JPS59216820A - プロスタグランジン脂肪乳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグロスタグランジン脂肪乳剤に関し、更に詳し
くはプロスタグランジンＥ１アルキルエステル脂肪乳剤
に関する。

グロスタグランジン（以下、ＰＧと称する。）類は血管
拡張、末梢循環改善、降圧、抗脂肪分解、す）　ＩＪウ
ム利尿など種々多彩な生理作用を有することから医薬品
への適用が検討されている。

しかし、この有用なＰＧ類を医薬品として適用する場合
、 （１）生体内で容易に不活性物質へ代謝されることと、 （２）病巣選択性が問題になる。

そのだめ、一般にＰＧ類製剤は頻回投与が必要となり、
患者の苦痛を増すばかりか、また目的以外の組織に対す
る作用が副作用となる欠点がある。

本発明者らは、これらの欠点を解消すべ（ＰＧ類の薬剤
化について検討を重ねた結果、プロスタグランジンＥ、
アルキルエステル（以下、ＰＧＥ、Ｆｉと称する。）を
脂肪乳剤に含有させることにより、ＰＧ類の生体内半減
期を延長させ、しかも病巣選択性のある製剤を開発する
ことに成功し、本発明を完成した。

本発明の目的は、有効成分徐放性および病巣選択性を有
するＰＧＫ、にの静脈内投与剤を提供することにある。

本発明の製剤は、ＰＧＥ、Ｅを含有する脂肪乳剤である
。

本発明において、ＰＧＥ、Ｅとは 一般式 ＯＨ （式中、Ｒは炭素数１〜３０のアルキル基を村。）で表
わされる化合物である。

ＰＧＥ、Ｂの脂肪乳剤中の含有量は、乳剤の形能および
用途に」：って適宜増減できるが、一般には当該乳剤中
に極微量、たとえば１００〜０．２７１ｇ／ｍｅ含有さ
せることで十分である３、 脂肪乳剤とは、大豆油５〜ｓｏ％％、大豆油１００重量
部に対してリン脂質１〜５０重量部、好捷しくけ５〜３
０部および適量の水から主としてなる。この他、必要に
応じて更に乳化補助剤（たとえば、ｏ、ｇ％％捷での量
の、炭素数６〜２２好ましくは１２〜２０の脂肪酸捷た
はその生理的に受入れられる塩など）、安定化剤（たと
えば、０５″／、％以下、好捷しくけ０１Ｚ％以下の量
のコレステロール類または５′／１％以下、好ましくは
１〜％以下の量のホスファチジン酸など）、高分子物質
（たとえば、ＰＧＥ、Ｅ１重量部に対して０１〜５重量
部、好ましくは０５〜１重量部のアルブミン、デキスト
ラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン
、ヒドロキシエチル澱粉など）２等張剤（たとえば、グ
リセリン、ブドウ糖々ど）々どを添加することもできる
。

ここにおいて、大豆油は高純度の精製大豆油であり、好
ましくは、精製大豆油をたとえば水蒸気蒸留法により更
に精製して得た高純度の精製大豆油（純度ニトリグリセ
リド、ジグリセリドおよびモノグリセリドとして９９９
％以上含有）である。

リン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチンなどの精製リン
脂質であり、常法の有機溶媒による分画法によって調製
することができる。すなわち、たとえば粗卵黄リン脂質
を冷ｎ−ヘキサン−アセトンに溶解し、攪拌下、徐々に
アセトンを添加し、不溶物を炉別回収し、この操作を更
にもう１回繰返した後、溶媒を留去することによって精
製リン脂質を得ることができる。これは主としてホスフ
ァチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンから
なり、これ以外のリン脂質として、ホスファチジルイノ
シトール、ホスファチジルセリン。

スフィンゴミエリンなども含有する。

乳化補助剤としての炭素数６〜２２の脂肪酸は、医薬品
に添加可能なものであれば使用できる。この脂肪酸は直
鎖状２分枝状のいずれでもよいが、直鎖状のステアリン
酸、オレイン酸、リノール酸。

パルミチン酸、リルン酸、ミリスチン酸などを用いるの
が好捷しい。これらの塩としては、生理的に受は入れら
れる塩、たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリ
ウム塩など）、アルカリ土類金属（カルシウム塩など）
などを用いることができる。

安定剤としてのコレステロールやホスファチジン酸は医
薬用として使用が可能なものであれば使用できる。

高分子物質として用いられるアルブミン、ビニル重合体
、非イオン性界面活性剤としては次のものが好捷しい。

すなわち、アルブミンとしては、抗原性の問題５− からヒト由来のものを用いる。

ビニル重合体としては、ポリビニルピロリドンなどを挙
げることができる。

まだ、非イオン界面活性剤としては、ポリアルキレング
リコール（たとえば、平均分子量１０００〜１００００
．好ましくは４０００〜６０００のポリエチレングリコ
ール）、ポリオキシアルキレン共重合体（たとえば、平
均分子量１０００〜２００００　。

好ましくは６０００〜１００００のポリオキシエチレン
−ポリオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリ
オキシアルキレン誘導体（たとえば、硬化ヒマシ油ホリ
オキシエチレンー（４０）−エーテル、同一（２０）−
エーテル、同一（１ｏｏ）−エーテル々ト）、ヒマシ油
ホリオキシアルキレン誘導体（たとえば、ヒマシ油ポリ
オキシエチレン−（２０）−エーテル、同一（４０）−
エーテル。

同一（＋００）−エーテル々ど）などを用いることがで
きる。

本発明の脂肪乳剤は、たとえば次の方法によって製造さ
れる。

６− すなわち、所定量の大豆油、リン脂質、ＰＧ、Ｅ、Ｅお
よびその他前記の添加剤々とを混合、加熱して溶液ノ：
なし、常用のホモジナイザー（たとえば、加圧噴射型ホ
モジナイザー、超音波ホモジナイザーなど）を用いて均
質化処理し、次いでこれに必要針の水を加え、再び前記
ホモジナイザーで均質化を行なって、本発明の脂肪乳剤
を製造するととができる。製造」―の都合によっては、
脂肪乳剤の生成後に安定化剤１等張剤なとの添加剤を加
えてもよい。

本発明の脂肪乳剤はｔト射など非経口で投与１２、特に
静脈膜−匂が好′！ｊ（〜い。たとえば、その投ちはＰ
　Ｇ　Ｅ、として１〜１００７１！／、　　［］、０２
〜Ｇ、２ｎｑ／にり７分の割合で１「１１回静脈内に持
続注入することにより行なう。

本発明の脂肪乳剤は、その作用が強力であり、徐放性を
有し、寸だ病巣選択性があるため少量膜！うによって効
果的な治療が可能である。

−１ｉＰＧのα−ンクロデキストリン包接化合物の」＝
うな従来のＰＧ製剤におこり易い不活性化がおこらない
ので、従来のＰＧ製剤には不可能とされた静脈投与が可
能となったばかりか、薬効が安定し、投Ｌｉ量も少なく
てよく、従って副作用の発生も少ない。

しかも、注入局所におこりがちな腫脹、鈍痛。

発赤２発熱などの副作用の発生もない。

その粒子はきわめて微細で、その平均粒子径は１．０μ
以下であり、その保存安定性はきわめて良好である。

以下、不発用の脂肪乳剤の試験例と実施例を挙げて本発
明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

試験例　１ 体重１０に９前後の雑種雄性成犬４〜６匹を１群とし、
これをペントパルビタールナトリウムＴｎｇ／　Ｋｇ，
　ｉｖ　）で麻酔し、麻酔６０分後から血圧（陥Ｈ林）
を測定した。

更に麻酔３０分後から、後記実施例２に準じて調製した
本発明の製剤と、生理食塩水にＰ　Ｇ　Ｅ，メチルエス
テルを溶解して調製した対照製剤とを、それぞれ別個に
Ｐ．　Ｇ　％としてｏ．ｉ　、　ｏ．ｓ　、　ｉμ９／
Ｋｑずつ、別個の群に静脈内投与し、血圧に対する作用
を調べた３。

その結果を第１図に示す。第１図から明らかなように、
本発明の製剤の降圧作用は対照製剤のそれより明らかに
強い、、 試験例　２ 後記実施例２に準じて製造した本発明製剤のラットにお
ける静脈内投与におけるＬＤ５ｏ値は、１０％脂肪乳剤
として２　０　０　ｍｌ／Ｋｇ体重以」−、２０％脂肪
乳剤として１５０ｍｌ／に９体重具」二であり、通常の
速度で点滴注入すれば溶血現象は全く認められなかった
。

実施例　１ 精製大豆油３０７に卵黄レシチン３．　６　９　、　Ｐ
ＧＥ。

プロピルエステル９００１仇パルミチン酸ナトリウム０
１５２およびホスファチジン酸０１５２を加え、４５〜
６５℃で加熱溶解させた。これに蒸９− 留水２　０　０　ｍｌを加え、次いで日本薬局方グリセ
リン７５９を加え、２０〜４０℃の注射用蒸留水で合計
を３００ｍｌとし、ホモミキサーで粗乳化した。

これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い、１
段目１　２　０　Ｋ？　／　ｃｒｌ，合計圧５　０　０
　Ｋｔｑ／ｃｒ；１の加圧下で１０回通過させ乳化した
。これにより均質化されプζ極めて微細なＰ　Ｇ　Ｅ，
プロピルエステルを含有する脂肪乳剤を得た。この乳剤
の平均粒子径は０２〜０４μであり、１μ以上の粒子を
含有しなかった。

実施例　２ 精製大豆油３５２に大豆レシチン３．　Ｏ　？　、　Ｐ
ＧＥ。

メチルエステル８５０μｇ，リノール酸ナトリウム０、
　１　０　９およびホスファチジン酸０．　１　５　ｆ
を加え、４０〜６０℃で加熱溶解させた。これに蒸留水
２　０　０　ｍｌを加え、次いで、日本薬局方グリセリ
ン７、　５　ｆを加え、２０〜４０℃の注射用蒸留水で
全量を３　０　０　ｍｌとし、ホモミキサーで粗乳化し
た。

これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを１０− 用い、１段目１２０　Ｋｑ／　ｃｒＩ、合計圧５００　
ｈ／ｃｒＡの加圧下で１０回通過させ乳化した。これに
より均質化された極めて微細なＰ　Ｇ　Ｅ、メチルエス
テルを含有する脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径
は０２〜０４μであり、１μ以」二の粒子を含有しなか
った。

実施例　６ 精製大豆油２５２に卵黄レシチン４．　Ｏｆ　、　ＰＧ
Ｅ。

エチルエステル８００／１ｇ、ステアリン酸ナトリウム
０２０２およびコレステロール０．２　Ｏｆ　全加工、
５０〜６５℃で加熱溶解させた。これに蒸留水２００−
を加え、次いで、日本薬局方グリセリン７５２を加え、
２０〜４０℃の注射用蒸留水で全量を３００−とし、ホ
モミキサーで粗乳化した。

これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い、１
段目１２０　Ｋｑ／　ｃｒｙ、合計圧５００にり／　ｃ
ｔｒｌの加圧下で１０回通過させ乳化した。

これにより、均質化された極めて微細なＰ　Ｇ　Ｅ。

エチルエステルを含有する脂肪乳剤を得た。この乳剤の
平均粒子径は０２〜０４μであり、１μ以上の粒子を含
有しなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の製剤と対照製剤とをそれぞれ別個に静
脈内投与した場合の血圧降下度を表わす。 第１図において、Ｂ線は本発明の製剤の血圧降下度を示
し、Ａ線は対照製剤の血圧降下度を示す。 特許出願人　　大正製薬株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）プロスタグランジンＥ１アルキルエステルを含有す
   る脂肪乳剤