JPS62123113A - ユビデカレノン含有脂肪乳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は、血液中から目標臓器へのユビデカレノンの移
行を速やかならしめる安定かつ静脈内投与可能なユビデ
カレノン含を脂肪乳剤に関する。

〔従来技術〕

ユビデカレノン、別名コエンザイムＱ、。

（ＣＯＱ＋ｏ）は、心機能の改善に有効な医薬品として
近年広く臨床に応用されている。しかしながら、この物
質を従来のごとく経口投与した場合、消化管からの吸収
はわずかで、しかも目標臓器、即ち、心臓、肝臓、１Ｉ
ＩＩ！臓への移行速度および移行量も小さい。また、当
該物質は常温で固体状の脂溶性物質であるから、静脈内
投与を可能ならしめるためには界面活性剤、例えばＨＣ
Ｏ（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）による可溶化、
あるいはリポソーム中への封入のごとき従来技術による
製剤化が必須であった。しかしながら、かくのごとき製
剤では、ユビデカレノンの目標臓器への速やかかつ多量
の移行と製剤自体の高い安定性を同時に満足せしめるに
は至っていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、かかる事情に漏み、血液中から所定の目
標臓器へのユビデカレノンの移行速度および移行量を上
昇せしめ、かつ安定なユビデカレノン含有組成物につい
て検討を重ねた結果、ユビデカレノンを平均粒子径０．
４戸以下の脂肪乳剤に含有させることにより所期の目的
の製剤を開発するに至り、本発明を完成した。

本発明の目的は、目標臓器への迅速かつ多量な移行性と
滅菌・保存時での高い安定性を有するユビデカレノンの
静脈内投与可能な製剤を提供することにある。

〔問題点を解決するだめの手段〕

本発明の製剤は、ユビデカレノンを含有する平均粒子径
０．４　Ｎ、以下の脂肪乳剤である。

本発明において、脂肪乳剤とは、たとえば大豆油等の油
成分５〜５０Ｗ／Ｖ％、大豆油１００重量部に対してリ
ン脂質１〜５０重量部、好ましくは５〜３０重量部、お
よび適量の水から主としてなる。この他、必要に応じて
更に乳化補助剤〔例えば、０．３％（Ｗ／Ｖ）までの量
の炭素数６〜２２、好ましくは１２〜２０の脂肪酸また
はその生理的に受は入れられる塩など〕、安定化剤〔例
えば、０．５％（Ｗ／Ｖ）　、好ましくは０．１％（Ｗ
／Ｖ）以下の量のコレステロール類または５％（Ｗ／Ｖ
）、好ましくは１％（Ｗ／Ｖ）以下の量のホスファチジ
ン酸など〕、高分子物質（例えば、ユビデカレノン１重
量部に対して０．１〜５重量部、好ましく。

は０．５〜１重量部のアルブミン、デキストラン、ビニ
ル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキ
シエチル澱粉など）、等張化剤（例えば、グリセリン、
ブドウ糖など）などを添加することもできる。

ユビデカレノンの脂肪乳剤中の含有量は、乳剤の形態お
よび用途によって適宜増減できるが、通常、脂肪乳剤中
の０．０１〜５０％（Ｗ／Ｖ）　、好ましくは０．１〜
３０％（ｗ　／　ｖ　）である。

ここにおいて、油成分、たとえば大豆油は高純度の精製
大豆油であることが好適であり、好ましくは、精製大豆
油を例えば水蒸気蒸溜法により更に精製して得た高純度
の精製大豆油（純度ニトリグリセリド、ジグリセリドお
よびモノグリセリドとして９９．９％以上含有）である
。

リン脂質は、リン脂質自体は勿論のこと、リン脂質含有
物の態様で使用してもよい。その具体例としては、たと
えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノール
アミン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルイノシト
ール、ホスファチジルセリン、卵黄レシチン、大豆レシ
チンなどがあげられる。特に、卵黄レシチン、大豆レシ
チン等の精製リン脂質であることが好ましく、当該精製
リン脂質は、たとえば常法の有機溶媒による分画法によ
って精製、調製することができる。即ち、例えば粗卵黄
リン脂質を冷ｎ−ヘキサン−アセトンに熔解し、撹拌下
、徐々にアセトンを添加し、不溶物を濾別回収し、この
操作を更にもう一回繰り返した後溶媒を留去することに
よって精製リン脂質を得ることができる。これは主とし
てホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールア
ミンからなり、これ以外のリン脂質として、ホスファチ
ジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴ
ミエリンなども含有する。

乳化補助剤としての炭素数６〜２２の脂肪酸は、医薬品
に添加可能なものであれば使用できる。この脂肪酸は直
鎖状、分岐状のいずれでもよいが、直鎖状のステアリン
酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リルン酸
、ミリスチン酸などを用いるのが好ましい。これらの塩
としては、生理的に受は入れられる塩、例えばアルカリ
金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土
類金属（カルシウム塩など）などを用いることができる
。

安定化剤としてのコレステロールやホスファチジン酸は
医薬用として使用が可能なものであれば使用できる。

高分子物質として用いられるアルブミン、ビニル重合体
、非イオン性界面活性剤としては次のものが好ましい。

アルブミンとしては、抗原性の問題からヒト由来のもの
を用いる。

ビニル重合体としては、ポリビニルピロリドンなどを挙
げることができる。

また、非イオン性界面活性剤としては、ポリアルキレン
グリコール（例えば、平均分子ｍ　ｔｏｏ。

〜１００００、好ましくは４０００〜６０００のポリエ
チレングリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体（
例えば、平均分子！　１０００〜２００００、好ましく
は６０００〜１００００のポリオキシエチレン−ポリオ
キシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシア
ルキレン誘導体〔例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチ
レン＝（４０）−エーテル、同一（２０）−エーテル、
同一（１００）−エーテルなど〕、ヒマン油ポリオキシ
アルキレン誘導体〔例えば、ヒマシ油ポリオキシエチレ
ン−（２０）−エーテル、同〜（４０）−エーテル、同
一（１００）−エーテルなど〕などを用いることができ
る。

本発明の脂肪乳剤は、例えば次の方法によって製造され
る。

即ち、所定量の油成分（大豆油）、リン脂質、ユビデカ
レノンおよびその他前記の添加物などを混合、加熱して
溶液となし、常用のホモジナイザー（例えば、加圧噴射
型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなど）を用い
て均質化処理することにより油中水型分子ｉ！ｌ！？＆
を作り、次いでこれに必要量の水を加え、再び前記ホモ
ジナイザーで均質化を行って水中油型乳剤に変換するこ
とにより本発明の脂肪乳剤を製造することができる。製
造上の都合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、
等張刑などの添加剤を加えてもよい。

本発明の脂肪乳剤は、ｐＨ３〜８、特にｐｌ！４〜７に
て滅菌操作および／または保存することが好ましい。

本発明の脂肪乳剤は、通常、注射などの非経口で投与す
ることが好ましく、特に静脈内投与が好ましいが、経口
投与を行ってもよい。

〔効果］ か（して本発明で得られた０、　４　Ｎ、、、以下の粒
子径よりなるユビデカレノン含有脂肪乳剤は、滅菌・保
存に対して安定で、しかもユビデカレノンの目標臓器に
対して優れた指向性を有するものであるため、従来にな
い有用な医療用ユビデカレノン製剤を提供するものであ
る。

〔実験例〕

本発明脂肪乳剤の安定性および効果を以下に記載する試
験例を以って説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

試験例１ 試料・方法； 精製大豆油２０ｇに卵黄レシチン４．８ｇおよびＣｏＱ
、。　１．０ｇを加え、４５〜６５°Ｃで加熱溶解させ
た。これに基留水１７２ｍ／を加え、次いで日本薬局方
グリセリン４．４ｇを加え、ポモミキザーで粗乳化した
。これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い、
種々の加圧条件下で乳化して、粒子径の異なる脂肪乳剤
を得た。これらの脂肪乳剤について１１５℃、３０分間
の滅菌前後におけるＣｏＱ、。含有■、ｐｔ＋、平均粒
子径を調べた。

結果： 滅菌前後における脂肪乳剤の安定性を表１に示した。

二相分離を生じなかった平均粒子径１Ｎ−以下の脂肪乳
剤では、Ｃ０Ｑ１ｏ含有量、ｐＨおよび平均粒子径は滅
菌前後で大差がなかった。しかしながら、平均粒子径０
．４　ｐｍ以上の脂肪乳剤では、滅菌による油滴の生成
が観察された。従って、平均粒子径０．４ｐｍ以下にお
いて安定な脂肪乳剤が得られることが判明した。

（以　下　余　白） ８式験例２ 試料・方法： 精製大豆油４０ｇに卵黄レシチン４．８ｇおよびＣｏ　
Ｑ、。　２．０ｇを加え、４５〜６５℃で加熱溶解させ
た。これに蒸留水１７６Ｉ１１７を加え、次いで日本薬
局方グリセリン８．８ｇを加え、ホモミキサーで粗乳化
した。これをマントン＝ガウリン型ホモジナイザーを用
い、一段目１２０ｋｇ／ａｄ、合計５００　ｋｇ／ｃＪ
の加圧下で１０回通過させ乳化した。

これにより得た均一かつ微細な脂肪乳剤各６４−に、注
射用蒸溜水４６−あるいはｐＨを調節する目的で２１１
℃Ｍクエン酸緩衝液４６−を加えてよく攪拌した後、孔
径１．２−のメンブレンを用いて濾過した。これらの脂
肪乳剤について１１５℃、３０分間の滅菌前後における
ＣｏＱ、。含を盟、ｐｌ＋、平均粒子径を調べた。

結果： 滅菌前後における脂肪乳剤の安定性を表２に示した。表
２より、ｐ）１４から７において安定な脂肪乳剤が得ら
れることが判明した。

なお、表中、ｐＨの調節は２ｍＭクエン酸緩衝液の添加
による。

（以　下　余　白） 試験例３ 試料： 実施例２記載の方法で調製した脂肪乳剤を検体試料とし
た。又、ＣＯＱ、、金遣が０．５％（ｗ　／　ｖ　）で
あるほかは特開昭５４−８９０３６、実施例４に準じて
調製したＨ　ＣＯ可溶化液剤を対照試料とした。

方法： 雄性ライスクー系ラット（体重２３０〜２６０ｇ）の尾
静脈内に検体試料および対照試料５ｍｇＣｏＱ、。／ｋ
ｇを投与した。所定時間経過後に薬殺し、心臓より採血
した。採取した血液から遠心分離によって血漿を分離し
、ノブヨシ（Ｎｏｂｕｙｏｓｈｉ）らの方法〔バイオメ
ト、　　タリノ、　アスペクッコエンザイム　キュー（
Ｂｉｏｍｅｄ、　Ｃｌ１ｎ、へ５ｐｅｃｔｓＣｏｅｒ＋
ｚｙｍｅ口、　４１９８４）　）によりＣｏ　Ｑ、、の
抽出、定量を行った。別に、ＣＱＱＩ。を投与しないラ
ットから同様にして採血し内因性の血、Ｂ中ＣｏＱ、。

濃度を求めた。

結果： 検体試料または対照試料を投与した場合の外因性の血漿
中ＣＱＱ、。濃度の経時変化を第１図に示した。

第１図の説明： ○印線は検体試料を投与した場合のもの（４例の平均値
と標準偏差値）、・印線は対照試料を投与した場合のも
のく４例の平均値と標準偏差値）をそれぞれ示す。

第１図に示すように、検体試料中の外因性Ｃ。

ＱＩｏの血中からの消失は、投与後１時間で折れ曲がる
２本の直線で示され、その消失半減期は第１相目が１１
．９分、第２相目が８．４時間であった。

また、対照試料中の外因性ＣｏＱ、。の血中からの消失
は、１本の直線で示され、その消失半減期は７２．６時
間であった。このことから検体試料中の外因性ＣｏＱ＋
。の血中からの消失は、対照試料中の外因性Ｃｏ　Ｑ　
＋。の消失より極めて速やかであることが見出される。

試験例４ 試料： 試験例３試料の項の記載と同じ検体試料および対照試料
を用いた。

方法： 雄性ウィスター系ラット（体重２３０〜２６０ｇ）の尾
静脈内に検体試料および対照試料５可ＣＯＱ　＋　ｏ　
／　ｋｇを投与した。所定時間経過後に薬殺し、血液を
除去する目的で、腹部大動脈から腹部大静脈にかけて生
理食塩水で還流した後、各臓器を摘出した。摘出臓器の
ホモジネートを用いて、ノブヨシ（Ｎｏｂｕｙｏｓｈｉ
）らの方法〔バイオメト。

タリノ、　アスペクツ　コエンザイム　キュー（Ｂｉｏ
ｍｅｄ、　Ｃｌ１ｎ、　Ａｓｐｅｃｔｓ　Ｃｏｅｎｚｙ
ｍｅ　Ｑ、　４１９８４））によりＣＯＱ＋ｏの抽出、
定量を行った。別に、ＣｏＱ、。を投与しないラットか
ら同様にして各臓器を摘出し、内因性の臓器中Ｃｏ　Ｑ
　＋。４度を求めた。

結果： 検体試料または対照試料を静脈内に投与後１０分、３０
分、２時間ないし２４時間における臓器中の外因性ＣＱ
Ｑ、。濃度により、両者の臓器移行性を比較したのが第
２図（ａｌ〜（ｅｌである。

第２図（ａｌ〜（８１の説明： 格子模様のカラムロは検体試料を投与した場合のもの（
４例の平均値と標準偏差値）、点描のカラム※は対照試
料を投与した場合のもの（４例の平均値と標準偏差値）
をそれぞれ示す。

外因性Ｃｏ　Ｑ＋。のｍｌ織への移行は、対照試料に比
べて検体試料では速やかで、かつ全く異なる分布を示し
た。

まず、目標臓器である心臓、肝臓、肺臓への移行で検体
試料の方が対照試料に比べて速やか、かつ高濃度に分布
した。即ち、心臓、肝臓、肺臓において、検体試料の方
が投与後１０分ではそれぞれ７倍、３倍、１０倍の濃度
に、また投与後２時間ではそれぞれ６倍、１０倍、１８
倍の濃度に分布することが判明した。さらに、目標臓器
ではない腎臓、肺への分布では検体試料投与の場合、対
照試料と同程度か、あるいは低濃度を示した。従って、
対照試料に比べて検体試料の方が目標臓器への指向性に
優れることが判明した。

〔実施例〕

実施例１ 精製大豆油３０ｇに卵黄レシチン３．６ｇ、ユビデカレ
ノン１５０曜、パルミチン酸ナトリウムＯ，１５ｇおよ
びホスファチジン酸０．１５　ｇを加え、４５〜６５℃
で加熱溶解させた。これに革留水２０　Ｑ　ｍｌを加え
、次いで日本薬局方グリセリン７．５ｇを加え、２０〜
４０℃の注射用蒸留水で全量を３００ｄとし、ホモミキ
サーで粗乳化した。

これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い、一
段目１２０ｋｇ／ｃ＋４、合計圧５００ｋｇ／ｃ己の加
圧下でＩＯ回通過させ乳化した。これを室温まで冷却し
、孔径１．２　ＰＭのメンブレンを用いて濾過した。濾
液をアンプルに分注、溶封後、１１５℃で３０分間加熱
滅菌して注射用ユビデカレノン脂肪乳剤とした。これに
より均質化された極めて微細なユビデカレノンを含有す
る脂肪乳剤を得た。

この乳剤の平均粒子径は０．２〜０．３戸であり、１戸
以上の粒子を含有しなかった。

実施例２ 精製大豆油３０ｇに大豆レシチン３．０ｇ、ユビデカレ
ノン１．７５　ｇを加え、４０〜６０℃で加熱溶解させ
た。これに蒸留水２００ｍ７を加え、次いで日本薬局方
グリセリン７．５ｇを加え、２０〜５０℃の注射用蒸留
水で全量を３ＱＯｍ／とし、ホモミキサーで粗乳化した
。

これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い、一
段目１２０ｋｇ／ｃ＋Ａ、合計圧５００１ｑｒ／ｃａｌ
の加圧下で１０回通過させ乳化した。これを室温まで冷
却し、孔径１．２　戸のメンブレンを用いて濾過した。

濾液をアンプルに分注、溶封後、１１５℃で３０分間加
熱滅菌して注射用ユビデカレノン脂肪乳剤とした。これ
により均質化された極めて倣細なユビデカレノンを含有
する脂肪乳剤を得た。

この乳剤の平均粒子径は０．２〜０．３戸であり、１戸
以上の粒子を含有しなかった。

実施例３ 精製大豆油２５ｇに卵黄レシチン４．０ｇ、ユビデカレ
ノン２．Ｏｇ、ステアリン酸ナトリウム０．２０ｇおよ
びコレステロール０．２０　ｇを加え、５０〜６５℃で
加熱溶解させた。これに蒸留水２００ＩＩＩｌを力０え
、次いで１１木薬局方グリセリン７．５ｇを加え、２０
〜４０℃の注射用蒸留水で合計を３ＱＯ−とし、ホモミ
キサーで粗乳化した。

これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い、一
段目１２０　ｋｇ／ｃｎｌ、合計圧５００ｋｇ／ｃｕｔ
の加圧下でＩＯ回通過させ乳化した。これを室温まで冷
却し、孔径１．２　Ｐ、、のメンブレンを用いてｄ３過
した。゛濾液をアンプルに分注、溶封後、１１５℃で３
０分間加熱滅菌して注射用ユビデカレノン脂肪乳剤とし
た。これにより均質化された極めて黴細なユビデカレノ
ンを含有する脂肪乳剤を得た。

この乳剤の平均粒子径は０．２〜０．３　戸であり、１
戸以上の粒子を含有しなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図（ａｌ〜ｔｅｌは、それぞれ本発明
製剤の効果を示すグラフである。 第１図において一〇−は検体試料を投与した場合のもの
であり、−・−は対照試料を投与した場合のものである
。また第２図においては口は検体試料を投与した場合の
ものであり、図は対照試料を投与した場合のものである
。 第２図 （ト）計貝凱 Ｔｏｅ　３０ｆＦ２時間２４晴明 第２１≧１ （Ｃ）　　暉１’ｌ飯 １０な　３分　２分間２惰 （ｄ）ｖ屯

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ユビデカレノンを必須成分として含有する平均粒子径０
   ．４μｍ以下の脂肪乳剤。