DE4328642A1 - Ultraschallkontrastmittel - Google Patents
UltraschallkontrastmittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Kontrastmittel für die Ultraschalldiagnostik.
Da Ultraschall von in Flüssigkeiten suspendierten Gasbläschen stark reflek
tiert wird, wurden als Kontrastmittel für die Ultraschalldiagnostik schon
frühzeitig wäßrige Zubereitungen vorgeschlagen, die Mikrogasbläschen ent
halten. Mikrogasbläschen lassen sich in wäßrigen Zubereitungen durch Herab
setzung der Oberflächenspannung, d. h. durch Zusatz geeigneter Tenside sta
bilisieren.
In der EP-B-0077752 wird angegeben, daß wäßrige Lösungen, die ein Tensid
oder ein Tensidgemisch und zusätzlich eine viskositätserhöhende Substanz
enthalten, vorteilhafte kontrasterzeugende Eigenschaften aufweisen.
In der EP-B-0224934 wird ein Kontrastmittel für die Ultraschalldarstellung
vorgeschlagen, bei dem Mikrogasbläschen in einer wäßrigen proteinhaltigen
Lösung durch Denaturieren des Proteins umhüllt werden.
In der WO 9112283 wird die Herstellung von gasgefüllten Mikrokapseln ange
geben, wonach um einen flüssigen oder festen Kern eine Hülle produziert
wird und nach Entfernung des Kerns die Hülle chemisch oder durch Hitze ge
härtet wird.
In der EP-B-0052575 wird ein Ultraschalldiagnostikum beschrieben, bei dem
ein teilchenförmiger Feststoff, dessen Teilchen aus Aggregaten kleinerer
Teilchen mit gasgefüllten Leerräumen zwischen diesen kleineren Teilchen zu
sammengesetzt sind, beim Lösen in einer Injektionsflüssigkeit ein Mikro
bläschen enthaltendes Kontrastmittel ergibt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine o/w-Emulsion (Öl-in-
Wasser-Emulsion) enthaltend Fette und/oder Öle, physiologisch verträgliche
Emulgatoren und negativ geladene Phospholipide sich ausgezeichnet als
Ultraschallkontrastmittel mit einem breiten Anwendungsspektrum eignen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Kontrastmittel für die Ultraschalldia
gnostik enthaltend Fette und/oder Öle, physiologisch verträgliche Emulgato
ren und negativ geladene Phospholipide. Weitere Gegenstände ergeben sich
aus den Patentansprüchen.
Als Fette und Öle kommen alle physiologisch annehmbaren Triglyceride in
Frage, wobei deren Acylreste sowohl gesättigt als auch auch ungesättigt
sein können.
Unter physiologisch verträglichen Emulgatoren sind Lecithine und Polyoxy
ethylenpolyoxypropylen-Copolymere (Poloxamere) bevorzugt.
Unter negativ geladenen Phospholipiden werden erfindungsgemäß zur Anionbil
dung fähige Phospholipide, wie beispielsweise Phosphatidylglycerole, Phos
phatidylinositole, Phosphatidylethanolamine und Phosphatidylserine sowie
deren Lysoformen bevorzugt. Unter Lysoformen werden Phospholipide verstan
den, die nur einen Acylrest enthalten, wobei Lysoformen bevorzugt sind, bei
denen der Fettsäurerest an der Position 1 des Glycerinmoleküls gebunden
ist. Besonders bevorzugte negativ geladene Phospholipide sind Dimyristoyl
phosphatidylglycerol (DMPG), Dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG) und Di
stearoylphosphatidylglycerol (DSPG).
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel enthalten 0,5 bis 30%, vorzugsweise 2
bis 10% Fette und/oder Öle, 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,8 bis 3% physio
logisch verträgliche Emulgatoren und 0,05 bis 5%, vorzugsweise 0,5 bis 3%
negativ geladene Phospholipide. Die vorstehenden Gehaltsangaben sind je
weils als Gewichtsprozent pro Volumen (G/V) zu verstehen.
Die Kontrastmittel können gewünschtenfalls noch physiologisch verträgliche
Stoffe enthalten, beispielsweise zur Einstellung und Stabilisierung eines
bestimmten pH-Werts oder zur Einstellung der Isotonie.
Die Herstellung erfindungsgemäßer Kontrastmittel erfolgt, indem man in eine
wäßrige Lösung des bzw. der Emulgatoren, des negativ geladenen Phospholi
pids und eventueller Hilfsstoffe das Fett und/oder Öl vorzugsweise unter
Rühren einträgt und solange weiterrührt, bis eine möglichst gleichmäßige
milchige Emulsion entstanden ist. Anschließend wird homogenisiert, bis die
durchschnittliche Teilchengröße der inneren Phase einen bestimmten Wert er
reicht hat. Dieser Wert liegt je nach Zubereitung zwischen 100 und 500 nm.
Der optimale Wert wird durch bildgebende Ultraschalluntersuchungen ermit
telt. Man füllt anschließend mit dem restlichen Wasser zum Endvolumen auf.
Nach Sterilfitration wird die Emulsion abgefüllt.
- 1. In 80 g Wasser für Injektionszwecke werden bei 60°C 4 g Glucose, 1 g Poloxamer® 188 und 1 g DSPG gelöst. Unter Rühren gibt man dann 4 g Cap ryl-Caprinsäure-Triglycerid (Miglyol® 812 der Fa. Hüls) hinzu und rührt solange, bis eine gleichmäßige milchige Emulsion entstanden ist. Die erhaltene Emulsion wird mit Ultraschall homogenisiert bis die durch schnittliche Teilchengröße unterhalb von 150 nm liegt. Nach Auffüllen mit Wasser für Injektionszwecke auf 100 ml wird sterilfiltriert und ab gefüllt.
- 2. In 75 g Wasser für Injektionszwecke werden bei 65 bis 70°C 4 g Glucose, 1,5 g Poloxamer® 188 und 1,5 g DSPG nacheinander eingetragen. In die er haltene klare Lösung werden 6 g Triglyceride gemischter Fettsäuren des Kokosöles (Witepsol® H12 der Fa. Hüls) eingetragen. Man rührt, bis eine gleichmäßige milchige Emulsion entstanden ist. Die Emulsion wird mit tels Ultraschall homogenisiert, bis die durchschnittliche Teilchengröße der inneren Phase bei 400 nm liegt. Man füllt mit Wasser für Injek tionszwecke auf 100 ml auf, filtriert steril und füllt ab.
Untersuchungen an Hunden und Katzen zeigten, daß das erfindungsgemäße Kon
trastmittel als solches, d. h. ohne daß Gas zur Bildung von Mikrobläschen
eingearbeitet wird, bei ausgezeichneter Verträglichkeit lungengängig ist
und bereits in sehr geringen Mengen nicht nur zur Darstellung des rechten
und linken Herzens sondern auch zur Darstellung peripherer Gefäße und Orga
ne einschließlich der Körperhöhle (Uterus, Nierenbecken) geeignet ist.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel werden in der Regel ohne zu schütteln
oder sonstwie zu agitieren und ohne Gaszusatz verabreicht. Ein besonderer
Vorteil der erfindungsgemäßen Kontrastmittel ist darin zu sehen, daß ge
wünschtenfalls die Kontrastgebung intensiviert werden kann, indem vor der
Verabreichung in geeigneter Weise agitiert wird (z. B. durch Schütteln oder
Pumpen durch eine Mischkammer) oder zur weiteren Steigerung der Kontrast
wirkung beim Agitieren zusätzlich ein geeignetes Gas eingearbeitet wird.
Der Arzt ist somit in der Lage, die Kontrastwirkung des Kontrastmittels an
die diagnostische Fragestellung anzupassen. So wird der Untersucher bei
spielsweise bei der retrograden Darstellung von Uterus, Tuben, Harnblase
und Nierenbecken das erfindungsgemäße Kontrastmittel in der Regel ohne zu
agitieren anwenden, während es z. B. für die Untersuchung des linken Her
zens oder peripherer Gefäße angezeigt sein kann, mehr oder weniger zu agi
tieren, gewünschtenfalls sogar unter Einarbeitung einer angepaßten Menge
Gas.
Claims (7)
1. Kontrastmittel für die Ultraschalldiagnostik enthaltend Fette und/oder
Öle, physiologisch verträgliche Emulgatoren und negativ geladene Phospho
lipide.
2. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Emul
gatoren Lecithine und/oder Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Copolymere (Pol
oxamere) enthalten sind.
3. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als negativ
geladene Phospholipide Phosphatidylglycerole, Phosphatidylinositole, Phos
phatidylethanolamine und/oder Phosphatidylserine einschließliche deren
Lysoformen enthalten sind.
4. Kontrastmittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als negativ
geladene Phospholipide Dimyristoylphophatidylglycerol, Dipalmitoylphospha
tidylglycerol und/oder Distearoylphosphatidylglycerol enthalten sind.
5. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 0,5 bis
30% (G/V) Fette oder Öle, 0,1 bis 10% (G/V) physiologisch verträgliche
Emulgatoren und 0,05 bis 5% (G/V) negativ geladene Phospholipide enthalten
sind.
6. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2 bis 10%
(G/V) Fette oder Öle, 0,8 bis 3% (G/V) physiologisch verträgliche Emulga
toren und 0,5 bis 3% (G/V) negativ geladene Phospholipide enthalten sind.
7. Kontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeich
net, daß zusätzlich ein physiologisch verträgliches Gas enthalten ist.
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