JPH0157094B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、プロスタグランジンE₁脂肪乳剤に
関し、更に詳しくは、血管拡張作用および降圧作
用を有するプロスタグランジンE₁脂肪乳剤に関
する。 パージヤー病、閉塞性動脈硬化症などの慢性動
脈閉塞性疾患は、未梢血管系の血流障害に基くも
のであり、治療するのが困難な疾患である。 プロスタグランジン類中、プロスタグランジン
E₁（以下、PGE₁と略称する。）は、多くの哺乳動
物において強い血管拡張作用を示すことが知られ
ているが、化学的安定性を欠くためにこれらの疾
患への臨床応用が困難であつた。PGE₁の不安定
性を改善すべく調製したPGE₁のα―シクロデキ
ストリン包接化合物（以下、PGE₁・CDと略称す
る。）を慢性動脈閉塞疾に用い、胸腰部交感神経
切断術、血管拡張剤や低分子デキストランの持続
動注法、抗凝固療法、ステロイド局所動注法、高
圧酸素療法などで制御できない患者において患肢
の冷感、安静時疼痛、潰瘍などの緩解ないし治癒
が認められた。 しかしながら、PGE₁は、肺、腎、肝などに存
在する15―ヒドロキシデヒドロゲナーゼによつて
不活性化され、特に肺を通過するとそのかなりの
部分が失活する欠点がある。 このため、PGE₁・CDも静脈内投与は不適当で
あり、局所動脈内持続注入のみが行われている
が、この動脈内投与に際しては、患部を潅流する
動脈にカテーテルを挿入するための切開が必要で
あり、また、PGE₁が本質的に有する血管透過性
亢進作用や起炎作用のために注入局所に腫脹、鈍
痛、発赤、発熱などの副作用が現われることがあ
り、患者に二重の苦痛を強いることになる。 本発明者らは、これら従来技術の欠点を解消す
べく種々研究の結果、PGE₁を静脈用脂肪乳剤に
包含させたもの（以下、PGE₁・1ipoと略称す
る。）は、肺での不活性化が防止されて静脈内投
与を可能とするとともに前記の注入局所の副作用
を軽減させることを見出し、本発明を完成した。 本発明の目的は、注入局所の副作用が少ない
PGE₁静脈内投与剤を提供することにある。 本発明は有効量のPGE₁、５〜50w／ｖ％の大
豆油、大豆油の1/100〜1/2の重量のリン脂質およ
び適量の水からなるPGE₁脂肪乳剤である。 本発明において、リン脂質は上記の範囲で配合
すればよいが、好ましくは大豆油の1/20〜3/10の
重量を配合する。 この他、必要に応じて更に乳化補助剤〔たとえ
ば、0.3％（ｗ／ｖ）までの量の炭素数６〜22、
好ましくは12〜20の脂肪酸またはその生理的に受
入られる塩など〕、安定化剤〔たとえば、0.5％
（ｗ／ｖ）、好ましくは0.1％（ｗ／ｖ）以下の量
のコレステロール類または５％（ｗ／ｖ）、好ま
しくは１％（ｗ／ｖ）以下の量のホスフアチジン
酸など〕、高分子物質〔たとえば、PGE₁1重量部
に対して0.1〜５重量部、好ましくは0.5〜１重量
部のアルブミン、デキストラン、ビニル重合体、
非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシエ
チル澱粉など〕、等張化剤（たとえば、グリセリ
ン、ブドウ糖など）などを添加することもでき
る。PGE₁の脂肪乳剤中の含有量は、乳剤の形態
および用途によつて適宜増減できるが、一般には
当該乳剤中に極微量、たとえば100〜0.2μｇ／ml
含有させることで十分である。 ここにおいて、大豆油は高純度の精製大豆油で
あり、好ましくは、精製大豆油をたとえば水蒸気
蒸留法により更に精製して得た高純度の精製大豆
油（純度：トリグリセリド、ジグリセリドおよび
モノグリセリドとして99.9％以上含有）である。 リン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチンなどの
精製リン脂質であり、常法の有機溶媒による分画
法によつて調製することができる。すなわち、た
とえば粗卵黄リン脂質を冷ｎ―ヘキサン―アセト
ンに溶解し、撹拌下、徐々にアセトンを添加し、
不溶物を別回収し、この操作を更にもう１回繰
返した後溶媒を留去することによつて精製リン脂
質を得ることができる。これは主としてホスフア
チジルコリン、ホスフアチジルエタノールアミン
からなり、これ以外のリン脂質として、ホスフア
チジルイノシトール、ホスフアチジルセリン、ス
フインゴミエリンなども含有する。 乳化補助剤としての炭素数６〜22の脂肪酸は、
医薬品に添加可能なものであれば使用できる。こ
の脂肪酸は直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、
直鎖状のステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸な
どを用いるのが好ましい。これらの塩としては、
生理的に受け入れられる塩、たとえばアルカリ金
属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカ
リ土類金属（カルシウム塩など）などを用いるこ
とができる。 安定化剤としてのコレステロールやホスフアチ
ジン酸は医薬用として使用が可能なものであれば
使用できる。 高分子物質として用いられるアルブミン、ビニ
ル重合体、非イオン性界面活性剤としては次のも
のが好ましい。すなわちアルブミンとしては、抗
原性の問題からヒト由来のものを用いる。 ビニル重合体としては、ポリビニルピロリドン
などを挙げることができる。 また、非イオン性界面活性剤としては、ポリア
ルキレングリコール（たとえば、平均分子量1000
〜10000、好ましくは4000〜6000のポリエチレン
グリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体
（たとえば、平均分子量1000〜20000、好ましくは
6000〜10000のポリオキシエチレン―ポリオキシ
プロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシ
アルキレン誘導体（たとえば、硬化ヒマシ油ポリ
オキシエチレン―（40）―エーテル、同―（20）
―エーテル、同―（100）―エーテルなど）、ヒマ
シ油ポリオキシアルキレン誘導体（たとえば、ヒ
マシ油ポリオキシエチレン―（20）―エーテル、
同―（40）―エーテル、同―（100）―エーテル
などを用いることができる。 本発明の脂肪乳剤は、たとえば次の方法によつ
て製造される。 すなわち、所定量の大豆油、リン脂質、PGE₁
およびその他前記の添加剤などを混合、加熱して
溶液となし、常用のホモジナイザー（たとえば、
加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザ
ーなど）を用いて均質化処理することにより油中
水型分散液を作り、次いでこれに必要量の水を加
え、再び前記ホモジナイザーで均質化を行なつて
水中油型乳剤に変換することにより本発明の脂肪
乳剤を製造することができる。製造上の都合によ
つては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張剤な
どの添加剤を加えてもよい。 本発明の脂肪乳剤は注射など非経口で投与し、
特に静脈投与が好ましい。たとえば、その投与は
PGE₁として１〜100μｇ、0.02〜0.2nｇ／Kg／分
の割合で１日１回静脈内に持続注入することによ
り行なう。 本発明の脂肪乳剤は、その作用が強力であり、
静脈内投与による血管拡張作用はPGE₁・CDの約
３倍であり、隆圧作用を血管拡張の指標として見
た場合はPGE₁・CDの２〜９倍で降圧持続時間も
PGE₁・CDの２〜30倍である。また、病巣選択性
があり、効果的な治療が可能である。 更にまた、PGE₁・CDのような従来のPGE₁剤
におこり易い肺での不活性化がおこらないので、
従来のPGE₁剤には不可能とされた静脈投与が可
能となつたばかりか、薬効が安定し、投与量も少
なくてよく、従つて副作用の発生も少ない。 しかも、注入局所におこりがちな腫脹、鈍痛、
発赤、発熱などの副作用の発生もない。 その粒子はきわめて微細で、その平均粒子径は
1.0μ以下であり、その保存安定性はきわめて良好
である。 以上の如く本発明の脂肪乳剤は血管拡張作用お
よび降圧作用を有するので慢性動脈閉塞性疾患治
療剤として有用である。 本発明の脂肪乳剤がすぐれた作用を有すること
を示す試験例および本発明の脂肪乳剤の製造例を
示す実施例を挙げて、本発明を具体的に説明す
る。 試験例 体重10Kg前後の雑種雄性成犬４〜５匹を１群と
し、これをペントバルビタールナトリウム（35
mg／Kg、iv）で麻酔し、麻酔60分後に血圧（mmＨ
ｇ）、心拍数（回／分）、総頚動脈血流量（ml／
分）、大腿動脈血流量（ml／分）を測定した。更
に麻酔30分後に、後記実施例に準じて調製した本
発明の脂肪乳剤（PGE₁・lipo）と従来法で調製
したPGE₁・CDを、それぞれ別個にPGE₁として
0.1，0.3，1μｇ／Kgずつ、別個の群に静脈投与ま
たは動脈投与し、投与60分後に血圧、心拍数、総
頚動脈血流量、大腿動脈血流量を測定した。 動脈投与した場合と動脈投与した場合の血圧下
降度と血圧下降持続時間についてのPGE₁・lipo
とPGE₁・CDとの効力比を第１表に示す。 また、PGE₁0.1，0.3，1μｇ／Kg相当のPGE₁・
lipoまたは、PGE₁・CDを静脈投与した場合の血
圧、心拍数、総頚動脈血流量、大腿動脈血流量に
ついての経時変化をそれぞれ第１図、第２図およ
び第３図に示す。 第１〜３図に示す如く、静脈内投与した場合の
PGE₁・lipoの血管拡張作用と降圧作用はPGE₁・
CDより約３倍強力であり、PGE₁・lipoは
PGE₁・CDより肺での不活性化が妨げられてい
る。 また、第１〜３図より明らかな如く、血圧の降
下は血管拡張に連動しているので、降圧作用は血
管拡張作用の結果であることは明らかである。降
圧を指標として、PGE₁・lipoとPGE₁・CDの静
脈投与と動脈投与との効果を比較すると、第１表
に示す如く、PGE₁・lipoとPGE₁・CDとは動脈
投与ではほぼ同等であるが、前者は静脈投与の場
合、降圧作用は後者の２〜９倍であり、降圧持続
時間は後者の２〜30倍である。

【表】 実施例 精製大豆油30ｇにレシチン3.6ｇ、PGE₁900μ
ｇ、オレイン酸ナトリウム0.15ｇおよびホスフア
チジン酸0.15ｇを加え、40〜75℃で加熱溶解させ
た。これに蒸留水200mlを加え、次いで、日本薬
局方グリセリン7.5ｇを加え、20〜40℃の注射用
蒸留水で全量を300mlとし、ホモミキサーで粗乳
化した。 これをマントン―ガウリン型ホモジナイザーを
用い、１段目120Kg／cm²、合計圧500Kg／cm²の加圧
下で10回通過させ乳化した。これにより均質化さ
れた極めて微細なPGE₁を含有する脂肪乳剤を得
た。この乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4μであり、
1μ以上の粒子を含有しなかつた。

【図面の簡単な説明】

第１〜３図は、麻酔した雑種雄性成犬にそれぞ
れPGE₁0.1，0.3，1μｇ／Kg相当のPGE₁・lipoま
たはPGE₁・CDを静脈投与した場合の血圧、心拍
数、総頚動脈血流量、大腿動脈血流量についての
経時変化を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 有効量のプロスタグランジンE₁、５〜50w／
   ｖ％の大豆油、大豆油の1/100〜1/2の重量のリン
   脂質および適量の水からなるプロスタグランジン
   E₁脂肪乳剤。