cstncs-llU nyálakba injektáltuk a folt vénáinkon keresztül és mértük Doppler technikával a közvetlenül a nyak! vetőérbe elhelyezeti ultrahang próbával, A jel intenzitást és az időtartamát feljegyeztük és meghatároztuk a Doppler görbe integrálját, A kapott eredményekből kitűnik (lásd^ 3,2 táblázat), hogy a perilnor-botán gázt mrtalmazö mikrebuborékok adják a legerősebb Doppler intenzitás fokozódást, A kén-hexaífooridot, trlíluor. fő .
-metil-kén, pe-ntafiuoridot vagy teírametil-szilánt tartalmazó mikrobuborékok csak kis-mértékben hatásosak sarat. Doppler fokozok, viszouyítva a perfiuor-butánt tartalmazó mintákhoz, ezeknél az integrál értéke a perflu-or-hután adatainak 60-80%-os tartományába esik.
3.2 táblázhat zl 3, példa szerinti termékekkel i,v. injekció «tío. kapott eredmények nyubsknál (az-értékeket a bázisvossaira állíiottuk be; a Doppler egységeket minta Doppler jel növekedést határoztak meg, viszonyítva a vérhez)
| Gáz | ihtergált artériás Doppler fokozódás (NDU.s) |
| P er fi'uor- bután * | 10361 |
| TríH-u-or-metil-kén-pontafluorid | 8006 |
| Tétrametil-sziláa | 6370 |
| K én-he x afiu-or i cl | 6297 |
| Levegő | 1024 |
*Két injekció átlaga
Fagyasztott, diszperziók és liefilizál-t termékek
25Ö rag hidrogénezett tojás íbszfatídii-szerint adagolunk 50 ml injekció céljára alkalmas vízhez, amely 5,4 töraegfo pfópilén-gíikolból és glicerinből álló keveréket tartalmaz (7:20 tömegarány).. A keveréket rázzak, §0°€'.-οβ melegítjük 5 percen át, majd hagyjuk -szobahőmérsékletre lehűlni. Ismételten rázzuk ás 1 éjszakán át állói hagyjuk a felhasználás előtt, lőö ml Így kapott oldatot egy gömb-lombikba viszünk, amelynek kőaikus nyaka van és a továbbiakban a 2(b).-néi leírtak szerint járunk el, Fehér színű krétnes diszperziót nyerünk. Ezt a diszperziót egy elválasztó tölcsérbe visszük, 12 OOö fordulat/percnél 30 percen át centrifugáljuk, amikom egy zavaros alul-üszó felett egy míkrobubo-rékokbél álló krérues réteget nyerünk.. Az alulüszót-eltávolítjuk, 50 ml injekció-céljára alkalmas vízzel, helyettesítjük, a centrifugálást kétszer .megismételjük, de most 12 000 fo-rdaiat/perccel végezzük IS percen át 6 ml így kapót· diszperzióhoz ezután 6 ml 30 íötneg%-os trehaíö-zt adagolunk; a kapott diszperzióból ezután 2 ml-.es mennyiségeket lö ml-es lapos fenekű Ifefsllzálö fiolákba adagolunk, a fiolákat lehűtjük. --áXC-ra és ezen hőmérsékleten tartjuk 1 napon át.
A fiolák felét-ezután felolvasztjuk 1 nap utón, amikor!» egy homogén, fehér gáz mikrobuhorákokból álló diszperziót nyerünk, amely alkalmas ultrahangos kontrasztanyagként. A felolvasztott diszperziókat ezután méret eloszlásra a 2. példában le írtak, -szerint vizsgáljuk (lásd 4.1 táblázat). A megmaradó fiolákat ezután 48 órán át Ifeíilizáljufe, így fehér, pelyhes·, szilárd anyagot nyerőnk. A fiolákat ezután vákuumkamrába visszük, a levegőt eltávolítjuk vákuumszivattyú segítségével és helyette perfiuor-n-b-után gázt vezetünk be. Felhasználás előtt a fiolákhoz
-20X « vizet adunk, gyengén kézzel rázzuk néhány másodpercen át, annkoris egy ultrahangos- kontrasztanyagként felhasználható buborék diszperziót nyerünk. Áz oldott terméket jellemezzük mérefeloszlásra és akusztikus gyengítésre a 2. példában leírtak szerint. A kapott eredményeket a 4.1 táblázatban foglaljuk össze,.
4,1 táblázat
Hidrogénezett foszfafidil-szerina-el stabilizált, fagyasz-tással-felengedőssel és liofillz-álássai kezeit peflue-r-n-baíán gáz bafeorékek diszperzióinak buborék koncén tr-áeiója, méretefoszlisa és akusztikus jellemzői
| A minta kezelése- | Szám szerinti konc. (löfenls | Térfogat szerinti konc, (%) | Térfogat szerinti áttátmérő (pm) | Csillapítás 3,5 MHz fdB/cm} | Túlélés túlnyomást követően (%) | Frekv. a max. csillapításnál (MHz) |
| Mosott | 10390 | 10,4 | 3,S | n.a. | n.a.. | n.a, |
| Fagyasztott-fele® ·· gedeti | 10142 | 9,9 | 3,6 | n.a. | n.a,. | n.a. |
| Liofilizált | 7780 | 4.6 | 3,1 | 50 | S9 | 5,3 |
Jelölés: n.a. ::: nem vizsgáltuk.
5. példa 'Perflapr-batáa mikrobuborékek diszperziójának kilétek levegővel telített folyadéknak
Eeííuor- hután atmoszféráié liofilizált anyagot tartalmazó fiolákat ál Utunk elő a 2(b) példában leírtak szerint. Mindegyik fiolába vizet adunk közvetlen a felhasználás előtt, így nyerjék a mikro buborék diszperziót
200 ml boton 11 folyadékot levegő hatásának teszünk ki több napon át szobahőmérsékleten, így egy levegővel telített oldatot nyerünk. További 2ÖÖ tnl folyadékot légtelenítünk egy vákuum lombikban 6öcC-on I érán át, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, miközben a vákuumot még fenntartjuk. A levegőt a lombikba közvetlenül a felhasználás előtt adagoljuk.
pl mikrobuborék szaszpenziót -adagolunk mindegyik folyadékhoz és a kapott keverékekéi 5 percen át inkabáljuk a méretmeghatározás előtt. (Co-ulter Multisizer Mark 11}·.
A légtelenített környezetben, a-h-ol sem megy végbe gáz diffúzió a folyadéktól a mikrefeuborékokhoz, az állag mikrobuborék átmérő 1,7? pm és a mikrobuborékok 0,25%-a nagyobb, mint 5 ptn. A leveg-ő-vel telített folyadék esetén a megfelelő értékek 2,43 pm, illetve ö,67%; további 5 perc elteltével a mérést megismételjük és megállapítjuk, hogy a mikrobuborék méretek a stabil értéket elérték.
Ez a -megállap-ttásunk azt tutitsíjs, hogy s mikrobuborékok átlagos átmérője csupán 37%-nl nő, ha- azokat levegővel telitest folyadéknak tesszük ki, hasonlóan mint az artériás vérben, és nagyon kevés mikrobuborék ér el olyan méretet, amely a kapilláris véredéay rendszerben elzáródást *χ okozhaina. Ez ellentétben van azzal a ínegálbpltással, hogy a méret a. levegő/perOnor-bexán tartalajú mikrobuborékok esetén hasonló 'környezetben (azaz enyhén hígított mikrobuborék diszperzió vízben, -amely oldott levegőt tartalmaz), megkétszereződik, mint azt a WO-A-95 03835 számú közzétételi tart 11. példájában leírták.
Ferfinor-batán mikrobúharék diszperziók nyomás stabilitása
Ferfluor-bután atmoszférája iioíü izáls anyagot tartalmazó fiolákat áll ltunk elő a 2(a) példában leírtak szenet. Mindegyik fiolához közvetlen a felhasználás előtt 2 ml vizet adagolunk, így míkrobaboték diszperziót nyerünk.
A csillapítási görbéket 5,5-8 MHz-en vesszük fel 3s)ö Hgtw levegő túlnyomásnak való kitételt. megelőzően, alatta, majd azt követően; a nyomást 90 másodpere után engedjük fel A kapott eredményeket a 2. ábrán matatjuk be. ebből kitűnik, hogy bár a csillapítás 4 MHz-nél -(ez a nyomásnak nem kitett kontrasztanyagnak megfelelő csúcs) kevesebb, mint egyharmad értékére •esik vissza a nyomás-hatására, az érték majdnem teljesen (85-95%) visszaáll a nyomás· felengedése után.
Levegő túlnyomást alkalmaztunk '30© Hgmm értékben 90 másodpercen át és mértük a csillapítást .3,5 MHz-nél. A kapott eredményeket a 3. ábrán mutatjuk be, ebből kitűnik, hogy a csillapítás igen jő) visszssll (legalább 95%-fess) a nyomás felengedése után mindegyik esetben, ahol túlnyomást alkalmaztunk.
Mértük a mére-t-eloszl-ást Coulter analízissel nem-nyomás: alá helyezett mintáknál, valamint mintáknál, amelyeknél levegővel 5 50 és 300 Hgntm túlnyomást alkalmaztunk 90 másodpercen át. A kapott eredményeket a 4. ábrán matatjuk be, a görbékből kitüuik, hogy nincs jellemző különbség az elosztási görbék között az 1-50 pm tartományban.
Claims (19)
- Szabadalmi igénypontok1. Kontrasztanyag diagnosztikai vizsgálatokban történő alkalmazásra, amely tartalmazza olyan bioko-mpatifeíiis gázt tartalmazó, stabilizált mikrobuborékok iaiekíálliató vizes hordozóban készült diszperzióját, ahol a stabilizálás lényegében foszfollpid molekulákból álló -.amfifíl anyaggal történik, amely foszfolsp-id túlnyomórészt olyas molekulákat tartalmaz, amelyek mindegyike átlagos nettó töltéssel rendelkezik.
- 2. Az 1. igénypont szeriíöí kontrasztanyag, ahol a foszfblrpídek legalább 75 %-a olyan molekulákból áll, .amelyek mindegyike átlagos nettó negatív töltéssel rendelkezik.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kontrasztanyag, amelyben· a fosz-fólipid legalább 70%-áí: egy vagy több foszfatidil-szerin alkotja.
- 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kontrasztanyag, amelyben a gáz kén-hexafiuoridot vagy perfhxorozott szénhidrogént tartalmaz, amely maximálisan 7 szénatomból áll.
- 5. A 4. igénypont szerinti kontrasztanyag, amelyben a g.áz perfiuor-bután.-23 **#*
- 6.. Eljárás az 1. igénypont szerinti kontrasztanyag előállítására, amely eljárás tartalmazza a k ő v s 1 ke 2ö lépése ke t-:i) gázt diszpergálunk egy vizes közegben, amely amfífil anyagot tartalmaz, amely lényegében olyas foszfort pidekből áll, amely túlnyomórészt olyan molekulákat tartalmaz, amelyek mindegyike átlagos nettó tőkéssel rendelkezik, és Így kialakítjuk a fenti amfifil anyaggal stabilizált gázfcuborékek diszperzióját;is) liofitizáljuk a fenti diszperziót egy krioprotektiv és/vagy íioprotektív hatású anyag jelenlétében., így nyerjük a krioprotektiv és/vagy Íioprotektív mátrixot tartalmazó szárított terméket,, amely mátrix gázzal töltött, lényegében gömb alakú lyukakat vagy üregeket tartalmaz egy vagy több fenti amíifíl anyag rétegével körülvéve, és őst a így kapott .szárított terméket vizes, injekció céljára alkalmas hordozó folyadékban oldjuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, amelyben a foszfoiipid legalább 7ö%-át egy vagy több íoszfattdíl-szeria alkotja.
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol az i) pont szerinti lépésnél kéa-hexafluorideí vagy perfluorozott szénhidrogént afkalmaz-usrk, amely maximálisan 7 szénatomból áll.
- 9. A 8. igénypont.szerinti eljárás, ahol a gáz perflnor-butá-n·,
- 10. A 6-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az it lépésnél felhasznált vizes közeg még tartalmaz egy vagy több adalékot az alkoholok és poliolok közül választva,
- 11. A 6-16, igénypontok bármelyike szerinti, eljárás, ahol a fi? pont szerinti lépés előtt az i) lépésben kialakított gáz mikrobuborék diszperziót mossuk és a mik-robuborékokat méret .szerint. Iraké kínáljak,
- 12. A 6-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol kríopretektív és/vagy Hopro-tektív anyagként fiziológiailag elfogadható cukrot-alkalmazunk.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, ahol. krioprotektiv és/vagy boprotektiv anyag a szánná réz.
- 14. Liofiiizáll mikrobabeték-felszahaditó mátrix, amely tartalmaz eg-v mátrix szerkezetű anyagot, amely több, lényegében-gömb alakú, gázzal töltött lyukat vagy üreget tartalmaz, amelyek olyan antfífil anyagból álló egy vagy több réteggel vaunak körülvéve,, amelyíek) lényegében olyan foszfolípidhöl átli oak), amely foszfoiipid túlnyomórészt olyan molekulákat tartalmaz, -amelyek mindegyike átlagos a-ettó töltéssel rendelkezik.
- 15.. A 14. igénypont szerinti mátrix, amelyben, a mátrix -szerkezeti anyaga egy .szénhidrát. ló, A 14. vagy 15. igénypont szerinti mátrix, ahol a fo-szfoíipide-k legalább 75 %-a olyan molekulákból áll, amelyek mindegyike átlagos nettó negatív töltéssel rendelkezik.
- 17. A 16. igénypont .szerinti mátrix, amelyben a. foszfoiipid legalább 7ö%-át egy vagy több foszfatídil-szerin alkotja.
- 18. A 14-17, igénypontok bármelyike szerinti mátrix, ahol a gáz kén-hex-aíluoridot vagy perfluorozott szén-hidrogént tartalmaz, axneíy maximálisan ? szénatomból ált
- 19. A 18. igénypont szerinti mátrix, ahol a gáz perfíúor-botáó.- 24·*♦:« «• *·*
- 20, Ultrahangos kontrasztanyag készshnény, atnely dsö komponensként egy ; 7, igénypont szerinti mátrixot tartalmaz, amelyben a mátrix anyag a szacharóz és a gáz a pefluor-bután, és a második komponens egy injektálható vizes hordozó folyadék, amely első és második komponensek egy kettős kamrájú tároló-edény első, illetve második kamrájában helyezkednek el.» * »
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9603466.5A GB9603466D0 (en) | 1996-02-19 | 1996-02-19 | Improvements in or relating to contrast agents |
| GBGB9611894.8A GB9611894D0 (en) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Improvements in or relating to contrast agents |
| GBGB9625663.1A GB9625663D0 (en) | 1996-12-11 | 1996-12-11 | Improvements in or relating to contrast agents |
| PCT/GB1997/000459 WO1997029783A1 (en) | 1996-02-19 | 1997-02-19 | Improvements in or relating to contrast agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9900813A2 HUP9900813A2 (hu) | 1999-07-28 |
| HUP9900813A3 HUP9900813A3 (en) | 1999-11-29 |
| HU229090B1 true HU229090B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=27268137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9900813A HU229090B1 (en) | 1996-02-19 | 1997-02-19 | Improvements in or relating to contrast agents |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6221337B1 (hu) |
| EP (2) | EP1331013A3 (hu) |
| JP (1) | JP4418033B2 (hu) |
| KR (1) | KR100500334B1 (hu) |
| CN (1) | CN1278740C (hu) |
| AP (1) | AP890A (hu) |
| AT (1) | ATE238072T1 (hu) |
| AU (1) | AU726503B2 (hu) |
| BG (1) | BG102758A (hu) |
| CA (1) | CA2246779C (hu) |
| CZ (1) | CZ293986B6 (hu) |
| DE (1) | DE69721235T2 (hu) |
| EA (1) | EA001135B1 (hu) |
| EE (1) | EE04224B1 (hu) |
| ES (1) | ES2197986T3 (hu) |
| HK (1) | HK1014872A1 (hu) |
| HU (1) | HU229090B1 (hu) |
| IL (1) | IL125748A (hu) |
| NZ (1) | NZ331509A (hu) |
| OA (1) | OA10839A (hu) |
| PL (1) | PL328406A1 (hu) |
| PT (1) | PT881915E (hu) |
| SK (1) | SK284200B6 (hu) |
| TR (1) | TR199801613T2 (hu) |
| WO (1) | WO1997029783A1 (hu) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU784367B2 (en) * | 1996-08-02 | 2006-03-16 | Ge Healthcare As | Improvements in or relating to contrast agents |
| MXPA99001053A (es) * | 1996-08-02 | 2002-03-11 | Nycomed Imaging As | Mejoramientos en o que se relacionan con agentes de contraste. |
| DE69819309T2 (de) * | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Bracco Research S.A. | Verabreichbare formulierugen und ihre anwendung in mri |
| GB9717476D0 (en) * | 1997-08-18 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9717542D0 (en) | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9717589D0 (en) * | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9717588D0 (en) * | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9726773D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to ultrasonagraphy |
| IL139034A0 (en) * | 1998-04-28 | 2001-11-25 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to separation processes |
| GB9813568D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to cardiac imaging |
| US6514209B1 (en) | 1999-06-07 | 2003-02-04 | Drexel University | Method of enhancing ultrasonic techniques via measurement of ultraharmonic signals |
| US20030103960A1 (en) * | 1999-12-22 | 2003-06-05 | Pierre Philippart | Sealant and bone generating product |
| JP5078212B2 (ja) | 2000-06-02 | 2012-11-21 | ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニム | 内皮細胞を標的とするための化合物、それを含む組成物およびその使用方法 |
| NO20004795D0 (no) | 2000-09-26 | 2000-09-26 | Nycomed Imaging As | Peptidbaserte forbindelser |
| KR100373712B1 (ko) * | 2000-12-23 | 2003-02-25 | 사회복지법인삼성생명공익재단(삼성서울병원) | 초음파 조영제 및 그의 제조방법 |
| US6984373B2 (en) | 2000-12-23 | 2006-01-10 | Dyax Corp. | Fibrin binding moieties useful as imaging agents |
| US6962071B2 (en) | 2001-04-06 | 2005-11-08 | Bracco Research S.A. | Method for improved measurement of local physical parameters in a fluid-filled cavity |
| US20050239746A1 (en) * | 2002-02-01 | 2005-10-27 | Penkler Lawrence J | Pharmaceutical composition |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| ES2506142T3 (es) | 2002-03-01 | 2014-10-13 | Dyax Corp. | Péptidos de unión a KDR y a VEGF/KDR y su uso en diagnóstico |
| US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| CA2513044A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-08-05 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| NO20024755D0 (no) * | 2002-10-03 | 2002-10-03 | Amersham Health As | Metode |
| KR101280760B1 (ko) | 2002-11-29 | 2013-07-05 | 지이 헬스케어 에이에스 | 초음파 조영 물질 |
| US20070128117A1 (en) * | 2003-02-04 | 2007-06-07 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
| DE602004029010D1 (de) * | 2003-02-04 | 2010-10-21 | Bracco Suisse Sa | Ultraschall kontrastmittel und verfahren zur erstellung |
| PT2949658T (pt) | 2003-03-03 | 2018-10-18 | Bracco Suisse Sa | Péptidos que ligam especificamente o recetor de hgf (cmet) e utilizações dos mesmos |
| WO2005002546A1 (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-13 | Smithkline Beecham Corporation | Stabilized topotecan liposomal composition and methods |
| US20050019379A1 (en) | 2003-07-22 | 2005-01-27 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wipe and methods for improving skin health |
| NO20035401D0 (no) * | 2003-12-04 | 2003-12-04 | Amersham Health As | Metode |
| US20070081946A1 (en) * | 2003-12-22 | 2007-04-12 | Bracco Research S.A. | Assembly of gas-filled microvesicle with active component for contrast imaging |
| AU2004308756B2 (en) * | 2003-12-22 | 2010-06-24 | Bracco Suisse S.A. | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
| US7025726B2 (en) | 2004-01-22 | 2006-04-11 | The Regents Of The University Of Nebraska | Detection of endothelial dysfunction by ultrasonic imaging |
| CA2575677C (en) | 2004-08-18 | 2013-01-22 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging |
| WO2006044996A2 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | System and method for automated boundary detection of body structures |
| WO2006044997A2 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | System and method for localized measurement and imaging of viscosity of tissues |
| CN100427142C (zh) * | 2005-01-10 | 2008-10-22 | 重庆海扶(Hifu)技术有限公司 | 一种高强度聚焦超声治疗用助剂及其筛选方法 |
| CN100574809C (zh) * | 2005-01-10 | 2009-12-30 | 重庆海扶(Hifu)技术有限公司 | 一种高强度聚焦超声治疗用氟碳乳剂类助剂及其应用 |
| US10687785B2 (en) | 2005-05-12 | 2020-06-23 | The Trustees Of Columbia Univeristy In The City Of New York | System and method for electromechanical activation of arrhythmias |
| EP1937151A4 (en) * | 2005-09-19 | 2011-07-06 | Univ Columbia | SYSTEMS AND METHOD FOR OPENING THE BLOOD-BRAIN BARRIER OF A PERSON WITH ULTRASOUND |
| ES2428964T3 (es) | 2005-12-09 | 2013-11-12 | Bracco Suisse Sa | Conjugados de vectores específicos de una diana-fosfolípidos |
| EP1797919A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-20 | Bracco Research S.A. | Liquid transfer device for medical dispensing containers |
| US20070179094A1 (en) | 2006-01-31 | 2007-08-02 | Bayer Schering Pharma Ag | Modulation of MDL-1 activity for treatment of inflammatory disease |
| JP5154554B2 (ja) | 2006-08-01 | 2013-02-27 | ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド | 非線形イメージングのためのパルスインバージョンシーケンス |
| US8150128B2 (en) * | 2006-08-30 | 2012-04-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and method for composite elastography and wave imaging |
| WO2008028917A1 (en) | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicles with polymer-modified lipids |
| EP2005970A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Berlin Science Partners GmbH i.V. | Bildgebende Diagnostik durch Kombination von Kontrastmitteln |
| WO2011035312A1 (en) | 2009-09-21 | 2011-03-24 | The Trustees Of Culumbia University In The City Of New York | Systems and methods for opening of a tissue barrier |
| JP2010005512A (ja) * | 2008-06-25 | 2010-01-14 | Kao Corp | 微細気泡前駆体組成物 |
| GB0811856D0 (en) * | 2008-06-27 | 2008-07-30 | Ucl Business Plc | Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses |
| WO2010014977A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods for matching and imaging tissue characteristics |
| WO2010030779A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Isolation of microbubbles of selected size range from polydisperse microbubbles |
| WO2010030819A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods for opening a tissue |
| WO2011025893A1 (en) | 2009-08-28 | 2011-03-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems, methods, and devices for production of gas-filled microbubbles |
| US9107950B2 (en) * | 2009-09-15 | 2015-08-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems, methods, and devices for microbubbles |
| WO2011035254A1 (en) * | 2009-09-21 | 2011-03-24 | Drexel University | Stabilized ultrasound contrast agent |
| US8834846B2 (en) | 2010-05-06 | 2014-09-16 | Bruker Biospin Corporation | Fluorescent NIRF activatable probes for disease detection |
| US9265483B2 (en) | 2010-08-06 | 2016-02-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Medical imaging contrast devices, methods, and systems |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| WO2012162664A1 (en) | 2011-05-26 | 2012-11-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods for opening of a tissue barrier in primates |
| IN2014DN09192A (hu) | 2012-04-30 | 2015-07-10 | Ge Healthcare As | |
| MX354719B (es) | 2012-06-26 | 2018-03-16 | Ge Healthcare As | Preparacion de una composicion que comprende microburbujas de gas. |
| WO2014059170A1 (en) | 2012-10-10 | 2014-04-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods for mechanical mapping of cardiac rhythm |
| US10010630B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-07-03 | Bracco Suisse S.A. | Gas-filled microvesicles |
| WO2014142926A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Empire Technology Development Llc | Identification of surgical smoke |
| CN105050614B (zh) | 2013-03-15 | 2019-04-05 | 加利福尼亚大学董事会 | 刺激胆固醇流出的具有降低的毒性的肽 |
| US9247921B2 (en) | 2013-06-07 | 2016-02-02 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods of high frame rate streaming for treatment monitoring |
| US10322178B2 (en) | 2013-08-09 | 2019-06-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods for targeted drug delivery |
| US10028723B2 (en) | 2013-09-03 | 2018-07-24 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods for real-time, transcranial monitoring of blood-brain barrier opening |
| GB201405735D0 (en) * | 2014-03-31 | 2014-05-14 | Ge Healthcare As | Ultrasound precursor preparation method |
| CA2968478C (en) | 2014-12-18 | 2021-10-12 | Bracco Suisse Sa | Targeted gas-filled microvesicles formulation |
| CN107708742B (zh) * | 2015-06-10 | 2021-01-15 | 学校法人帝京大学 | 诊断治疗用气泡制剂(tb)及其使用方法 |
| CN107233583B (zh) * | 2016-03-29 | 2020-04-24 | 北京飞锐达医疗科技有限公司 | 一种具有超长持续时间的超声造影剂及其制备方法 |
| GB201821049D0 (en) * | 2018-12-21 | 2019-02-06 | Ge Healthcare As | Ultrasound contrast agent and methods for use therof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5585112A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| IN172208B (hu) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| DE4100470A1 (de) * | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Echokontrastmittel |
| GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| DE4328642A1 (de) * | 1993-08-26 | 1995-03-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Ultraschallkontrastmittel |
| GB9511488D0 (en) * | 1995-06-07 | 1995-08-02 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5846517A (en) * | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
-
1997
- 1997-02-19 EA EA199800745A patent/EA001135B1/ru active IP Right Revival
- 1997-02-19 KR KR10-1998-0706415A patent/KR100500334B1/ko active IP Right Grant
- 1997-02-19 DE DE69721235T patent/DE69721235T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 PL PL97328406A patent/PL328406A1/xx unknown
- 1997-02-19 EP EP03008699A patent/EP1331013A3/en not_active Withdrawn
- 1997-02-19 AT AT97905222T patent/ATE238072T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 TR TR1998/01613T patent/TR199801613T2/xx unknown
- 1997-02-19 JP JP52913197A patent/JP4418033B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 AU AU18847/97A patent/AU726503B2/en not_active Ceased
- 1997-02-19 NZ NZ331509A patent/NZ331509A/xx unknown
- 1997-02-19 CZ CZ19982625A patent/CZ293986B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 CA CA002246779A patent/CA2246779C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 SK SK1126-98A patent/SK284200B6/sk unknown
- 1997-02-19 EP EP97905222A patent/EP0881915B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 CN CNB971931895A patent/CN1278740C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 HU HU9900813A patent/HU229090B1/hu unknown
- 1997-02-19 AP APAP/P/1998/001319A patent/AP890A/en active
- 1997-02-19 EE EE9800249A patent/EE04224B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 WO PCT/GB1997/000459 patent/WO1997029783A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-19 ES ES97905222T patent/ES2197986T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 IL IL12574897A patent/IL125748A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 PT PT97905222T patent/PT881915E/pt unknown
-
1998
- 1998-08-14 OA OA9800144A patent/OA10839A/en unknown
- 1998-08-19 US US09/136,410 patent/US6221337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-09 BG BG102758A patent/BG102758A/xx unknown
-
1999
- 1999-01-08 HK HK99100075A patent/HK1014872A1/xx unknown
-
2001
- 2001-02-15 US US09/783,793 patent/US20010010811A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-11-22 US US10/302,800 patent/US20030202942A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-04 US US11/073,027 patent/US20050201942A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229090B1 (en) | Improvements in or relating to contrast agents | |
| JP4067116B2 (ja) | オストワルド係数の低いフッ素化エーテルで安定化させたガスエマルジョン | |
| JP4229918B2 (ja) | 超音波のコントラスト増強のためのリン脂質を含む安定な気体エマルジョン | |
| JP4670083B2 (ja) | 超音波造影剤およびその製造方法 | |
| ES2238724T3 (es) | Microesferas proteicas resistentes a la presion como agentes para ecografias. | |
| JPH11508871A (ja) | 脂質および安定化用物質の新規な組成物 | |
| WO1996040281A9 (en) | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low ostwald coefficients | |
| JPH09506098A (ja) | 局所的および皮下的適用のための気体マイクロスフェア | |
| JP2000506122A (ja) | 熱安定化された造影剤 | |
| JP2001515055A (ja) | 造影剤に関する改良 | |
| US20020119102A1 (en) | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low ostwald coefficients | |
| NO318875B1 (no) | Ultralydkontrastmiddel | |
| AU1759000A (en) | Gas emulsions stabilized with flourinated ethers having low Ostwald coefficients | |
| MXPA97006402A (es) | Emulsión de gas estabilizada, que contiene fosfolipidos para aumentar el contraste del ultrasonido |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: GE HEALTHCARE AS, NO Free format text: FORMER OWNER(S): AMERSHAM HEALTH AS, NO; NYCOMED IMAGING A/S, NO |