KR880001756B1 - 프로스타그란딘 e_1 함유 지방 에멀젼의 제조방법 - Google Patents
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Description
제1도~제3도는 시간에 따른 혈압, 심장속도, 일반 경동맥의 혈류 및 대퇴부의 동맥혈류를 나타낸다.
본 발명은 프로스타그란딘 E1을 함유한 지방 에멀젼 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더 특별하게는, 혈관확장작용 및 혈압 강하작용을 하는 프로스타그란딘 E1을 함유한 지방 에멀젼 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
뵈거의 병 및 폐쇄성 동맥 경화증과 같은 만성 동맥 폐쇄증은 말초 혈액 순환계에서 혈류의 장애에 의한 것이며 치료가 곤란하다.
프로스타그란딘 중에서, 프로스타그란딘 E1(이후 PCE1으로 약칭함)은 많은 포유동물에 강한 혈관학장 작용을 하는 것으로 공지되어 있으나 화학적 안정성이 부족하여 상기 질병에 대한 임상적 치료에 사용하느데 난점이 있다. PGE1의 안정성을 향상시켜 제조된 PGE1의 α-시클로덱스트 린클라드레드 화합물을 만성 동맥 폐색중의 치료에 사용하였을때, 흉수교감신경절제술, 혈곽확장제 또는 저분자 덱스트란의 동맥내 연속 주입, 응고방지용법, 스테로이드의 부분동맥내 주입 또는 고압산소요법에 의해 치료될 수 없는 질병을 가진 환자에 있어 질병이 걸린 부위의 불감성, 고통 또는 궤양의 치료 또는 향상이 관찰된다. 그러나 PGE1은 폐, 콩팥 및 간에 존재하는 15-히드록시 디히드로게나제에 의해 불활성화 되는 단점이 있다. 상당량의 PGE1이 특히 폐를 통과할때 불활성화된다. 이런 이유로, PGE1, CD는 또한 정맥내 투여에 부적당하다. 그러므로 동맥내 연속주입에 의해서만 침투된다. 동맥내 주입시, 질병부위를 통해 주입하는 동맥내 도뇨관을 삽입하기 위해 동맥절단이 필요하다. 더우기, PGE1의 혈관투과성 및 전염증(proinflammatory) 작용의 가속화 때문에, 투여부위에 부종, 진통, 붉은 반점 및 열과 같은 부작용이 나타난다. 그러므로 환자는 이중의 고통을 참아야만 한다.
이와 같은 종래 기술의 결점을 극복하기 위해 광대한 연구를 한 결과, 본 발명자들은 정맥 주사용 지방 에멀젼에 PGE1을 함유한 제제(이후 이 제제는 PGE1·리포로 약칭함)가 폐에서의 불활성화로 부터 보호되며, 투여부위의 부작용이 감소된 정맥내 투여를 할수 있게 한다는 발견을 기초로 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 기타 목적 및 장점은 하기에 기술될 것이다.
첨부된 도면에서, 제1~3도는 본 발명의 PGE1·리포 또는 공지의 PGE1·CD을 0.1, 0.3또는 1㎍ PGE1/kg양으로 마취하 잡종 숫컷 성견에 정맥내 투여하였을때, 시간에 따라 혈압, 심장속도, 일반 경동맥의 혈류및 대퇴부의 동맥혈류의 변화를 나타낸다.
본 발명에 따라 PGE1을 함유한 지방 에멀젼 및 그의 제조방법이 제공된다.
지방 에멀젼은 주성분으로서 5-50%(w/v)의 대두유, 대두유 100중량부에 대한 1-50, 바람직하게는 5-30중량부의 인지될 및 적당량의 물을 함유한다. 또한 지방 에멀젼은 필요하다면 유화보조제[예를들면, 6-22, 바람직하게는 12-20탄소원자를 가진 0.01-0.3%(w/v)의 지방산 도는 생리적으로 수용할 수 있는 그의 염], 안정제[예를 들면, 0.001-0.5, 바람직하게는 0.005-0.1%(w/v)의 콜레스테롤 또는 0.01-5, 바람직하게는 0.05-1%(w/v)의 포스파티드산], 고분자량 안정화 보조제[예를 들면, PGE11중량부에 대해 0.1-5, 바람직하기는 0.5-1중량부의 알부민, 텍스트란, 비닐중합체, 비이온 표면 활성체, 젤라틴 또는 히드록시에틸 녹말] 등장화제(예를 들면 등장화를 위해 필요한 량의 글리세롤 또는 글루코오즈)를 함유할 수 있다.
이 지방 에멀젼의 PGE1함량은 조성물 및 에멀젼의 이용에 따라 적당히 조절될 수 있으나 100-0.2㎍/ml범위가 유효하다.
이 에멀젼에 사용되는 대두유는 고순도의 대두유이며, 바람직하게는 정제된 대두유를 스트미증류에 의해 더정제화하여 얻어진 것(순도 : 트리-, 디-, 및 모노-글리세리드를 함유한 총글리세리드올 99.9% 이상)이다.
인지질은 유기용매를 사용한 통상의 분회기술에 의해 얻어진 난황인지질 또는 콩인지질과 같은 정제된 인지질이다. 예를 들면 교반하면서 냉 n-헥산-아세톤 혼합물에 용해된 노난황 인지질에 아세톤을 천천히 가하고, 불용물을 여과에 의해 수집하여 용해의 과정을 반복한 후, 증류에 의해 용매를 제거함으로써 제조될 수 있다. 생성물은 주성분으로서 포스파티딜콜림 및 포스파티딜 에탄올아민, 기타 포스파티딜이노시틀, 포스파티딜세린 및 스핑고미엘린과 같은 기타 인지질을 소량 함유한다. 각종 인지질은 단독으로 또는 배합되어 사용될 수 있다.
유화보조제로써 사용되는 6=22 탄소원자의 지방산은 제약에 사용하기에 적당한 것이다. 이들은 직쇄 또는 촉쇄일 수 있다. 스테이르산, 올레산, 리졸산, 팔미트산 및 미리스트산과 같은 직쇄지방산은 가장 바람직하다. 염은 예를 들면 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리금속의 염 또는 칼슘과 같은 알카리토금속의 염과 같은 생리적으로 수용할 수 있는 염이어야 한다.
안정화보조제로써 사용하기에 적당한 고분자량 물질은 다음과 같다. 알부민은 항원성의 문제로 인해 인체로부터의 것이어야 한다. 적당한 비닐 중합체는 풀리비닐피롤리돈이다.
적당한 비이온 표면활성제는 폴리알킬렌글리콜(예를 들면 1,000-10,000, 바람직하게는 4,000-6,000의 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌글리콜), 폴리옥시알킬렌 공중합체(예를 들면 1,000-20,000, 바람직하게는 6,000-10,000의 평균 분자량을 가진 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체), 경화된 피마자유의 폴리옥시알킬렌 유도체(예를 들면, 경화된 피마자유 폴리옥시에틸렌-(40), -(20), 또는 -(100)에테르) 및 피마자유의 폴리옥시알킬렌 유도체(예를 들면, 피마자유 폴리옥시에틸렌-(20), -(40) 또는 -(100)에테르)가 있다.
이 지방 에멀젼은 예를 들면 하기의 방법으로 제조될 수 있다. 지정량의 PGE1, 인지질 및 필요시 상술한 부가제를 대두유와 혼합하고, 혼합물을 40~75℃에서 가열하여 용해를 가속하시켜 균일한 용액을 제조한다. 이 용액을 필요량의 물과 혼합하고, 보통의 혼합기(균일혼합기)로 20~80℃에서 유화시켜 조 에멀젼을 제조한다.안정제 및 등장화제를 이단계에 가할 수 있다. 조 에멀젼을 균질화기(만톤-가울린 균질화기 도는 초음파형 균질화기와 같은 고압-제트형의 균질화기)를 사용 20-80℃에서 크기 축소처리하여 균질화 및 미세하게 분산되 PGE1함유 지방 에멀젼을 제조한다. 이 에멀젼은 우수한 저장 안정성을 갖고 있으며, 평균입자 크기는 1.0μ이하이다. 만톤-가울린 균질화기에 의한 조 에멀젼의 균지화는 조 에멀젼을 초기압력 100-150kg/㎤의 균질화기에 1~2회 통과시킨 후 2단계 압력 400-700kg/㎤의 균질화기에 5~15회 통과시킴으로써 수행된다. 본 발명의 지방 에멀젼은 비경구적 경로, 바람직하게는 정맥을 통해 투여된다. 예를 들면 PGE11~100㎍을 1분당 0.02-0.2ng/kg체중의 속도로 연속 정맥내 주입에 의해 하루에 한번 투여한다. 본 발명의 에멀젼은 강력한 작용 즉 정막내 투여신 PGE1·CD의 경우보다 2~3배의 혈관 확장 효과를 나타낸다. 만일 혈압강하 효과를 혈관 확장의 경우와 같은 기준으로 비교하면 PGE1·CD의 의한 작용보다 2-9배 크다.
저혈압의 지속시간은 PGE1·CD의 경우보다 2~30배 길다. 더우기, 본 발명의 에멀젼은 환자의 유효한 질병치료를 위한 병소 선택성을 나타낸다. 또한 PGE1·CD와 같은 공지의 PGE1제제가 폐에서 불활성되는데 반해, 본 PGE1제제는 폐에서 불활성화되지 않는다. 따라서 공지의 PGE1제제로는 불가능한 정맥내 주사의 의해 PGE1를 투여할 수 있다. 본 발명의 에멀젼은 소량으로 꾸준한 의약효과를 나타내며 부작용이 적다. 또한 공기의 PGE1제제를 주입한 곳에 나타나느 부종, 진통, 붉은 반점 및 열 등이 관찰되지 않는다.
상술한 바와 같이, 혈관확장 작용 및 혈압 강하 작용을 갖는 본 발명의 지방 에멀젼은 만성 동맥 폐색증의 치료에 유용하다.
본 발명은 본 지방 에멀젼의 우수한 작용을 증명하는 시험예 및 본 지방 에멀젼의 제조방법을 나타내는 실시예를 참고로 하기에 상세히 설명된다.
[시험예]
약 10kg 정도되는 4~6마리의 숫컷 잡종 성견을 각 시험에 사용한다. 개를 소듐 펜토 바비톨(35mg/kg, 정맥주사)로 마취시킨다. 마취후 60분후 경과하여 혈압(mmHg), 심장속도(박동/분), 보통 경동맥이 혈류(ml/분), 및 대퇴부의 동맥혈류(ml/분)를 측정한다. 30분이 더 경과한후, 하기 실시예에서 제조된 본 발명의 지방 에멀젼(PGE1·리포)또는 공지의 방법에 따라 제조된 PGE1·CD를 각 개의 군에 0.1, 0.3및 1㎍/kg의 양으로 정맥내 또는 동맥내 투여한다. 투여후 60분후 동안 각 개의 혈압, 심장속도, 보토 경도맥의 동맥혈류 및 대퇴부의 동맥혈류를 검사한다. 표1은 정맥내 투여 및 동맥내 투여 두 경우 혈압의 감소도 및 혈압 강하 지속정도에 있어 PGE1·CD에 대한 PGE1·리포의 효능비를 나타낸다. PGE1·리포 도는 PGE1·CD를 PGE10.1, 0.3및 1㎍/kg의 양으로 정맥내 투여하였을때, 혈압, 심장속도, 보통 경동맥의 혈류 및 대퇴부의 동맥 혈류의 시간에 따른 변화는 제1, 2 및 3도에 각각 기재되어 있다.
제1, 2 및 3도에 기재된 바와 같이, 정맥내 투여시 PGE1·리포의 혈관확장 효과 및 혈압강하 효과는 PGE1·CD의 경우보다 약 3배나 크다. 더우기, PGE1·리포는 PGE1·CD보다 폐에서 불활성화 되지 않는다. 제1, 2및 3도에 볼수 잇는 바와 같이, 혈압의 감소는 혈관 확장과 관계 있으며, 혈압감아는 혈관확장효과에 의한 것이다. PGE1·리포를 PGE1·CD와 비교할때, 동맥내 투여의 경우 거의 같은 효과를 나타내며, 정맥내 투여의 경우 PGE1·리포의 혈압 강하 효과는 PGE1·CD보다 2~9배 더크고 저혈압의 지속시간은 2~30배 더길다.
[표 1]
주 : * : P<0.05. ** : P<0.01
이들 표시는 효능 및 효과의 지속에 있어 PGE1·CD에 대한 PGE1·리포의 비의 수치가 각각 5%및 1%의 수준에서 표시된 것을 나타낸다.
[실시예 1]
30g의 대두유에 3.6g의 난황인지질, 900㎍의 PGE1, 0.15g의 소듐올레에이트 및 0.15g의 포스파티드산을 가한다. 혼합물을 75℃에서 가열하여 용액을 만든다. 용액에 200ml의 증류수를 가하고 7.5g의 오피셜 그래이드(파마코포에이아 어브 제팬)의 글리세롤을 가한다. 혼합물을 20°~40℃에서 주사하기 위해 물로 300ml로 만들고 "균일 혼합기"에서 세게 유화한다. 조 에멀젼을 초기압력 120kg/㎤및 총압력 500kg/㎤에서 만톤-가울린 형 균질화기에 10회 통과시킴으로써 균질화한다. 균질화 및 미세하게 분산된 PGE1함유 지방 에멀젼을 얻는다. 이 에멀젼은 1μ이상 크기의 방울을 포함하지 않으며 분산된 방울의 평균 크기가 0.2-0.4μ이다.
[실시예 2]
소듐 올레에이트를 사용하지 않고, 실시예 1과 같은 방법으로 에멀젼을 제조한다. 균질화 및 미세하게 분산된 PGE1함유 지방 에멀젼을 얻는다. 이 에멀젼은 1μ이상 크기의 방울을 포함하지 않으며 분산된 방울의 평균크기가 0.2-0.4μ이다.
[실시예 3]
0.15g의 포스파티드산 대산에 0.15g의 콜레스테롤을 사용하여 실시예 1와 같은 방법으로 에멀젼을 제조한다. 균질화 및 미세하게 분산된 PGE1함유 지방 에멀젼을 얻는다. 이 에멀젼은 1μ이상 크기의 방울을 포함하지 않으며 분산된 방울의 평균 크기가 0.2-0.4μ이다.
[실시예 4]
90g의 정제화된 대두유를 사용하여 실시예 1과ㅏ 같은 방법으로 에멀젼을 제조한다. 균질화 및 미세하게 분산된 PGE1함유 지방 에멀젼을 얻는다. 이 에멀젼은 1μ이상 크기의 방울을 포함하지 않으며 분산된 방울의 크기가 0.2-0.4μ이다.
[실시예 5]
9mg의 PGE1을 사용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 에멀젼을 제조한다. 균질화 및 미세하게 분산된 PGE1함유 지방 에멀젼을 얻는다. 이 에멀젼은 1μ이상 크기의 방울을 포함하지 않으며 분산된 방울의 크기가 0.2-0.4μ이다.
[실시예 6]
고분자량 물질로써 사용된 알부민 900㎍ 더 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 에멀젼을 제조한다. 균질화 및 미세하게 분산된PGE1함유 에멀젼을 얻는다. 이 에멀젼은 1μ이상 크기의 방울을 포함하지 않으며 분산된 방울의 크기가 0.2-0.4μ이다.
Claims (8)
- 프로스타그란딘 E1및 인지질을 대두유에 용해시키고, 생성된 용액을 적당량의 물과 혼합하여 조 에멀젼을 생성한 후, 조 에멀젼을 균질화함을 특징으로 하는 프로스타그란딘 E1함유지방 에멀져의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 유효량의 프로스타그란딘 E1, 5~50%(w/v)의 대두유, 대두유 100중량부에 대해 1~50중량부의 인지질 및 적당량의 물을 함유하는 지방 에멀젼이 제조되는 방법.
- 제1항에 있어서, 균질화가 조 에멀젼을 초기압력 100~150kg/㎤에서 고압-제트형 균질기에 1~2회 통과시킨 후, 2단계 압력 400-700kg/㎤에서 5-15회 통과시킴으로써 수행되는 방법.
- 제1항에 있어서, 용해, 혼합 및 균질화가 20-80℃에서 수행되는 방법.
- 제1항에 있어서, 6~22 탄소원자를 가진 0.01~0.3%(w/v)의 지방산 또는 생리적으로 수요할 수 있는 그의 염을 용해단계에서 유화보조제로써 가하는 방법.
- 제1항에 있어서, 0.001~0.5%(w/v)콜레스테롤 또는 0.01~5%(w/v)의 포스파티드산을 용해단계에서 지방 에멀젼의 안정제로써 가하는 방법.
- 제1항에 있어서, 1중량부의 프로스타그란딘 E1에 대해 알부민, 텍스트란, 비닐중합체, 비이온 표면활성제, 젤라틴 및 히드록시에틸녹말의 군에서 선택된 하나 이상의 고분자량 물질 0.1~5중량부를 혼합 단계에서 가하는 방법.
- 제1항에 있어서, 등장화제를 혼합단계에서 가하는 방법.
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Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59216820A (ja) * | 1983-05-20 | 1984-12-06 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン脂肪乳剤 |
| JPH0818989B2 (ja) * | 1984-01-12 | 1996-02-28 | 株式会社ミドリ十字 | 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法 |
| JPS61289034A (ja) * | 1985-06-17 | 1986-12-19 | Teijin Ltd | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
| JPS6253922A (ja) * | 1985-09-02 | 1987-03-09 | Tetsuzo Sugizaki | 腎炎予防・治療剤 |
| JPS63246330A (ja) * | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Isamu Koyama | 腎臓温阻血障害改善剤 |
| US5262168A (en) * | 1987-05-22 | 1993-11-16 | The Liposome Company, Inc. | Prostaglandin-lipid formulations |
| US5082664A (en) * | 1987-05-22 | 1992-01-21 | The Liposome Company, Inc. | Prostaglandin-lipid formulations |
| US5925375A (en) * | 1987-05-22 | 1999-07-20 | The Liposome Company, Inc. | Therapeutic use of multilamellar liposomal prostaglandin formulations |
| US5811118A (en) * | 1987-05-22 | 1998-09-22 | The Liposome Company, Inc. | Methods of treatment using unilamellar liposomal arachidonic acid metabolite formulations |
| JP2600726B2 (ja) * | 1987-11-30 | 1997-04-16 | 大正製薬株式会社 | 微粒子脂肪乳剤 |
| JP2926749B2 (ja) | 1989-04-25 | 1999-07-28 | 吉富製薬株式会社 | プロスタグランジン含有液状組成物 |
| JPH0669966B2 (ja) * | 1989-07-05 | 1994-09-07 | 株式会社ミドリ十字 | 血管造影補助剤 |
| JPH03101622A (ja) * | 1989-09-11 | 1991-04-26 | Green Cross Corp:The | 肝炎予防治療剤 |
| US5194670A (en) * | 1989-10-16 | 1993-03-16 | Yutaka Mizushima, Asahi Glass Company Ltd. | Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue |
| JP2602964B2 (ja) * | 1989-10-16 | 1997-04-23 | 裕 水島 | プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤 |
| KR0151704B1 (ko) * | 1989-11-27 | 1998-10-15 | 아만 히데아키 | 지방 유제 |
| US4966779A (en) * | 1989-12-21 | 1990-10-30 | Basf Corporation | Stable, water miscible emulsion comprising a fat-soluble vitamin |
| US5882678A (en) * | 1990-01-12 | 1999-03-16 | The Liposome Co, Inc. | Interdigitation-fusion liposomes containing arachidonic acid metabolites |
| DK0512916T3 (da) * | 1991-05-07 | 1999-09-20 | Liposome Co Inc | Liposomale prostaglandinformuleringer |
| JP2851704B2 (ja) * | 1993-02-03 | 1999-01-27 | 帝人株式会社 | 脳血栓症治療のための薬学的組成物 |
| JPH0769897A (ja) * | 1993-09-01 | 1995-03-14 | Green Cross Corp:The | 血中トリグリセリド低下作用剤 |
| SE9303281D0 (sv) * | 1993-10-07 | 1993-10-07 | Astra Ab | New formulation |
| US5840328A (en) * | 1994-01-11 | 1998-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Treatment using arachidonic acid metabolite and particulate formulations |
| WO1997009986A1 (fr) * | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Preparation lyophilisee contenant de la pge1 et son procede de production |
| US5718917A (en) * | 1995-12-15 | 1998-02-17 | Harvard Scientific Corporation | PGE-1 containing lyophilized liposomes for use in the treatment of erectile dysfunction |
| DE19607296A1 (de) * | 1996-02-27 | 1997-08-28 | Kodak Ag | Heftvorrichtung zum Zusammenheften von Blättern |
| DE19645657A1 (de) * | 1996-11-06 | 1998-05-28 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Phospholipidische Zusammensetzung, Verfahren zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung und Verwendung derselben |
| WO1999009992A1 (fr) | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Promoteurs de neovascularisation |
| DE602004019466D1 (de) * | 2003-04-07 | 2009-04-02 | Canon Kk | Magnetischer Toner |
| US8334321B2 (en) | 2006-09-05 | 2012-12-18 | Q.P. Corporation | Prostaglandin fat emulsion, method for producing the same, method for stabilizing the same, and emulsifying agent |
| ES2466865T3 (es) | 2010-05-21 | 2014-06-11 | Nestec S.A. | Dispositivo de distribución de vapor o agua caliente que se puede almacenar |
| CN103536532A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-01-29 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种前列地尔组合物及其制备方法 |
| US11432674B2 (en) | 2017-02-28 | 2022-09-06 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Dispenser with parallel dispensing paths |
| CN107137351B (zh) * | 2017-06-05 | 2020-08-04 | 辅必成（上海）医药科技有限公司 | 一种稳定的前列地尔乳剂注射液 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GT196914163A (es) * | 1968-08-29 | 1971-01-26 | Composicion y proceso | |
| US4016290A (en) * | 1973-11-12 | 1977-04-05 | The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration | Method of encapsulating polyaminopolycarboxylic acid chelating agents in liposomes |
| GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
| JPS6030652B2 (ja) * | 1979-05-07 | 1985-07-17 | 株式会社ミドリ十字 | 静脈注射用脂肪乳剤 |
| JPS56127308A (en) * | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Green Cross Corp:The | Blood-coagulation factor 8 pharmaceutical |
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