JP2602964B2

JP2602964B2 - プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤

Info

Publication number: JP2602964B2
Application number: JP1266230A
Authority: JP
Inventors: 裕水島; 俊秀猪股; 新安田
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd; Seikagaku Corp
Current assignee: Seikagaku Corp; AGC Inc
Priority date: 1989-10-16
Filing date: 1989-10-16
Publication date: 1997-04-23
Anticipated expiration: 2012-04-23
Also published as: EP0624574A3; DE69033069T2; AU6452690A; EP0423697A2; GR3030718T3; CA2027351C; JPH03204853A; DE69016567T2; DK0624574T3; CA2027351A1; ATE117989T1; GR3015963T3; EP0624574B1; EP0423697B1; ES2070238T3; DK0423697T3; DE69033069D1; EP0423697A3; DE69016567D1; ATE179169T1

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明はプロスタグランジン類縁体の脂肪乳剤、およ
び特定のプロスタグランジン類縁体に関するものであ
る。

［従来の技術］プロスタグランジン類（以下、PGという）は、1960年
にPGE₁、PGE₂、PGE₃、PGF₁α、PGF₂αおよびPGF₃αの６
種の構造が決定されてから、PG類縁体の発見が相次ぎ、
また生理作用も次々と明らかにされてきた。

例えば、次式［Ａ］で示されるメチル９−アセトキシ
−11α、15S−ジヒドロキシプロスター8,13E−ジエン−
１−オエート、［Ｂ］で示されるメチル9,11α,15S−ト
リアセトキシプロスター8,13E−ジエン−１−オエー
ト、［Ｃ］で示されるメチル9,15R−ジアセトキシ−11
α−ヒドロキシプロスター8,13E−ジエン−１−オエー
ト、［Ｄ］で示されるメチル9,15S−ジアセトキシ−11
α−ヒドロキシプロスター8,13E−ジエン−１−オエー
トなど（特公昭60−33827号広報）を挙げことができ
る。

一方、別の文献では、将来これらPG類の薬剤が占める
役割の大きいことを予測し、PG類が局所ホルモンの典型
的なものであり、必要に応じて局所で作られ、そして局
所で作用するホルモンであることから、これらのPG関連
薬剤は、オータコイド（autacoid）としての特性や化学
的性質を考慮に入れた薬剤放出系（drug delivery syst
em）が必要であることが提案され、従来のように全身へ
投与するという方法では効果も弱く、全身性副作用が強
くあらわれてしまうことから、リピド・ミクロスフェア
（lipid microsphere、以下、LMという）をPG類の薬剤
放出系における担体（carrier）として使用することが
検討されている。ただし、LMと称されているが、実際に
はPG類含有脂質の乳化微粒子であると考えられる。この
LM分散物は脂肪乳剤とも称されている。以下における脂
肪乳剤とは、PG類等を含有した脂肪等の脂質の乳化物を
いう。

すなわち、このPGE₁を直径0.2μｍのLMに封入したタ
ーゲット療法剤である、脂肪乳剤−PGE₁とすることによ
り、生体内での安定性が増加し、PGE₁単独より強い血管
拡張作用や血小板凝集抑制作用を示すことが報告されて
いる（Sim,A.K.,et al,Arzneim−Forsch/Drug Res.,120
6−1209,1986）。

更に、脂肪乳剤−PGE₁が生体内に投与された場合に
は、PGE₁がMLから、かなり遊離することが明らかとな
り、その遊離量を抑える検討が報告されている（五十嵐
理慧その他、炎症、８，［３］,243−246（1988））。

この報告には、PGE₁のメチルエステル、エチルエステ
ル、ブチルエステル、ピバリン酸エステル及びオクチル
エステルについて、エステル体のままでは活性がなくて
も、生体内に入ってエステラーゼによりエステル結合が
切れることにより、効果が発揮されるか否かを検討する
為に、PGE₁の各エステルの血小板凝集抑制効果が測定
され、そして血中でのLM製剤での安定性を予想するため
に、等張塩（BSA−saline）中でインキュベートし、LM
からのPGE₁エステルの遊離を検討するために、PGE₁の
各エステルのLM製剤としての安定性が測定され報告され
ている（表１（ａ），（ｂ）および表２）。

［発明の解決しようとする課題］上記、PGE₁エステル類の徐放性を高めるために脂肪乳
剤の製造に当たり、PGE₁エステル類を含有する脂質を水
等の分散媒に微細に分散させる必要がある。その場合、
後述のように、PGE₁エステル類、油脂等の脂質、および
その他の材料を加熱溶解する、それを80〜90℃程度の高
温下で水中にホモジナイズする、などの加熱を必要とす
る場合があり、このような高温下においては、従来のPG
E₁では急速な分解が生じていた。

また、従来のPGE₁は保存安定性が低く、そのため商品
流通経路においても、PGE₁の分解が急速であった。

本発明の第一の目的は、高温下に製材しても安定性の
良好なPGE₁類縁体を開発することである。

本発明の第二の目的は、上記第一の目的を達成しつ
つ、流通経路においても保存安定性の向上したPGE₁類縁
体の脂肪乳剤を開発することである。

［課題を解決するための手段］すなわち、本発明は、下記一般式［１］で表わされる
プロスタグランジン類縁体の脂肪乳剤、及び下記一般式
［２］あるいは下記一般式［３］で表わされるプロスタ
グランジン類縁体は、にかかわる発明である。

下記一般式［１］で表わされるプロスタグランジン類
縁体の脂肪乳剤。

（式中、R¹はアルカノイル基を、 R²:水素原子またはアルキル基を、 R³及びR⁴は水素原子またはアルコールの保護基を、 R⁵は置換基を有していてもよいアルキル基を、そしては一重結合または二重結合を、それぞれ表わす。）下記式［２］で表わされるプロスタグランジン類縁
体。

（式中、Acはアセチル基を、そしてBuはブチル基を表わ
す。）下記式［３］で表わされるプロスタグランジン類縁
体。

（式中、Acはアセチル基を、そしてBuはブチル基を表わ
す。）一般式［１］で表わされる本発明のプロスタグランジ
ン類縁体（以下PG類縁体という）において、R¹はアセチ
ル、プロピオニル、iso−プロピオニル、ブチリル等の
炭素数６以下のアルカノイル基を挙げることができる。
好ましくは、炭素数４以下のアルカノイル基、特にアセ
チル基である。

R²としては、水素原子またはC₁〜C₆程度のアルキル基
を挙げることができる。

アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、is
o−プロピル、ブチル、ペンチル等のアルキル基を挙げ
ることができる。特に好ましくは、ｎ−ブチル基（以下
単にブチル基という）である。

R³およびR⁴としては、水素原子又はアルコールの保護
基を挙げることができる。医薬として特に有用な化合物
は、R³、R⁴がいずれも水素原子である化合物である。

アルコールの保護基としては、低級アルキル基のアル
カノイル基、例えば、アセチル基などを挙げることがで
きる。

R⁵としては、置換又は非置換のアルキル基を挙げるこ
とができる。該アルキル基としては、炭素数３〜８の直
鎖状あるいは分岐状のアルキル基が好ましい。たとえ
ば、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、
オクチル基等のアルキル基がある。特に好ましいR⁵は、
ペンチル基と２−メチルヘキシル基である。

一般式［１］、［２］、および［３］で表わされる本
発明のPG類縁体は、その９位、11位、12位及び15位に不
斉炭素原子を有するための各種の立体異性体が存在する
が、本発明はそのいずれのPG類縁体であっても、さらに
それらの混合物であっても差支えない。

一般式［１］、［２］、および［３］で表わされる本
発明のPG類縁体は、公知の方法で製造することができ
る。例えば、置換された１−ヨードアルケンをアルキル
リチウムと反応させて置換された１−リチオアルケンと
した後、トリアルキルホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体
と反応させ、オルガノリチオクプラートとする。次に、
このオルガノリチオクプラートを置換された２−シクロ
ペンテン−１−オンに、1,4共役付加させ、次いで反応
混合物にカルボン酸無水物、カルボン酸混成無水物ある
いはカルボン酸ハライドをクエンチングすることにより
製造される。この方法の詳細については、たとえば前記
特公昭60−33827号公報や文献Sih,et al,J.Am.Chem.So
c.,97,857,865（1975）,J.Am.Chem.Soc.,110,3588（198
8）等に記載されいる。

本発明において、脂肪乳剤を製造するための脂質とし
てはグリセリドあるいはそれとリン脂質が好ましい。グ
リセリドとしては特に大豆油が好ましい。脂肪乳剤中の
グリセリドの量は５〜50％（W/V）が適当であり、リン
脂質を併用する場合にはグリセリド100重量部に対しリ
ン脂質１〜50重量部、特に５〜30重量部の使用が好まし
い。この他、必要に応じて更に乳化補助剤（例えば、0.
3％（W/V）までの量の炭素数６〜22、好ましくは12〜20
の脂肪酸またはその生理的に受入れられる塩など）、安
定化剤（例えば、0.5％（W/V）、好ましくは0.1％（W/
V）以下の量のコレステロール類または５％（W/V）、好
ましくは１％（W/V）以下の量のホスファジン酸な
ど）、高分子物質（例えば、PGE₁類縁体重量部に対して
0.1〜５重量部、好ましくは0.5〜１重量部のアルブミ
ン、テキストラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性
剤、ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉など）、等張化剤
（例えば、グリセリン、ブトウ糖など）などを添加する
こともできる。PG類縁体の脂肪乳剤中の含有量は、乳剤
の形態および用途によって適宜増減できるが、一般には
当該乳剤中に極微量、例えば100〜0.2μg/ml含有させる
ことで十分である。

ここにおいて、グリセリドとして好ましく用いられる
大豆油は高純度の精製大豆油であり、好ましくは、精製
大豆油をたとえば水蒸気蒸溜法により更に精製して得た
高純度の精製大豆油（純度：トリグリセリド、ジグリセ
リドおよびモノグリセリドとして99.9％以上含有）であ
る。

リン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチンなどの精製リ
ン脂質であり、常法の有機溶媒による文画法によって調
整することができる。すなわち、例えば粗卵黄リン脂質
を冷ｎ−ヘキサン−アセトンに溶解し、撹拌下、徐々に
アセトンを添加し、不溶物を濾別回収し、この操作を更
にもう１回繰返した後溶媒を留去することによって精製
リン脂質を得るとこができる。これは主としてホスファ
チジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンからな
り、これ以外のリン脂質として、ホスファチジルイノシ
トール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンな
ども含有する。

乳化補助剤としての炭素数６〜22の脂肪酸は、医薬品
に添加可能なものであれば使用できる。この脂肪酸は直
鎖状、分枝状のいずれでもよいが、直鎖状のステアリン
酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン
酸、ミリスチン酸などを用いるのが好ましい。これらの
塩としては、生理的に受入れられる塩、例えばアルカリ
金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）アルカリ土類
金属（カルシウム塩など）などを用いることができる。

安定化剤としてのコレステロールやホスファチジン酸
は医薬用として使用が可能なものであれば使用できる。

高分子物質として用いられるアルブミン、ビニル重合
体、非イオン性界面活性剤としては次のものが好まし
い。すなわちアルブミンとしては、抗原性の問題からヒ
ト由来のものを用いる。

ビニル重合体としては、ポリビニルピロリドンなどを
挙げることができる。

また、非イオン性界面活性剤としては、ポリアルキレ
ングリコール（例えば、平均分子量1000〜10000、好ま
しくは4000〜6000のポリエチレングリコール）、ポリオ
キシアルキレン共重合体（例えば、平均分子量1000〜20
000、好ましくは6000〜10000のポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキ
シアルキレン誘導体（例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシ
エチレン−（40）−エーテル、同−（20）−エーテル、
同−（100）−エーテルなど）、ヒマシ油ポリオキシア
ルキレン誘導体（例えば、ヒマシ油ポリオキシエチレン
−（20）−エーテル、同−（40）−エーテル、同−（10
0）−エーテルなど）などを用いることができる。

本発明の脂肪乳剤は、たとえば次の方法によって製造
される。

すなわち、所定量の大豆油、リン脂質、PG類縁体及び
その他前記の添加剤などを混合、加熱して溶液となし、
通常のホモジナイザー（例えば、加圧噴射型ホモジナイ
ザー、超音波ホモジナイザーなど）を用いて、約80〜90
℃の温度下に均質化処理することにより油中水型分散液
を作り、次いでこれに必要量の水を加え、再び前記ホモ
ジナイザーで均質化を行なって水中油型乳剤に変化する
ことにより本発明の脂肪乳剤を製造することができる。
製造上の都合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化
剤、等張剤などの添加剤を加えてもよい。

本発明の脂肪乳剤は経口又は非経口で投与することが
でき、例えば静脈投与する場合には、その投与はPG類縁
体として１〜1000μg/kg、0.22〜2000ng/kg/分の割合で
１日１回静脈内に持続注入することにより行なう。

以下に本発明の脂肪乳化剤の実施例とPG類縁体合成例
を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれ
ら実施例に限定されるものではない。

実施例１ブチル９−アセトキシ−11α,15S−ジヒドロキシ−17S,
20−ジメチルプロスタ−8,13E−ジエン−１−オアート
（式［２］）の合成（1E,3S,5S）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチル
シロキシ）−５−メチル−１−ノネン（5.38g,13.56mmo
l）のエーテル（100ml）溶液を−78℃に冷却し、ｔ−ブ
チルリチウム（ｆ＝1.5ヘキサン溶液18.1ml、27.1mmo
l）を滴下した。同温度で２時間撹拌した後、トリブチ
ルホスフィ−ヨウ化銅（Ｉ）錯体（4.63g、12.31mmo
l）、トリブチルホスフィン（2.92ml、12.16mmol）のエ
ーテル（40ml）溶液を滴下した。−78℃で50分撹拌後、
4R−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−カルボブ
トキシメキシル）−２−シクロペンテン−１−オン（4.
45ml、11.3mmol）のエーテル（160ml）溶液を滴下し
た。−78℃で20分間、更に−23〜−18℃で35分間撹拌し
た後、無水酢酸（3.0ml、30mmol）を０℃で滴下し、０
℃〜室温で15時間撹拌した。飽和硫酸アンモニウム水溶
液（200ml）を加え、有機層と分離した後、水層をエー
テル（100ml）で２回抽出し、合せた有機層を飽和食塩
水（120ml）で洗浄した。無水マグネシウムで乾燥後、
濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を０℃でシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20:1〜4:
1）で精製し、付加体を得た。製造した付加体（5.50m
g、8.25mmol）をアセトニトリル（100ml）に溶解し、０
℃で40％フッ化水素水溶液（10ml）を加え、同温度で30
分間撹拌した。反応液を20％炭酸カリウム水溶液（150m
l）と塩化メチレン（150ml）の混液に注いだ。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を
０℃でシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：
アセトン＝2:1）で精製し、表掲化合物を得た（3.27g,
収率83％）。^- H−NMR（CDCl₃）：δ0.8−1.0（9H,m）,1.2−2.9（30
H,m＋ｓ（δ2.15,3H））,3.1（1H,m）,4.05（2H,t,J＝7
Hz）,4.1−4.2（2H,m）,5.48（1H,dd,J＝7.1Hz）,5.6
（1H,dd,J＝7Hz）。

上記により製造した本発明の式［２］で示されるPG類
縁体500μｇに精製大豆油10gに精製卵黄レシチン1.2gを
加え、90℃でモホジナイザーを用い、90℃で加熱溶解さ
せた。これに日本薬局方グリセリン2.5g及び注射用蒸留
水90mlを加え、90μでホモジナイザーを用い粗乳化し
た。これをマントン−ガウリン型ホモナイザーを用いて
乳化させ最終濃度５μg/mlの脂肪乳剤を調製した。

脂肪乳剤製造時の上記本発明のPG類縁体の安定性及び
該脂肪乳剤の保存安定性を測定し、表３に示した。

実施例２メチル９−アセトキシ−11α,15S−ジヒドロキシプロス
タ−8,13E−ジエン−１−オアート（式［４］）の合成実施例１に述べた方法において、（1E,3S,5S）−１−
ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メ
チル−１−ノネンの代わりに、4R−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−（６−カルボメトキシヘキシル）−２−
シクロペンテン−１−オンを用いて、表掲化合物を得た
（収率66％）。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ0.9（3H,t,J＝7Hz）,1.2−2.9（2
5H,m＋ｓ（δ2.15,3H））,3.0−3.1（1H,m）,3.65（3H,
s）,4.0−4.2（2H,m）,5.45（1H,dd,J＝7.1Hz）,5.60
（1H,dd,J＝7Hz）。

次いで、実施例１と同様に処理して、本発明の脂肪乳
剤を製造した。

実施例３ブチル９−アセトキシ−11α,15S−ジヒドロキシプロス
タ−8,13E−ジエン−１−オアート（式［３］）の合成実施例１に述べた方法において、（1E,3S,5S）−１−
ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メ
チル−１−ノネンの代わりに、（1E,3S）−１−ヨード
−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）１−オクテン
（4.95g,13.44mmol）を用いて、表掲化合物を得た（340
mg,収率53％）。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ0.85（3H,t,J＝7Hz）,0.95（3H,
t,J＝7Hz）,1.2−2.9（29H,m＋ｓ（δ2.15,3H,s））,3.
0−3.05（1H,m）,4.1（2H,t,J＝7Hz）,4.0−4.2（2H,
m）,5.45（1H,dd,J＝7Hz）,5.6（1H,dd,J＝7.1Hz）。

実施例４メチル９−アセトキシ−11α,15S−ジヒドロキシ−17S,
20−ジメチルプロスター8,13E−ジエン−１−オアート
（式［５］）の合成実施例１に述べた方法において、（1E,3S,5S）−１−
ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メ
チル−１−ノネンの代わりに（1E,3S,5S）−１−ヨード
−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−
１−ノネンを、4R−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
（６−カルボブトキシヘキシル）−２−シクロペンテン
−１−オンの代りに4R−トリメチルシロキシ−２−（６
−カルボメトキシヘキシル）−２−シクロペンテン−１
−オンを用いて、表掲化合物を得た（収率72％）。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ0.8−0.95（6H,m）,1.0−2.9（21
H,m＋ｓ（δ2.05,3H））,3.05（1H,m）,3.65（3H,s）,
4.0−4.2（2H,m）、5.45（1H,dd,J＝7.1Hz）,5.6（1H,d
d,J＝7Hz）。

実施例５ブチル9,11−ジアセトキシ−11α,15S−ジヒドロキシプ
ロスタ−8,13E−ジエン−１−オアート（式［６］）の
合成（1E,3S）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチル
シロキシ）−１−オクテン（1.27g,3.44mmol）のエーテ
ル（14.4mmol）の溶液を−78℃に冷却し、ｔ−ブチルリ
チウム（ｆ＝1.6ヘキサン溶液4.3ml,6.46mmol）を滴下
した。同温度で２時間撹拌した後、トリブチルホスフィ
ン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体（1.18g,3.16mmol）のエーテル
（11.5ml）溶液を滴下した。−78℃で50分撹拌後、4R−
トリメチルシロキシ−２−（６−カルボブトキシヘキシ
ル）−２−シクロペンテン−１−オン（1.0g,2.87mmo
l）のエーテル（45.8ml）溶液を滴下した。−78℃で20
分間、更に−30℃〜−20℃で30分間撹拌した後、無水酢
酸（0.73ml,7.75mmol）を０℃で滴下し、０℃〜室温で
１時間撹拌した。反応液を飽和硫酸アンモニウム水溶液
（100ml）に注ぎ、有機層を分離した後、水層をエーテ
ル（100ml）で抽出した。有機層を合せ、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣
を０℃でシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル40:1〜10:1）で精製し、付加体を得た。製造し
た付加体（820mg,1.29mmol）をエタノール（6.6ml）に
溶解し、０℃でｐ−トルエンスルオン酸ピリジニウム塩
（32mg,0.13mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチ
レン（30ml）で３回抽出した。有機層を合せ無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濾過し、溶液を減圧留去した。残
渣を０℃でシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝10:1〜4:1）で精製し、11−ヒドロキシ体
を得た。この11−ヒドロキシ体（726mg,1.28mml）を塩
化メチレン（8ml）に溶解し、０℃でピリジン（0.52ml,
6.34mol）、無水酢酸（0.3ml,3.86mmol）、４−ジメチ
ルアミノピリジン（1mg）、室温で４時間撹拌した。反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム（50ml）、塩化メチレン
（20ml）の混液に注ぎ、有機層を分離した後、水層を塩
化メチレン（30ml）で抽出した。有機層を合せて、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去し
た。残渣を０℃でシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝10:1）で精製し、9,11−ジアセトキ
シ体を得た。このジアセトキシ体（706mg,1.10mmol）を
アセトニトリル（25ml）に溶解し、０℃で40％フッ化水
素酸水溶液（3.1ml）を加え、同温度で１時間撹拌し
た。反応液20％炭酸カリウム水溶液（150ml）と塩化メ
チレン（50ml）の混液に注いだ。硫酸マグネシウムで乾
燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を０℃でシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸10:1〜2:
1）で精製し、表掲化合物を得た。（567mg、収率41.6
％）。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ0.86（3H,t,J＝7.2Hz）,0.93（3
H,t,J＝7.2Hz）,1.2−1.9（22H,m）,2.28（1H,t,J＝7.7
Hz）,2.45（1H,m）,2.9−3.1（1H,m）,3.2−3.3（1H,
m）,4.04.2（4H,m）,4.9−5.1（1H,m）,5.5−5.7（2H,
m）．実施例６ブチル９−ブチロキシ−11α,15S−ジヒドロキシプロス
タ−8,13E−ジエン−１−オアート（式［７］）の合成実施例１と同様に、ω鎖として（1E,3S,5S）−１−ヨ
ード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチ
ル−１−ノネンの代わりに、（1E,3S）−１−ヨード−
３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−オクテンを
使用し、無水酢酸の代わりに無水酪酸を用いて、標識化
合物を収率73.6％で得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ0.86（9H,m）,1.2−2.42（29H,
m）,2.8−2.95（1H,m）,3.0−3.1（1H,m）,4.0−4.2（4
H,m）,5.4−5.7（2H,m）．［発明の効果］下記表３は、上記により製造した各PG類縁体の脂肪乳
剤製造時における安定性および保存安定性を比較して示
したものである。

なお、比較のために、PGE₁について同様の処理を行
い、同じく安定性および保存安定性を比較し、合わせて
表３に示した。

また、表３には、皿小板凝集抑制効果を次のようにし
て測定し結果を合わせて記載した。

クエン酸ナトリウム（3.8％）を用いて採血（血液
９、クエン酸ナトリウム１）した、末梢血を1000rpm10
分遠心し、プレートレットリッチプラズマ（platelet
rich plasma）を分取し、残りを3000rpm20分間遠心
し、プレートファープラズマ（plate poor plasma）を
採取した。プレートリッチプラズマ225μに検体50μ
を入れ、１分後20μMADP溶液25で血小板凝集を惹起さ
せ、検体の代わりに生食を入れたときの凝集率を100％
とし、凝集抑制率（％）を算定した。

なお、製造時の安定性および保存安定性における残存
率の測定は、高速液体クロマトグラフィーによる分離定
量法を用い、試験開始時の量に対する測定量を残存率と
した。

本発明のPG類縁体の脂肪乳剤は、PGE₁の脂肪乳剤に比
較して、製造時の安定性および保存時の安定性におい
て、いずれも優れた効果を示している。

本発明のPG類縁体の脂肪乳剤は、上記効果のほか、徐
放性、病巣選択性、速効性、副作用発生の減少等の効果
が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者安田新神奈川県横浜市神奈川区神大寺３丁目18 番18号

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式［１］で表わされるプロスタグ
ランジン類縁体の脂肪乳剤。（式中、R¹はアルカノイル基を、 R²:水素原子またはアルキル基を、 R³及びR⁴は水素原子またはアルコールの保護基を、 R⁵は置換基を有していてもよいアルキル基を、そしては一重結合または二重結合を、それぞれ表わす。）
【請求項２】下記式［２］で表わされるプロスタグラン
ジン類縁体。（式中、Acはアセチル基を、そしてBuはブチル基を表わ
す。）
【請求項３】下記式［３］で表わされるプロスタグラン
ジン類縁体。（式中、Acはアセチル基を、そしてBuはブチル基を表わ
す。）