DE69021289T2 - Angiographisches Adjuvans. - Google Patents

Angiographisches Adjuvans.

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung einer Fettemulsion, die eine Verbindung mit Prostaglandin-E1- Aktivität enthält. Insbesondere bezieht sie sich auf seine Verwendung zur Verbesserung der Bildqualität in der Angiographie.
  • PGE&sub1; ist ein bekannter vasodilatatorischer Wirkstoff, der bei der Behandlung von vaskulären Erkrankungen und Hypertonie verwendet wird, wobei er durch intravenöse Injektion verabreicht wird. Da PGE&sub1;, wenn es so injiziert wird, dazu neigt, während der Passage durch die Lunge inaktiviert zu werden, wurden Fettemulsionen von PGE&sub1; ("Lipo-PGE&sub1;") entwickelt, die das PGE&sub1; vor solcher Inaktivierung schützen, siehe Korosue et al., No Shinkei Geka 15(6), (Juni 1987), 635- 640 und EP-A-0097481.
  • Angiographie ist ein klinisches Verfahren zur Beobachtung eines Kontrastmittelflußes in einem bestimmten Bereich, wie etwa der einer Jodverbindung, das in ein Blutgefäß injiziert wird, mit Hilfe von Aufnahmen eines solchen Kontrastmittelflußes durch das vaskuläre System in diesem Bereich durch Röntgenfotografie, Röntgenfilmen oder andere Mittel. Angiographie wird für diagnostische Zwecke verwendet, wie etwa (1) zur Diagnose der Gefäßerweiterung oder des Läsionszustandes innerhalb eines Blutgefäßes selbst, (2) zur Diagnose der Läsion oder ihrer Ausdehnung in verschiedenen inneren Organen und ihren peripheren Geweben durch Verdrängung oder Infiltration des Blutgefäßes, und (3) zur Diagnose von vaskulärer Bewegung oder Funktion durch kontinuierliche Bildaufnahmen des Kontrastmittelflußes. Zum Beispiel ist das Kontrastverfahren der oberen Mesenterialarterien eine wichtige Kontrastuntersuchung, die oft zur Entscheidungsherbeiführung bei der Durchführung einer arteriellen Embolektomie bei primärem Leberkrebs, Bestimmung des Infiltrationsausmaßes von Pankreaskrebs, Diagnose von Ösophagusvarizen usw. angewendet wird.
  • Bisher wurden angiographische Hilfsmittel zur Beschleunigung des Blutflußes in einem Bereich angewendet, wo eine Angiographie durchgeführt werden mußte. Insbesondere wurden Injektionen von Vasodilatatoren, wie Prostaglandin E1 (nachstehend als PGE&sub1; bezeichnet) und Nitroglycerin, verwendet. Durch Erhöhung des Blutflußes im untersuchten Bereich bei der Durchführung von Angiographie machen sie die Bilder, die auf dem Bildschirm erscheinen, oder die Aufnahmen schärfer, die während der Angiographie gemacht wurden.
  • Die herkömmlichen angiographischen Hilfsmittel hatten jedoch nur eine kurze tolerierbare Dauer einer verlängerten Verabreichung, die es erschwerte, ihre Wirksamkeit lange Zeit aufrechtzuerhalten. Es war auch nötig, sie in einer hohen Dosis zu verabreichen, zur Durchführung angiographischer Langzeitüberwachung oder zur Prävention von Emboli feiner Blutgefäße nach einer Angiographie. Ferner ist die Verabreichung von herkömmlichen Hilfsmitteln von bestimmten ungünstigen Nebenwirkungen begleitet. Zum Beispiel wird berichtet, daß eine PGE&sub1;-Injektion in die oberen Mesenterialarterien abnorme Abdominalsymptome, wie Bauchschmerzen, Brennen, Ziehen usw. und eine Veränderung des Blutdrucks verursachen kann.
  • Zur Beseitigung dieser Probleme war ein zur Langzeitretention im System befähigtes angiographisches Hilfsmittel erwünscht, das bei einer geringen Dosis eine zufriedenstellende Wirksamkeit aufweist.
  • Als Ergebnis umfangreicher Studien zur Lösung der vorstehenden Probleme haben wir festgestellt, daß die Verwendung einer Fettemulsion, die eine Verbindung mit PGE&sub1;- Aktivitäten enthält, als ein angiographisches Hilfsmittel zur Verbesserung der Bildqualität bei der Durchführung einer Angiographie auch die wirksame Retentionszeit verbessern kann und auch den Effekt hat, eine Dosisverringerung und das Auftreten von weniger Nebenwirkungen in dem Bereich zu ermöglichen, in dem es verabreicht wird.
  • Folglich stellt die Erfindung gemäß einer Ausführungsform die Verwendung einer Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivität für die Herstellung eines diagnostischen Mittels zur Erhöhung des arteriellen Blutflußes während einer Angiographie bereit, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel in Form einer Fettemulsion der Verbindung vorliegt.
  • Nach einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivität für die Herstellung einer diagnostischen Fettemulsion zur arteriellen Blutflußerhöhung während einer Angiographie bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem gemäß einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Verbesserung der Klarheit von angiographischen Bildern eines menschlichen oder tierischen Körpers bereit, wobei das Verfahren die Aufnahme eines Bildes eines Menschen oder eines Tieres umfaßt, in welche (a) ein Kontrastmittel und (b) eine Fettemulsion, die eine Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivität enthält, intra-arteriell injiziert worden ist.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen werden nun beschrieben.
  • Die Verbindungen mit PGE&sub1;-Aktivitäten, die in einem erfindungsgemäß verwendeten Mittel vorliegen, sind nicht Gegenstand irgendwelcher besonderer Einschränkungen, vorausgesetzt, sie sind pharmazeutisch verträglich und haben PGE1-Aktivitäten. Typische Beispiele solcher Verbindungen sind PGE1 und seine Derivate.
  • Die PGE&sub1;-Derivate, die als erfindungsgemäße Verbindung verwendbar sind, können von jeglicher Art sein, solange sie PGE&sub1;-Aktivitäten haben und für die Anpassung als ein Medikament geeignet sind. Bevorzugte Beispiele solcher PGE&sub1;- Derivate sind zum Beispiel in JP-A-206349/84 (EP-A-0132027) und JP-A-216820/84 gezeigt.
  • Ein bevorzugtes Beispiel einer Fettemulsion, die eine Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivitäten enthält, welche einen Wirkstoff der erfindungsgemäß verwendeten angiographischen Hilfsmittel-Zusammensetzung darstellt, umfaßt als Hauptbestandteile 5-50% (W/V) eines Pflanzenöls (wie Sojabohnenöl, Sesamöl, Rizinusöl, Baumwollsaatöl, Olivenöl und ähnliches, unter denen Sojabohnenöl bevorzugt ist), 1-50, vorzugsweise 5-30, Gewichtsteile eines Phospholipids pro 100 Gewichtsteile Pflanzenöl, eine geeignete Menge Wasser und eine Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivitäten. Zusätzlich kann die Fettemulsion, wenn nötig, ein Emulgiermittel (zum Beispiel bis zu 0,3% (W/V) einer Fettsäure mit 6-22, vorzugsweise 12-20, Kohlenstoffatomen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon), einen Stabilisator (zum Beispiel 0,5% (W/V), vorzugsweise 0,1% (W/V) oder weniger eines Cholesterins oder 5% (W/V), vorzugsweise 1% (W/V) oder weniger, Phosphatidsäure), einen polymeren Stoff (zum Beispiel 0,1-5, vorzugsweise 0,5-1 Gewichtsteil, Albumin, Dextran, Vinylpolymer, nichtionisches grenzflächenaktives Mittel, Gelatine, Hydroxyethylstärke oder desgleichen pro 1 Gewichtsteil der Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivitäten (wie PGE&sub1; oder seine Derivate), und einen isotonisierenden Wirkstoff (zum Beispiel Glycerin oder Glucose) enthalten. Der Gehalt an der Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivitäten in der Fettemulsion kann gemäß der Formulierung der Emulsion, den Verabreichungswegen und anderen Faktoren passend variiert werden, aber sie sollte die Wirkdosis, die im Bereich von 0,2 bis 100 ug/ml liegt, umfassen.
  • Das Pflanzenöl zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Emulsion ist vorzugsweise ein hoch gereinigtes Sojabohnenöl, wobei dasjenige mehr bevorzugt wird (Reinheit: 99,9% oder darüber in Bezug auf das gesamte Glycerid, einschließlich Tri, Di- und Monoglyceride), das durch weitere Reinigung von üblich raffiniertem Sojabohnenöl durch Dampfdestillation erhalten wurde.
  • Das in der Emulsionszusammensetzung enthaltene Phospholipid ist ein gereinigtes Phospholipid wie Eigelblecithin oder Sojabohnenlecithin, das durch Fraktionierung unter Anwendung eines organischen Lösungsmittels gewonnen werden kann. Das gewünschte gereinigte Phospholipid kann zum Beispiel durch langsames Hinzufügen von Aceton unter Rühren zu einem rohen Eigelbphospholipid, aufgelöst in einer kalten n-Hexan-Aceton-Mischung, wobei die unlöslichen Produkte durch Filtrierung gesammelt werden, nochmaliges Wiederholen des vorstehenden Arbeitsgangs und Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhalten werden. Das Produkt umfaßt Phosphatidylcholin und Phosphatidyiethanolamin als Hauptbestandteile sowie kleinere Mengen von anderen Phospholipiden, wie Phosphatididylinositol, Phosphatidylserin und Sphingomyelin.
  • Man kann ein Phospholipid verwenden, das im wesentlichen kein Phosphatidylcholin enthält, das durch weiteres Reinigen von gereinigtem Phospholipid aufbereitet ist, gemäß dem Verfahren, das in US-A-4684633 (EP-A-0150732) offenbart ist.
  • Zur Verwendung als Emulgiermittel dienen diejenigen Fettsäuren mit 6-22 Kohlenstoffatomen, die zur Verwendung in Arzneimitteln geeignet sind. Sie können entweder geradkettig oder verzweigtkettig sein. Am bevorzugtesten sind geradkettige Fettsäuren, wie Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Palmitinsäure, Hanfsäure und Myristinsäure. Die Salze dieser Säuren sollten physiologisch verträglich sein, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (Natriumsalz, Kaliumsalz, usw.) und Erdalkalimetallsalze (Calciumsalz usw.).
  • Die Cholesterine oder Phosphatidsäuren, die als Stabilisierungsmittel in der Emulsionszusammensetzung verwendet werden, können von jeder bekannten Art sein, die zur pharmazeutischen Verwendung geeignet sind.
  • Geeignete polymere Stoffe für das Einbringen in die Emulsion zur erfindungsgemäßen Verwendung sind Albumin, das menschlichen Ursprungs sein sollte, angesichts des Problems der Antigenwirkung, und Vinylpolymere. Geeignete Vinylpolymere beziehen Polyvinylpyrrolidon ein.
  • Geeignete nichtionische grenzflächenaktive Mittel sind Polyalkenglykole (zum Beispiel Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000-10.000, vorzugsweise 4.000-6.000), Polyoxyalkylen-Copolymere (zum Beispiel Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000-20.000, vorzugsweise 6.000-10.000), Polyoxyalkylenderivate von gehärtetem Rizinusöl (zum Beispiel gehärtetes Rizinusöl- Polyoxyethylen-(40)-, oder -(20) oder -(100)-Ether), und Polyoxyalkylenderivate vom Rizinusöl (zum Beispiel Rizinusöl- Polyoxyethylen-(20), -(40) oder -(100)-Ether).
  • Glycerin und Glucose, die als isotonisierender Wirkstoff in der Emulsion verwendet werden, können jeglichen Ursprungs sein, solange sie pharmazeutisch verträglich sind.
  • Die erfindungsgemäß verwendete Fettemulsion kann auf verschiedenartige Weise zubereitet werden, ein typisches Beispiel dafür ist wie folgt. Vorgegebene Mengen eines Pflanzenöls (vorzugsweise Sojabohnenöl), Phospholipids, einer Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivitäten und, wenn nötig die zuvor erwähnten Zusätze werden gemischt und erhitzt zur Erzeugung einer Lösung. Diese Lösung wird zur Herstellung einer Wasser- in-Öl-Typ-Dispersion mit einem üblicherweise verwendeten Homogenisator-Typ (wie Hochdruckdüsentyp- oder Ultraschalltyp- Homogenisator), homogenisiert. Diese Dispersion wird mit einer erforderlichen Menge von Wasser versetzt und wieder mit dem Homogenisator homogenisiert, um die Dispersion in eine Öl-in- Wasser-Typ-Emulsion umzuwandeln, wobei eine gewünschte Fettemulsion gewonnen werden kann. Falls es aus Gründen des Herstellungsverfahrens (US-A-4493847, EP-A-097481) notwendig ist, können zu der so hergestellten Fettemulsion weitere Zusätze zugefügt werden, wie ein Stabilisierungsmittel, isotonisierende Mittel usw.
  • Das erfindungsgemäß verwendete und die Fettemulsion umfassende angiographische Hilfsmittel wird gewöhnlich intravenös oder intra-arteriell oder über andere geeignete Wege verabreicht. In der Regel wird das Hilfsmittel mit einer Dosis von etwa 1 bis 50 49 in Bezug auf den aktiven Grundbestandteil verabreicht, aber die Dosis ist variabel in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, dem zu untersuchenden Bereich und anderen Dingen.
  • Das erfindungsgemäß verwendete angiographische Hilfsmittel kann während der Durchführung von verschiedenen Arten der Angiographie, einschließlich sowohl Arteriographie als auch Venographie verwendet werden. Zum Beispiel kann die erfindungsgemäße Verwendung des angiographischen Hilfsmittels in der oberen mesenterialen Arteriographie, Karotisarteriographie, Abdominalarteriographie, Femoralarteriographie, Lungenvenographie und innerer Aortenarteriographie stattfinden.
    • VORTEILHAFTE WIRKUNG DER ERFINDUNG
  • Das angiographische Hilfsmittel, wenn es erfindungsgemäß verwendet wird, ist zur Langzeitwirkung in lebenden Körpern fähig und zeigt die gewünschte Wirkung bei einer niedrigen Dosis. Dies kann der folgenden Begründung zugeschrieben werden. In der Regel wird PGE&sub1; im lebenden Körper nach Bindung an Albumin schnell inaktiviert, so daß es bei Verwendung von PGE&sub1; als ein angiographisches Hilfsmittel schwierig ist, seine Wirksamkeit für lange Zeit aufrechtzuerhalten, aber im Falle des erfindungsgemäßen angiographischen Hilfsmittels wird die als Hilfsmittel dienende Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivitäten in eine Fettemulsion formuliert und kann in das Blutgefäß durch sein Endothelium in einem sehr stabilen Zustand absorbiert werden, so daß es seine Wirksamkeit bei einer niedrigen Dosis eine lange Zeit beibehalten kann.
  • Wie vorstehend beschrieben, hat die erfindungsgemäße Verwendung des angiographischen Hilfsmittels den Vorteil, eine Verringerung der Dosis zu ermöglichen, was zu geringeren Nebenwirkungen führt, und trägt außerdem zur Prävention von Emboli in kleinen Blutgefäßen nach der angiographischen Operation bei. Folglich ist die Zubereitung, bei deren Herstellung die Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivität erfindungsgemäß genutzt wird, sehr nützlich bei der Anwendung einer Angiographie.
    • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend ausführlich im Hinblick auf Beispiele und Testbeispiele einer erfindungsgemäßen Zubereitung (hier als "PGE&sub1;-Lipo" bezeichnet) veranschaulicht.
    • BEISPIEL 1
  • Zu 30 g gereinigtem Sojabohnenöl wurden 3,6 g Eigelbphospholipid, 900 ug PGE1, 0,15 g Natriumpalmitat und 0,15 g Phosphatidsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde zur Bildung einer Lösung auf 40º bis 75ºC erhitzt. Zur Lösung wurden 200 ml destilliertes Wasser hinzugefügt, gefolgt vom Zusatz von 7,5 g Glycerin vom offiziellen Grad (Pharmacopoeia of Japan). Das Gemisch wurde mit destilliertem Wasser für die Injektion bei 20º bis 40ºC auf 300 ml aufgefüllt und mit einen Homogenmischer grob emulgiert.
  • Die grobe Emulsion wurde mit 10-maligen Durchfluß durch einen Manton-Gaulin-Typ-Homogenisator bei einem Druck von 120 kg/cm² der ersten Stufe und einem gesamten Druck von 500 kg/cm² homogenisiert. Es wurde eine homogenisierte, fein dispergierte Fettemulsion gewonnen, die PGE&sub1; enthielt (diese Zubereitung wird nachstehend als PGE&sub1;-Lipo bezeichnet). Die Emulsion enthielt dispergierte Tröpfchen von 0,2-0,4 u durchschnittlicher Größe, wobei keine Tröpfchen 1 u oder größer waren.
    • BEISPIEL 2
  • Eine Fettemulsion wurde nach dem gleichen Rezept und dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 zubereitet, wobei statt 0,15 g Natriumpalmitat und 0,15 g Phosphatidsäure nun 0,15 g Natriumoleat verwendet wurden.
    • VERSUCHSBEISPIELE
  • Die Wirkung des erfindungsgemäßen angiographischen Hilfsmittels wurde mit einer oberen mesenterialen Pfortadervenographie getestet und die Veränderung der Blutflußrate durch die Pfortader gemessen.
    • I. Testverfahren (1) Probanden
  • Als Versuchspersonen wurden 10 Fälle (7 Männer und 3 Frauen, 44-68 alt, Durchschnittsalter: 64,4) ausgewählt, die einer Abdominalangiographie unterzogen wurden. Die Diagnose zur Zeit des Angiographieverfahrens bestätigte 4 Fälle von primärem Leberkrebs, 2 Fälle von metastatischem Leberkrebs, 2 Fälle von Leberzirrhose und 2 Fälle von Pankreaskrebs.
    • (2) Abdominalangiographie
  • Nach Funktion einer Arteria femoralis jedes Probanden wurde nach der Seldinger-Technik eine Führungssonde in die Arterie eingelegt. Dann wurde ein Angiographie-Katheter (Cobra-geformt, RH Typ 5.5F, hergestellt von Cook Corp.) in der Sonde in die obere mesenteriale Hauptarterie eingeführt und ein Kontrastmittel (Iopamidol; Jodkonzentration: 370 mg/l) bei einer Durchflußrate von 5 ml/s für 10 Sekunden (in einer Gesamtmenge von 50 ml) injiziert. Während eines Zeitraumes von 30 Sekunden nach Beginn der Injektion wurden auf 16 Filmen Bilder aufgenommen. Danach wurde eine a-Cyclodextrin-Clathrat- Verbindung von PGE&sub1; (nachstehend als PGE&sub1;-CD bezeichnet) oder PGE&sub1;-Lipo intra-arteriell in die obere Mesenterialarterie mit einer Dosis von 20 ug in Bezug auf PGE&sub1; im Falle von PGE&sub1;-CD und 10 ug in Bezug auf PGE&sub1; im Falle von PGE&sub1;-Lipo injiziert, unmittelbar gefolgt von angiographischer Beobachtung und Aufnahme.
  • Bilder der Pfortadervenographie wurden aufgenommen und die Veränderung der Blutflußrate wurde für die 5 Fälle gemessen, denen PGE&sub1;-CD intra-arteriell injiziert wurde nach alleiniger intra-arterieller Injektion von Kontrastmittel (diese Fälle sind nachstehend als Fallgruppe I bezeichnet) und für weitere 5 Fälle, denen PGE&sub1;-Lipo intra-arteriell injiziert wurde nach alleiniger intra-arterieller Injektion von Kontrastmittel (diese Fälle sind nachstehend als Fallgruppe 11 bezeichnet), wobei diese beiden Fallgruppen einer vergleichenden Untersuchung in Anschluß an die folgenden Prüfschritte unterzogen wurden.
    • (3) Prüfschritte und Prüfverfahren (i) Messung der Kontrastmittelkonzentration
  • Als Anzeichen für die Konzentration von Kontrastmittel im Blutgefäß wurde die Konzentration für die kontrastreichen Blutgefäße auf den Filmen mit einem Fuji-Densitometer 301 gemessen. Es wurde in den folgenden drei Bereichen gemessen: obere Mesenterialhauptvene, Hauptpfortader und rechter Zweig der Pfortader.
  • Der Durchschnitt der Meßwerte in besagten drei Bereichen wurde als der festgestellte Wert angegeben.
    • (ii) Messung des Blutgefäßdurchmessers
  • Der Blutgefäßdurchmesser in der Hauptpfortader wurde auf Kontraströntgenfilmen vor und nach arterieller Injektion von PGE&sub1;-CD oder PGE&sub1;-Lipo gemessen.
    • (iii) Messung der Änderung der Verästelung
  • Die Änderung in der verbesserten Bestimmung der Verästelung bei Verwendung von PGE&sub1;-CD oder PGE&sub1;-Lipo in der Pfortadervenographie wurde untersucht. Auf den Filmen wurden Äste in Fallgruppe I und Fallgruppe II identifiziert, und die Veränderungen vor und nach arterieller Injektion von PGE&sub1;-CD oder PGE&sub1;-Lipo wurden verglichen.
    • (iv) Messung der Änderung der Blutflußrate in der Pfortader
  • Die Änderung der Blutflußrate in der Pfortader wurde mit dem Ultraschallpuls-Dopplerverfahren gemessen. PGE&sub1;-CD oder PGE&sub1;-Lipo wurden arteriell in die Pfortader von der oberen Mesenterialarterie aus injiziert, und die Blutflußrate in der Hauptpfortaderwurde durch das Ultraschallpuls- Dopplerverfahren (unter Anwendung eines Geräts SSD-650, hergestellt von Aloca Co., Ltd.) gemessen. Die Blutflußrate wurde aus der gemessenen Durchschnittsflußgeschwindigkeit und dem Querschnitt der Hauptpfortader, bestimmt aus der B-Modus- Abbildung, berechnet.
    • II. Versuchsergebnisse (1) Messung der Kontrastmittelkonzentration
  • Die Konzentrationen in den drei Bereichen: obere Hauptmesenterialvene, Hauptpfortader und rechter Ast der Pfortader wurden auf den Kontraströntgenfilmen statistisch gesammelt. Aus einem Vergleich der Bilder der Pfortadervenographie nach arterieller Injektion von PGE&sub1;-CD oder PGE&sub1;-Lipo mit denjenigen, die bei alleiniger Anwendung von Kontrastmittel beobachtet wurden, wurde ein signifikanter Anstieg der Kontrastmittelkonzentration sowohl für PGE&sub1;-CD als auch PGE&sub1;-Lipo registriert, aber es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen PGE&sub1;-CD und PGE&sub1;-Lipo bei den in diesem Versuch verwendeten Dosen (P < 0,01) festgestellt. Angesichts der PGE&sub1;-Dosis von 20 ug im Falle des Verabreichens von PGE&sub1;-CD und 10 ug im Falle des Verabreichens von PGE&sub1;-Lipo wurde gefunden, daß PGE&sub1;-Lipo die gleiche Wirkung wie PGE&sub1;-CD mit der halben Wirkstoffmenge des letzteren liefern kann.
    • (2) Messung des Blutgefäßdurchmessers
  • Die Veränderungen des Blutgefäßdurchmessers der Hauptpfortader waren wie in Tabelle 1 (Fallgruppe I) und Tabelle 2 (Fallgruppe II) gezeigt. In den beiden Fallgruppen I und II wurde durch arterielle Injektion von PGE&sub1;-CD oder PGE&sub1;-Lipo eine signifikante Erweiterung der Blutgefäßdurchmesser beobachtet. Es wurde jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen PGE&sub1;-CD und PGE&sub1;-Lipo bei den Dosen, die im vorliegenden Versuch verwendet wurden, festgestellt. Dies bestätigt die Tatsache, daß PGE&sub1;- Lipo die gleiche Wirkung haben kann wie PGE&sub1;-CD bei Verabreichen der halben Menge von PGE&sub1;-CD in Bezug auf die Menge an aktivem Grundbestandteil. Tabelle 1 (Fallgruppe I) Blutgefäßdurchmesser (mm) Fall-Nr. Wenn Kontrastmittel allein verwendet wurde nach arterieller Injektion von PGE&sub1;-CD Tabelle 2 (Fallgruppe II) Blutgefäßdurchmesser (mm) Fall-Nr. Wenn Kontrastmittel allein verwendet wurde nach arterieller Injektion von PGE&sub1;-Lipo
    • (3) Messung der Anderung in den Verästelungen
  • Die Ergebnisse der Identifizierung von Ästen in der intrahepatischen Pfortader durch Beobachtung von Bildern der Pfortadervenographie waren wie folgt. Im Falle der Fallgruppe I, bei alleiniger arterieller Kontrastmittelinjektion, gab es 2 Fälle, in denen 3 Äste identifiziert werden konnten, und 3 Fälle, in denen 4 Äste identifiziert werden konnten. Andererseits, wenn PGE&sub1;-CD arteriell injiziert wurde, konnten 4 Äste in allen Fällen identifiziert werden und mehr als 5 Äste konnten in 2 Fällen identifiziert werden. In einem Fall wurde keine Veränderung gesehen. Es wurde eine Verbesserung in 4 von 5 Fällen gesehen.
  • Im Falle der Fallgruppe 11, bei alleiniger Kontrastmittelinjektion, konnten in allen 5 Fällen 4 Äste identifiziert werden, und wenn PGE&sub1;-Lipo verwendet wurde, konnten 5 Äste in 4 Fällen identifiziert werden. Eine Verbesserung wurde in 4 von 5 Fällen gesehen. Die vorstehenden Ergebnisse legen nahe, daß PGE&sub1;-CD und PGE&sub1;-Lipo die gleiche Wirkung haben bezüglich der Identifizierung von dünnen intrahepatischen Pfortadergefäßen bei der Dosis, die im vorliegenden Versuch verwendet wurde, und dies stimmte mit den statistischen Analysen überein. Es wurde folglich festgestellt, daß PGE&sub1;-Lipo die gleiche Wirkung wie PGE&sub1;-CD mit der halben Wirkstoffmenge des letzteren liefern kann.
    • (4) Bestimmung der Änderung der Blutflußrate in der Pfortader
  • Die Änderung der Blutflußrate in der Pfortader wurde nach dem Ultraschallpuls-Dopplerverfahren bestimmt, wobei die nachstehend gezeigten Ergebnisse erhalten wurden.
  • In Fallgruppe I war die Blutflußrate in der Pfortader vor der arteriellen Injektion von PGE&sub1;-CD 9,5 +/- 3,0 x 10² ml/min, aber eine Minute nach der arteriellen Injektion von PGE1-CD nahm die Blutflußrate auf 16,9 +/- 6,8 x 10² ml/min zu. Andererseits, in Fallgruppe II war die Blutflußrate in der Pfortader vor der arteriellen Injektion von PGE&sub1;-Lipo 8,4 +/- 3,1 x 10² ml/min, aber eine Minute nach der arteriellen Injektion von PGE&sub1;-Lipo zeigte sich ein signifikanter Anstieg auf 14,8 +/- 4,3 x 10² ml/min. Dies war auch in statistischer Hinsicht ziemlich signifikant. Außerdem wird angenommen, daß sowohl PGE&sub1;-CD als auch PGE&sub1;-Lipo die gleiche Wirkung bei den im vorliegenden Versuch verwendeten Dosen haben, und es wurde gefunden, daß PGE&sub1;-Lipo die gleiche Wirkung wie PGE&sub1;-CD mit der halben Menge an aktivem Hauptwirkstoff des letzteren liefern kann.
    • (5) Nebenwirkungen
  • Bei Injektion von PGE&sub1; in die obere Mesenterialarterie wurde in der Vergangenheit über gewisse unerwünschte Abdominalsymptome wie Bauchschmerzen, Brennen, Ziehen usw. und andere ungünstige Nebenwirkungen wie Blutdruckveränderung berichtet. In den 5 Fällen jedoch, in denen PGE&sub1;-Lipo im vorliegenden Versuch injiziert wurde, gab es niemanden, der über diese Abdominalsymptome klagte, und außerdem gab es keine Blutdruckveränderung von mehr als 20 mmHg.

Claims (3)

1. Verfahren zur Verbesserung der Klarheit von angiographischen Bildern eines menschlichen oder tierischen Körpers, wobei das Verfahren die Aufnahme eines Bildes eines Menschen oder Tieres umfaßt, in den (das) (a) ein Kontrastmedium und (b) eine eine Verbindung mit PGE&sub1;- Aktivität enthaltende Fettemulsion intra-arteriell injiziert wurde.
2. Verwendung einer Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivität zur Herstellung einer diagnostischen Zusammensetzung zur Steigerung der arteriellen Durchblutung während einer Angiographie, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in Form einer Fettemulsion der Verbindung vorliegt.
3. Verwendung einer Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivität zur Herstellung einer diagnostischen Fettemulsion zur Steigerung der artiellen Durchblutung während einer Angiographie.
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