JPS61289034A - イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 - Google Patents
イソカルバサイクリン類脂肪乳剤Info
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- JPS61289034A JPS61289034A JP60129920A JP12992085A JPS61289034A JP S61289034 A JPS61289034 A JP S61289034A JP 60129920 A JP60129920 A JP 60129920A JP 12992085 A JP12992085 A JP 12992085A JP S61289034 A JPS61289034 A JP S61289034A
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- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明はプロスタグランジンエ２類を含有する脂肪乳剤
に関する。
に関する。
さらに詳しくは抗血栓剤をはじめとする循環器系用剤と
して有用なグロスタグランジン！、類を活性成分として
含有する新しい脂肪乳剤に関する。
して有用なグロスタグランジン！、類を活性成分として
含有する新しい脂肪乳剤に関する。
〈従来技術〉
プロスタグランジン（ＰＧＪ類は種々の幅広い生理活性
を示し、末梢循環改善、血管拡張。
を示し、末梢循環改善、血管拡張。
抗潰瘍、降圧、妊娠調節、抗血栓、抗喘息など種々の有
用な生理作用により医薬として利用されつつある。最近
では、制ガン、骨代謝改＠、抗ウィルス、肝臓保護、利
尿等の新しい分野への適用も検討されている。
用な生理作用により医薬として利用されつつある。最近
では、制ガン、骨代謝改＠、抗ウィルス、肝臓保護、利
尿等の新しい分野への適用も検討されている。
しかしながら、これら有用なＰＧ類を医薬として利用す
る場合、ＰＧ類の持つ生体内での不安定性および生理作
用の幅広さから（るなかでも天然プロスタサイクリンは
、生体において、主として動脈の血管内壁で産出される
局所ホルモンであり、その強力な生理活性、例えば血小
板凝集抑制活性、血管拡張活性等により生体の細胞機能
を調節する重要な因子であり、このものな直接医薬品と
して供する試みが行なわれている〔ビー・ジェー・ルイ
ス、ジエー嗜オー・グラディー（Ｐ、Ｊ。
る場合、ＰＧ類の持つ生体内での不安定性および生理作
用の幅広さから（るなかでも天然プロスタサイクリンは
、生体において、主として動脈の血管内壁で産出される
局所ホルモンであり、その強力な生理活性、例えば血小
板凝集抑制活性、血管拡張活性等により生体の細胞機能
を調節する重要な因子であり、このものな直接医薬品と
して供する試みが行なわれている〔ビー・ジェー・ルイ
ス、ジエー嗜オー・グラディー（Ｐ、Ｊ。
Ｌｓｗｉ ｍ ＋ Ｊ、Ｑ、Ｇｒａｄｙ）ら、“クリニ
カル・７ア一マコロジイーΦ才プ・プロスタサイクリン
（Ｃｌ１ｎｌｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ＊ｇｙ ｏｆ
Ｐｒｏｓｔａｃｙａｌｉｎ）”ｓラベン・プレス（Ｒ
ａｖ二ａｘ Ｐｒｅｓｓ）ｓニュー・コーク（Ｎ、Ｙ、
）（１９ｓ ｌ） ）。
カル・７ア一マコロジイーΦ才プ・プロスタサイクリン
（Ｃｌ１ｎｌｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ＊ｇｙ ｏｆ
Ｐｒｏｓｔａｃｙａｌｉｎ）”ｓラベン・プレス（Ｒ
ａｖ二ａｘ Ｐｒｅｓｓ）ｓニュー・コーク（Ｎ、Ｙ、
）（１９ｓ ｌ） ）。
しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分
解されやすいエノールエーテル結合な有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品とＬ″Ｃはその
化学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。こ
のため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有す
る化学的に安定な合成ブースタサイクリン誘導体が内外
で鋭意検討されている。
解されやすいエノールエーテル結合な有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品とＬ″Ｃはその
化学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。こ
のため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有す
る化学的に安定な合成ブースタサイクリン誘導体が内外
で鋭意検討されている。
一方において、化学的に不安定なプロスタサイクリンを
製剤として安定化させ、しかも薬効の改善を１指した工
夫うｔなされている。
製剤として安定化させ、しかも薬効の改善を１指した工
夫うｔなされている。
例えば、シクロデキストリンを用いて覧接化合物として
安定化させる方法（ジョセフ、スセシトリら、＠開昭５
４−５６６８５号公報参照）表面活性剤で安定化させる
方法（ムー、ヤン。
安定化させる方法（ジョセフ、スセシトリら、＠開昭５
４−５６６８５号公報参照）表面活性剤で安定化させる
方法（ムー、ヤン。
チョウら、特開昭５５−１５４７０号公報参照）。
１ｐスタ１イン１．ンの脂溶性が高められた新規エステ
ル！！Ｊ４体を？ｂ、このニスフル誘導体ヲ脂肪乳剤と
し、活性かもとのプロスタサイクリンと同じようＫｍ持
された呉剤（深谷ら。
ル！！Ｊ４体を？ｂ、このニスフル誘導体ヲ脂肪乳剤と
し、活性かもとのプロスタサイクリンと同じようＫｍ持
された呉剤（深谷ら。
特開昭６Ｏ−１３７７９）などが提案さ幻ている。
一方、プルスタブランジン類を脂肪製剤として安定化さ
せたものとして、近年Ｐ Ｇ Ｅ、やＰ Ｇ Ａ１を含
有する脂肪乳剤が白雪拡張作用。
せたものとして、近年Ｐ Ｇ Ｅ、やＰ Ｇ Ａ１を含
有する脂肪乳剤が白雪拡張作用。
血小板凝集抑制及び降圧作用を目的に提案されている〔
水島ら、特開Ｆ１５８−２２２０１４号公報２％開昭５
９−１４１５１８号公報及び水島ら、７ナルス・オプ・
リューマブイック・ディズイーズ（Ａｎｎ、 Ｒｈｅｕ
ｍ、 Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｌ ４１ 書２６３（１９８
２）；ジャーナルｅオフ舎ファーマシイー〇７ンド・フ
ァーマフｐシイ−（Ｊ。
水島ら、特開Ｆ１５８−２２２０１４号公報２％開昭５
９−１４１５１８号公報及び水島ら、７ナルス・オプ・
リューマブイック・ディズイーズ（Ａｎｎ、 Ｒｈｅｕ
ｍ、 Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｌ ４１ 書２６３（１９８
２）；ジャーナルｅオフ舎ファーマシイー〇７ンド・フ
ァーマフｐシイ−（Ｊ。
Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ） 、−、ＬＬ
、３９８（１９８３）参照〕。この手法は制ガン剤へも
適用され、制ガン剤のターゲット臓器への選択的到達性
をあげる提案もなされている（開本ら１％開昭５９−１
２２４２３号公覧参照）。
、３９８（１９８３）参照〕。この手法は制ガン剤へも
適用され、制ガン剤のターゲット臓器への選択的到達性
をあげる提案もなされている（開本ら１％開昭５９−１
２２４２３号公覧参照）。
〈発明の目的〉
本発明者らはかかる事実Ｋｆｋ目し、安定な特定の１０
スタグランジンＩ、Ｍで、その作用を持続させ、その臨
床効果増強を計るべく、鋭意研究した結果、該安定なブ
ースタグランジン１ｍ１ｌを、ＬＭＫ封入することによ
る製剤発明の目的は従来から知られている化学的に安定
な１ａスタグランジンＩ、Ｊ１＋を含有する新規な脂肪
乳剤を提供することＫある。この脂肪乳剤は作用持続性
な有し静脈内投与用製剤として有用な製剤である。
スタグランジンＩ、Ｍで、その作用を持続させ、その臨
床効果増強を計るべく、鋭意研究した結果、該安定なブ
ースタグランジン１ｍ１ｌを、ＬＭＫ封入することによ
る製剤発明の目的は従来から知られている化学的に安定
な１ａスタグランジンＩ、Ｊ１＋を含有する新規な脂肪
乳剤を提供することＫある。この脂肪乳剤は作用持続性
な有し静脈内投与用製剤として有用な製剤である。
〈発明の構成及び効果〉
本発明は下記式〔Ｉ〕
δＨ
で表わされるプロスタグランジンエ、類を含有する脂肪
乳剤である。
乳剤である。
上記式〔Ｉ〕のプロスタグランジンエ、類は安定化プロ
スタグランジンエ、類として知られた化合物である（特
開昭５８−１５０５８３号公報。
スタグランジンエ、類として知られた化合物である（特
開昭５８−１５０５８３号公報。
特開昭５７−３２９８１号公報）。
上記式（Ｄ において、Ｘ ）２酸素原子またはメチン
基、Ｙは炭素原子、２はメチレン基またはメチン基を表
わり、Ｘが酸素原子の時はＹ−２の結合様式は炭素−炭
素２重結合でｉｂ、Ｘはメチン基の時はＸ−Ｙの結合様
式は炭素−炭素２重結合でありｚはメチレン基でおる。
基、Ｙは炭素原子、２はメチレン基またはメチン基を表
わり、Ｘが酸素原子の時はＹ−２の結合様式は炭素−炭
素２重結合でｉｂ、Ｘはメチン基の時はＸ−Ｙの結合様
式は炭素−炭素２重結合でありｚはメチレン基でおる。
これらの定義から、本発明では下記式（Ｉａ）Ｈ
で表わされるインカルバサイクリン類、あるいは下記式
（Ｔｂ） 品 で表わされる７−フルオロプロスタサイクリン類が好ま
しい。
（Ｔｂ） 品 で表わされる７−フルオロプロスタサイクリン類が好ま
しい。
上記式ＣＤ において、Ｒ′は水素原子またはアルギル
基を表わす。かかるフルキル基としては、例えばメチＱ
、エチル！プロピル！ブチル、ペンチル、ヘキシル、オ
クチル、テシルなどの炭素数１−１０のアルキル基が挙
げろれる。Ｒ１は水素原子またはメチル基が好まし−・
。
基を表わす。かかるフルキル基としては、例えばメチＱ
、エチル！プロピル！ブチル、ペンチル、ヘキシル、オ
クチル、テシルなどの炭素数１−１０のアルキル基が挙
げろれる。Ｒ１は水素原子またはメチル基が好まし−・
。
上記式〔Ｉ〕において、Ｒ１は炭素数１−１０の置換も
しくは非置換のアルキル基、または置換もしくは非置換
のジクロフルキル基を表わす。フルキル基としては例え
はメチル、エチル、プロピル、フチル、ペンチル、ヘキ
シル。
しくは非置換のアルキル基、または置換もしくは非置換
のジクロフルキル基を表わす。フルキル基としては例え
はメチル、エチル、プロピル、フチル、ペンチル、ヘキ
シル。
オクチル、デシル基叫が挙げら４る。シクロアルキル基
としては１例えばシクロペンチル。
としては１例えばシクロペンチル。
シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル
基、ジクロフルキル基のＩｆ換基としては、例えば、メ
チル、エチル、 ７ ｑピルｐヘキシル基等の炭素数１
〜６のフルキル基；フッ素、塩素などのハｐグン原子；
メトキシ。
基、ジクロフルキル基のＩｆ換基としては、例えば、メ
チル、エチル、 ７ ｑピルｐヘキシル基等の炭素数１
〜６のフルキル基；フッ素、塩素などのハｐグン原子；
メトキシ。
エトキシ、１１ポキシ、ブトキシ基などの低級アルコキ
シ基；トリフルオーメチル基などのハロゲン化アルキル
基等が挙げろわる。
シ基；トリフルオーメチル基などのハロゲン化アルキル
基等が挙げろわる。
式〔０のフーロスタグランジン■８類は、例えば特開昭
５８−１５０５８３号公報、特開昭５７−３２９８１号
公報記載の方法によって製造することができる。
５８−１５０５８３号公報、特開昭５７−３２９８１号
公報記載の方法によって製造することができる。
上記式１：Ｄで表わされる安定なグロスタグランジンＩ
、類を具体的に例示すれば以下の通りである。
、類を具体的に例示すれば以下の通りである。
（１） インカルバサイクリン
（２） １６１１７．１８．１９．２０−ペンタノル
ー１５−シクロペンチルイソカルバサイクリン（３）
１６１１７１１８．１９．２０−ペンタノルー１５−
シクロヘキシルイソカルバサイクリン（’） １７１
２０− ジメチルイソカルバサイクリン （５） ７−フルオロプロスタサイクリン（６）７−
フルオロ−１６，ｉ７ｔ ｔａｌ １９．２０−ペンタ
ノルー１５−シクロペンチルプロスタサイクリン （η ７−フルオー−１６＋ １７．１８．１９＋ ２
０−ペンタノルー１５−シクロヘキシルプロスタサイク
リン （８）７−フルオロ−１７，２０−ジメチルプロスタサ
イクリン （９）７−フルオに＋−１６，１６−ジメチルプロスタ
サイクリン Ｑｌ）７，１６−ジフルオープロスタサイクリンα１）
（１）〜αｑのメチルエステル。
ー１５−シクロペンチルイソカルバサイクリン（３）
１６１１７１１８．１９．２０−ペンタノルー１５−
シクロヘキシルイソカルバサイクリン（’） １７１
２０− ジメチルイソカルバサイクリン （５） ７−フルオロプロスタサイクリン（６）７−
フルオロ−１６，ｉ７ｔ ｔａｌ １９．２０−ペンタ
ノルー１５−シクロペンチルプロスタサイクリン （η ７−フルオー−１６＋ １７．１８．１９＋ ２
０−ペンタノルー１５−シクロヘキシルプロスタサイク
リン （８）７−フルオロ−１７，２０−ジメチルプロスタサ
イクリン （９）７−フルオに＋−１６，１６−ジメチルプロスタ
サイクリン Ｑｌ）７，１６−ジフルオープロスタサイクリンα１）
（１）〜αｑのメチルエステル。
部に対して１〜５０部、好ましくは５〜３０部のリン脂
質および適量の水から主としてなる。
質および適量の水から主としてなる。
大豆油は高純度の精製大豆油であり、好ましくは、精製
大豆油をたとえば水蒸気蒸留法により更に精製して得た
高純度の精製大豆油（純度ニトリグリセリド、ジグリセ
リドおよびモノグリセリドとして９９．９ ％以上含有
）である。
大豆油をたとえば水蒸気蒸留法により更に精製して得た
高純度の精製大豆油（純度ニトリグリセリド、ジグリセ
リドおよびモノグリセリドとして９９．９ ％以上含有
）である。
リン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチンなどの精製リン
脂質であめ１通常の方法である有機溶媒による分画法に
よって調製することができる。すなわち、たとえば粗卵
黄リン脂質を冷ｎ−ヘキサン−アセトンに溶解し、攪拌
下、徐々にアセトンを添加し、不溶物を戸別回収し、こ
の操作を更にもう１回繰返した後溶媒を留去することＫ
よって精製リン脂質を得ることができる。これは主とし
てホスファチジルコリン會ホスファチジルエタノールア
ミンからなる。他のリン脂質として、ホスファチジルイ
ノシトール、ホス、７アチジルセリン、スフィンゴミエ
リンなども挙げられる。
脂質であめ１通常の方法である有機溶媒による分画法に
よって調製することができる。すなわち、たとえば粗卵
黄リン脂質を冷ｎ−ヘキサン−アセトンに溶解し、攪拌
下、徐々にアセトンを添加し、不溶物を戸別回収し、こ
の操作を更にもう１回繰返した後溶媒を留去することＫ
よって精製リン脂質を得ることができる。これは主とし
てホスファチジルコリン會ホスファチジルエタノールア
ミンからなる。他のリン脂質として、ホスファチジルイ
ノシトール、ホス、７アチジルセリン、スフィンゴミエ
リンなども挙げられる。
本発明の脂肪乳剤におい℃は、必要に応じて更に乳化補
助剤、安定化剤、高分子物質等張化剤などを添加するこ
ともできる。
助剤、安定化剤、高分子物質等張化剤などを添加するこ
ともできる。
乳化補助剤としては５例えば０．３ ｗ／ｖ％ まで
の量の炭素数６〜２２、好ましくは１２〜２０の脂肪酸
またはその生理的に受入れられる塩などがある。この炭
素数６〜２２の脂肪！！！け、医薬に添加可能なもので
あればいずれも使用できる。かかる脂肪酸は直鎖状１分
岐状のいずれでもよく、直鎖状のステアリン酸。
の量の炭素数６〜２２、好ましくは１２〜２０の脂肪酸
またはその生理的に受入れられる塩などがある。この炭
素数６〜２２の脂肪！！！け、医薬に添加可能なもので
あればいずれも使用できる。かかる脂肪酸は直鎖状１分
岐状のいずれでもよく、直鎖状のステアリン酸。
オレイン酸、１１ノール酸、パルミチン酸、リルン酸、
ミリスチン酸などが好ましい。これらの塩としては、生
理的に受は入れられる＃ｉ、たとえばナトリウム塩、カ
リウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのフ
ル′カリ土類金属などを用いることができる。
ミリスチン酸などが好ましい。これらの塩としては、生
理的に受は入れられる＃ｉ、たとえばナトリウム塩、カ
リウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのフ
ル′カリ土類金属などを用いることができる。
安定化剤としては９例えば０，５ｗ／ｖ％ 以下。
好ましくは０ 、１ ｗ／ｖ％以下のコレステロール類
または５ ｗ／マチ以下、好ましくは１ｗ／ｖ％以下の
量のホスファチジン酸などがある。
または５ ｗ／マチ以下、好ましくは１ｗ／ｖ％以下の
量のホスファチジン酸などがある。
；レスナロールやホスファチジン酸は医薬用に使用が可
能なものであれば使用できる。
能なものであれば使用できる。
高分子物質としては例えば、プロスタグランジン■、類
４１重量部に対して０．１〜５重量部、好ましくは０．
５〜１重量部のフルプミン；テキストラン、ビニル重合
体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシエチ
ル澱粉などがある。
４１重量部に対して０．１〜５重量部、好ましくは０．
５〜１重量部のフルプミン；テキストラン、ビニル重合
体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシエチ
ル澱粉などがある。
フルブミン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤とし
ては次のものが好ましい。すなわち、アルブミンとして
は、抗厚性の問題からヒト由来のものな用いる。ビニル
重合体としては、ポリビニルピロリドンなどを挙げるこ
とができる。非イオン性界面活性剤としては、ポリフル
キレングリコール（たとえば、平均分子量１０００〜ｔ
ｏｏｏｏ 、野ましくは４０００〜６０００のポリエチ
レングリコール）。
ては次のものが好ましい。すなわち、アルブミンとして
は、抗厚性の問題からヒト由来のものな用いる。ビニル
重合体としては、ポリビニルピロリドンなどを挙げるこ
とができる。非イオン性界面活性剤としては、ポリフル
キレングリコール（たとえば、平均分子量１０００〜ｔ
ｏｏｏｏ 、野ましくは４０００〜６０００のポリエチ
レングリコール）。
ポリオキシアルキレン共重合体（たとえば、平均分子量
１０００〜２（ＪＯＯＯ、好ましくは６０００〜ＬＯυ
ＯＯのポリオキシエチレン−ポリオキシ１ｐピレン共重
合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体（た
とえば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（４０）−
エーテル、同一（２０ン一エーテル、同一（１００）−
エーテルなど）、ヒマシ油ポリオキシアルキレン綺導体
（たとえば、ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２０）
−ｘ−Ｔル。
１０００〜２（ＪＯＯＯ、好ましくは６０００〜ＬＯυ
ＯＯのポリオキシエチレン−ポリオキシ１ｐピレン共重
合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体（た
とえば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（４０）−
エーテル、同一（２０ン一エーテル、同一（１００）−
エーテルなど）、ヒマシ油ポリオキシアルキレン綺導体
（たとえば、ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２０）
−ｘ−Ｔル。
同一（４０）−エーテル、同一（１００ンーエーテルな
どを用いることができる。
どを用いることができる。
プロスタグランジンエ、類の脂肪乳剤中の含有量は、乳
剤の形態および用途によって適宜増減できるが、一般に
は肖該乳剤中に極微量たとえは１．０■〜υ、２μｉ
／！／含有させることで充分である。
剤の形態および用途によって適宜増減できるが、一般に
は肖該乳剤中に極微量たとえは１．０■〜υ、２μｉ
／！／含有させることで充分である。
本発明の脂肪乳剤は、たとえは次の方法なよって製造さ
れる。すなわち、所定量の大豆油、リン脂質、グロスタ
グランジン工、類その他の添加剤などを混合、加勢して
ｍ液とし、常用のホモジナイザー、たとえば、加圧噴射
型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなどを用いて
均質化処理をし５次いで必要量の水を加え、再び前記ホ
モジナイザーで均質化を行なって、本発明の脂肪乳剤を
製造することができる。製造上の都合によっては、脂肪
乳剤の生成後に安定化剤９等張化剤などの添加剤を加え
てもよい。
れる。すなわち、所定量の大豆油、リン脂質、グロスタ
グランジン工、類その他の添加剤などを混合、加勢して
ｍ液とし、常用のホモジナイザー、たとえば、加圧噴射
型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなどを用いて
均質化処理をし５次いで必要量の水を加え、再び前記ホ
モジナイザーで均質化を行なって、本発明の脂肪乳剤を
製造することができる。製造上の都合によっては、脂肪
乳剤の生成後に安定化剤９等張化剤などの添加剤を加え
てもよい。
本発明の脂肪乳剤は注射など非経口で投与することがで
き、Ｉ？！ＦＫ静脈投与が好ましい。
き、Ｉ？！ＦＫ静脈投与が好ましい。
たとえば、その投与はプロスタグランジンＩ。
類として１〜１０００ Ｐｇｌゆ、０．０２〜２０００
ｎ、？／ｋｇ／分の割合で１日１回静脈内に持続注入す
ることにより行なう。本発明の脂肪乳剤は、その作用が
強力で徐放性を有し、病巣選択性があるため、少量投与
によって効果的な治療が可能で６る。
ｎ、？／ｋｇ／分の割合で１日１回静脈内に持続注入す
ることにより行なう。本発明の脂肪乳剤は、その作用が
強力で徐放性を有し、病巣選択性があるため、少量投与
によって効果的な治療が可能で６る。
静脈内投与が可能であるため速効性が期待でき、薬効が
安定し、しかも投与量も少なくてよいので副作用の発生
が少ない。
安定し、しかも投与量も少なくてよいので副作用の発生
が少ない。
更Ｋまた、その粒子はきわめて倣細で、その平均粒子径
は１．０μ以下であり、その保存安定性はきわめて良好
でちる。
は１．０μ以下であり、その保存安定性はきわめて良好
でちる。
〈実施例〉
以下に、本発明の製剤の調製例とヒト血ｌｈ板での作用
持続性の実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。
持続性の実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
大豆油に繭解し、既述の方法で該化合物を封入ＬＭ（脂
肪乳剤Ｉ）を作製し、最終濃度１０μｆｌ／ＩＩＩの１
０％大豆油含有ＬＭを調製した。
肪乳剤Ｉ）を作製し、最終濃度１０μｆｌ／ＩＩＩの１
０％大豆油含有ＬＭを調製した。
実施例２〜４
１６．１？、１８１１９．２０−ペンタノルー １５−
シクロ化合物（■）、（２）、及び（財）をそれぞれ実
施例１と同様にして封入ＬＭを作製し、最終濃度がそｔ
ぞれｓ ｐｇ／ｒｌ ｅ ５ ｐｌｉ／ｍｌ Ｉ Ｉ
Ｏｐｌ／／ｌｔｌのｔｏ１大豆油含有ＬＭを調製した。
シクロ化合物（■）、（２）、及び（財）をそれぞれ実
施例１と同様にして封入ＬＭを作製し、最終濃度がそｔ
ぞれｓ ｐｇ／ｒｌ ｅ ５ ｐｌｉ／ｍｌ Ｉ Ｉ
Ｏｐｌ／／ｌｔｌのｔｏ１大豆油含有ＬＭを調製した。
実施例５〜１６
ヒト血小板による薬物活性評価
本発明の脂肪乳剤のサイクリックＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ
Ａ Ｍ Ｐ ）生成の経時変化をヒト血小板を用いて
測定し、脂肪乳剤化されていない化合物のそれと比較し
た。３．８％クエン酸 ナトリウムｌ容に対して血液９
容の割合でヒト血液５０１１／を採取し、１３０Ｏｆｌ
ｏ分間遠心した。
Ａ Ｍ Ｐ ）生成の経時変化をヒト血小板を用いて
測定し、脂肪乳剤化されていない化合物のそれと比較し
た。３．８％クエン酸 ナトリウムｌ容に対して血液９
容の割合でヒト血液５０１１／を採取し、１３０Ｏｆｌ
ｏ分間遠心した。
上層部をＰＲＰ（富血小板血漿）として取υ分け３００
０季２０分間遠心し得られた沈殿（血小板）をトリス緩
衝液−生食水−グルフースーＥＤＴＡ（ｐＨ７，４）２
ｉ１に浮遊させた。
０季２０分間遠心し得られた沈殿（血小板）をトリス緩
衝液−生食水−グルフースーＥＤＴＡ（ｐＨ７，４）２
ｉ１に浮遊させた。
あらかじめ、プラスチック製チューブＫＴＳＧ−ＥＤＴ
Ａ ３５０ｐｌと血小板浮遊′ｗｉ５０ｐｊを入れて
３７℃に加温した後脂肪乳徊を加え、決められた時間（
０〜１２０分の間で）で生理食塩水に溶解した５ｍｌイ
ンブチルメチルキサンチン５０μｊを添加し、２分径Ｋ
ＩＯ％トリクロー酢ｉｌＩ ０．５ ｍで反応を停止さ
せた。凍結融解によプ細胞を破壊し、細胞内Ｃｙｃｌｉ
ｃ ＡＭＰを遊離させ。
Ａ ３５０ｐｌと血小板浮遊′ｗｉ５０ｐｊを入れて
３７℃に加温した後脂肪乳徊を加え、決められた時間（
０〜１２０分の間で）で生理食塩水に溶解した５ｍｌイ
ンブチルメチルキサンチン５０μｊを添加し、２分径Ｋ
ＩＯ％トリクロー酢ｉｌＩ ０．５ ｍで反応を停止さ
せた。凍結融解によプ細胞を破壊し、細胞内Ｃｙｃｌｉ
ｃ ＡＭＰを遊離させ。
ＴＣＡを水飽和エーテルで除いた後 放射線免疫測定法
によりｃ ＡＭＰｉｌを定量した。
によりｃ ＡＭＰｉｌを定量した。
結果を表１Ｋ示した。これから明らかなように脂肪乳剤
のＣ−ＡＭＰ生成能は時間が経過してもその生成能がよ
く維持されていることが判った。
のＣ−ＡＭＰ生成能は時間が経過してもその生成能がよ
く維持されていることが判った。
化合物（Ｉ）：イソカルバサイクリン
化合物（Ｉ９ ： １６，１７．１８１１９＃２Ｇ−ペ
ンタノルーｉｓ −シクロペンチルイソカルバサイクリ ン 化合物（至）ニア−フルオー−１６，ｔ７ｓ１８＋１９
＊２０−ペンタノルー１５−シクロペンチルプ ロスタサイクリンメチルエステル 化合物−：イソ力ルパサイクリンメチルエステル
ンタノルーｉｓ −シクロペンチルイソカルバサイクリ ン 化合物（至）ニア−フルオー−１６，ｔ７ｓ１８＋１９
＊２０−ペンタノルー１５−シクロペンチルプ ロスタサイクリンメチルエステル 化合物−：イソ力ルパサイクリンメチルエステル
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｘは酸素原子またはメチン基、Ｙは炭素原子、
Ｚはメチレン基またはメチン基 を表わし、Ｘが酸素原子の時はＹ−Ｚの結 合様式は炭素−炭素２重結合であり、Ｘが メチン基の時はＸ−Ｙの結合様式は炭素− 炭素２重結合でありＺはメチレン基である Ｒ＾１は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ＾２は水
素原子またはフッ素原子であり、Ｒ＾１は炭素数１〜１
０の置換もしくは非置換のア ルキル基、または置換もしくは非置換のシクロアルキル
基を表わす。〕 で表わされるプロスタグランジン I ＿２類を含有する
脂肪乳剤。 ２、上記式〔 I 〕で表わされるプロスタグランジン I
＿２類がインカルバサイクリン類またはそのメチルエ
ステルである特許請求の範囲第１項記載のプロスタグラ
ンジン I ＿２類を含有する脂肪乳剤。 ３、上記式〔 I 〕で表わされるプロスタグランジン I
＿２類が７−フルオロプロスタサイクリン類またはそ
のメチルエステルである特許請求の範囲第１項記載のプ
ロスタグランジン I ＿２類を含有する脂肪乳剤。 ４、Ｒ＾３がペンチル基、２−メチルヘキシル基、また
はシクロペンチル基である特許請求の範囲第１項から第
３項のいづれか１項記載のプロスタグランジン I ＿２
類を含有する脂肪乳剤。
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|---|---|---|---|
| JP60129920A JPS61289034A (ja) | 1985-06-17 | 1985-06-17 | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
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| JP60129920A JPS61289034A (ja) | 1985-06-17 | 1985-06-17 | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
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| WO1990007335A1 (en) * | 1988-12-23 | 1990-07-12 | Teijin Limited | Use of isocarbacyclins for preventing or treating organ diseases |
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-
1986
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- 1986-06-12 DE DE8686903594T patent/DE3684771D1/de not_active Expired - Lifetime
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-
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