JPH07509397A - エマルジョン含有の，高度にフッ素化した塩素置換有機化合物，およびそれらを合成しそして使用する方法 - Google Patents

エマルジョン含有の，高度にフッ素化した塩素置換有機化合物，およびそれらを合成しそして使用する方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エマルジョン　の　にフ・・　゛シタ Δ　およびそれ゛をム　しそして　る　。
ｌ且旦光工 本発明は、７〜９個の炭素原子を有し、高度にフッ素化した塩素置換非環式有機 化合物を含有する組成物に関し、および、それらの化合物を合成しそして使用す る方法に関する。
特に、本発明は、上記高度にフッ素化した塩素置換有機化合物を含有するエマル ジョンに関する。本発明はまた、７〜１０個の炭素原子、好ましくは７〜９個の 炭素原子を有する非環式ペルフルオロクロロエーテルを含有するエマルジ１ンに 関する。これらの新規なエマルジ１ンは、種々の医療および酸素輸送に利用され る。これらは特に、種々の生物学的画像理学療法（例えば核磁気共鳴、１９Ｆ磁 気共鳴画像、超音波、Ｘ線、コンビコータ連動断層撮影、および陽子射出断層撮 影）に対しては造影剤として、心臓発作、脳卒中、および他の血管閉塞症の治療 においては酸素輸送剤または「人工血液」として、冠動脈血管形成術、および癌 の放射線治療および化学療法に対しては補助薬（ａｄｊｕｖａｎｔｓ）として、 医療上有用である。
ｌ匪旦胃ｌ 高度にフッ素化した有機化合物、および特にペルフルオロ炭素化合物は、共に安 定で化学的に不活性であることは周知である。最近２０年の間に、生物学的シス テムにこのような化合物を用いることに大きな関心が集まってきている。なぜな ら、この化合物が大量の酸素を溶解し、そして輸送する能力があるからである。
この性質は、心臓発作、脳卒中、および他の血管閉塞症の治療においては造影剤 、酸素輸送剤、または「人工血液」として、冠動脈血管形成術、および癌の数比 合物を潜在的に有用なものとしている。
高度にフッ素化した有機化合物の中で、上記の利用に有用であると考えられる化 合物は、ペルフルオロ炭素化合物（例エバ、ペルフルオロデカリン、ペルフルオ ロインダン、ペルフルオロトリメチルビシクロ［３，３，１１ノナン、ペルフル オロメチルアダマンタン、ペルフルオロジメチルアダマンタン、およびペルフル オロ−２，２，４，４−テトラメチルペンタン）；９〜１２個の炭素原子を有す るペルフルオロアミン（例えば、ペルフルオロトリプロピルアミン、ペルフルオ ロトリブチルアミン、ペルフルオロ−１−アザ三環式アミン）；ブロモフルオロ 炭素化合物（例えば、ペルフルオロオクチルブロマイドおよびベルフルオロオク チルジブロマイド）　；　Ｆ−４−メチルオクタヒドロキメリジジン、および塩 素化ポリフルオロ環式エーテルを含むペルフルオロエーテルである。このような 化合物は、例えば、米国特許第３．９６２．４３９号、第３．４９３．５８１号 、第４，１１０゜４７４号、第４．１８６．２５３号、第４．１８７．２５２号 、第４．２５２．８２７号、第４．４２３．０７７号、第４．４４３．４８０号 、第４．５３４．９７８号、第４．６８６．０２４号、第４．８６５．１１３６ 号、第４．１１６６．０９６号および第４．８６１１．３１８号、欧州特許出願 第８０７１６号および第１５８．９９６号、英国特許明細書第１，５４９，０３ ８号、およびドイツ公開番号第２．６５０．５１１６号に記載されている。
静脈内で使用する場合、高度にフッ素化した有機化合物はエマルジョンとして分 散しなければならない。例えば、Ｌ、　Ｃ。
Ｃ１ａｒｋ、　Ｊｒ、らの「脈管内のガス輸送のための、過フッ素化溶媒のエマ ルジョンＪ　Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、、　３４（６）、　ｐＩＰ、　１４６８〜？ ？（１９７５）　；　Ｋ、　Ｙｏｋｏｙａ■ａらの「酸素キャリアーとしての、 過フッ素化物の化学的エマルジョンＪ　Ａ　ｔ’ｆ、　Ｏｒ　ａｎｓ（Ｃ１ｅｖ ｅ）、　８（１）、　ｌ）ｐ、３４〜４０（１９８４）　；および、米国特許第 ４．１１０．４７４号および第４、１８７．２５２号を参照。ニートな（ｎ　ｅ ａ　ｔ　）、高度にフッ素化した有機化合物は血液と混和しない。
このようなエマルジョンは、高度にフッ素化した有機化合物を、所望する酸素輸 送のレベルにおいて効果的であるのに十分な高濃度に含有するだけでなく、滅菌 、好ましくは加熱滅菌が可能なことにより、流体または非凍結状態で長時間の安 定性を有し、血液の流れの中で十分長時間にわたって有効量の酸素の供給を持続 し、そしてさらに、身体部分や器官中の毒性およびその停留を避けるために、十 分迅速に身体から除去されなければならない。
λ脈立斐１ 本発明は、７〜９個の炭素原子を有し、高度にフッ素化した塩素置換非環式有機 化合物を含有する新規な組成物に関し、および、それらの化合物を合成しそして 使用する方法に関する。特に、本発明は、上記新規な高度にフッ素化した塩素置 換有機化合物を含有するエマルジョンに関する。
本発明のエマルジョンは、種々の酸素輸送への適用において有用である。これら は特に、医療用途において有用であり、例えば、種々の生物学的画像理学療法（ 核磁気共鳴、超音波、１９Ｆ磁気共鳴画像、Ｘ線、コンピュータ連動断層撮影、 および陽子射出断層撮影を含む）に対しては造影剤として、心臓発作、脳卒中、 および他の血管閉塞症の治療においては酸素輸送剤または「人工血液」として、 冠動脈血管形成術、および癌の放射線および化学療法に対しては補助薬として利 用されるのが有用である。
ｌ瓦旦！！星説旦 図１は、注入後２日、１６日、３０日および６０日における、組織に残存するＰ ＦＢＣＢＨの用量パーセントを示す。
λ旦旦１皿星皿亙 ここに記載される発明がさらに十分理解され得るために、以下に詳細な説明を述 べる。
本発明は、種々の高度にフッ素化した、塩素置換有機化合物（「クロロフルオロ 化学物質」）に関する。これらの化合物、特にこれらの化合物を含有するエマル シヨンは、種々の医療および酸素輸送に利用するのに有用である。本発明の高度 にフッ素化した塩素置換有機化合物は、７〜９個の炭素原子を含有し、非環式で あり、そして例えば高度にフッ素化したクロロ化学物質、特にクロロペルフルオ ロ化学物質（ペルフルオロクロロエーテルを含む）、および、高度にフッ素化し たブロモクロロ化学物質、特にブロモクロロペルフルオロ化学物質を＾む。好ま しくは、ペルフルオロクロロ化学物質である。
本発明の化合物は、典型的には、トータルで１〜３個の塩素または臭素置換基を 含有し、少なくとも１つが塩素である。
好ましくは塩素置換基だけが存在する。より好ましくは、本発明の化合物は２個 の塩素置換基を有する。
上記塩素および臭素置換基は、原則として化合物中のどの炭素にも位置し得るが 、１つ以上のこのような置換基があるときは、異なる炭素上に位置する（つまり ジェミナル（ｇｅｍｉｎａｌ）でない）のが好ましい。本発明で最も好ましいク ロロフルオロ化学物質としては、１．８−ペルフルオロジクロロオクタンであり 、塩素置換基が炭素鎖の両末端に位置している。この化合物の１つの合成ルート は、Ａ、Ｙ、　Ｚａｐｅｖａｌｏｖらの「酸素含有の有機フッ素化合物■、トリ フルオロメチル基を有するポリ７ノ素化ケトンの合成および反応Ｊ　Ｊｏｕ工ｎ ａｌ　ｏｆ＝立■ａｎｉｃ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒ　ｏｒ　ｔｈｅ　ＵＳＳＲ，１４ ，ｐｐ、　２３９〜２４２（１９７８年７月）に記載されている。
本発明は、７〜９個の炭素原子を有する、Ｎ−、Ｏ−、およびＳ−含有の、高度 にフッ素化した塩素置換非環式有機化合物もまた意図する。例えば、３級アミン 、エーテル、またはスルホンが用いられ得る。本発明の高度にフッ素化した塩素 置換有機化合物は、いずれも互いに混合され得、または、他の周知の高度にフッ 素化した有機化合物と混合され得、そして本発明のエマルジョンとして用いられ 得ることが理解されるべきである。。
本発明における高度にフッ素化した塩素置換有機化合物は、７〜９個の炭素原子 を有する非環式の直鎖または分枝鎖化合物であり、好ましくは飽和脂肪族化合物 である。８個の炭素原子を有する化合物が好ましい。８個の炭素原子を有する二 塩素置換の有機化合物、例えばペルフルオロジクロロオクタンおよびペルフルオ ロ−ビス−クロロブチルエーテルがより好ましい。本発明に従う最も好ましい化 合物は、１．８−ペルフルオロジクロロオクタン（ｒＰＦＤｃＯＪ　）である。
加えて、本発明は、７〜１０個の炭素原子を有するペルフルオロクロロエーテル もまた意図し、そしてより好ましくは、７〜９個の炭素原子を有するペルフルオ ロクロロエーテルを意図する。本発明の範囲内で意図されるペルフルオロクロロ エーテルは以下を含む：　［ＣＩ−（ＣＦ２）４−０−１２ＣＦ２．　［Ｃ１− （ＣＦ２）ｉ−０−］２ＣＦＣＦ３．　［Ｃｌ−Ｃ２Ｆ−−０−Ｃ２Ｆ４−０− ］２ＣＦ２．　（ＣａＰ２−０−）２ｃＰｃＦ２−ＣＩ。
Ｃ６Ｆ１１−０−ＣＦ（ＣＦ２−ＣＩ）２．　［（ＣＩ−ＣＦ２）２ＣＦ−０− ］２ＣＦ２．　ＣａＰ２−０−Ｃ（ＣＦ２−ＣＩ）３．　ＣＩ−ＣＦ２Ｃ（Ｃｈ ｈＣＦ２−０−（ＣＦ２）ａ−ＣＩ、　Ｃ１−Ｃ２Ｆ４−０−ＣＦ（ＣＦ３）Ｃ Ｆ（ＣＦ３）−０−Ｃ２Ｆ４−ＣＩ、ＣａＦ＋７−Ｏ−ＣＦ２−ＣＩ、ＣｓＦロ ー〇−（ＣＦ２）ｓ−ＣＩ。
ＣＦ３−０−（ＣＦ２）！１−Ｃ１，Ｃｌ−Ｃ２Ｆｎ−０−（ＣＦ２）ａ−０− Ｃ２Ｆａ−Ｃ１，ＣＩ−（ＣＦ２ＣＦ２−０−ｈｃ２Ｆｊ−ＣＩ、　（ＣＦ３ｈ Ｃ−０−（ＣＦ２）５−Ｃ１，ＣａＰ２−０−ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ２−ＣＩ）−０ −ＣＦ３．　Ｃ４Ｆ９−０−Ｃ２Ｆｎ−０−Ｃ２Ｆ４−ＣＩ、　ＣａＦ＋１−Ｏ −Ｃ２Ｆｎ−０−Ｃ２Ｆ４−Ｃ１１およびペルフルオロ−ビス−クロロブチルエ ーテル。好まし（は、ＣａＰ２−０−Ｃ２Ｆａ−０−Ｃ２Ｆ＊−ＣＩ、　ＣａＦ ＋３−０−ＣＩＦａ−０−Ｃ２Ｆ４−Ｃ１およびペルフルオロ−ビス−クロロブ チルエーテル、最も好ましくはペルフルオロ−ビス−クロロブチルエーテルでア ル。
本発明において有用なベルフルオロクロロエーテルヲ合成するため、クロロエー テルまたはフルオロクロロエーテル前駆物質をフッ素化するい（つかの方法があ る。上記前駆物質として例えば、ビス−クロロブチルエーテル、ブトキシエトキ シエチルクロライド、およびヘキシルオキシエトキシエチルクロライドが市販で 入手可能であり、または当業者によって容易に合成され得る。
米国特許第４．７５５．５６７号、第４，８５９．７４７号、第５．０９３．４ ３２号、およびＰＣＴ出願国際公開第９０７０６２９６号に記載されるように、 固相または液相での直接フッ素化が好ましい。クロロエーテルまたはフルオロク ロロエーテル前駆物質の直接）・ノ素化は、適度な温度、または室温付近、例え ば−２０°Ｃ〜＋５０℃で、化学量論的に過剰のフッ素ガスを用いて達成され得 る。好ましくは、このフッ素ガスは窒素のような不活性ガスで希釈され、純粋な フッ素ガスの汚染を最小限にし、または防止し、そして上記前駆物質とフッ素の 初期接触により発生する熱量をコントロールする。フッ素化は酸素および水が存 在しない環境で実行され得、そして、生成するフ・ノ化水素副産物に対する固体 微粒子捕そく剤、例えばフッ化ナトリウムの存在下で行われ得る。
フ、化水素捕そく剤の非存在下における、液相での直接フ１．素化が好ましい。
フルオロクロロエーテル前駆物質は、フルオロ炭素またはフルオロクロロ炭素液 体のような不活性な液体中に分散される。反応は、ある温度で、そして副成する フッ化水素を揮発させ、およびフッ素化の領域からそれを取り除くのに十分な不 活性ガスの流速を伴って行われる。例えば、ＰＣＴ出願国際公開第９０１０６２ ９６号を参照。
静脈内で使用するためには、本発明における高度にフッ素化した塩素置換有機化 合物は、エマルシヨンとして分散される。上記エマルジョンは、そのクロロ含有 化合物を約６０体積％まで含有し得る。好ましくは、本発明のエマルシヨンは、 この高度にフッ素化した塩素置換有機化合物を約１０体積％から約５０体積％ま で含有する。最も好ましくは、本発明のクロロフルオロ化学物質を約２５体積％ から約４０体積％まで含有するエマルジョンが用いられる。
本発明のエマルシコンは、従来の手段および方法を用いて合成され、そして、周 知の高度にフッ素化した有機化合物のエマルジョンと共通の成分を含有する。本 発明のエマルシヨンに有用な界面活性剤としては、公知のアニオン性、カチオン 性、非イオン性、および両性イオン性界面活性剤のいずれでもあり得る。好まし くはアルキルまたはアリール化合物のような非イオン性界面活性剤であり、それ らの親水性部分は、ポリオキシエチレン鎖、糖分子、ポリアルコール誘導体、ま たは他の親水性１＆（例えば、プルロニックＦ−６８またはＦ−１０８のような 商品名「プルロニックＪ　（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）として販売されているポリオキ シエチレンおよびポリオキシプロピレン酸化物、または、両性イオン性界面活性 剤のＢＡＳＦ　Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ配合物のいずれか）からなる。フッ素化した 界面活性剤、例えばＡＴＳＵＲ）＠Ｆ−３１（Ｉｃ１．　Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ 、　ＤＥ）もまた、本発明の、ｚｖルジ冒シン中用いられ得る。例えば、Ｒｉｅ ｓｓらの「生体内利用するためのフルオロ炭素および界面活性剤の設計、合成、 および評価　新規なペルフルオロアルキル化したポリヒドロキシル化界面活性剤 Ｊ　Ａｒｔｉｆ、　Ｃｅ１ｌｓ　Ａｒｔｉｆ、０ｒａｎＳ、　１６．　ｐｐ、　 ４２１〜３０　（１９８８）を参照。また当然のことであるが、本発明のエマル シコンにおいては、これらの界面活性剤が組み合わせて用いられ得る。さらに、 化合物のうち１種またはそれ以上が界面活性剤ではないが、組み合わせると界面 活性剤として作用する化合物の混合物もまた、本発明エマルシコンの界面活性剤 成分として有効に使用され得る。
好マシ＜は、本発明のエマルシコン中に用いられる界面活性剤は、生理的に受容 可能であり、例えば以下の１種またはそれ以上が選択され得る：卵および大豆の ホスファチド、レシチン、およびオレイン酸ナトリウムのようなオレイン酸のア ルカリ塩。より好ましくはレシチンである。本発明のエマルジョン中で用いられ る個々の界面活性剤の量は、そのエマルジョン中の他の成分の量および性質に依 存し、典型的には、エマルジョン全量に対して約０．　５重皿％と１０重量％と の間の界面活性剤を使用する。さらに好ましくは、約１重量％から約４重量％使 用する。
本発明のエマルジョンはまた、実質的に表面活性でなく、そして有意に水溶性で はない油を含有し得る。上記油としては例えば、欧州特許第２３１，０９１号、 国際公開第８９７１０１１８号、および米国特許第４，８６６．０９６号に記載 される。これらは、液体脂肪油、炭化水素、脂肪酸とモノ水酸基アルコールとの モノエステルのようなワックス、長鎖エーテル、ジグリセリド、トリグリセリド 、シリコーン油、およびニトリルを含む。これらのクラスで有用な油としては、 オレイン酸バルミトイル（ｐａｌｍｉｔｏｙｌ　ｏｌｅａｔｅ）、オクチルニト リル、ドデシルニトリル、大豆油、サフラワー油、鉱油、ヘキサデカン、お上び Ｃ４２〜ＣＩ８の炭素鎖を有するジグリセリドおよびトリグリセリドがある。当 然のことながら、トリグリセリド、および／または、脂肪酸組成物においてトリ グリセリドと類似する油のいずれの混合物も用いられ得る。これらの油は、本発 明のエマルシコンおよび方法において、単独で、または種々組み合わせて用いら れ得る。本発明のエマルジョンが医療に用いられるならば、その油またはそれを 組み合わせたものは、当然生理的に受容可能でなければならない。この点におい ては、大豆油およびサフラワー油のような、生理的に受容可能な液体脂肪油が好 ましい。
本発明のエマルシコン中に油または混合油が存在するならば、その油の量は、エ マルジョンの他の成分の濃度および性質に依存して、広い範囲の濃度にわたって 変化し得、主に、エマルシコン中の高度にフッ素化した塩素置換有機化合物成分 の特性に依存する。指定のいかなる成分に対しても受容可能なエマルシコンを合 成するための、実際の油の濃度は、本発明で教示するように、種々の油の濃度で エマルシコンを調製する簡単な技術を用いて容易に決定される。この教示の範囲 内では、典型的には約０．５ｗ／ｖ％と２０ｗ／ｖ％との間で、油または油の混 合物が用いられる。　−高度にフッ素化した塩素置換有機化合物、油、界面活性 剤、および水の他に、本発明のエマルシコンは、「人工血液」または代用血液、 酸素輸送剤、または造影剤に従来より用いられている他の成分もまた含有し得る 。例えば、本発明のエマルシコンは通常、エマルジョンの浸透圧をほぼ血液の浸 透圧に調節するため、等張剤（典型的には、グルコース、マンノースおよびフル クトースのような糖）、グリセリン、または他のポリヒドリックアルコールもま た含有する。浸透性（ＯＳ＋１ｏ１ａｒｉｔｙ）はまた、塩化ナトリウム、炭酸 水素ナトリウム、塩化マグネシウムなどの緩衝液により滅菌後に調節され得、赤 血球が損傷する可能性を減少させる。例えば、約１重量％と２．５重量％（エマ ルジョンに対して）との間で、この試剤が用いられる。しかしながら、それ以外 の量、およびその他の浸透圧制御剤（例えばタイロード溶液）も同様に用いられ 得る。さらに、これらのエマルジョンは０．　９％食塩水、乳酸前リンガー溶液 、および、エマルジョン粒子の大きさおよび安定性に逆効果をもたらさない血清 および血清産物と混合され得る。本発明のエマルジョンは、浸透剤（例えば、デ 牛ストランまたはヒドロキシルエチルーデンプン（ＨＥＳ））、および酸化防止 剤のような他の成分もまた含有し得る。
本発明で最も好ましいエマルシコンとは、クロロフルオロ化学物質がＰＦＤＣＯ であり、界面活性剤が卵黄レシチンであり、そして存在するならば油がサフラワ ー油である。典型的にはグリセリンが、等張性を調節するためにエマルジョンに 加えられる。本発明の最も好ましいエマルシコンにおいて、ＰＦＤＣＯが約４０ 体積％存在し、レシチンがエマルジョンの約２．０Ｗ／Ｖ％、およびサフラワー 油が存在するならば、エマルジョンの約２．０ｗ／ｖ％存在する。
上記のように、本発明における高度にフッ素化した塩素置換有機化合物を含有す るエマルシコンは、造影剤として有用である。これらのエマルジョンは、水素が 存在しないノテ、種々の生物学的画像理学療法（例えば、核磁気共鳴、超音波、 Ｘ線、コンピュータ連動断層撮影、および陽子射出断層撮影）によって、隣接部 分と区別され得る選択された身体部分でシグナルの空隙をつくる。さらに、本発 明の化合物およびそれらのエマルジョンは造影剤として有用であり％　１９Ｆ− ＭＨＩの直接的な画像に有用である。
本発明のエマルジョンが造影剤として用いられる場合、このエマルシコンは、エ マルシコンが１つまたはそれ以上の身体の所望部分に明瞭ではっきりした影をつ くり得るのに必要な度合で、例えば、ポーラス、経口、皮下、腹腔内、鞘内、ま たは医療上承認された池の投与方法（例えばカテーテル法）によって投与され得 る。
本発明のエマルシコンはまた、人工血液として用いられ得、そして、血液損失ま たは血液の酸素欠乏に苦しむ動物またはヒトの静脈内に注入され得る。従って、 本発明のエマルシコンはまた、生物体またはそれらの細胞成分（例えば細胞株） の酸素要求量を維持するためにも用いられ得る。このような動物およびヒトの人 工血液としての利用の他に、これらのエマルジョンは、臓器移植のように長期間 体外にある内部器官を保存するための潅流液として用いられ得る。
高度にフッ素化した有機化合物を含有するエマルジョンが、ヒトまたは動物の体 外で器官を保存するのに有用であることを示す刊行物は、Ｋａｖａｍｕｒａらの 「すい臓を保存するための、新規で簡単な２層（Ｅｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓの溶 液／ペルフルオロ化学物質）冷蔵方法」　シ」ｎｓ　１ａｎｔａｔｉｏｎ　Ｐｒ ｏｃ、、　２１．　ｐｐ、　１３７６〜７７（１９８９）　；　Ｓｅｇｅｌおよ びＥｎｓｕｎｓａの「アルブミンは、ペルフルオロ化学物質で潅流した心臓の安 定性および寿命を改良する」Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈ　５ｉｏ１．、２５４．　ｐｐ 、　Ｈ１１０５〜１２　（１９８８）；　Ｓｅｇｅｌらのｒ　Ｆｌｕｓｏｌ−４ ３または赤血球の中膜（ｍｅｄｉａ）を用いた、生きたウサギの心臓の長期間の 支持Ｊ　Ａｔａ、　Ｊ、　Ｐｈ　５ｆｏ１．、２５２．　ｐｐ、Ｈ３４９〜５９ 　（１９８７）；　ＳｅｇｅｌおよびＲｅｎｄｉｇの「ペルフルオロ化学物質エ マルシコンＦｌｕｏｓｏｌ−４３による、単離した生きたラットの心臓の潅流Ｊ 　Ａｔａ工」二」１Ｌユ彊−、２４２，ｐｐ、　Ｈ４８５〜８９　（１９８２） を含む。本発明のクロロフルオロ化学物質およびそのエマルジョンも同様に有用 である。
高度にフッ素化した有機化合物の酸素運搬能力は、癌放射線治療および化学療法 の効果を高めるエマルジョンとして分散した場合、冠動脈バルーン血管形成術（ ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｂａｌｌｏｏｎａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）において、そして 心臓発作、脳卒中、および他の血管閉塞症の治療において、これら自身が有用な ものとなる。癌放射線治療および化学療法の効果を高める上記エマルジョンの有 用性を示す刊行物としては、Ｔｅｉ　ｃｈｅｒおよびＲｏｓｅの「マウスの放射 線治療補助薬としての、酸素運搬性ペルフルオロ化学物質エマルジョンＪ　Ｃａ ｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、　４４．　ｐｌ）、　４２８５〜８８　（１９８４）　； 　Ｔｅ１ｃｈｅｒおよびＲｏｓｅの「ルイスラットの肺癌成長がペルフルオロ化 学物質エマルジコ７Ｆｌｕｏｓｏｌ−ＤＡによって遅くなることに関する、用量 およびスケジュールの効果」　出、　Ｊ、　Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　０ｎｃｏｌｏ 　Ｒｉｏｔ、　Ｐｈ　ｓ、、　１２．　ｐｐ、　１３１１〜１３（１９１１６） 　；　Ｒｏｃｋｗｅｌ　１らの「ペルフルオロ化学物質エマルシコンの存在下お よび非存在下での照射に対する、マウスの腫瘍および正常細胞の反応Ｊ　Ｉｎｔ 、　Ｊ、　Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　０ｎｃｏｌｏ　ｉｏｌ。
ｂＬＬ、　１２．　ｐｐ、　１３１５〜１８　（１９８６）；　Ｔｅ１ｃｈｅｒ およびＲｏｓｅの「ペルフルオロ化学物質エマルシコンは腫瘍の放射線感受性を 増加させ得るＪ　５ｃｉｅｎｃｅ、　２２３．　ｐｐ、　９３４〜３６　（１９ ８４）；Ｔｅ１ｃｈｅｒらの「マウスにおけるプレオマイシンの細胞毒性および 抗腫瘍活性に関する、種々の酸素化条件およびＦｌｕｏｓｏｌ−ＤＡの効果」Ｊ 、　Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　１ｎｓｔ、、　８０．　ｐｐ、　５９９〜６０ ３　（１９８Ｂ）を含む。
本発明のクロロフルオロ化学物質およびそのエマルジョンも同様に有用である。
冠動脈バルーン血管形成術に対する逆効果を最小限にするための、高度にフッ素 化した有機化合物を含有するエマルジョンの有用性を示す刊行物としては、Ｖｉ ｒｍａｎｉらの「バルーン冠動脈閉塞によって生じた一過性虚血時における、ペ ルフルオロ化学物質の注入による心筋の保護Ｊ　、ａｔＪ、、１１６、　ｐｐ、 　４２１〜３１　（１９８８）；　Ｊａｆｆｅらの「酸素化Ｆｌｕｏｓｏｌ　Ｄ Ａ　２０％の遠位経カテーテル冠動脈潅流による、経皮的冠動脈内腔拡張術にお ける左心室抽出画分の維持Ｊ　Ａｍ、　１（ｅａｒｔ　Ｊ、、　１１５．　ｐｐ 、　０５６〜６４　（１９８Ｂ）ｓ　Ｃ１ｅｍａｎらの「経皮的冠動脈内腔拡張 術における、酸素化Ｆｌｕｏｓｏｌ　ＤＡ　２０％の経カテーテル注入による虚 血予防ｊ　Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、　７４．　ｐｐ、　５５５〜６２　（１９ ８６）ＨＡｎｄｅｒｓｏｎらの「経皮的冠動脈内腔拡張術における遠位冠状動脈 潅流」　Ａｍ、　Ｉ（ｅａｒｔ　Ｊ、、　１１０．　Ｔ）ｐ、　７２０〜２６　 （１９８４）を含む。本発明のクロロフルオロ化学物質およびそのエマルジョン も同様に有用である。
心臓発作、脳卒中、および血管閉塞を治療するための、高度にフッ素化した有機 化合物を含有するエマルジョンの有用性を示す刊行物としては、Ｐｅｅｒｌｅｓ ｓらのｒＦｌｕｏｓｏｌによる脳虚血の変異Ｊ　５ｔｒｏｋｅ、　１６．　ｐｐ 、　３８〜４３　（１９８５）；　Ｏｓｔｅｒｈｏｌｍらの「酸素化フルオロ炭 素エマルシロンでの脳室クモ膜下の潅流による、重大な脳虚血の治療」　■旺姐 肛り、　１３．　ｐｐ、　３８１〜８７　（１９３３）　；　Ｐｅｅｒｌｅｓｓ らの「急性脳虚血におけるＦｌｕｏｓｏｌ−ＤＡの保護効果Ｊ　５ｔｒｏｋｅ、 　１２．　ｐｐ、　５５８〜６３　（１９８１）ＨＦｏｒｍａｎらの「再潅流（ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）　したイヌの標本における、冠動脈内のペルフルオロ 化学物質による梗塞サイズの減少」　虹ム」１■邦、　７１．　ｐｐ、　１０６ ０〜６８　（１９８５）を含む。本発明のクロロフルオロ化学物質およびそのエ マルジョンも同様に有用である。
本発明のエマルジョンは、高度にフッ素化した成分く不連続相）を、水相（連続 相）および界面活性剤と従来の方法で混合することによって調製され得る。また 、本発明のエマルジョンは、水相を適切な界面活性剤と混合することによって調 製され得、そして任意で、浸透剤、緩衝剤、所望なら電解液、他の乳化剤、付加 （ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ）酸化防止剤などを混合して水に分散させる。次いで、 高度にフッ素化した成分が上記水性分散物に混合され得、本発明のエマルシロン が提供される。
本発明のエマルジョンはまた、水性分散物を１つまたはそれ以上の適切な界面活 性剤と前段階的に混合することによって調製され得、そして任意で、人工血液に 用いる公知の他の成分（例えば浸透剤など）と混合し得る。次いで、油が存在す るならば、油が上記水分散物にあらかじめ決められた速度で混合され得る。次い で、高度にフッ素化した成分を、あらかじめ決められた速度で混合し得ることに より、本発明のエマルジョンが提供される。
生成したエマルジョンは、好ましくは１１５℃を越える温度で、さらに好ましく は約１２１°Ｃで滅菌され％−ｙりされ、そうでなければ貯蔵および使用のため に加工される。
成分の混合、所望ならば前段階的混合、および乳化は、従来のミキサー、ホモジ ナイザー、および乳化機のいずれを用いてもなされ得る。例えば、フィッシャー ブランドタッチミキサー（Ｆｉｓｈｅｒ　ｂｒａｎｄ　ｔｏｕｃｈ　＋＊１ｘｅ ｒｓ）およびマイクロフルレイダイザ−（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒｓ）ま たはゴーリン（Ｇａｕｌｉｎ）ホモジナイザーが用いられ得る。本発明のエマル ジョンを調製するにあたり、界面活性剤および脂肪油（存在するならば）の劣化 を防ぐため、不活性ガス（例えばＮ２）雰囲気下で行うことが好ましく、そして 約４５℃と５５℃との間の温度で行うことが好ましい。
本発明がさらに十分理解されるために、本発明の記載に従って調製され、そして 用いられる好ましいエマルシロンは、以下の実施例の方法によって提供される。
Ｌ立亘 エマルシヨンの−１゛Ａ 精製した粉末の卵黄レシチンをＫａｂｉ　Ｖｉｔｒｕｍから得、そして不活性ガ ス雰囲気（Ｎ２）下、ワーリング（Ｗａｒｉｎｇ）’″ブレンダー２〜３分間高 速で用いて、滅菌Ｈ２０（Ｍｉ　１ｌｉｐｏｒｅ”）中に分散させた。上記の分 散したレシチンを不活性ガス雰囲気下で集め、そして４℃で貯蔵した。このよう に調製された全てのレシチン分散物を、その調製から１週間以内に使用した。
レシチン分散物（１８，００重量％）を激しく振り混ぜて懸濁サセ、次イテ、そ （７）１７．０１ｇを、２５０ｍ１インレツトレザバー（ｉｎｌｅｔ　ｒｅｓｅ ｒｖｏｉｒ）に移し、再び不活性ガス雰囲気下でマイクロフルイダイザーＴ′ホ モジナイザーに供給した。
次いで、ホモジナイザーを始動する前に、レシチン分散物をさらに水８１．８５ ｇおよびグリセリン２．９４ｇで希釈した。ホモジナイザーを始動し、そして、 流速約３５０ｍ１／分で約２分間、圧力を約８０００ｐｓｉに維持した。油（３ ゜５０％）を、インレフトレザバーのレベルより下の隣接したポートからゆっく り（１〜２分かけて）導入し、その際、ホモジナイザーインレットにできるだけ 近づけて導入した。りｏロフルオロ化学物質（１１７，６ｇ、７０．０ｍ１）を 、上記と同一の隣接ポートを介してゆっくり添加（６〜１０分）した。ホモジネ ートをさらに約１５分間、ホモジナイザーのバルブを介して循環させた。０．４ ７ＭのＮａ２ＣＯ３、または他の塩基をコントロールしながら添加することによ り、ｐＨを約８．５またはそれ以上に維持した。生成したエマルシヨンは、１． ７５ｗ／ｖ％のレシチン、２．Ｏｖ／ｖ％の油、および４０．Ｏｖ／ｖ％のクロ ロフルオロ化学物質を含有し、次いでこれを回転スチームオートクレーブ（ｒｏ ｔａｔｉｎｇ　ｓｔｅａｍａｕｔｏｃｌａｖｅ）中、約１２１℃で約１５分間滅 菌した。
エマルシヨンの　Ｂ まず最初に、容量が１クオートのワーリングｒ″ブレンダーに、適量の滅菌水（ １３７，０ｇ）、グリセリン（４，０９ｇ）、レシチン（５，０７ｇ）、界面活 性剤（５，０２ｇ）、オヨびクロロフルオロ化学物質（１７７，０５ｇ、９８． 　９１ｍ１）を仕込み、そして２〜３分間高速で混合した。次（１で、全含有物 を、マイクロフルイダイザ−１Ｍホモジナイザー中の２５０ｍ１インレ・ットレ ザバーへ加えた。ホモジナイザーを始動させ、そして約３５０ｍ１／分の流速で 、圧力を約８０００ｐｓｉに維持した。０．４７ＭのＮａ２ＣＯ３、または他の 塩基をコントロールしながら添加することにより、ｐＨを約８．００またはそれ 以上に維持した。この物質を約１５分間ホモジナイザーで循環させた。より大き なバッチ（〉５００ｍ１）の場合においては、２つの異なる容器間を交互につな ぐ全部で６つの流路で、エマルジョンを循環させた。生成エマルジョンは、１． ２４ｗ／ｖ％のグリセリン、２．０１Ｗ　／　Ｖ％のレシチン、１．９９ｗ／ｖ ％の界面活性剤、および３８．２３ｖ／ｖ％のクロロフルオロ化学物質を含有し 、次いでこれを回転スチームオートクレーブ中、約１２１℃で約１５分間滅菌し た。
エマルシコンの−°Ｃ 高速スターラー、窒素インレ・ノド、および固体添加インレットを備えた５リツ トルの容器に水（約３０００．０ｇ）を入れた。スターラーを始動させ、そして 窒素雰囲気を維持しながら、約２７０．７０ｇのレシチンおよび約２５７．７ｇ の油を容器に加えた。約１８０Ｏｒｐｍで約１５分間ブレンドを続けた。この間 、その内容物は粒の粗いエマルレジ冒ンをＪ［した。この粗いエマルジョンを、 低速スターラー、窒素インレット、水冷ジャケット、およびフィードラインを備 えた１４す・ノトルの容器へ移した。穏やかに撹拌しなカタら約４１３９．８０ ｇの水を加え、続いて炭酸ナトリウム約５６゜６ｇの５％水溶液を加えた。ゴー リンＭ１５Ｒホモジナイザーのバルブを約７５００〜９０００ｐｓ　ｉの作動圧 にセットし、（−してこの粗いエマルジョンをこのバルブを介して再循環させた 。一方、ホモジナイザーのバルブを設定前に、約９１０４．９０ｇのクロロフル オロ化学物質を約１５ｇ／分の速度でこの混合物に加えた。クロロフルオロ化学 物質を加え終わった後、全てのエマルシコンを代わりの（最初と同一の装置を有 する）１４リツトルの容器へ移し、約７５００〜９０００ｐｓｉという前記の値 の圧力で均質化を続けた。上記ホモジネートを約１０サイクル、上記の均質化バ ルブを通し、各サイクルごとに別の容器に移し変えた。この間、容器ジャケット に冷水を適用することにより、ホモジネートの温度を約３０℃（バルブのインレ フト側））と５３℃（バルブのアウトレット（ｏｕｔｌｅｔ）側）との間に維持 した。エマルシコンを集め、３５０ｍＬ容器に入れ、そして、回転バスケ・ノド を備えたオートクレーブ中、１２１℃で１５分間滅菌した。
上記の方法の中で、以下の実例となるエマルジョンの調製に用いられた特定の方 法をカギ括弧中に示す。実施例１〜９および１１では、クロロフルオロ化学物質 エマルシコンをマイクロフルイダイザー中、圧力が約７０００ｐｓ１ｇと９０Ｑ Ｏｐｓ　ｉｇとの間で１０〜１５分間、小スケールで調製した。実施例１Ｏでは 、ゴーリンホモジナイザー中、大スケールで調製した。これらのエマルシコンを 、典型的には約６０体積％含有する水相の成分は示されていない。
爽１医上 エマルジョンＤＢＦＯ２−７６ＰＦ　Ｎ　’　［Ａ］畝１亘 社　虹■　虹ｖ％　ｖ１３ｊ４ レシチン　１．３５　１．７７　１．７７サフラワー油　１．５１　１．９９　 ２．１６グリセリン　１．２３　１．６１　１．２８Ｐ　Ｆ　ＣＮ　５３．７３ 　７０．５４　３９．４１ｐＨＯｓｍ’　Ｖｉｓｃ’　ＰＳＤ’ 滅菌前　９．０２　３０８　５．６６　２６０滅菌後　８．２４　３１１　７． ４１　２６フ１　ペルフルオロクロロノナン ５　浸透性（ミリオスモル） ’　３７℃での粘性率（センチストーク）６　レーザー光散乱による平均粒度分 布（す／　、’　−）”／し）（以下余白） 案ｍ ｘ　７　／ｌ／ジ：１７ＤＢＦ２　７８　ＰＦＣＯ”　［Ａ］滅ＪＬ後 成型　佃　紅Δ　回 レシチン　１．３６　１．７９　１．７９サフラワー油　１．５４　２．０２　 ２．２０グリセリン　１．２３　１．６２　１．２８ＰＦＣ０５３，８７？０． ７９　３９．５５ｐ）Ｉ　Ｏｓｍ　Ｗｉｓｅ　ＰＳＤ 滅菌前　８．８６　３１４　７．７８　２５１滅菌後　８．２５　３１４　６． ８５　３０９１　ペルフルオロクロロオクタン 実ｍ ｘマル’；ｇンＲＡｓ６−５４　ＰＦＤＣＯ”　［Ｂ］え１盈 社　■■　紅ｖ％　ｖｌｙ３− レシチン　１．５３　２．０２　２．０２サフラワー油　１．５１　１．９９− 　２．１６グリセリン　１．３０　１．７１　．１．３５ｐＨ’　Ｏｄｍ　Ｖｉ ｓｅ　’ＰＳＤ 滅菌前　８．８５　３．３４．、、、　９．２２　１８７滅菌後　８．５ｇ　３ ．２７　７．９８　１９９３　ペルフルオロジクロロオクタン（ｌ、８−ペルフ ルオロジクロロオクタン） 実１目」先 ｘ　７　／Ｌｌジｙ７ＲＡｓ６−５６　ＰＦＤＣＯ［Ｂコ滅ＪＬ後 社　弓　紅Δ　弓 レシチン　１．５３　２．０１　２．０１サフラワー油　１．４７　１．９３　 ２．１０グリセリン　１．２３　１．６２　１．２８ＰＦＤＣＯ寧　５３．９８ 　７０．９７　３９．６５京　異性体を含有する ｐＨＯｓｓ　Ｖｉｓｃ　ＰＳＤ 滅菌前　８．８０　２．８３　６．０５　１８４滅菌後　８．３５　２．７８　 ５．９３　１９６Ｌ立勇旦 エマルジｉ＋７ＲＡｓ９　１２　ＰＦＤＣＯ［Ｂコ１１天 社　１１　虹バ　ｄリ レシチン　３．０４　３．９８　４．３３サフラワー油　ｏ、ｏｏ　ｏ、ｏｏ　 ｏ、ｏ。
グリセリン　１．２３　１．６１　１．２８ＰＦＤＣＯ５３，６４７０，２６３ ９，２５ｐＨＯｓ＋＊　Ｖｉｓｅ　ＰＳＤ 滅菌前　８．６９　３３０　７．３３　１７４滅菌後　８．２０　３３６　７． ４６　２１３実ｌ■ｔｉ エマルジ１７ＲＡｓ９　１４　ＰＦＤＣＯ［Ｂコ滅」［麦 隨公　虹す　シΔ１　５へル シチン　０．３８　０．５０　０．５５サフラワー油　ｏ、ｏｏ　ｏ、ｏｏ　ｏ 、ｏ。
グリセリン　１．２５　１．６５　１．３１ＰＬＵＲＯＮＩＣ２，６７３，５１ ３，５１Ｐ　Ｆ　Ｄ　ＣＯ５３，８６７０，８７３９，５９ｐＨＯ３！ｌ　Ｖｉ ｓｅ　ＰＳＤ 滅菌前　８．３０　３０７　２１．７０　１８７滅菌後　？、７６　３２５　８ ．９５　３１１実ｌ己ＩＬ エマルジ１７ＲＡｓ９　１８　１　２　ＰＦＤＣＯ［Ｂコ滅１Ｌ改 社　虹１　１１　弓 レシチン　１．５１　１９７　１．９７サフラワー油　１．５０　１．９７　２ ．１４グリセリン　１，２６　１．６５　１．３１１、　２　ＰＦＤＣＯ本５３ ．３６　６９．９１　３９．０６木１．２　ペルフルオロジクロロオクタン、異 性体を含有するｐＨＯｓ間　Ｗｉｓｅ　ＰＳＤ 滅菌前　）、９６　３３６　６．９６　１７２滅菌後　６．９９　３３７　５． ６３　１９２実ＪＬ列」よ エマルジョンＲＡＳＩＯ−２８ＰＦＤＣＯ［８１滅」Ｌ及 収差　弓　シ個１　弱 レシチン　０．３８　０．５０　０．５０Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６８２，６７ ３，５０３，５０サフラワー油　ｏ、　ｏｏ　ｏ、　ｏｏ　ｏ、　ｏ。
グリセリン　１．２４　１．６４　１３０ＰＦＤＣＯ５４，１９７１，３２３９ ，８４ｐＨＯｓ＋ａ　Ｗｉｓｅ　ＰＳＤ 滅菌前　８．５９　３１４　１７．７０　２０１滅菌後　８．２３　３２２　９ ．３５　３４５実ｌは１１ エマルジョンＲＡＳＩＯ−３０ＰＦＤＣＯ［Ｂ］滅ＪＬ後 社　蛯す　１暢　ｄリ レシチン　２．５６　３．５０　３．５０サフラワー浦　０．００　０．００　 ０．００グリセリン　１．２９　１．６９　１．３４Ｐ　Ｆ　Ｄ　ＣＯＳ３．５ ９　７０．３６　３９Ｊ１ｐＨＯｓｍ　Ｖｉｓｅ　ＰＳＤ 滅菌前　８．９５　３２１　６．８１　２０２滅菌後　８．４２　３３３　８． ４５　２２７実ＪＬＬＬ立 収公　１ｗ％　Ｖ１ｖｌｙ３ レシチン　１．６１　２．０９　２．０９サフラワー油　１．５３　１．９９　 ２．１６ＰＦＤＣＯ５４，１０７０，３１４０，１８ｐＨＯｓ＋ｍ　Ｖｉｓｃ　 ＰＳＤ 滅菌前　８．６５　傘　＊２６゜ 滅菌後　７．８６　＊　４　２５７ 幸グリセリンを含有しないエマルジョンでは評価しなかった各エマルジョン（Ａ −Ｇ）中のレシチン、サフラワー油、およびペルフルオロクロロエーテル（Ｐ　 Ｆ　ＣＥ）の量ハ、レシチン２．００±０．０５ｗ／ｖ％、サフラワー油２．０ ０±０．０５ｗ／ｖ％、およびＰＦＣＥ　４０±２　ｖ　／　ｖ％とする。エマ ルジョンＡ〜Ｇ中のペルフルオロクロロエーテルを、フルオロクロロエーテル前 駆物質の液相直接フッ素化により合成した。炭酸すＩ−ＩＪウム１水和物の５％ 水溶液で、組成物のｐＨを７．５〜９．０に調節し、そして１２１℃で１５分間 滅菌した。各エマルジョンは再生可能であり、そして熱滅菌に対して安定である 。
ベルフルオロクロロエーテルエマルジョン　［Ｂ］６ペルフルオロービスークロ ロプチルエーテル（ＰＦＢＣＢＥ）ＣＩ−ＣａＦｓ−０−ＣａＦａ−ＣＩ ｂＣＪＦｓ−０−ＣＩＦａ−０−Ｃ２Ｆａ−ＣＩ’　ＣａＦ＋ｚ−０−Ｃ２Ｆｎ −０−ＣＩＦ４−ＣＩ（以下余白） ｐＨＯｓｓ　Ｗｉｓｅ　ＰＳＤ エマルジョンＡ 滅菌前　８．６９　３１３　８．６５　２２０滅菌後　８．０９　３１６　７． ９８　２３６エマルジヨンＢ 滅菌前　８．４５　３４８　１０．５　２１３滅菌後　７．６５　３４６　９． ８７　２１５エマルシコンＣ 滅菌前　８．８５　３３９　９．０２　２０１滅菌後　８．３３　３３４　１１ ．１３　２１６エマルジヨンＤ 滅菌前　８．８２　３２９　８．９０　２１６滅菌後　８．３６　３３０　８． ４５　２３２エマルジヨンＥ 滅菌前　８．７１　３４２　１１．３　２４５滅菌後　８．０３　３４３　１０ ．９　２６６エマルジヨンＦ 滅菌前　８．１０　３２４　５．８１　２６４滅菌後　？、５９　３１９　５． ９０　２６４エマルジヨンＧ 滅菌前　８．２８　３２７　７．５０　２６６滅菌後　７；　７７　３２０　７ ．３１　２７３ヒト循環でのモデルの安定性に関して、エマルジヨンＡ。
Ｂ、およびＥを、乳酸加リンガー溶液中、ヒト血清アルブミン５％溶液とｌ：ｌ で混合した。３７℃で４日間、この媒質中で１置した後の平均粒度分布は、実施 例Ａでは２８９ナノメートル、実施例Ｂでは２６５ナノメートル、そして実施例 Ｅでは２６３ナノメートルであった。さらにエマルジョンは、この条件化では明 らかに安定である。
支立五上１ ２つのグループの２００〜２５０ｇの雄のアルピノ５ｐｒａｑｕｅ　Ｄａｖｌｅ ｙラットに、エマルジョンＣ（実施例１１）をｌｃｃ／分の速度で静脈注入し、 全用量は１０ｃｃ／ｋｇ（４０匹の動物）または２０ｃｃ／ｋｇ（２０匹の動物 ）とした。注入後２日、１６日、３０日、および６０日で各グループの４分の１ をサンプルとして犠牲にした。各動物の肝臓、肺、ひ臓、および骨髄を分析する ことにより、ペルフルオロ−ビス−クロロブチルエーテル（ＰＦＢＣＢＥ）のク リアランスを測定した。組織をＴｉｓｓｕｅｍｉｚｅｒですりつぶし、有機溶媒 （例えば、クロロホルム、四塩化炭素、またはトリフルオロ−トリクロロエタン ）で抽出し、そしてガスクロマトグラフィで分析した。
図！は、注入後の各時点における、前記４種の器官の各々に残っているＰＦＢＣ ＢＨの用量平均パーセントを示す。トータル１０ｃｃ／ｋｇのＰＦＢＣＢＥを投 与したラットでは、６０日でペルフルオロ炭素の殆ど全てが大部分の組織を浄化 し、そして明らかに、２０ｃｃ／ｋｇのＰＦＢＣＢＥを投与したラットでは除去 の過程にある。つまり、ＰＦＢＣＢＥエマルジョンは容認できる速度で体を浄化 する。
ここまでに本発明の種々の実施態様を説明してきたが、他の実施態様もまた、本 発明の範囲内において存在することは明らかである。従って、本発明の範囲は、 ここまでに実施例として提供した特定の実施態様よりもむしろ、請求の範囲によ って定義されることが理解されるべきである。
補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年り月！刊宛

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. １．７〜９個の炭素原子を有する非環式クロロフルオロ化学物質を含有する、エ マルジョン。
  2. ２．前記クロロフルオロ化学物質が、約６０体積％までの量で存在する、請求項 １に記載のエマルジョン。
  3. ３．前記クロロフルオロ化学物質が、約１０体積％〜約５０体積％の量で存在す る、請求項１に記載のエマルジョン。
  4. ４．前記クロロフルオロ化学物質が、約２５体積％〜約４０体積％の量で存在す る、請求項３に記載のエマルジョン。
  5. ５．前記非環式クロロフルオロ化学物質が８個の炭素原子を有する、請求項１か ら４のいずれかに記載のエマルジョン。
  6. ６．前記非環式クロロフルオロ化学物質が二塩素置換された、請求項５に記載の エマルジョン。
  7. ７．前記非環式クロロフルオロ化学物質が１．８−ベルフルオロジクロロオクタ ンである、請求項６に記載のエマルジョン。
  8. ８．７〜１０個の炭素原子を有する非環式ペルフルオロクロロエーテルを含有す る、エマルジョン。
  9. ９．前記クロロフルオロ化学物質が、約６０体積％までの量で存在する、請求項 ８に記載のエマルジョン。
  10. １０．前記クロロフルオロ化学物質が、約１０体積％〜約５０体積％の量で存在 する、請求項８に記載のエマルジョン。
  11. １１．前記クロロフルオロ化学物質が、約２５体積％〜約４０体積％の量で存在 する、請求項１０に記載のエマルジョン。
  12. １２．前記ベルフルオロクロロエーテルが７〜９個の炭素原子を有する、請求項 １１に記載のエマルジョン。
  13. １３．前記ベルフルオロクロロエーテルが、７〜１０個の炭素原子、１〜４個の エーテル酸素原子、および１級炭素原子と結合した少なくとも１つの塩素原子を 有する過ハロゲン化したフルオロクロロエーテル化合物より選択される１種また は混合物からなる、または本質的になる、請求項１１に記載のエマルジョン。
  14. １４．前記ベルフルオロクロロエーテルが、以下の式によって表される、請求項 ８に記載のエマルジョン：ＣＩ−Ｒｆ−（ＯＲｆ′）ｎ−ＯＲｆ′′−Ｘ　Ｉこ こで、ＲｆおよびＲｆ′′は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ９の直鎖ベルフルオ ロルキレン、分枝が任意に１つまたは２つのエーテル酸素原子を含有しかつ任意 に１級塩素を含有する分枝ベルフルオロアルキレン、および、未置換、置換基が 任意に１級塩素を含有する、ペルフルオロアルキル置換、ベルフルオロアルコキ シ置換、またはベルフルオロアルキレン置換のベルフルオロシクロアルキレンか らなる群より選択される；各Ｒｆ′は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖ベルフルオ ロアルキレン、分枝が任意に１級塩素を含有する分枝ベルフルオロアルキレン、 および、置換基が任意に１級塩素を含有する、置換、ベルフルオロアルキル置換 、ベルフルオロアルコキシ置換、またはベルフルオロアルキレン置換のベルフル オロシクロアルキレンからなる群より選択される；Ｘはフッ素および１級塩素か らなる群より選択される；ｎは０〜３の整数であり；該ベルフルオロクロロエー テル中のエーテル酸素原子の総数が１〜４個であり、炭素原子の総数が７〜１０ 個である。
  15. １５．前記各ベルフルオロクロロエーテル中の炭素原子の総数が７〜９個である 、請求項１４に記載のエマルジョン。
  16. １６．前記ペルフルオロクロロエーテルが、ペルフルオロービス−クロロブチル エーテル、Ｃ４Ｆ９−Ｏ−Ｃ２Ｆ４−Ｏ−Ｃ２Ｆ４−Ｃ１、およびＣ６Ｆ１３− Ｏ−Ｃ２Ｆ４−Ｏ−Ｃ２Ｆ４−Ｃ１からなる群より選択される、請求項１４に記 載のエマルジョン。
  17. １７．前記ベルフルオロクロロエーテルが、ベルフルオロービス−クロロブチル エーテルおよびＣ４Ｆ９−Ｏ−Ｃ２Ｆ４−Ｏ−Ｃ２Ｆ４−Ｃ１からなる群より選 択される、請求項１５に記載のエマルジョン。
  18. １８．界面活性剤をさらに含有する、請求項１から４、または請求項８から１７ のいずれかに記載のエマルジョン。
  19. １９．前記界面活性剤が、生理的に受容可能である界面活性剤である、請求項１ ８に記載のエマルジョン。
  20. ２０．前記界面活性剤がレシチンである、請求項１９に記載のエマルジョン。
  21. ２１．実質的に表面活性でなく、そして有意に水溶性ではない油をさらに含有す る、請求項２０に記載のエマルジョン。
  22. ２２．前記油が生理的に受容可能な油である、請求項２１に記載のエマルジョン 。
  23. ２３．前記油が、サフラワー油および大豆油からなる群より選択される、請求項 ２２に記載のエマルジョン。
  24. ２４．等張剤、浸透圧制御剤、血清増量剤、および酸化防止剤からなる群より選 択される、少なくとも１種の化合物をさらに含有する、請求項１、請求項８また は請求項１２のいずれかに記載のエマルジョン。
  25. ２５．請求項１から２４のいずれか１つに記載のエマルジョンを、ある量で含有 する人工血液であって、該量が、ヒトにおける酸素輸送および供給に対して治療 上効果的である、人工血液。
  26. ２６．冠動脈血管形成術の逆効果を最小限にするための組成物であって、請求項 １から２４のいずれか１つに記載のエマルジョンを、治療上効果的な量で含有す る、組成物。
  27. ２７．請求項１から２４のいずれか１つに記載のエマルジョンをある量で含有す る、生物学的画像のための造影剤であって、該量が、Ｘ線、超音波、コンピュー タ連動断層撮影、核磁気共鳴、１９Ｆ−磁気共鳴画像または陽子射出断層撮影に よる画像に対して治療上効果的である、造影剤。
  28. ２８．癌放射線治療および化学療法の効果を高めるための組成物であって、請求 項１から２４のいずれか１つに記載のエマルジョンを、治療上効果的な量で含有 する、組成物。
  29. ２９．器官を保存するための組成物であって、請求項１から２４のいずれか１つ に記載のエマルジョンを、保存するのに効果的な量で含有する、組成物。
  30. ３０．心臓発作、脳卒中、および血管閉塞を治療するための組成物であって、請 求項１から２４のいずれか１つに記載のエマルジョンを、治療上効果的な量で含 有する、組成物。
  31. ３１．生物体またはそれらの細胞成分の酸素要求量を維持するための方法であっ て、請求項２５に記載のエマルジョンを、治療上受容可能な方法で患者に投与す る工程を包含する、方法。
  32. ３２．カテーテルの中央管腔を通じて、請求項２６に記載のエマルジョンを灌流 することにより、冠動脈バルーン血管形成術の逆効果を最小限にする、方法。
  33. ３３．癌放射線治療および化学療法の効果を高めるための方法であって、請求項 ２８に記載のエマルジョンを、治療上受容可能な方法で患者に投与する工程を包 含する、方法。
  34. ３４．請求項２９に記載のエマルジョンを灌流することにより器官を保存する、 方法。
  35. ３５．内部器官および血流の生物学的画像を得るための方法であって、請求項２ ７に記載の造影剤と、Ｘ線、コンピュータ連動断層撮影、超音波、磁気共鳴画像 、１９Ｆ−磁気共鳴画像、または陽子射出断層撮影とを組み合わせて用いる、方 法。
  36. ３６．心臓発作、脳卒中、および血管閉塞を治療するための方法であって、請求 項３０に記載のエマルジョンを、治療上受容可能な方法で患者に投与する工程を 包含する、方法。
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