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Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung einer
Fettemulsion, die eine Verbindung mit Prostaglandin-E1-
Aktivität enthält. Insbesondere bezieht sie sich auf seine
Verwendung zur Verbesserung der Bildqualität in der
Angiographie.
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PGE&sub1; ist ein bekannter vasodilatatorischer Wirkstoff, der
bei der Behandlung von vaskulären Erkrankungen und Hypertonie
verwendet wird, wobei er durch intravenöse Injektion
verabreicht wird. Da PGE&sub1;, wenn es so injiziert wird, dazu
neigt, während der Passage durch die Lunge inaktiviert zu
werden, wurden Fettemulsionen von PGE&sub1; ("Lipo-PGE&sub1;")
entwickelt, die das PGE&sub1; vor solcher Inaktivierung schützen,
siehe Korosue et al., No Shinkei Geka 15(6), (Juni 1987), 635-
640 und EP-A-0097481.
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Angiographie ist ein klinisches Verfahren zur Beobachtung
eines Kontrastmittelflußes in einem bestimmten Bereich, wie
etwa der einer Jodverbindung, das in ein Blutgefäß injiziert
wird, mit Hilfe von Aufnahmen eines solchen
Kontrastmittelflußes durch das vaskuläre System in diesem
Bereich durch Röntgenfotografie, Röntgenfilmen oder andere
Mittel. Angiographie wird für diagnostische Zwecke verwendet,
wie etwa (1) zur Diagnose der Gefäßerweiterung oder des
Läsionszustandes innerhalb eines Blutgefäßes selbst, (2) zur
Diagnose der Läsion oder ihrer Ausdehnung in verschiedenen
inneren Organen und ihren peripheren Geweben durch Verdrängung
oder Infiltration des Blutgefäßes, und (3) zur Diagnose von
vaskulärer Bewegung oder Funktion durch kontinuierliche
Bildaufnahmen des Kontrastmittelflußes. Zum Beispiel ist das
Kontrastverfahren der oberen Mesenterialarterien eine wichtige
Kontrastuntersuchung, die oft zur Entscheidungsherbeiführung
bei der Durchführung einer arteriellen Embolektomie bei
primärem Leberkrebs, Bestimmung des Infiltrationsausmaßes von
Pankreaskrebs, Diagnose von Ösophagusvarizen usw. angewendet
wird.
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Bisher wurden angiographische Hilfsmittel zur
Beschleunigung des Blutflußes in einem Bereich angewendet, wo
eine Angiographie durchgeführt werden mußte. Insbesondere
wurden Injektionen von Vasodilatatoren, wie Prostaglandin E1
(nachstehend als PGE&sub1; bezeichnet) und Nitroglycerin,
verwendet. Durch Erhöhung des Blutflußes im untersuchten
Bereich bei der Durchführung von Angiographie machen sie die
Bilder, die auf dem Bildschirm erscheinen, oder die Aufnahmen
schärfer, die während der Angiographie gemacht wurden.
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Die herkömmlichen angiographischen Hilfsmittel hatten
jedoch nur eine kurze tolerierbare Dauer einer verlängerten
Verabreichung, die es erschwerte, ihre Wirksamkeit lange Zeit
aufrechtzuerhalten. Es war auch nötig, sie in einer hohen
Dosis zu verabreichen, zur Durchführung angiographischer
Langzeitüberwachung oder zur Prävention von Emboli feiner
Blutgefäße nach einer Angiographie. Ferner ist die
Verabreichung von herkömmlichen Hilfsmitteln von bestimmten
ungünstigen Nebenwirkungen begleitet. Zum Beispiel wird
berichtet, daß eine PGE&sub1;-Injektion in die oberen
Mesenterialarterien abnorme Abdominalsymptome, wie
Bauchschmerzen, Brennen, Ziehen usw. und eine Veränderung des
Blutdrucks verursachen kann.
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Zur Beseitigung dieser Probleme war ein zur
Langzeitretention im System befähigtes angiographisches
Hilfsmittel erwünscht, das bei einer geringen Dosis eine
zufriedenstellende Wirksamkeit aufweist.
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Als Ergebnis umfangreicher Studien zur Lösung der
vorstehenden Probleme haben wir festgestellt, daß die
Verwendung einer Fettemulsion, die eine Verbindung mit PGE&sub1;-
Aktivitäten enthält, als ein angiographisches Hilfsmittel zur
Verbesserung der Bildqualität bei der Durchführung einer
Angiographie auch die wirksame Retentionszeit verbessern kann
und auch den Effekt hat, eine Dosisverringerung und das
Auftreten von weniger Nebenwirkungen in dem Bereich zu
ermöglichen, in dem es verabreicht wird.
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Folglich stellt die Erfindung gemäß einer Ausführungsform
die Verwendung einer Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivität für die
Herstellung eines diagnostischen Mittels zur Erhöhung des
arteriellen Blutflußes während einer Angiographie bereit,
dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel in Form einer
Fettemulsion der Verbindung vorliegt.
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Nach einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die
Verwendung einer Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivität für die
Herstellung einer diagnostischen Fettemulsion zur arteriellen
Blutflußerhöhung während einer Angiographie bereit.
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Die vorliegende Erfindung stellt außerdem gemäß einem
weiteren Aspekt ein Verfahren zur Verbesserung der Klarheit
von angiographischen Bildern eines menschlichen oder
tierischen Körpers bereit, wobei das Verfahren die Aufnahme
eines Bildes eines Menschen oder eines Tieres umfaßt, in
welche (a) ein Kontrastmittel und (b) eine Fettemulsion, die
eine Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivität enthält, intra-arteriell
injiziert worden ist.
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Bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen werden nun
beschrieben.
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Die Verbindungen mit PGE&sub1;-Aktivitäten, die in einem
erfindungsgemäß verwendeten Mittel vorliegen, sind nicht
Gegenstand irgendwelcher besonderer Einschränkungen,
vorausgesetzt, sie sind pharmazeutisch verträglich und haben
PGE1-Aktivitäten. Typische Beispiele solcher Verbindungen sind
PGE1 und seine Derivate.
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Die PGE&sub1;-Derivate, die als erfindungsgemäße Verbindung
verwendbar sind, können von jeglicher Art sein, solange sie
PGE&sub1;-Aktivitäten haben und für die Anpassung als ein
Medikament geeignet sind. Bevorzugte Beispiele solcher PGE&sub1;-
Derivate sind zum Beispiel in JP-A-206349/84 (EP-A-0132027)
und JP-A-216820/84 gezeigt.
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Ein bevorzugtes Beispiel einer Fettemulsion, die eine
Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivitäten enthält, welche einen
Wirkstoff der erfindungsgemäß verwendeten angiographischen
Hilfsmittel-Zusammensetzung darstellt, umfaßt als
Hauptbestandteile 5-50% (W/V) eines Pflanzenöls (wie
Sojabohnenöl, Sesamöl, Rizinusöl, Baumwollsaatöl, Olivenöl und
ähnliches, unter denen Sojabohnenöl bevorzugt ist), 1-50,
vorzugsweise 5-30, Gewichtsteile eines Phospholipids pro 100
Gewichtsteile Pflanzenöl, eine geeignete Menge Wasser und eine
Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivitäten. Zusätzlich kann die
Fettemulsion, wenn nötig, ein Emulgiermittel (zum Beispiel bis
zu 0,3% (W/V) einer Fettsäure mit 6-22, vorzugsweise 12-20,
Kohlenstoffatomen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon), einen Stabilisator (zum Beispiel 0,5% (W/V),
vorzugsweise 0,1% (W/V) oder weniger eines Cholesterins oder
5% (W/V), vorzugsweise 1% (W/V) oder weniger,
Phosphatidsäure), einen polymeren Stoff (zum Beispiel 0,1-5,
vorzugsweise 0,5-1 Gewichtsteil, Albumin, Dextran,
Vinylpolymer, nichtionisches grenzflächenaktives Mittel,
Gelatine, Hydroxyethylstärke oder desgleichen pro 1
Gewichtsteil der Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivitäten (wie PGE&sub1;
oder seine Derivate), und einen isotonisierenden Wirkstoff
(zum Beispiel Glycerin oder Glucose) enthalten. Der Gehalt an
der Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivitäten in der Fettemulsion kann
gemäß der Formulierung der Emulsion, den Verabreichungswegen
und anderen Faktoren passend variiert werden, aber sie sollte
die Wirkdosis, die im Bereich von 0,2 bis 100 ug/ml liegt,
umfassen.
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Das Pflanzenöl zur Verwendung in der erfindungsgemäßen
Emulsion ist vorzugsweise ein hoch gereinigtes Sojabohnenöl,
wobei dasjenige mehr bevorzugt wird (Reinheit: 99,9% oder
darüber in Bezug auf das gesamte Glycerid, einschließlich
Tri,
Di- und Monoglyceride), das durch weitere Reinigung von
üblich raffiniertem Sojabohnenöl durch Dampfdestillation
erhalten wurde.
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Das in der Emulsionszusammensetzung enthaltene
Phospholipid ist ein gereinigtes Phospholipid wie
Eigelblecithin oder Sojabohnenlecithin, das durch
Fraktionierung unter Anwendung eines organischen
Lösungsmittels gewonnen werden kann. Das gewünschte gereinigte
Phospholipid kann zum Beispiel durch langsames Hinzufügen von
Aceton unter Rühren zu einem rohen Eigelbphospholipid,
aufgelöst in einer kalten n-Hexan-Aceton-Mischung, wobei die
unlöslichen Produkte durch Filtrierung gesammelt werden,
nochmaliges Wiederholen des vorstehenden Arbeitsgangs und
Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhalten
werden. Das Produkt umfaßt Phosphatidylcholin und
Phosphatidyiethanolamin als Hauptbestandteile sowie kleinere
Mengen von anderen Phospholipiden, wie Phosphatididylinositol,
Phosphatidylserin und Sphingomyelin.
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Man kann ein Phospholipid verwenden, das im wesentlichen
kein Phosphatidylcholin enthält, das durch weiteres Reinigen
von gereinigtem Phospholipid aufbereitet ist, gemäß dem
Verfahren, das in US-A-4684633 (EP-A-0150732) offenbart ist.
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Zur Verwendung als Emulgiermittel dienen diejenigen
Fettsäuren mit 6-22 Kohlenstoffatomen, die zur Verwendung in
Arzneimitteln geeignet sind. Sie können entweder geradkettig
oder verzweigtkettig sein. Am bevorzugtesten sind geradkettige
Fettsäuren, wie Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure,
Palmitinsäure, Hanfsäure und Myristinsäure. Die Salze dieser
Säuren sollten physiologisch verträglich sein, wie
beispielsweise Alkalimetallsalze (Natriumsalz, Kaliumsalz,
usw.) und Erdalkalimetallsalze (Calciumsalz usw.).
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Die Cholesterine oder Phosphatidsäuren, die als
Stabilisierungsmittel in der Emulsionszusammensetzung
verwendet werden, können von jeder bekannten Art sein, die zur
pharmazeutischen Verwendung geeignet sind.
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Geeignete polymere Stoffe für das Einbringen in die
Emulsion zur erfindungsgemäßen Verwendung sind Albumin, das
menschlichen Ursprungs sein sollte, angesichts des Problems
der Antigenwirkung, und Vinylpolymere. Geeignete Vinylpolymere
beziehen Polyvinylpyrrolidon ein.
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Geeignete nichtionische grenzflächenaktive Mittel sind
Polyalkenglykole (zum Beispiel Polyethylenglykol mit einem
durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000-10.000,
vorzugsweise 4.000-6.000), Polyoxyalkylen-Copolymere (zum
Beispiel Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer mit einem
durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000-20.000,
vorzugsweise 6.000-10.000), Polyoxyalkylenderivate von
gehärtetem Rizinusöl (zum Beispiel gehärtetes Rizinusöl-
Polyoxyethylen-(40)-, oder -(20) oder -(100)-Ether), und
Polyoxyalkylenderivate vom Rizinusöl (zum Beispiel Rizinusöl-
Polyoxyethylen-(20), -(40) oder -(100)-Ether).
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Glycerin und Glucose, die als isotonisierender Wirkstoff
in der Emulsion verwendet werden, können jeglichen Ursprungs
sein, solange sie pharmazeutisch verträglich sind.
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Die erfindungsgemäß verwendete Fettemulsion kann auf
verschiedenartige Weise zubereitet werden, ein typisches
Beispiel dafür ist wie folgt. Vorgegebene Mengen eines
Pflanzenöls (vorzugsweise Sojabohnenöl), Phospholipids, einer
Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivitäten und, wenn nötig die zuvor
erwähnten Zusätze werden gemischt und erhitzt zur Erzeugung
einer Lösung. Diese Lösung wird zur Herstellung einer Wasser-
in-Öl-Typ-Dispersion mit einem üblicherweise verwendeten
Homogenisator-Typ (wie Hochdruckdüsentyp- oder Ultraschalltyp-
Homogenisator), homogenisiert. Diese Dispersion wird mit einer
erforderlichen Menge von Wasser versetzt und wieder mit dem
Homogenisator homogenisiert, um die Dispersion in eine Öl-in-
Wasser-Typ-Emulsion umzuwandeln, wobei eine gewünschte
Fettemulsion gewonnen werden kann. Falls es aus Gründen des
Herstellungsverfahrens (US-A-4493847, EP-A-097481) notwendig
ist, können zu der so hergestellten Fettemulsion weitere
Zusätze zugefügt werden, wie ein Stabilisierungsmittel,
isotonisierende Mittel usw.
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Das erfindungsgemäß verwendete und die Fettemulsion
umfassende angiographische Hilfsmittel wird gewöhnlich
intravenös oder intra-arteriell oder über andere geeignete
Wege verabreicht. In der Regel wird das Hilfsmittel mit einer
Dosis von etwa 1 bis 50 49 in Bezug auf den aktiven
Grundbestandteil verabreicht, aber die Dosis ist variabel in
Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, dem zu untersuchenden
Bereich und anderen Dingen.
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Das erfindungsgemäß verwendete angiographische Hilfsmittel
kann während der Durchführung von verschiedenen Arten der
Angiographie, einschließlich sowohl Arteriographie als auch
Venographie verwendet werden. Zum Beispiel kann die
erfindungsgemäße Verwendung des angiographischen Hilfsmittels
in der oberen mesenterialen Arteriographie,
Karotisarteriographie, Abdominalarteriographie,
Femoralarteriographie, Lungenvenographie und innerer
Aortenarteriographie stattfinden.
VORTEILHAFTE WIRKUNG DER ERFINDUNG
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Das angiographische Hilfsmittel, wenn es erfindungsgemäß
verwendet wird, ist zur Langzeitwirkung in lebenden Körpern
fähig und zeigt die gewünschte Wirkung bei einer niedrigen
Dosis. Dies kann der folgenden Begründung zugeschrieben
werden. In der Regel wird PGE&sub1; im lebenden Körper nach Bindung
an Albumin schnell inaktiviert, so daß es bei Verwendung von
PGE&sub1; als ein angiographisches Hilfsmittel schwierig ist, seine
Wirksamkeit für lange Zeit aufrechtzuerhalten, aber im Falle
des erfindungsgemäßen angiographischen Hilfsmittels wird die
als Hilfsmittel dienende Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivitäten in
eine Fettemulsion formuliert und kann in das Blutgefäß durch
sein Endothelium in einem sehr stabilen Zustand absorbiert
werden, so daß es seine Wirksamkeit bei einer niedrigen Dosis
eine lange Zeit beibehalten kann.
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Wie vorstehend beschrieben, hat die erfindungsgemäße
Verwendung des angiographischen Hilfsmittels den Vorteil, eine
Verringerung der Dosis zu ermöglichen, was zu geringeren
Nebenwirkungen führt, und trägt außerdem zur Prävention von
Emboli in kleinen Blutgefäßen nach der angiographischen
Operation bei. Folglich ist die Zubereitung, bei deren
Herstellung die Verbindung mit PGE&sub1;-Aktivität erfindungsgemäß
genutzt wird, sehr nützlich bei der Anwendung einer
Angiographie.
BEISPIELE
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Die vorliegende Erfindung wird nachstehend ausführlich im
Hinblick auf Beispiele und Testbeispiele einer
erfindungsgemäßen Zubereitung (hier als "PGE&sub1;-Lipo"
bezeichnet) veranschaulicht.
BEISPIEL 1
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Zu 30 g gereinigtem Sojabohnenöl wurden 3,6 g
Eigelbphospholipid, 900 ug PGE1, 0,15 g Natriumpalmitat und
0,15 g Phosphatidsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde zur
Bildung einer Lösung auf 40º bis 75ºC erhitzt. Zur Lösung
wurden 200 ml destilliertes Wasser hinzugefügt, gefolgt vom
Zusatz von 7,5 g Glycerin vom offiziellen Grad (Pharmacopoeia
of Japan). Das Gemisch wurde mit destilliertem Wasser für die
Injektion bei 20º bis 40ºC auf 300 ml aufgefüllt und mit einen
Homogenmischer grob emulgiert.
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Die grobe Emulsion wurde mit 10-maligen Durchfluß durch
einen Manton-Gaulin-Typ-Homogenisator bei einem Druck von 120
kg/cm² der ersten Stufe und einem gesamten Druck von 500
kg/cm² homogenisiert. Es wurde eine homogenisierte, fein
dispergierte Fettemulsion gewonnen, die PGE&sub1; enthielt (diese
Zubereitung wird nachstehend als PGE&sub1;-Lipo bezeichnet). Die
Emulsion enthielt dispergierte Tröpfchen von 0,2-0,4 u
durchschnittlicher Größe, wobei keine Tröpfchen 1 u oder
größer waren.
BEISPIEL 2
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Eine Fettemulsion wurde nach dem gleichen Rezept und dem
gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 zubereitet, wobei statt
0,15 g Natriumpalmitat und 0,15 g Phosphatidsäure nun 0,15 g
Natriumoleat verwendet wurden.
VERSUCHSBEISPIELE
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Die Wirkung des erfindungsgemäßen angiographischen
Hilfsmittels wurde mit einer oberen mesenterialen
Pfortadervenographie getestet und die Veränderung der
Blutflußrate durch die Pfortader gemessen.
I. Testverfahren
(1) Probanden
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Als Versuchspersonen wurden 10 Fälle (7 Männer und 3
Frauen, 44-68 alt, Durchschnittsalter: 64,4) ausgewählt, die
einer Abdominalangiographie unterzogen wurden. Die Diagnose
zur Zeit des Angiographieverfahrens bestätigte 4 Fälle von
primärem Leberkrebs, 2 Fälle von metastatischem Leberkrebs, 2
Fälle von Leberzirrhose und 2 Fälle von Pankreaskrebs.
(2) Abdominalangiographie
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Nach Funktion einer Arteria femoralis jedes Probanden
wurde nach der Seldinger-Technik eine Führungssonde in die
Arterie eingelegt. Dann wurde ein Angiographie-Katheter
(Cobra-geformt, RH Typ 5.5F, hergestellt von Cook Corp.) in
der Sonde in die obere mesenteriale Hauptarterie eingeführt
und ein Kontrastmittel (Iopamidol; Jodkonzentration: 370 mg/l)
bei einer Durchflußrate von 5 ml/s für 10 Sekunden (in einer
Gesamtmenge von 50 ml) injiziert. Während eines Zeitraumes von
30 Sekunden nach Beginn der Injektion wurden auf 16 Filmen
Bilder aufgenommen. Danach wurde eine a-Cyclodextrin-Clathrat-
Verbindung von PGE&sub1; (nachstehend als PGE&sub1;-CD bezeichnet) oder
PGE&sub1;-Lipo intra-arteriell in die obere Mesenterialarterie mit
einer Dosis von 20 ug in Bezug auf PGE&sub1; im Falle von PGE&sub1;-CD
und 10 ug in Bezug auf PGE&sub1; im Falle von PGE&sub1;-Lipo injiziert,
unmittelbar gefolgt von angiographischer Beobachtung und
Aufnahme.
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Bilder der Pfortadervenographie wurden aufgenommen und die
Veränderung der Blutflußrate wurde für die 5 Fälle gemessen,
denen PGE&sub1;-CD intra-arteriell injiziert wurde nach alleiniger
intra-arterieller Injektion von Kontrastmittel (diese Fälle
sind nachstehend als Fallgruppe I bezeichnet) und für weitere
5 Fälle, denen PGE&sub1;-Lipo intra-arteriell injiziert wurde nach
alleiniger intra-arterieller Injektion von Kontrastmittel
(diese Fälle sind nachstehend als Fallgruppe 11 bezeichnet),
wobei diese beiden Fallgruppen einer vergleichenden
Untersuchung in Anschluß an die folgenden Prüfschritte
unterzogen wurden.
(3) Prüfschritte und Prüfverfahren
(i) Messung der Kontrastmittelkonzentration
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Als Anzeichen für die Konzentration von Kontrastmittel im
Blutgefäß wurde die Konzentration für die kontrastreichen
Blutgefäße auf den Filmen mit einem Fuji-Densitometer 301
gemessen. Es wurde in den folgenden drei Bereichen gemessen:
obere Mesenterialhauptvene, Hauptpfortader und rechter Zweig
der Pfortader.
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Der Durchschnitt der Meßwerte in besagten drei Bereichen
wurde als der festgestellte Wert angegeben.
(ii) Messung des Blutgefäßdurchmessers
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Der Blutgefäßdurchmesser in der Hauptpfortader wurde auf
Kontraströntgenfilmen vor und nach arterieller Injektion von
PGE&sub1;-CD oder PGE&sub1;-Lipo gemessen.
(iii) Messung der Änderung der Verästelung
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Die Änderung in der verbesserten Bestimmung der
Verästelung bei Verwendung von PGE&sub1;-CD oder PGE&sub1;-Lipo in der
Pfortadervenographie wurde untersucht. Auf den Filmen wurden
Äste in Fallgruppe I und Fallgruppe II identifiziert, und die
Veränderungen vor und nach arterieller Injektion von PGE&sub1;-CD
oder PGE&sub1;-Lipo wurden verglichen.
(iv) Messung der Änderung der Blutflußrate in der Pfortader
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Die Änderung der Blutflußrate in der Pfortader wurde mit
dem Ultraschallpuls-Dopplerverfahren gemessen. PGE&sub1;-CD oder
PGE&sub1;-Lipo wurden arteriell in die Pfortader von der oberen
Mesenterialarterie aus injiziert, und die Blutflußrate in der
Hauptpfortaderwurde durch das Ultraschallpuls-
Dopplerverfahren (unter Anwendung eines Geräts SSD-650,
hergestellt von Aloca Co., Ltd.) gemessen. Die Blutflußrate
wurde aus der gemessenen Durchschnittsflußgeschwindigkeit und
dem Querschnitt der Hauptpfortader, bestimmt aus der B-Modus-
Abbildung, berechnet.
II. Versuchsergebnisse
(1) Messung der Kontrastmittelkonzentration
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Die Konzentrationen in den drei Bereichen: obere
Hauptmesenterialvene, Hauptpfortader und rechter Ast der
Pfortader wurden auf den Kontraströntgenfilmen statistisch
gesammelt. Aus einem Vergleich der Bilder der
Pfortadervenographie nach arterieller Injektion von PGE&sub1;-CD
oder PGE&sub1;-Lipo mit denjenigen, die bei alleiniger Anwendung
von Kontrastmittel beobachtet wurden, wurde ein signifikanter
Anstieg der Kontrastmittelkonzentration sowohl für PGE&sub1;-CD als
auch PGE&sub1;-Lipo registriert, aber es wurde kein statistisch
signifikanter Unterschied zwischen PGE&sub1;-CD und PGE&sub1;-Lipo bei
den in diesem Versuch verwendeten Dosen (P < 0,01)
festgestellt. Angesichts der PGE&sub1;-Dosis von 20 ug im Falle des
Verabreichens von PGE&sub1;-CD und 10 ug im Falle des Verabreichens
von PGE&sub1;-Lipo wurde gefunden, daß PGE&sub1;-Lipo die gleiche
Wirkung wie PGE&sub1;-CD mit der halben Wirkstoffmenge des
letzteren liefern kann.
(2) Messung des Blutgefäßdurchmessers
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Die Veränderungen des Blutgefäßdurchmessers der
Hauptpfortader waren wie in Tabelle 1 (Fallgruppe I) und
Tabelle 2 (Fallgruppe II) gezeigt. In den beiden Fallgruppen
I und II wurde durch arterielle Injektion von PGE&sub1;-CD oder
PGE&sub1;-Lipo eine signifikante Erweiterung der
Blutgefäßdurchmesser beobachtet. Es wurde jedoch kein
statistisch signifikanter Unterschied zwischen PGE&sub1;-CD und
PGE&sub1;-Lipo bei den Dosen, die im vorliegenden Versuch verwendet
wurden, festgestellt. Dies bestätigt die Tatsache, daß PGE&sub1;-
Lipo die gleiche Wirkung haben kann wie PGE&sub1;-CD bei
Verabreichen der halben Menge von PGE&sub1;-CD in Bezug auf die
Menge an aktivem Grundbestandteil.
Tabelle 1 (Fallgruppe I)
Blutgefäßdurchmesser (mm)
Fall-Nr.
Wenn Kontrastmittel allein verwendet wurde
nach arterieller Injektion von PGE&sub1;-CD
Tabelle 2 (Fallgruppe II)
Blutgefäßdurchmesser (mm)
Fall-Nr.
Wenn Kontrastmittel allein verwendet wurde
nach arterieller Injektion von PGE&sub1;-Lipo
(3) Messung der Anderung in den Verästelungen
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Die Ergebnisse der Identifizierung von Ästen in der
intrahepatischen Pfortader durch Beobachtung von Bildern der
Pfortadervenographie waren wie folgt. Im Falle der Fallgruppe
I, bei alleiniger arterieller Kontrastmittelinjektion, gab es
2 Fälle, in denen 3 Äste identifiziert werden konnten, und 3
Fälle, in denen 4 Äste identifiziert werden konnten.
Andererseits, wenn PGE&sub1;-CD arteriell injiziert wurde, konnten
4 Äste in allen Fällen identifiziert werden und mehr als 5
Äste konnten in 2 Fällen identifiziert werden. In einem Fall
wurde keine Veränderung gesehen. Es wurde eine Verbesserung in
4 von 5 Fällen gesehen.
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Im Falle der Fallgruppe 11, bei alleiniger
Kontrastmittelinjektion, konnten in allen 5 Fällen 4 Äste
identifiziert werden, und wenn PGE&sub1;-Lipo verwendet wurde,
konnten 5 Äste in 4 Fällen identifiziert werden. Eine
Verbesserung wurde in 4 von 5 Fällen gesehen. Die vorstehenden
Ergebnisse legen nahe, daß PGE&sub1;-CD und PGE&sub1;-Lipo die gleiche
Wirkung haben bezüglich der Identifizierung von dünnen
intrahepatischen Pfortadergefäßen bei der Dosis, die im
vorliegenden Versuch verwendet wurde, und dies stimmte mit den
statistischen Analysen überein. Es wurde folglich
festgestellt, daß PGE&sub1;-Lipo die gleiche Wirkung wie PGE&sub1;-CD
mit der halben Wirkstoffmenge des letzteren liefern kann.
(4) Bestimmung der Änderung der Blutflußrate in der Pfortader
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Die Änderung der Blutflußrate in der Pfortader wurde nach
dem Ultraschallpuls-Dopplerverfahren bestimmt, wobei die
nachstehend gezeigten Ergebnisse erhalten wurden.
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In Fallgruppe I war die Blutflußrate in der Pfortader vor
der arteriellen Injektion von PGE&sub1;-CD 9,5 +/- 3,0 x 10²
ml/min, aber eine Minute nach der arteriellen Injektion von
PGE1-CD nahm die Blutflußrate auf 16,9 +/- 6,8 x 10² ml/min
zu. Andererseits, in Fallgruppe II war die Blutflußrate in der
Pfortader vor der arteriellen Injektion von PGE&sub1;-Lipo
8,4 +/- 3,1 x 10² ml/min, aber eine Minute nach der
arteriellen Injektion von PGE&sub1;-Lipo zeigte sich ein
signifikanter Anstieg auf 14,8 +/- 4,3 x 10² ml/min. Dies war
auch in statistischer Hinsicht ziemlich signifikant. Außerdem
wird angenommen, daß sowohl PGE&sub1;-CD als auch PGE&sub1;-Lipo die
gleiche Wirkung bei den im vorliegenden Versuch verwendeten
Dosen haben, und es wurde gefunden, daß PGE&sub1;-Lipo die gleiche
Wirkung wie PGE&sub1;-CD mit der halben Menge an aktivem
Hauptwirkstoff des letzteren liefern kann.
(5) Nebenwirkungen
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Bei Injektion von PGE&sub1; in die obere Mesenterialarterie
wurde in der Vergangenheit über gewisse unerwünschte
Abdominalsymptome wie Bauchschmerzen, Brennen, Ziehen usw. und
andere ungünstige Nebenwirkungen wie Blutdruckveränderung
berichtet. In den 5 Fällen jedoch, in denen PGE&sub1;-Lipo im
vorliegenden Versuch injiziert wurde, gab es niemanden, der
über diese Abdominalsymptome klagte, und außerdem gab es keine
Blutdruckveränderung von mehr als 20 mmHg.