JPH0145446B2

JPH0145446B2 -

Info

Publication number: JPH0145446B2
Application number: JP57045067A
Authority: JP
Inventors: Takashi Imagawa; Hiroyuki Okamoto; Kazumasa Yokoyama
Original assignee: GREEN CROSS CORP
Current assignee: GREEN CROSS CORP
Priority date: 1982-03-19
Filing date: 1982-03-19
Publication date: 1989-10-03
Also published as: JPS58162517A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は数種の脂溶性ビタミンを必須成分とし
て含有する脂肪乳剤に関する。更に詳しくは、ビ
タミンＡ，Ｋ，ＥおよびＤを必須成分とする脂溶
性ビタミン含有脂肪乳剤である。

近年経口的に栄養を摂取できない患者に対して
行われる非経口完全静注栄養法の普及は著しく、
今や一般的医療行為の一部を形成する迄に至つて
いる。この非経口栄養法の主なものはアミノ酸、
ブドウ糖、脂肪の主栄養素および電解質をバラン
スよく補給することにあるが、特に長期にわたる
患者の場合には、それ以外に金属、ビタミン等の
微量栄養素についても併せて補給する必要があ
る。しかもそれらの補給は生体の正常な機能を維
持するに必要な一日量を毎日補給することが望ま
しく、その量は過多でも過少でも良くない。

一般にこの栄養維持を目的とした脂溶性ビタミ
ンの一日補給勧奨量は、1970年にレツトリンド、
Ａ（Wretlind，A.）はビタミンＡ，Ｄ，Ｅ，Ｋに
対してそれぞれ、2500（IU），100（IU），70（mg），
0.1（mg）であると報告〔コルキアムユーバーデ
ルコンプレツテンパーレンテラレンエアネ
ールング（Collquium u¨ber derkompletten
parenteralen Erna¨hrung）９、Oktober，
Innsbruck，1970年〕し、また1971年に谷川は、
ビタミンＡ，Ｄ，Ｅ，Ｋに対しそれぞれ2500
（IU），400（IU），70（mg），0.1（mg）であると報告
（完全非経口栄養、医学書房、大阪、1971年）し
ている。このように、脂溶性ビタミンの中でもビ
タミンＡ，Ｄ，Ｅ，Ｋについて理想的な投与量が
既に確立され報告されている。

しかし、従来の脂溶性ビタミン剤のほとんど
は、単一組成の経口用または筋注用であるため叙
上の非経口完全静注栄養法による補給目的に使用
することは不可能であり、しかも治療を主目的と
して市販されているものであり投与量が過多にな
る傾向がある。

本発明者らは、以上の観点から非経口栄養療法
に用いうる「多種類の脂溶性ビタミンを含有する
安定な製剤」を得るべく種々研究を行つたとこ
ろ、各種脂溶性ビタミンを脂肪乳剤、就中各脂溶
性ビタミンを大豆油に溶解したのち、リン脂質及
び適量の水を添加し、さらに炭素数６〜22の脂肪
酸またはその生理的に受け入れられる塩を乳化補
助剤または乳化安定剤を添加して各成分を特定の
配合比に調製した脂肪乳剤が、従来の脂溶性ビタ
ミン製剤におけるよりも生体内での脂溶性ビタミ
ンの持続性が長く、かつ各脂溶性ビタミンの網内
系細胞を有する組織への特異的集中が可能であ
り、しかも安定性にすぐれ、滅菌可能な脂溶性ビ
タミン製剤であることを見出して本発明を完成し
た。

従つて、本発明は脂溶性ビタミンの新規複合製
剤、即ち非経口完全静注栄養法に使用しうる複数
の脂溶性ビタミンを含有する新規製剤を提供する
ことを目的とするものであり、その要旨は有効量
のビタミンＡ，Ｋ，ＥおよびＤを必須成分とし、
さらに大豆油５〜50％（ｗ／ｖ）、好ましくは８
〜30％（ｗ／ｖ）、大豆油100に対する重量比が１
〜50、好ましくは５〜30の量のリン脂質、適量の
水、および0.3％（ｗ／ｖ）までの量の炭素数６
〜22、好ましくは12〜20の脂肪酸またはその生理
的に受け入れられる塩を乳化補助剤または乳化安
定剤として含有してなる脂溶性ビタミン含有脂肪
乳剤。

本発明で使用される脂溶性ビタミンとしては、
ビタミンＡ，Ｄ，Ｆ及びＫが必須である。ビタミ
ンＡとしてはビタミンA₁，A₂，A₃等のみならず
ビタミンA₁パルミテートなどの如きビタミンＡ
誘導体ないしビタミンＡ近縁物質をも包含するも
のである。ビタミンＤとしてはビタミンD₁、ビ
タミンD₂、ビタミンD₃、ビタミンD₄、これらの
誘導体ないし近縁物質などがあげられる。ビタミ
ンＥとしては、α―トコフエロール、β―トコフ
エロール、γ―トコフエロール、δ―トコフエロ
ール、これらの誘導体ないし近縁物質があげられ
る。また、ビタミンＫとしてはビタミンK₁、ビ
タミンK₂、ビタミンK₃、ビタミンK₄、ビタミン
K₅、ビタミンK₆，これらの誘導体ないし近縁物
質などがあげられる。

各脂溶性ビタミンの配合量比は、たとえばビタ
ミンＡ：ビタミンＤ：ビタミンＥ：ビタミンＫ＝
６〜12：６×10^-3〜60×10^-3：250〜400：１であ
る。

脂肪乳剤中に配合される脂溶性ビタミンの量は
乳剤の形態や用途により異なるが、通常乳剤中の
0.01〜10％（ｗ／ｖ）好ましくは0.1〜５％
（ｗ／ｖ）である。

本発明に用いる大豆油は一般に高純度の精製大
豆油であり、それは精製大豆油を例えば水蒸気蒸
留法〔H.J.Lips，J.Am.Oil Chemist.Soc.，27，
422〜423（1950）〕により、さらに精製して得た高
純度の精製大豆油（純度：トリグリセリド、ジグ
リセリドおよびモノグリセリドとして99.9％以上
含有）であることが好ましい。

本発明で使用されるリン脂質も、一般に精製リ
ン脂質であり、常法の有機溶媒による分画法によ
つて調製することができる。すなわち、たとえば
粗卵黄リン脂質130ｇを冷ｎ―ヘキサン200mlおよ
び冷アセトン100mlに溶解後、撹拌下、徐々に冷
アセトン1170mlを添加し、不溶物をろ別回収し、
再び冷ｎ―ヘキサン260mlおよび冷アセトン130ml
に溶解する。撹拌下、再び冷アセトン1170mlを加
え、不溶物をろ別回収したのち、溶媒を留去し、
乾燥物60ｇを得る。このものは、ホスフアチジル
コリンを70〜80％、ホスフアチジルエタノールア
ミンを12〜25％含有し、これ以外のリン脂質とし
て、ホスフアチジルイノシトール、ホスフアチジ
ルセリン、スフインゴミエリンを含有する。〔D.
J.Hanahan etal.J.Biol.Chem.，192，623〜628
（1951）〕。

乳化補助剤としての炭素数６〜22の脂肪酸は医
薬品に添加可能なものであれば使用できる。当該
脂肪酸は直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、好
ましくは直鎖状のものが使用される。また天然脂
肪酸が好都合に使用される。好ましい脂肪酸の具
体例としては、たとえばステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミ
リスチン酸などがあげられる。

上記脂肪酸の塩としては、生理的に受入れられ
る塩、たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、
カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシ
ウム塩など）などがあげられる。

当該脂肪乳剤は、0.5％（ｗ／ｖ）以下、好ま
しくは0.1％（ｗ／ｖ）以下の量のコレステロー
ル類又は５％（ｗ／ｖ）以下、好ましくは１％
（ｗ／ｖ）以下の量のホスフアチジン酸を安定化
剤として含んでいてもよい。

また、本発明製剤はアルブミン、デキストラ
ン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラ
チン、ヒドロキシエテル澱粉から選ばれた高分子
物質を製剤化のために追加配合してもよく、その
添加量は、全脂溶性ビタミン１重量部に対して
0.1〜５重量部、好ましくは0.5〜１重量部であ
る。

アルブミンとしては、ヒト用製剤を得ることを
目的とする場合には抗原性の問題からヒト由来の
ものを用いるのが好ましい。ビニル重合体として
は、たとえばポリビニルピロリドンがあげられ
る。また、非イオン性界面活性剤としては、たと
えばポリアルキレングリコール（たとえば平均分
子量1000〜10000、好ましくは4000〜6000のポリ
エチレングリコール）、ポリオキシアルキレン共
重合体（例えば平均分子量1000〜20000、好まし
くは6000〜10000のポリオキシエチレン―ポリオ
キシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオ
キシアルキレン誘導体（たとえば硬化ヒマシ油ポ
リオキシエチレン―（40）―エーテル、同―
（20）―エーテル、同―（100）―エーテルなど）、
ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体（たとえば
ヒマシ油ポリオキシエチレン―（40）―エーテ
ル、同―（100）―エーテル、同―（20）―エー
テルなど）などがあげられる。

さらにまた乳剤を等張化するために、通常用い
られるグリセリンおよびブドウ糖などの等張化剤
を添加することもできる。

本発明にて提供される脂溶性ビタミンの脂肪乳
剤は水中油型乳剤であり、その平均粒子径は1μ
以下のきわめて微細で安定な脂溶性ビタミン含有
脂肪乳剤である。

本発明の乳剤は、たとえば通常のホモジナイザ
ー、例えば、加圧噴射型ホモジナイザー又は超音
波ホモジナイザーを用いることにより製造され
る。さらに具体的には、先ず各々所要量の大豆
油、リン脂質、および脂溶性ビタミン及び要すれ
ば安定化剤としてコレステロール類、ホスフアチ
ジン酸、その他の添加剤を混合、加熱して溶液と
し、上記ホモジナイザーで均質化処理後、これに
所要量の水を加え再び上記ホモジナイザーで均質
化を行ない、分散液を水中油型乳剤に変換するこ
とにより容易に製造される。（参照：R.P.Geyer
etal，J.Am.Oil Chem.Soc.，32，365〜370
（1950））。

安定化剤、等張化剤は生成乳剤に添加してもよ
い。

本発明の脂溶性ビタミン含有脂肪乳剤の投与
は、非経口、特に静脈投与が好ましい。その投与
量は、投与経路、剤型、症状などによつて異なる
が、成人に対しては、乳剤として一般に10〜1000
ml／回である。

本発明を実施例及び実験例により更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

実験例１後記実施例１に準じて製造した本発明製剤のラ
ツトにおける静脈内投与におけるLD₅₀値は10％
脂肪乳剤として200ml／Kg体重以上、20％脂肪乳
剤として150ml／Kg体重以上であり、通常の速度
で点滴注入すれば溶血現象は全く認められなかつ
た。

実施例１精製大豆油100ｇに精製卵黄リン脂質（12.0
ｇ）、グリセリン（25ｇ）、ビタミンＡパルミテー
ト（150mg）、ビタミンD₂（0.3mg）、ビタミンK₁
（15mg）、ビタミンＥ（α―トコフエロールアセテ
ート）（5.0ｇ）、オレイン酸ナトリウム（0.5ｇ）
およびホスフアチジン酸（0.5ｇ）を加え、40〜
70℃に加温溶解せしめる。これに850mlの蒸留水
を加え、マントン―ガウリン型ホモジナイザーを
用いて、１段目100Kg／cm²、合計圧450Kg／cm²の加
圧下で10回通過させ乳化する。これにより均質化
された極めて微細な脂溶性ビタミンを含有する脂
肪乳剤が得られた。この乳剤の平均粒子径は0.2
〜0.4μであり1μ以上の粒子を含有しなかつた。

実施例２オレイン酸ナトリウムを配合しないという点を
除き、実施例１と同様の処理し、脂溶性ビタミン
を含有する脂肪乳剤を得た。

実施例３実施例１でホスフアチジン酸のかわりにコレス
テロール（0.5ｇ）を加え、同様な処理をし、脂
溶性ビタミンを含有する脂肪乳剤を得た。

実施例４精製大豆油（50ｇ）にビタミンＡパルミテート
（150mg）、ビタミンK₂（15mg）、ビタミンD₃（0.3
mg）、ビタミンＥ（α―トコフエロール）（4.0ｇ）、
精製卵黄リン脂質（６ｇ）、オレイン酸ナトリウ
ム（0.25ｇ）、ホスフアチジン酸（0.25ｇ）を混
合し、以下実施例１と同様の操作により、脂溶性
ビタミンを含有する脂肪乳剤を得た。

実験例２実施例１で得られた製剤を静脈投与可能な製剤
とするために、濾過および滅菌処理を行なつた。

試料は0.8μメンブランフイルター装着加圧型濾
過機（東洋濾紙）により濾過した後、分注し、さ
らに窒素充填後、各分注液は溶封し、115℃２分
間のオートクレーブ滅菌を行なつた。この処理を
経た製剤の粒度分布をコールターカウンターを用
いて測定した結果、0.24〜0.25μの範囲であり、
本製剤の粒子径は安定であつた。

さらに本脂肪乳剤を走査電子顕微鏡によつて撮
影したところ、いずれの視野にも1μ以上の粒子
は認められなかつた。

以上のことから、本発明の脂肪乳剤は加熱滅菌
に対して安定であることがわかる。

Claims

【特許請求の範囲】１有効量のビタミンＡ，Ｋ，ＥおよびＤを必須
成分とし、さらに大豆油５〜50％（ｗ／ｖ）、大
豆油100に対する重量比が１〜50の量のリン脂質、
適量の水、および0.3％（ｗ／ｖ）までの量の炭
素数６〜22の脂肪酸またはその生理的に受け入れ
られる塩を乳化補助剤または乳化安定剤として含
有してなる脂溶性ビタミン含有脂肪乳剤。２等張化剤が含まれる特許請求の範囲第１項記
載の脂肪乳剤。３安定化剤として0.5％（ｗ／ｖ）以下のコレ
ステロール又は５％（ｗ／ｖ）以下のホスフアチ
ジン酸を添加してなる特許請求の範囲第１項記載
の脂肪乳剤。４アルブミン、デキストラン、ビニル重合体、
非イオン性界面活性剤、ゼラチンおよびヒドロキ
シエチル澱粉より選ばれた少なくとも一種を添加
してなる特許請求の範囲第１項記載の脂肪乳剤。