JP2722416B2 - 脳腫瘍内移行改善剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はパーフルオロカーボン化合物乳剤からなる抗
腫瘍剤の脳腫瘍内移行改善剤に関する。

（従来技術） パーフルオロカーボン化合物は酸素運搬能に優れた物
質であることが知られており、このパーフルオロカーボ
ン化合物を適当な乳化剤を用いて乳化したもの（以下、
パーフルオロカーボン化合物乳剤）は人工血液、酸素運
搬輸液として臨床上に利用することができる。

ところで、このパーフルオロカーボン化合物乳剤は抗
腫瘍剤との併用が知られている（特表昭59−501665号、
特開昭59−130812号）。

しかし、これらの文献に脳腫瘍に対する効果について
開示されておらず、また、当該併用効果の機序としては
酸素の関与が確かめられているにすぎず、抗腫瘍剤の腫
瘍内への移行の改善については憶測の域を越えていな
い。

（本発明が解決しようとする課題） 一般に腫瘍の化学療法では腫瘍内だけに薬物を投与す
るのが最良の方法とされている。しかし、脳腫瘍の場合
は直接投与は技術的にも困難である。また、多量の抗腫
瘍剤では正常細胞への影響や脳関門を破壊し、痙攣など
の副作用を起こし易い。

従って、抗腫瘍剤を脳腫瘍内に高濃度に維持させるこ
とが重要になってきている。

今回、本発明者らはパーフルオロカーボン化合物乳剤
と抗腫瘍剤とを併用することにより、抗腫瘍剤を脳腫瘍
内に高濃度に維持させることができ、抗腫瘍剤の副作用
をも軽減できることを見出して本発明を完成した。

（課題を解決するための手段） 本発明はパーフルオロカーボン化合物乳剤からなる抗
腫瘍剤の脳腫瘍内移行改善剤に関する。

本発明において使用されるパーフルオロカーボン化合
物乳剤としては、人の血管内に投与できる程度の粒子径
を保持し、臓器蓄積性、臓器及び血流中での障害性のな
い液状フルオロカーボン化合物乳化製剤であれば特に限
定されず、たとえば、酵素運搬用輸液として提案されて
いるものが広く使用可能である。

好ましい乳剤としては、パーフルオロカーボン化合物
の単独または適当な混合物を高分子非イオン界面活性剤
及び／又はリン脂質を乳化剤とし、要すれば炭素数８〜
22の脂肪酸化合物（酸自体、そのアルカリ金属塩または
モノグリセライド）を乳化補助剤として、粒径0.3ミク
ロン以下に乳化して作られた乳剤があげられる。これら
の乳剤は、例えば特開昭50−69219号、特開昭52−96722
号、特開昭58−225013号、特開昭58−39870号、特開昭5
9−46218号に詳細に記載されている。

本発明で使用されるパーフルオロカーボン化合物とし
ては、本発明が、後記の如くフルオロカーボン化合物の
酸素ガス運搬性を利用したものであるから、酸素運搬機
能を持ち、かつ生体に対する有害反応の低いものであれ
ばいずれも使用可能である。かかるパーフルオロカーボ
ン化合物の好適な例としては、炭素数９〜12のパーフル
オロ炭化水素、炭素数９〜12のパーフルオロ第三級アミ
ンが例示される。パーフルオロカーボン化合物の具体例
としては、たとえば、パーフルオロシクロアルカン、パ
ーフルオロアルキルシクロアルカン、パーフルオロシク
ロヘキサン、パーフルオロデカリン、パーフルオロアル
キルデカリン、パーフルオロアルキルテトラハイドロピ
ラン、パーフルオロアルキルテトラハイドロフラン、パ
ーフルオロアルカン、パーフルオロターシャルアルキル
アミン、パーフルオロ−N,N−ジアルキルシクロヘキシ
ルアミン、パーフルオロアルキルピペリジン、パーフル
オロアルキルモルホリン、パーフルオロアダマンタン、
パーフルオロアルキルアダマンタン等（特開昭50−6921
9号）が例示される。特にこれらのパーフルオロ炭化水
素を主要成分とし、パーフルオロ第三級アミンを少量成
分とする乳剤は血漿増量剤、たとえばデキストラン、ハ
イドロオキシスターチ及び修飾ゼラチン等の添加により
沈澱を生ずることがなく、好ましい（特開昭52−96722
号）。また、パーフルオロ−Ｎ−メチルパーヒドロキノ
リン、パーフルオロ−Ｎ−メチルデカハイドロイソキノ
リン、パーフルオロ−４−メチルオクタハイドロキノリ
ジン、パーフルオロ−３−メチルオクタハイドロキノリ
ジン、パーフルオロ−２−メチルオクタハイドロキノリ
ジン、パーフルオロ−１−メチルオクタハイドロキノリ
ジン、パーフルオロ−9a−メチルオクタハイドロキノリ
ジン、パーフルオロ−４−エチルオクタハイドロキノリ
ジン等も好ましいパーフルオロカーボン化合物である。

乳剤の乳化剤としては、分子量約2,000〜20,000の高
分子非イオン系界面活性剤（たとえばポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチ
レンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルア
リルエーテル等）、リン脂質（たとえば卵黄リン脂質及
び大豆リン脂質）等が用いられる。

乳化補助剤としての脂肪酸化合物としては炭素数８〜
22の脂肪酸、これらの脂肪酸の生理学的に受け入れられ
るナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩等及びモノ
グリセライド等が例示される。これらに含まれるものと
して、たとえばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、
ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン
酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラ
キドン酸及びそれらのナトリウムまたはカリウム塩等の
アルカリ金属塩及びそれらのモノグリセライドである。
これらの脂肪酸は、単独でまたは２種以上の混合物とし
て用いることができる。

上記乳剤のうちパーフルオロデカリンまたはパーフル
オロメチルデカリンを95〜50重量部に対して、炭素数４
〜６のアルキル基を持つパーフルオロ−Ｎ−アルキルピ
ペリジン、炭素数５〜７のアルキル基を持つパーフルオ
ロ−Ｎ−アルキルモルホリン、パーフルオロ・ターシャ
リ−アルキルアミンよりなる群から選ばれるパーフルオ
ロカーボンの第三級アミンまたはパーフルオロアダマン
タンを５〜50重量部乳化してなる乳剤は現時点では最も
好ましい。

これらの乳剤の好ましい組成は、パーフルオロカーボ
ン10〜50w/v％、乳化剤２〜5w/v％（但し、乳化剤中リ
ン脂質を0.1〜1w/v％含むことが好ましい）、要すれば
乳化補助剤として脂肪酸化合物を0.004〜0.1w/v％含む
乳化水溶液であり、これを生理学的水溶液、例えばその
組成がNaCl3〜７％、CaCl₂0.15〜0.4％、MgCl₂0.1〜0.5
％、Ｄ−グルコース0.7〜２％、KCl0.3〜0.5％、NaHCO₃
2〜４％から成る高張電解質溶液、要すればこれに血漿
増量剤を加えた溶液で生理学的等張に調整することによ
って好適な製剤が得られる。

本発明で使用されるパーフルオロカーボン化合物乳剤
は抗腫瘍剤と併用することによって、抗腫瘍剤の脳腫瘍
内への移行を著しく改善し、ひいては抗腫瘍剤による極
めてすぐれた抗腫瘍性が提供される。従って、本発明の
脳腫瘍内移行改善剤の使用により、従来から実用化され
ていた抗腫瘍剤の効果をより一層高めるものであり、ま
た、その作用が弱いがために実用化されていない抗腫瘍
剤の実用化の可能性をも内在するものである。

従って、抗腫瘍剤としては広汎な化合物が本発明の脳
腫瘍内移行改善剤と併用可能であり、特に好ましいもの
としてはACNU（ニムスチン）、BCNU（カルムスチン）、
CCNU（ロムスチン）、スパティコマイシン（5,10,11,11
a−テトラハイドロ−９−ハイドロオキシ−８−メチル
−５−オキソ−11−スルフィノ−1H−ピロロ〔2,1−
Ｃ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−２−アセチルアミド）
等があげられる。

本発明の乳剤は、ヒトを含む哺乳動物（ヒト、ウシ、
ウマ、ラット、マウス、イヌ等）に投与可能であり、一
般的には静脈内投与される。その投与量は、たとえばヒ
ト成人、１回100〜2000ml（ただし、パーフルオロカー
ボン化合物の含量が乳剤中10〜50w/v％の場合）であ
る。

なお、パーフルオロ化合物乳剤の安全性は酸素運搬輸
液の分野においてすでに確立されている。

また、本発明においては放射線療法を併用することが
できる。その方法としては通常行われている手法をその
まま利用すればよい。

たとえば、具体的には、１〜10Gy/mal程度の均等照射
等の手段が例示される。

（効果） 本発明の脳腫瘍内移行改善剤を使用することによっ
て、抗腫瘍剤の脳腫瘍内への移行量が改善され、抗腫瘍
剤を脳腫瘍内に高濃度に維持させることができ、しか
も、抗腫瘍剤の副作用をも軽減できる。

従って、本発明の脳腫瘍内移行改善剤は脳腫瘍、特に
悪性脳腫瘍の治療上に有用な薬剤となるものと考えられ
る。

（実験例・実施例） 本発明をより詳細に説明するために実施例および実験
例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。

実験例１ 悪性神経膠腫患者11例（19〜69歳、WHO悪性度３〜
４）を対象として手術中に実施例１のパーフルオロカー
ボン化合物乳剤10ml/kg体重を30〜45分かけて点滴静注
した後に塩酸ニムスチン（ACNU）1mg/kg体重を静脈内投
与した。投与後、５〜60分後に腫瘍および静脈血を採取
し、ACNU濃度をHPLC法により測定した。結果を第１表に
示す。

実験例２ 悪性脳腫瘍患者11例を対象として術中に実施例１のパ
ーフルオロカーボン化合物乳剤10ml/kg体重を投与し、
投与前後の腫瘍内血流量をレーザードップラー法にて経
時的に測定した。その結果、腫瘍内血流量は22±11％で
上昇した。

実験例３ 悪性脳腫瘍患者再発例２例に対してACNU1mg/kg体重投
与時に実施例１のパーフルオロカーボン化合物乳剤を10
ml/kg体重を投与して薬物の腫瘍内への移行性を高め、
同時に2Gy/malの均等照射法で放射線療法を行った。１
例は死亡し、１例は生存中である。

実施例１ ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体
（分子量8,350）300gを蒸留水８で溶解し、この液に
パーフルオロデカリン3kgとパーフルオロトリプロピル
アミン300g、大豆油リン脂質40g、オレイン酸カリウム2
gを混合した混合フルオロカーボンを加え、ミキサーで
撹拌し粗乳化液を製した。この粗乳化液を噴射式乳化機
（マントンゴーリン社製）の液槽に入れ循環させ、200
〜500kg/cm²の高圧下で液温を35±５℃に保ちながら乳
化を行った。得られた乳剤中のパーフルオロデカリン濃
度は30.5w/v％、パーフルオロトリプロピルアミン濃度
は2.9w/v％であった。遠心沈降法によって測定した平均
粒子直径は0.09〜01μであり、注射用バイアルに分注し
て施栓し、これを回転滅菌器に入れ115℃12分間加熱滅
菌を行っても粒子系の増大はみられなかった。

実施例２ 卵黄リン脂質400gを乳酸化リンゲル液8.5中に添加
し、ミキサーでかきまぜ粗乳化液を調製し、この液にパ
ーフルオロ−４−メチルオクタハイドロキノリジン2.5k
gを加え、更にミキサーで強くかきまぜ粗乳化液を製し
た。この粗乳化液を噴射式乳化機（マントンゴーリン社
製）の液槽に入れて循環させ、液温を50±５℃に保ちな
がら乳化を行った。得られた乳剤のパーフルオロ化合物
の濃度は27.3w/v％であった。遠心沈降法によって測定
した粒子径は0.05〜0.25μであり、注射用バイアルに分
注して施栓し、これを回転滅菌器に収納して加熱滅菌を
行っても粒子径の顕著な増大は認めなかった。

実施例３ 卵黄リン脂質400gのパルミチン酸ナトリウム4gを乳酸
化リンゲル液8.5中に添加し、ミキサーでかきまぜ粗
乳化液を調製し、この液にパーフルオロ化合物（パーフ
ルオロ−Ｎ−メチルパーヒドロイソキノリン）2.5kgを
加え、更にミキサーで強くかきまぜ粗乳化液を製した。
この粗乳化液を噴射式乳化機（マントンゴーリン社製）
の液槽に入れて循環させ、液温を50±５℃に保ちながら
乳化を行った。得られた乳剤のパーフルオロ化合物の濃
度は27.3w/v％であった。遠心沈降法によって測定した
粒子径は0.05〜0.25μであり、注射用バイアルに分注し
て施栓し、これを回転滅菌機に収納して加熱滅菌を行っ
ても粒子径の顕著な増大は認めなかった。

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】パーフルオロカーボン化合物乳剤からなる
   抗腫瘍剤の脳腫瘍内移行改善剤。
2. 【請求項２】抗腫瘍剤がACNU（ニムスチン）である請求
   項（１）の脳腫瘍内移行改善剤。