JPH0157096B2 - - Google Patents

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JPH0157096B2
JPH0157096B2 JP58088760A JP8876083A JPH0157096B2 JP H0157096 B2 JPH0157096 B2 JP H0157096B2 JP 58088760 A JP58088760 A JP 58088760A JP 8876083 A JP8876083 A JP 8876083A JP H0157096 B2 JPH0157096 B2 JP H0157096B2
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pge
fat emulsion
soybean oil
present
weight
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Hirokazu Aihara
Susumu Kotomo
Kazumasa Yokoyama
Hiroyuki Okamoto
Tadakazu Suyama
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタグランジン脂肪乳剤に関し、
更に詳しくはプロスタグランジンE1アルキルエ
ステル脂肪乳剤に関する。
プロスタグランジン（以下、PGと称する。）類
は血管拡張、末梢循環改善、降圧、抗脂肪分解、
ナトリウム利尿など種々多彩な生理作用を有する
ことから医薬品への適用が検討されている。
しかし、この有用なPG類を医薬品として適用
する場合、 (1) 生体内で容易に不活性物質へ代謝されること
と、 (2) 病巣選択性が問題になる。
そのため、一般にPG類製剤は動脈内投与か静
脈内頻回投与が必要となり、患者の苦痛を増すば
かりか、また目的以外の組織に対する作用が副作
用となる欠点がある。
本発明者らは、これらの欠点を解消すべくPG
類の薬剤化について検討を重ねた結果、プロスタ
グランジンE1アルキルエステル（以下、PGE1E
と称する。）を脂肪乳剤に含有させることにより、
PG類の生体内半減期を延長させ、しかも病巣選
択性のある製剤を開発することに成功し、本発明
を完成した。
本発明の目的は、有効成分徐放性および病巣選
択性を有し、１日１回の投与でよいPGE1Eの静
脈内投与剤を提供することである。
本発明は製剤は、有効量のPGE1E、５〜50w／
ｖ％の大豆油、大豆油の1/100〜1/2の重量のリン
脂質および適量の水からなるPG脂肪乳剤である。
本発明において、PGE1Eとは 一般式 （式中、Ｒは炭素数１〜30のアルキル基を示
す。） で表わされる化合物である。
PGE1Eの脂肪乳剤中の含有は、乳剤の形態お
よび用途によつて適宜増減できるが、一般には当
該乳剤中に極微量、たとえば100〜0.2μｇ／ml含
有させることで十分である。
脂肪乳剤とは、大豆油５〜50w／ｖ％、大豆油
100重量部に対してリン脂質１〜50重量部、好ま
しくは５〜30部および適量の水から主としてな
る。この他、必要に応じて更に乳化補助剤（たと
えば、0.3w／ｖ％までの量の、炭素数６〜22、
好ましくは12〜20の脂肪酸またはその生理的に受
入られる塩など）、安定化剤（たとえば、0.5w／
ｖ％以下、好ましくは0.1w／ｖ％以下の量のコ
レステロール類または5w／ｖ％以下、好ましく
は1w／ｖ％以下の量のホスフアチジン酸など）、
高分子物質（たとえば、PGE1E1重量部に対して
0.1〜５重量部、好ましくは0.5〜１重量部のアル
ブミン、デキストラン、ビニル重合体、非イオン
性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉
など）、等張剤（たとえば、グリセリン、ブドウ
糖など）などを添加することもできる。
ここにおいて、大豆油は高純度の精製大豆油で
あり、好ましくは、精製大豆油をたとえば水蒸気
蒸留法により更に精製して得た高純度の精製大豆
油（純度：トリグリセリド、ジグリセリドおよび
モノグリセリドとして99.9％以上含有）である。
リン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチンなどの
精製リン脂質であり、常法の有機溶媒による分画
法によつて調製することができる。すなわち、た
とえば粗卵黄リン脂質を冷ｎ―ヘキサン―アセト
ンに溶解し、撹拌下、徐々にアセトンを添加し、
不溶物を別回収し、この操作を更にもう１回繰
返した後、溶媒を留去することによつて精製リン
脂質を得ることができる。これは主としてホスフ
アチジルコリン、ホスフアチジルエタノールアミ
ンからなり、これ以外のリン脂質として、ホスフ
アチジルイノシトール、ホスフアチジルセリン、
スフインゴミエリンなども含有する。
乳化補助剤としての炭素数６〜22の脂肪酸は、
医薬品に添加可能なものであれば使用できる。こ
の脂肪酸は直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、
直鎖状のステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸な
どを用いるのが好ましい。これらの塩としては、
生理的に受け入れられる塩、たとえばアルカリ金
属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカ
リ土類金属（カルシウム塩など）などを用いるこ
とができる。
安定剤としてのコレステロールやホスフアチジ
ン酸は医薬用として使用が可能なものであれば使
用できる。
高分子物質として用いられるアルブミン、ビニ
ル重合体、非イオン性界面活性剤としては次のも
のが好ましい。
すなわち、アルブミンとしては、抗原性の問題
からヒト由来のものを用いる。
ビニル重合体としては、ポリビニルピロリドン
などを挙げることができる。
また、非イオン界面活性剤としては、ポリアル
キレングリコール（たとえば、平均分子量1000〜
10000、好ましくは4000〜6000のポリエチレング
リコール）、ポリオキシアルキレン共重合体（た
とえば、平均分子量1000〜20000、好ましくは
6000〜10000のポリオキシエチレン―ポリオキシ
プロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシ
アルキレン誘導体（たとえば、硬化ヒマシ油ポリ
オキシエチレン―（40）―エーテル、同―（20）
―エーテル、同―（100）―エーテルなど）、ヒマ
シ油ポリオキシアルキレン誘導体（たとえば、ヒ
マシ油ポリオキシエチレン―（20）―エーテル、
同―（40）―エーテル、同―（100）―エーテル
など）などを用いることができる。
本発明の脂肪乳剤は、たとえば次の方法によつ
て製造される。
すなわち、所定量の大豆油、リン脂質、
PGE1Eおよびその他前記の添加剤などを混合、
加熱して溶液となし、常用のホモジナイザー（た
とえば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモ
ジナイザーなど）を用いて均質化処理をし、次い
でこれに必要量の水を加え、再び前記ホモジナイ
ザーで均質化を行なつて、本発明の脂肪乳剤を製
造することができる。製造上の都合によつては、
脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張剤などの添加
剤を加えてもよい。
本発明の脂肪乳剤は注射など非経口で投与し、
特に静脈投与が好ましい。たとえば、その投与は
PGE1として１〜100μｇ、0.02〜0.2nｇ／Kg／分
の割合で１日１回静脈内に持続注入することによ
り行なう。
本発明の脂肪乳剤は、その作用が強力であり、
徐放性を有し、また病巣選択性があるため少量投
与によつて効果的な治療が可能である。
またPGのα―シクロデキストリン包接化合物
のような従来のPG製剤におこり易い不活性化が
おこらないので、従来のPG製剤には不可能とさ
れた静脈内投与を１日当たり１回で済ますことが
可能となつたばかりか、薬効が安定し、投与量も
少なくてよく、従つて副作用の発生が少ない。
しかも、注入局所におこりがちな腫脹、鈍痛、
発赤、発熱などの副作用の発生もない。
その粒子はきわめて微細で、その平均粒子径は
1.0μ以下であり、その保存安定性はきわめて良好
である。
以下、本発明の脂肪乳剤の試験例と実施例を挙
げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
試験例 １ 体重10Kg前後の雑種雄性犬４〜６匹を１群と
し、これをペントバルビタールナトリウム（35
mg／Kg、iv）で麻酔し、麻酔60分後に血圧（mmＨ
ｇ）を測定した。
更に麻酔30分後から、後記実施例２に準じて調
製した本発明の製剤と、生理食塩水にPGE1メチ
ルエステルを溶解して調製した対照製剤とを、そ
れぞれ別個にPGE1として0.1、0.3、1μｇ／Kgず
つ、別個の群に静脈内投与し、血圧に対する作用
を調べた。
その結果を第１図に示す。第１図から明らかな
ように、本発明の製剤の降圧作用は対照製剤のそ
れより明らかに強い。
試験例 ２ 後記実施例２に準じて製造した本発明製剤のラ
ツトにおける静脈内投与におけるLD50値は、10
％脂肪乳剤として200ml／Kg体重以上、20％脂肪
乳剤として150ml／Kg体重以上であり、通常の速
度で点滴注入すれば溶血現象は全く認められなか
つた。
実施例 １ 精製大豆油30ｇに卵黄レシチン3.6ｇ、PGE1プ
ロピルエステル900μｇ、パルミチン酸ナトリウ
ム0.15ｇおよびホスフアチジン酸0.15ｇを加え、
45〜65℃で加熱溶解させた。これに蒸留水200ml
を加え、次いで日本薬局方グリセリン7.5ｇを加
え、20〜40℃の注射用蒸留水で全量を300mlとし、
ホモミキサーで粗乳化した。
これをマントン―ガウリン型ホモジナイザーを
用い、１段目120Kg／cm2、合計圧500Kg／cm2の加圧
下で10回通過させ乳化した。これにより均質化さ
れた極めて微細なPGE1プロピルエステルを含有
する脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径は
0.2〜0.4μであり、1μ以上の粒子を含有しなかつ
た。
実施例 ２ 精製大豆油35ｇに大豆レシチン3.0ｇ、PGE1メ
チルエステル850μｇ、リノール酸ナトリウム0.10
ｇおよびホスフアチジン酸0.15ｇを加え、40〜60
℃で加熱溶解させた。これに蒸留水200mlを加え、
次いで、日本薬局方グリセリン7.5ｇを加え、20
〜40℃の注射用蒸留水で全量を300mlとし、ホモ
ミキサーで粗乳化した。
これをマントン―ガウリン型ホモジナイザーを
用い、１段目120Kg／cm2、合計圧500Kg／cm2の加圧
下で10回通過させ乳化した。これにより均質化さ
れた極めて微細なPGE1メチルエステルを含有す
る脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径は0.2
〜0.4μであり、1μ以上の粒子を含有しなかつた。
実施例 ３ 精製大豆油25ｇに卵黄レシチン4.0ｇ、PGE1エ
チルエステル800μｇ、ステアリン酸ナトリウム
0.20ｇおよびコレステローロ0.20ｇを加え、50〜
65℃で加熱溶解させた。これに蒸留水200mlを加
え、次いで、日本薬局方グリセリン7.5ｇを加え、
20〜40℃の注射用蒸留水で全量を300mlとし、ホ
モミキサーで粗乳化した。これをマントン―ガウ
リン型ホモジナイザーを用い、１段目120Kg／cm2、
合計圧500Kg／cm2の加圧下で10回通過させ乳化し
た。
これにより、均質化された極めて微細なPGE1
エチルエステルを含有する脂肪乳剤を得た。この
乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4μであり、1μ以上の
粒子を含有しなかつた。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の製剤と対照製剤とをそれぞれ
別個に静脈内投与した場合の血圧降下度を表わ
す。 第１図において、Ｂ線は本発明の製剤の血圧降
下度を示し、Ａ線は対照製剤の血圧降下度を示
す。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ 有効量のプロスタグランジンE1アルキルエ
    ステル、５〜50w／ｖ％の大豆油、大豆油の1/10
    ０〜1/2の重量のリン脂質および適量の水からなる
    プロスタグランジン脂肪乳剤。
JP58088760A 1983-05-20 1983-05-20 プロスタグランジン脂肪乳剤 Granted JPS59216820A (ja)

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