JP3504264B2 - エマルジョン含有の，高度にフッ素化した塩素置換有機化合物，およびそれらを合成しそして使用する方法 - Google Patents

エマルジョン含有の，高度にフッ素化した塩素置換有機化合物，およびそれらを合成しそして使用する方法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、７〜９個の炭素原子を有し、高度にフッ素
化した塩素置換非環式有機化合物を含有する組成物に関
し、および、それらの化合物を合成しそして使用する方
法に関する。特に、本発明は、上記高度にフッ素化した
塩素置換有機化合物を含有するエマルジョンに関する。
本発明はまた、７〜10個の炭素原子、好ましくは７〜９
個の炭素原子を有する非環式ペルフルオロクロロエーテ
ルを含有するエマルジョンに関する。これらの新規なエ
マルジョンは、種々の医療および酸素輸送に利用され
る。これらは特に、種々の生物学的画像理学療法（例え
ば核磁気共鳴、19F磁気共鳴画像、超音波、Ｘ線、コン
ピュータ連動断層撮影、および陽子射出断層撮影）に対
しては造影剤として、心臓発作、脳卒中、および他の血
管閉塞症の治療においては酸素輸送剤または「人工血
液」として、冠動脈血管形成術、および癌の放射線治療
および化学療法に対しては補助薬（adjuvants）とし
て、医療上有用である。
発明の背景 高度にフッ素化した有機化合物、および特にペルフル
オロ炭素化合物は、共に安定で化学的に不活性であるこ
とは周知である。最近20年の間に、生物学的システムに
このような化合物を用いることに大きな関心が集まって
きている。なぜなら、この化合物が大量の酸素を溶解
し、そして輸送する能力があるからである。この性質
は、心臓発作、脳卒中、および他の血管閉塞症の治療に
おいては造影剤、酸素輸送剤、または「人工血液」とし
て、冠動脈血管形成術、および癌の放射線治療および化
学療法に対しては補助薬として、これらの化合物を潜在
的に有用なものとしている。
高度にフッ素化した有機化合物の中で、上記の利用に
有用であると考えられる化合物は、ペルフルオロ炭素化
合物（例えば、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロイ
ンダン、ペルフルオロトリメチルビシクロ［3.3.1］ノ
ナン、ペルフルオロメチルアダマンタン、ペルフルオロ
ジメチルアダマンタン、およびペルフルオロ−2,2,4,4
−テトラメチルペンタン）;9〜12個の炭素原子を有する
ペルフルオロアミン（例えば、ペルフルオロトリプロピ
ルアミン、ペルフルオロトリブチルアミン、ペルフルオ
ロ−１−アザ三環式アミン）；ブロモフルオロ炭素化合
物（例えば、ペルフルオロオクチルブロマイドおよびペ
ルフルオロオクチルジブロマイド）;F−４−メチルオク
タヒドロキノリジジン、および塩素化ポリフルオロ環式
エーテルを含むペルフルオロエーテルである。このよう
な化合物は、例えば、米国特許第3,962,439号、第3,49
3,581号、第4,110,474号、第4,186,253号、第4,187,252
号、第4,252,827号、第4,423,077号、第4,443,480号、
第4,534,978号、第4,686,024号、第4,865,836号、第4,8
66,096号および第4,868,318号、欧州特許出願第80716号
および第158,996号、英国特許明細書第1,549,038号、お
よびドイツ公開番号第2,650,586号に記載されている。
静脈内で使用する場合、高度にフッ素化した有機化合
物はエマルジョンとして分散しなければならない。例え
ば、L.C.Clark,Jr.らの「脈管内のガス輸送のための、
過フッ素化溶媒のエマルジョン」Fed.Proc.,34（６）,p
p.1468〜77（1975）;K.Yokoyamaらの「酸素キャリアー
としての、過フッ素化物の化学的エマルジョン」Artif.
Organs（Cleve）,8（１）,pp.34〜40（1984）；およ
び、米国特許第4,110,474号および第4,187,252号を参
照。ニートな（neat）、高度にフッ素化した有機化合物
は血液と混和しない。
このようなエマルジョンは、高度にフッ素化した有機
化合物を、所望する酸素輸送のレベルにおいて効果的で
あるのに十分な高濃度に含有するだけでなく、滅菌、好
ましくは加熱滅菌が可能なことにより、流体または非凍
結状態で長時間の安定性を有し、血液の流れの中で十分
長時間にわたって有効量の酸素の供給を持続し、そして
さらに、身体部分や器官中の毒性およびその停留を避け
るために、十分迅速に身体から除去されなければならな
い。
発明の要旨 本発明は、７〜９個の炭素原子を有し、高度にフッ素
化した塩素置換非環式有機化合物を含有する新規な組成
物に関し、および、それらの化合物を合成しそして使用
する方法に関する。特に、本発明は、上記新規な高度に
フッ素化した塩素置換有機化合物を含有するエマルジョ
ンに関する。
本発明のエマルジョンは、種々の酸素輸送への適用に
おいて有用である。これらは特に、医療用途において有
用であり、例えば、種々の生物学的画像理学療法（核磁
気共鳴、超音波、19F磁気共鳴画像、Ｘ線、コンピュー
タ連動断層撮影、および陽子射出断層撮影を含む）に対
しては造影剤として、心臓発作、脳卒中、および他の血
管閉塞症の治療においては酸素輸送剤または「人工血
液」として、冠動脈血管形成術、および癌の放射線およ
び化学療法に対しては補助薬として利用されるのが有用
である。
図面の簡単な説明 図１は、注入後２日、16日、30日および60日におけ
る、組織に残存するPFBCBEの用量パーセントを示す。
発明の詳細な説明 ここに記載される発明がさらに十分理解され得るため
に、以下に詳細な説明を述べる。
本発明は、種々の高度にフッ素化した、塩素置換有機
化合物（「クロロフルオロ化学物質」）に関する。これ
らの化合物、特にこれらの化合物を含有するエマルジョ
ンは、種々の医療および酸素輸送に利用するのに有用で
ある。本発明の高度にフッ素化した塩素置換有機化合物
は、７〜９個の炭素原子を含有し、非環式であり、そし
て例えば高度にフッ素化したクロロ化学物質、特にクロ
ロペルフルオロ化学物質（ペルフルオロクロロエーテル
を含む）、および、高度にフッ素化したブロモクロロ化
学物質、特にブロモクロロペルフルオロ化学物質を含
む。好ましくは、ペルフルオロクロロ化学物質である。
本発明の化合物は、典型的には、トータルで１〜３個
の塩素または臭素置換基を含有し、少なくとも１つが塩
素である。好ましくは塩素置換基だけが存在する。より
好ましくは、本発明の化合物は２個の塩素置換基を有す
る。
上記塩素および臭素置換基は、原則として化合物中の
どの炭素にも位置し得るが、１つ以上のこのような置換
基があるときは、異なる炭素上に位置する（つまりジェ
ミナル（geminal）でない）のが好ましい。本発明で最
も好ましいクロロフルオロ化学物質としては、1,8−ペ
ルフルオロジクロロオクタンであり、塩素置換基が炭素
鎖の両末端に位置している。この化合物の１つの合成ル
ートは、A.Y.Zapevalovらの「酸素含有の有機フッ素化
合物VI、トリフルオロメチル基を有するポリフッ素化ケ
トンの合成および反応」Journal of Organic Chemistry
of the USSR,14,pp.239〜242（1978年７月）に記載さ
れている。
本発明は、７〜９個の炭素原子を有する、Ｎ−,O−，
およびＳ−含有の、高度にフッ素化した塩素置換非環式
有機化合物もまた意図する。例えば、３級アミン、エー
テル、またはスルホンが用いられ得る。本発明の高度に
フッ素化した塩素置換有機化合物は、いずれも互いに混
合され得、または、他の周知の高度にフッ素化した有機
化合物と混合され得、そして本発明のエマルジョンとし
て用いられ得ることが理解されるべきである。。
本発明における高度にフッ素化した塩素置換有機化合
物は、７〜９個の炭素原子を有する非環式の直鎖または
分枝鎖化合物であり、好ましくは飽和脂肪族化合物であ
る。８個の炭素原子を有する化合物が好ましい。８個の
炭素原子を有する二塩素置換の有機化合物、例えばペル
フルオロジクロロオクタンおよびペルフルオロ−ビス−
クロロブチルエーテルがより好ましい。本発明に従う最
も好ましい化合物は、1,8−ペルフルオロジクロロオク
タン（「PFDCO」）である。
加えて、本発明は、７〜10個の炭素原子を有するペル
フルオロクロロエーテルもまた意図し、そしてより好ま
しくは、７〜９個の炭素原子を有するペルフルオロクロ
ロエーテルを意図する。本発明の範囲内で意図されるペ
ルフルオロクロロエーテルは以下を含む：［Cl−（C
F2）４−Ｏ−］2CF2,［Cl−（CF2）３−Ｏ−］2CFCF3,
［Cl−C2F4−Ｏ−C2F4−Ｏ−］2CF2,（C4F9−Ｏ−）2CF
CF2−Cl,C5F11−Ｏ−CF（CF2−Cl）2,［（Cl−CF2）2CF
−Ｏ−］2CF−Ｏ］2CF2,C4F9−Ｏ−Ｃ（CF2−Cl）3,Cl
−CF2C（CF3）2CF2−Ｏ−（CF2）４−Cl,Cl−C2F4−Ｏ
−CF（CF3）CF（CF3）−Ｏ−C2F4−Cl,C8F17−Ｏ−CF2
−Cl,C5F11−Ｏ−（CF2）５−Cl,CF3−Ｏ−（CF2）８−
Cl,Cl−C2F4−Ｏ−（CF2）４−Ｏ−C2F4−Cl,Cl−（CF2
CF2−Ｏ−）3C2F4−Cl,（CF3）3C−Ｏ−（CF2）５−Cl,
C4F9−Ｏ−CF2CF（CF2−Cl）−Ｏ−CF3,C4F9−Ｏ−C2F4
−Ｏ−C2F4−Cl,C6F13−Ｏ−C2F4−Ｏ−C2F4−Cl、およ
びペルフルオロ−ビス−クロロブチルエーテル。好まし
くは、C4F9−Ｏ−C2F4−Ｏ−C2F4−Cl,C6F13−Ｏ−C2F4
−Ｏ−C2F4−Clおよびペルフルオロ−ビス−クロロブチ
ルエーテル、最も好ましくはペルフルオロ−ビス−クロ
ロブチルエーテルである。
本発明において有用なペルフルオロクロロエーテルを
合成するため、クロロエーテルまたはフルオロクロロエ
ーテル前駆物質をフッ素化するいくつかの方法がある。
上記前駆物質として例えば、ビス−クロロブチルエーテ
ル、ブトキシエトキシエチルクロライド、およびヘキシ
ルオキシエトキシエチルクロライドが市販で入手可能で
あり、または当業者によって容易に合成され得る。
米国特許第4,755,567号、第4,859,747号、第5,093,43
2号、およびPCT出願国際公開第90/06296号に記載される
ように、固相または液相での直接フッ素化が好ましい。
クロロエーテルまたはフルオロクロロエーテル前駆物質
の直接フッ素化は、適度な温度、または室温付近、例え
ば−20℃〜＋50℃で、化学量論的に過剰のフッ素ガスを
用いて達成され得る。好ましくは、このフッ素ガスは窒
素のような不活性ガスで希釈され、純粋なフッ素ガスの
汚染を最小限にし、または防止し、そして上記前駆物質
とフッ素の初期接触により発生する熱量をコントロール
する。フッ素化は酸素および水が存在しない環境で実行
され得、そして、生成するフッ化水素副産物に対する固
体微粒子捕そく剤、例えばフッ化ナトリウムの存在下で
行われ得る。
フッ化水素捕そく剤の非存在下における、液相での直
接フッ素化が好ましい。フルオロクロロエーテル前駆物
質は、フルオロ炭素またはフルオロクロロ炭素液体のよ
うな不活性な液体中に分散される。反応は、ある温度
で、そして副成するフッ化水素を揮発させ、およびフッ
素化の領域からそれを取り除くのに十分な不活性ガスの
流速を伴って行われる。例えば、PCT出願国際公開第90/
06296号を参照。
静脈内で使用するためには、本発明における高度にフ
ッ素化した塩素置換有機化合物は、エマルジョンとして
分散される。上記エマルジョンは、そのクロロ含有化合
物を約60体積％まで含有し得る。好ましくは、本発明の
エマルジョンは、この高度にフッ素化した塩素置換有機
化合物を約10体積％から約50体積％まで含有する。最も
好ましくは、本発明のクロロフルオロ化学物質を約25体
積％から約40体積％まで含有するエマルジョンが用いら
れる。
本発明のエマルジョンは、従来の手段および方法を用
いて合成され、そして、周知の高度にフッ素化した有機
化合物のエマルジョンと共通の成分を含有する。本発明
のエマルジョンに有用な界面活性剤としては、公知のア
ニオン性、カチオン性、非イオン性、および両性イオン
性界面活性剤のいずれでもあり得る。好ましくはアルキ
ルまたはアリール化合物のような非イオン性界面活性剤
であり、それらの親水性部分は、ポリオキシエチレン
鎖、糖分子、ポリアルコール誘導体、または他の親水性
基（例えば、プルロニックＦ−68またはＦ−108のよう
な商品名「プルロニック」（Pluronic）として販売され
ているポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン
酸化物、または、両性イオン性界面活性剤のBASF Wyand
otte配合物のいずれか）からなる。フッ素化した界面活
性剤、例えばATSURF F−31（ICI,Wilmington,DE）も
また、本発明のエマルジョン中で用いられ得る。例え
ば、Riessらの「生体内利用するためのフルオロ炭素お
よび界面活性剤の設計、合成、および評価 新規なペル
フルオロアルキル化したポリヒドロキシル化界面活性
剤」Artif.Cells Artif.Organs,16,pp.421〜30（1988）
を参照。また当然のことであるが、本発明のエマルジョ
ンにおいては、これらの界面活性剤が組み合わせて用い
られ得る。さらに、化合物のうち１種またはそれ以上が
界面活性剤ではないが、組み合わせると界面活性剤とし
て作用する化合物の混合物もまた、本発明エマルジョン
の界面活性剤成分として有効に使用され得る。
好ましくは、本発明のエマルジョン中に用いられる界
面活性剤は、生理的に受容可能であり、例えば以下の１
種またはそれ以上が選択され得る：卵および大豆のホス
ファチド、レシチン、およびオレイン酸ナトリウムのよ
うなオレイン酸のアルカリ塩。より好ましくはレシチン
である。本発明のエマルジョン中で用いられる個々の界
面活性剤の量は、そのエマルジョン中の他の成分の量お
よび性質に依存し、典型的には、エマルジョン全量に対
して約0.5重量％と10重量％との間の界面活性剤を使用
する。さらに好ましくは、約１重量％から約４重量％使
用する。
本発明のエマルジョンはまた、実質的に表面活性でな
く、そして有意に水溶性ではない油を含有し得る。上記
油としては例えば、欧州特許第231,091号、国際公開第8
9/10118号、および米国特許第4,866,096号に記載され
る。これらは、液体脂肪油、炭化水素、脂肪酸とモノ水
酸基アルコールとのモノエステルのようなワックス、長
鎖エーテル、ジグリセリド、トリグリセリド、シリコー
ン油、およびニトリルを含む。これらのクラスで有用な
油としては、オレイン酸パルミトイル（palmitoyl olea
te）、オクチルニトリル、ドデシルニトリル、大豆油、
サフラワー油、鉱油、ヘキサデカン、およびC12〜C18の
炭素鎖を有するジグリセリドおよびトリグリセリドがあ
る。当然のことながら、トリグリセリド、および／また
は、脂肪酸組成物においてトリグリセリドと類似する油
のいずれの混合物も用いられ得る。これらの油は、本発
明のエマルジョンおよび方法において、単独で、または
種々組み合わせて用いられ得る。本発明のエマルジョン
が医療に用いられるならば、その油またはそれを組み合
わせたものは、当然生理的に受容可能でなければならな
い。この点においては、大豆油およびサフラワー油のよ
うな、生理的に受容可能な液体脂肪油が好ましい。
本発明のエマルジョン中に油または混合油が存在する
ならば、その油の量は、エマルジョンの他の成分の濃度
および性質に依存して、広い範囲の濃度にわたって変化
し得、主に、エマルジョン中の高度にフッ素化した塩素
置換有機化合物成分の特性に依存する。指定のいかなる
成分に対しても受容可能なエマルジョンを合成するため
の、実際の油の濃度は、本発明で教示するように、種々
の油の濃度でエマルジョンを調製する簡単な技術を用い
て容易に決定される。この教示の範囲内では、典型的に
は約0.5w/v％と20w/v％との間で、油または油の混合物
が用いられる。
高度にフッ素化した塩素置換有機化合物、油、界面活
性剤、および水の他に、本発明のエマルジョンは、「人
工血液」または代用血液、酸素輸送剤、または造影剤に
従来より用いられている他の成分もまた含有し得る。例
えば、本発明のエマルジョンは通常、エマルジョンの浸
透圧をほぼ血液の浸透圧に調節するため、等張剤（典型
剤には、グルコース、マンノースおよびフルクトースの
ような糖）、グリセリン、または他のポリヒドリックア
ルコールもまた含有する。浸透性（osmolarity）はま
た、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化マグネ
シウムなどの緩衝液により滅菌後に調節され得、赤血球
が損傷する可能性を減少させる。例えば、約１重量％と
2.5重量％（エマルジョンに対して）との間で、この試
剤が用いられる。しかしながら、それ以外の量、および
その他の浸透圧制御剤（例えばタイロード溶液）も同様
に用いられ得る。さらに、これらのエマルジョンは0.9
％食塩水、乳酸加リンガー溶液、および、エマルジョン
粒子の大きさおよび安定性に逆効果をもたらさない血清
および血清産物と混合され得る。本発明のエマルジョン
は、浸透剤（例えば、デキストランまたはヒドロキシル
エチル−デンプン（HES））、および酸化防止剤のよう
な他の成分もまた含有し得る。
本発明で最も好ましいエマルジョンとは、クロロフル
オロ化学物質がPFDCOであり、界面活性剤が卵黄レシチ
ンであり、そして存在するならば油がサフラワー油であ
る。典型的にはグリセリンが、等張性を調節するために
エマルジョンに加えられる。本発明の最も好ましいエマ
ルジョンにおいて、PFDCOが約40体積％存在し、レシチ
ンがエマルジョンの約2.0w/v％、およびサフラワー油が
存在するならば、エマルジョンの約2.0w/v％存在する。
上記のように、本発明における高度にフッ素化した塩
素置換有機化合物を含有するエマルジョンは、造影剤と
して有用である。これらのエマルジョンは、水素が存在
しないので、種々の生物学的画像理学療法（例えば、核
磁気共鳴、超音波、Ｘ線、コンピュータ連動断層撮影、
および陽子射出断層撮影）によって、隣接部分と区別さ
れ得る選択された身体部分でシグナルの空隙をつくる。
さらに、本発明の化合物およびそれらのエマルジョンは
造影剤として有用であり、19F−MRIの直接的な画像に有
用である。
本発明のエマルジョンが造影剤として用いられる場
合、このエマルジョンは、エマルジョンが１つまたはそ
れ以上の身体の所望部分に明瞭ではっきりした影をつく
り得るのに必要な度合で、例えば、ボーラス、経口、皮
下、腹腔内、鞘内、または医療上承認された他の投与方
法（例えばカテーテル法）によって投与され得る。
本発明のエマルジョンはまた、人工血液として用いら
れ得、そして、血液損失または血液の酸素欠乏に苦しむ
動物またはヒトの静脈内に注入され得る。従って、本発
明のエマルジョンはまた、生物体またはそれらの細胞成
分（例えば細胞株）の酸素要求量を維持するためにも用
いられ得る。このような動物およびヒトの人工血液とし
ての利用の他に、これらのエマルジョンは、臓器移植の
ように長期間体外にある内部器官を保存するための灌流
液として用いられ得る。
高度にフッ素化した有機化合物を含有するエマルジョ
ンが、ヒトまたは動物の体外で器官を保存するのに有用
であることを示す刊行物は、Kawamuraらの「すい臓を保
存するための、新規で簡単な２層（Euro−Collinsの溶
液／ペルフルオロ化学物質）冷蔵方法」Transplantatio
n Proc.,21,pp.1376〜77（1989）;SegelおよびEnsunsa
の「アルブミンは、ペルフルオロ化学物質で灌流した心
臓の安定性および寿命を改良する」Am.J.Physiol.,254,
pp.H1105〜12（1988）;Segelらの「Flusol−43または赤
血球の中膜（media）を用いた、生きたウサギの心臓の
長期間の支持」Am.J.Physiol.,252,pp.H349〜59（198
7）;SegelおよびRendigの「ペルフルオロ化学物質エマ
ルジョンFluosol−43による、単離した生きたラットの
心臓の灌流」Am.J.Physiol.,242,pp.H485〜89（1982）
を含む。本発明のクロロフルオロ化学物質およびそのエ
マルジョンも同様に有用である。
高度にフッ素化した有機化合物の酸素運搬能力は、癌
放射線治療および化学療法の効果を高めるエマルジョン
として分散した場合、冠動脈バルーン血管形成術（coro
nary balloon angioplasty）において、そして心臓発
作、脳卒中、および他の血管閉塞症の治療において、こ
れら自身が有用なものとなる。癌放射線治療および化学
療法の効果を高める上記エマルジョンの有用性を示す刊
行物としては、TeicherおよびRoseの「マウスの放射線
治療補助薬としての、酸素運搬性ペルフルオロ化学物質
エマルジョン」Cancer Res.,44,pp.4285〜88（1984）;T
eicherおよびRoseの「ルイスラットの肺癌成長がペルフ
ルオロ化学物質エマルジョンFluosol−DAによって遅く
なることに関する、用量およびスケジュールの効果」In
t.J.Radiation Oncology Biol.Phys.,12,pp.1311〜13
（1986）;Rockwellらの「ペルフルオロ化学物質エマル
ジョンの存在下および非存在下での照射に対する、マウ
スの腫瘍および正常細胞の反応」Int.J.Radiation Onco
logy Biol.Phys.,12,pp.1315〜18（1986）;Teicherおよ
びRoseの「ペルフルオロ化学物質エマルジョンは腫瘍の
放射線感受性を増加させ得る」Science,223,pp.934〜36
（1984）;Teicherらの「マウスにおけるブレオマイシン
の細胞毒性および抗腫瘍活性に関する、種々の酸素化条
件およびFluosol−DAの効果」J.Natl.Cancer Inst.,80,
pp.599〜603（1988）を含む。本発明のクロロフルオロ
化学物質およびそのエマルジョンも同様に有用である。
冠動脈バルーン血管形成術に対する逆効果を最小限に
するための、高度にフッ素化した有機化合物を含有する
エマルジョンの有用性を示す刊行物としては、Virmani
らの「バルーン冠動脈閉塞によって生じた一過性虚血時
における、ペルフルオロ化学物質の注入による心筋の保
護」Am.Heart J.,116,pp.421〜31（1988）;Jaffeらの
「酸素化Fluosol DA 20％の遠位経カテーテル冠動脈灌
流による、経皮的冠動脈内腔拡張術における左心室拍出
画分の維持」Am.Heart J.,115,pp.1156〜64（1988）;Cl
emanらの「経皮的冠動脈内腔拡張術における、酸素化Fl
uosol DA 20％の経カテーテル注入による虚血予防」Cir
culation,74,pp.555〜62（1986）;Andersonらの「経皮
的冠動脈内腔拡張術における遠位冠状動脈灌流」Am.Hea
rt J.,110,pp.720〜26（1984）を含む。本発明のクロロ
フルオロ化学物質およびそのエマルジョンも同様に有用
である。
心臓発作、脳卒中、おおび血管閉塞を治療するため
の、高度にフッ素化した有機化合物を含有するエマルジ
ョンの有用性を示す刊行物としては、Peerlessらの「Fl
uosolによる脳虚血の変異」Stroke,16,pp.38〜43（198
5）;Osterholmらの「酸素化フルオロ炭素エマルジョン
での脳室クモ膜下の灌流による、重大な脳虚血の治療」
Neurosurg.,13.pp.381〜87（1983）;Peerlessらの「急
性脳虚血におけるFluosol−DAの保護効果」Stroke,12,p
p.558〜63（1981）;Formanらの「再灌流（reperfusio
n）したイヌの標本における、冠動脈内のペルフルオロ
化学物質による梗塞サイズの減少」Circulation,71,pp.
1060〜68（1985）を含む。本発明のクロロフルオロ化学
物質およびそのエマルジョンも同様に有用である。
本発明のエマルジョンは、高度にフッ素化した成分
（不連続相）を、水相（連続相）および界面活性剤と従
来の方法で混合することによって調製され得る。また、
本発明のエマルジョンは、水相を適切な界面活性剤と混
合することによって調製され得、そして任意で、浸透
剤、緩衝剤、所望なら電解液、他の乳化剤、付加（addi
tional）酸化防止剤などを混合して水に分散させる。次
いで、高度にフッ素化した成分が上記水性分散物に混合
され得、本発明のエマルジョンが提供される。
本発明のエマルジョンはまた、水性分散物を１つまた
はそれ以上の適切な界面活性剤と前段階的に混合するこ
とによって調製され得、そして任意で、人工血液に用い
る公知の他の成分（例えば浸透剤など）と混合し得る。
次いで、油が存在するならば、油が上記水分散物にあら
かじめ決められた速度で混合され得る。次いで、高度に
フッ素化した成分を、あらかじめ決められた速度で混合
し得ることにより、本発明のエマルジョンが提供され
る。
生成したエマルジョンは、好ましくは115℃を越える
温度で、さらに好ましくは約121℃で滅菌され、パック
され、そうでなければ貯蔵および使用のために加工され
る。
成分の混合、所望ならば前段階的混合、および乳化
は、従来のミキサー、ホモジナイザー、および乳化機の
いずれを用いてもなされ得る。例えば、フィッシャーブ
ランドタッチミキサー（Fisher brand touch mixers）
およびマイクロフルイダイザー（microfluidizers）ま
たはゴーリン（Gaulin）ホモジナイザーが用いられ得
る。本発明のエマルジョンを調製するにあたり、界面活
性剤および脂肪油（存在するならば）の劣化を防ぐた
め、不活性ガス（例えばN2）雰囲気下で行うことが好ま
しく、そして約45℃と55℃との間の温度で行うことが好
ましい。
本発明がさらに十分理解されるために、本発明の記載
に従って調製され、そして用いられる好ましいエマルジ
ョンは、以下の実施例の方法によって提供される。
実施例 エマルジョンの調製（方法Ａ） 精製した粉末の卵黄レシチンをKabi Vitrumから得、
そして不活性ガス雰囲気（N2）下、ワーリング（Warin
g）TMブレンダーを２〜３分間高速で用いて、滅菌H2O
（Millipore ）中に分散させた。上記の分散したレシ
チンを不活性ガス雰囲気下で集め、そして４℃で貯蔵し
た。このように調製された全てのレシチン分散物を、そ
の調製から１週間以内に使用した。
レシチン分散物（18.00重量％）を激しく振り混ぜて
懸濁させ、次いで、その17.01gを、250mlインレットレ
ザバー（inlet reservoir）に移し、再び不活性ガス雰
囲気下でマイクロフルイダイザーTMホモジナイザーに供
給した。次いで、ホモジナイザーを始動する前に、レシ
チン分散物をさらに水81.85gおよびグリセリン2.94gで
希釈した。ホモジナイザーを始動し、そして、流速約35
0ml/分で約２分間、圧力を約8000psiに維持した。油
（3.50％）を、インレットレザバーのレベルより下の隣
接したポートからゆっくり（１〜２分かけて）導入し、
その際、ホモジナイザーインレットにできるだけ近づけ
て導入した。クロロフルオロ化学物質（117.6g,70.0m
l）を、上記と同一の隣接ポートを介してゆっくり添加
（６〜10分）した。ホモジネートをさらに約15分間、ホ
モジナイザーのバルブを介して循環させた。0.47MのNa2
CO3、または他の塩基をコントロールしながら添加する
ことにより、pHを約8.5またはそれ以上に維持した。生
成したエマルジョンは、1.75w/v％のレシチン、2.0v/v
％の油、および40.0v/v％のクロロフルオロ化学物質を
含有し、次いでこれを回転スチームオートクレーブ（ro
tating steam autoclave）中、約121℃で約15分間滅菌
した。
エマルジョンの調製（方法Ｂ） まず最初に、容量が１クオートのワーリングTMブレン
ダーに、適量の滅菌水（137.0g）、グリセリン（4.09
g）、レシチン（5.07g）、界面活性剤（5.02g）、およ
びクロロフルオロ化学物質（177.05g,98.91ml）を仕込
み、そして２〜３分間高速で混合した。次いで、全含有
物を、マイクロフルイダイザーTMホモジナイザー中の25
0mlインレットレザバーへ加えた。ホモジナイザーを始
動させ、そして約350ml/分の流速で、圧力を約8000psi
に維持した。0.47MのNa2CO3、または他の塩基をコント
ロールしながら添加することにより、pHを約8.00または
それ以上に維持した。この物質を約15分間ホモジナイザ
ーで循環させた。より大きなバッチ（＞500ml）の場合
においては、２つの異なる容器間を交互につなぐ全部で
６つの流路で、エマルジョンを循環させた。生成エマル
ジョンは、1.24w/v％のグリセリン、2.01w/v％のレシチ
ン、1.99w/v％の界面活性剤、および38.23v/v％のクロ
ロフルオロ化学物質を含有し、次いでこれを回転スチー
ムオートクレーブ中、約121℃で約15分間滅菌した。
エマルジョンの調製（方法Ｃ） 高速スターラー、窒素インレット、および固体添加イ
ンレットを備えた５リットルの容器に水（約3000.0g）
を入れた。スターラーを始動させ、そして窒素雰囲気を
維持しながら、約270.70gのレシチンおよび約257.7gの
油を容器に加えた。約1800rpmで約15分間ブレンドを続
けた。この間、その内容物は粒の粗いエマルジョンを形
成した。この粗いエマルジョンを、低速スターラー、窒
素インレット、水冷ジャケット、およびフィードライン
を備えた14リットルの容器へ移した。穏やかに撹拌しな
がら約4139.80gの水を加え、続いて炭酸ナトリウム約5
6.6gの５％水溶液を加えた。ゴーリンM15Rホモジナイザ
ーのバルブを約7500〜9000psiの作動圧にセットし、そ
してこの粗いエマルジョンをこのバルブを介して再循環
させた。一方、ホモジナイザーのバルブを設定前に、約
9104.90gのクロロフルオロ化学物質を約15g/分の速度で
この混合物に加えた。クロロフルオロ化学物質を加え終
わった後、全てのエマルジョンを代わりの（最初と同一
の装置を有する）14リットルの容器へ移し、約7500〜90
00psiという前記の値の圧力で均質化を続けた。上記ホ
モジネートを約10サイクル、上記の均質化バルブを通
し、各サイクルごとに別の容器に移し変えた。この間、
容器ジャケットに冷水を適用することにより、ホモジネ
ートの温度を約30℃（バルブのインレット側））と53℃
（バルブのアウトレット（outlet）側）との間に維持し
た。エマルジョンを集め、350mL容器に入れ、そして、
回転バスケットを備えたオートクレーブ中、121℃で15
分間滅菌した。
上記の方法の中で、以下の実例となるエマルジョンの
調製に用いられた特定の方法をカギ括弧中に示す。実施
例１〜９および11では、クロロフルオロ化学物質エマル
ジョンをマイクロフルイダイザー中、圧力が約7000psig
と9000psigとの間で10〜15分間、小スケールで調製し
た。実施例10では、ゴーリンホモジナイザー中、大スケ
ールで調製した。これらのエマルジョンを、典型的には
約60体積％含有する水相の成分は示されていない。
実施例11 ペルフルオロクロロエーテル 各エマルジョン（Ａ〜Ｇ）中のレシチン、サフラワー
油、およびペルフルオロクロロエーテル（PFCE）の量
は、レシチン2.00±0.05w/v％、サフラワー油2.00±0.0
5w/v％、およびPFCE 40±2v/v％とする。エマルジョン
Ａ〜Ｇ中のペルフルオロクロロエーテルを、フルオロク
ロロエーテル前駆物質の液相直接フッ素化により合成し
た。炭酸ナトリウム１水和物の５％水溶液で、組成物の
pHを7.5〜9.0に調節し、そして121℃で15分間滅菌し
た。各エマルジョンは再生可能であり、そして熱滅菌に
対して安定である。
ヒト循環でのモデルの安定性に関して、エマルジョン
Ａ、Ｂ、およびＥを、乳酸加リンガー溶液中、ヒト血清
アルブミン５％溶液と1:1で混合した。37℃で４日間、
この媒質中で温置した後の平均粒度分布は、実施例Ａで
は289ナノメートル、実施例Ｂでは265ナノメートル、そ
して実施例Ｅでは263ナノメートルであった。さらにエ
マルジョンは、この条件化では明らかに安定である。
実施例12 ２つのグループの200〜250っｇの雄のアルビノSpraqu
e Dawleyラットに、エマルジョンＣ（実施例11）を1cc/
分の速度で静脈注入し、全用量は10cc/kg（40匹の動
物）または20cc/kg（20匹の動物）とした。注入後２
日、16日、30日、および60日で各グループの４分の１を
サンプルとして犠牲にした。各動物の肝臓、肺、ひ臓、
および骨髄を分析することにより、ペルフルオロ−ビス
−クロロブチルエーテル（PFBCBE）のクリアランスを測
定した。組織をTissuemizerですりつぶし、有機溶媒
（例えば、クロロホルム、四塩化炭素、またはトリフル
オロ−トリクロロエタン）で抽出し、そしてガスクロマ
トグラフィで分析した。
図Ｉは、注入後の各時点における、前記４種の器官の
各々に残っているPFBCBEの用量平均パーセントを示す。
トータル10cc/kgのPFBCBEを投与したラットでは、60日
でペルフルオロ炭素の殆ど全てが大部分の組織を浄化
し、そして明らかに、20cc/kgのPFBCBEを投与したラッ
トでは除去の過程にある。つまり、PFBCBEエマルジョン
は容認できる速度で体を浄化する。
ここまでに本発明の種々の実施態様を説明してきた
が、他の実施態様もまた、本発明の範囲内において存在
することは明らかである。従って、本発明の範囲は、こ
こまでに実施例として提供した特定の実施態様よりもむ
しろ、請求の範囲によって定義されることが理解される
べきである。
フロントページの続き (72)発明者 コーフマン，ロバート ジェイ. アメリカ合衆国 ミズーリ 63130，ユ ニバーシティ シティ，スタンフォード アベニュー 8129 (72)発明者 リチャード，トーマス ジェイ. アメリカ合衆国 ミズーリ 63131，デ ス ペレス，フェアロイヤル 2381 (72)発明者 ムーア，ジョージ ジー．アイ. アメリカ合衆国 ミネソタ 55001，ア フトン，オスグッド コート サウス 5777 (72)発明者 フリン，リチャード エム. アメリカ合衆国 ミネソタ 55115，マ ートメディ，ロスト レイク コート 125 (56)参考文献 特開 昭49−47265（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) B01J 13/00

Claims (28)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】７〜９個の炭素原子および少なくとも２個
    の塩素原子を有する非環式クロロフルオロ化学物質を含
    有する、エマルジョン。
  2. 【請求項２】前記クロロフルオロ化学物質が、約60体積
    ％までの量で存在する、請求項１に記載のエマルジョ
    ン。
  3. 【請求項３】前記クロロフルオロ化学物質が、約10体積
    ％〜約50体積％の量で存在する、請求項１に記載のエマ
    ルジョン。
  4. 【請求項４】前記クロロフルオロ化学物質が、約25体積
    ％〜約40体積％の量で存在する、請求項３に記載のエマ
    ルジョン。
  5. 【請求項５】前記非環式クロロフルオロ化学物質が８個
    の炭素原子を有する、請求項１から４のいずれかに記載
    のエマルジョン。
  6. 【請求項６】前記非環式クロロフルオロ化学物質が二塩
    素置換された、請求項５に記載のエマルジョン。
  7. 【請求項７】前記非環式クロロフルオロ化学物質が1,8
    −ペルフルオロジクロロオクタンである、請求項６に記
    載のエマルジョン。
  8. 【請求項８】７〜９個の炭素原子および少なくとも２個
    の塩素原子を有する非環式ペルフルオロクロロエーテル
    を含有する、エマルジョン。
  9. 【請求項９】前記ペルフルオロクロロエーテルが、約60
    体積％までの量で存在する、請求項８に記載のエマルジ
    ョン。
  10. 【請求項１０】前記ペルフルオロクロロエーテルが、約
    10体積％〜約50体積％の量で存在する、請求項８に記載
    のエマルジョン。
  11. 【請求項１１】前記ペルフルオロクロロエーテルが、約
    25体積％〜約40体積％の量で存在する、請求項10に記載
    のエマルジョン。
  12. 【請求項１２】前記ペルフルオロクロロエーテルが７〜
    ９個の炭素原子、１〜２個のエーテル酸素原子、および
    １級炭素原子と結合した少なくとも１つの塩素原子を有
    する過ハロゲン化したフルオロクロロエーテル化合物よ
    り選択される１種または混合物からなる、または本質的
    になる、請求項11に記載のエマルジョン。
  13. 【請求項１３】前記ペルフルオロクロロエーテルが、以
    下の式によって表される、請求項８に記載のエマルジョ
    ンであって： Cl−Rf−（ORf'）ｎ−ORf"−Ｘ ここで、RfおよびRf"は、それぞれ独立して、C1〜C8の
    直鎖ペルフルオロアルキレン、分枝が任意に１つまたは
    ２つのエーテル酸素原子を含有しかつ任意に１級塩素を
    含有する分枝ペルフルオロアルキレン、および、未置
    換、置換基が任意に１級塩素を含有する、ペルフルオロ
    アルキル置換、ペルフルオロアルコキシ置換、またはペ
    ルフルオロアルキレン置換のペルフルオロシクロアルキ
    レンからなる群より選択される；各Rf'は、独立して、C
    1〜C8の直鎖ペルフルオロアルキレン、分枝が任意に１
    級塩素を含有する分枝ペルフルオロアルキレン、およ
    び、置換基が任意に１級塩素を含有する、置換、ペルフ
    ルオロアルキル置換、ペルフルオロアルコキシ置換、ま
    たはペルフルオロアルキレン置換のペルフルオロシクロ
    アルキレンからなる群より選択される;Xはフッ素および
    １級塩素からなる群より選択される;nは０〜３の整数で
    あり；該ペルフルオロクロロエーテル中のエーテル酸素
    原子の総数が１〜２個であり、該ペルフルオロクロロエ
    ーテル中の炭素原子の総数が７〜９個である、エマルジ
    ョン。
  14. 【請求項１４】前記各ペルフルオロクロロエーテル中の
    炭素原子の総数が８個である、請求項13に記載のエマル
    ジョン。
  15. 【請求項１５】前記ペルフルオロクロロエーテルが、ペ
    ルフルオロ−ビス−クロロブチルエーテルである、請求
    項13に記載のエマルジョン。
  16. 【請求項１６】界面活性剤をさらに含有する、請求項１
    から４、または請求項８から15のいずれかに記載のエマ
    ルジョン。
  17. 【請求項１７】前記界面活性剤が、生理的に受容可能で
    ある界面活性剤である、請求項16に記載のエマルジョ
    ン。
  18. 【請求項１８】前記界面活性剤がレシチンである、請求
    項17に記載のエマルジョン。
  19. 【請求項１９】実質的に表面活性でなく、そして有意に
    水溶性ではない油をさらに含有する、請求項18に記載の
    エマルジョン。
  20. 【請求項２０】前記油が生理的に受容可能な油である、
    請求項19に記載のエマルジョン。
  21. 【請求項２１】前記油が、サフラワー油および大豆油か
    らなる群より選択される、請求項20に記載のエマルジョ
    ン。
  22. 【請求項２２】等張剤、浸透圧制御剤、血清増量剤、お
    よび酸化防止剤からなる群より選択される、少なくとも
    １種の化合物をさらに含有する、請求項１または請求項
    ８に記載のエマルジョン。
  23. 【請求項２３】請求項１または８に記載のエマルジョン
    をある量で含有する人工血液であって、該量が、ヒトに
    おける酸素輸送および供給に対して治療上効果的であ
    る、人工血液。
  24. 【請求項２４】冠動脈血管形成術の有害な効果を最小限
    にするための組成物であって、請求項１または８に記載
    のエマルジョンを、治療上効果的な量で含有する、組成
    物。
  25. 【請求項２５】請求項１または８に記載のエマルジョン
    をある量で含有する、生物学的画像化のための造影剤で
    あって、該量が、Ｘ線、超音波、コンピュータ連動断層
    撮影、核磁気共鳴、19F−磁気共鳴画像化または陽子射
    出断層撮影による画像化のために臨床上効果的である、
    造影剤。
  26. 【請求項２６】癌放射線治療および化学療法の効果を高
    めるための組成物であって、請求項１または８に記載の
    エマルジョンを、治療上効果的な量で含有する、組成
    物。
  27. 【請求項２７】器官を保存するための組成物であって、
    請求項１または８に記載のエマルジョンを、保存するの
    に効果的な量で含有する、組成物。
  28. 【請求項２８】心臓発作、脳卒中、および血管閉塞を治
    療するための組成物であって、請求項１または８に記載
    のエマルジョンを、治療上効果的な量で含有する、組成
    物。
JP51109493A 1991-12-12 1992-12-11 エマルジョン含有の，高度にフッ素化した塩素置換有機化合物，およびそれらを合成しそして使用する方法 Expired - Fee Related JP3504264B2 (ja)

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JPH07509397A JPH07509397A (ja) 1995-10-19
JP3504264B2 true JP3504264B2 (ja) 2004-03-08

Family

ID=25194617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51109493A Expired - Fee Related JP3504264B2 (ja) 1991-12-12 1992-12-11 エマルジョン含有の，高度にフッ素化した塩素置換有機化合物，およびそれらを合成しそして使用する方法

Country Status (9)

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US (2) US5403575A (ja)
EP (1) EP0625068B1 (ja)
JP (1) JP3504264B2 (ja)
AT (1) ATE196857T1 (ja)
AU (1) AU665224B2 (ja)
CA (1) CA2125401C (ja)
DE (1) DE69231503T2 (ja)
TW (1) TW311091B (ja)
WO (1) WO1993011868A1 (ja)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
MX9205298A (es) * 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US5403575A (en) * 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
US5420359A (en) * 1992-12-11 1995-05-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Chlorofluoroether compositions and preparation thereof
US5558855A (en) * 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
IL108416A (en) 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents
PL176116B1 (pl) * 1993-01-25 1999-04-30 Sonus Pharma Inc Środek kontrastowy do ultrasonografii i sposób wytwarzania środka kontrastowego do ultrasonografii
US5476974A (en) * 1994-05-20 1995-12-19 Minnesota Mining And Manufacturing Company Omega-hydrofluoroalkyl ethers, precursor carboxylic acids and derivatives thereof, and their preparation and application
US5658962A (en) 1994-05-20 1997-08-19 Minnesota Mining And Manufacturing Company Omega-hydrofluoroalkyl ethers, precursor carboxylic acids and derivatives thereof, and their preparation and application
US5840276A (en) * 1996-01-11 1998-11-24 Apfel Enterprises, Inc. Activatable infusable dispersions containing drops of a superheated liquid for methods of therapy and diagnosis
US5843024A (en) 1996-05-17 1998-12-01 Breonics, Inc. Solution and process for resuscitation and preparation of ischemically damaged tissue
US20050019266A1 (en) * 1997-05-06 2005-01-27 Unger Evan C. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6221261B1 (en) 1997-08-13 2001-04-24 Edward E. Boss Process for treating sewage using hydro fluoro ether polymers
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US6302863B1 (en) * 1998-06-16 2001-10-16 Nikolai Tankovich Method for removal of lipids via a perfluorocarbon tumescent solution
US20010039952A1 (en) 1998-11-10 2001-11-15 Walter A. Hacker, Ph. D Ultrasound enhanced chemotherapy
CA2255413A1 (en) 1998-12-11 2000-06-11 Fracmaster Ltd. Foamed nitrogen in liquid co2 for fracturing
US6127430A (en) * 1998-12-16 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Microemulsions containing water and hydrofluroethers
US6159917A (en) * 1998-12-16 2000-12-12 3M Innovative Properties Company Dry cleaning compositions containing hydrofluoroether
US6148634A (en) 1999-04-26 2000-11-21 3M Innovative Properties Company Multistage rapid product refrigeration apparatus and method
US7220401B2 (en) * 1999-09-24 2007-05-22 Barnes-Jewish Hospital Blood clot-targeted nanoparticles
EP1306083A4 (en) * 2000-07-20 2007-08-29 Perftoran West Ltd EMULSION OF PERFLUORIC ORGANIC COMPOUNDS USED FOR MEDICAL PURPOSES, METHOD OF MANUFACTURE AND METHODS OF TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES USING THE EMULSION
US6676963B1 (en) * 2000-10-27 2004-01-13 Barnes-Jewish Hospital Ligand-targeted emulsions carrying bioactive agents
WO2003059162A1 (en) * 2002-01-15 2003-07-24 Broad Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to reduce scattering of light during therapeutic and diagnostic imaging procedures
WO2003062198A1 (en) 2002-01-24 2003-07-31 Barnes Jewish Hospital Integrin targeted imaging agents
US7170914B2 (en) * 2003-06-27 2007-01-30 Intel Corporation Optical transmitters
CA2560544C (en) 2004-01-16 2015-05-19 Carnegie Mellon University Cellular labeling for nuclear magnetic resonance techniques
AU2005253962A1 (en) 2004-06-09 2005-12-29 Kereos, Inc. Lipophilic derivatives of chelate monoamides
US20090117207A1 (en) * 2005-11-29 2009-05-07 Zoltani Csaba K Methods and compositions for treatment of poison-caused pathology
AU2007314614A1 (en) * 2006-04-14 2008-05-08 Celsense, Inc. Methods for assessing cell labeling
EP2010646A2 (en) * 2006-04-14 2009-01-07 Carnegie Mellon University Cellular labeling and quantification for nuclear magnetic resonance techniques
AU2007244705A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Barnes-Jewish Hospital Detection and imaging of target tissue
WO2008102065A1 (fr) * 2007-02-14 2008-08-28 Commissariat A L'energie Atomique Emulsions fluorescentes pour l'imagerie optique
JP5645658B2 (ja) * 2007-07-10 2014-12-24 カーネギー メロン ユニバーシティー 核磁気共鳴技術のための細胞標識を製造するための組成物及び方法
WO2009049083A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Washington University In St. Louis Particles for imaging
WO2009049089A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Washington University In St. Louis Ligand directed toroidal nanoparticles for therapy and diagnostic imaging
AU2009241762B2 (en) * 2008-05-02 2015-07-16 Celsense Inc. Compositions and methods for producing emulsions for nuclear magnetic resonance techniques and other applications
FR2934953B1 (fr) 2008-08-14 2011-01-21 Commissariat Energie Atomique Nanoemulsions de nanocristaux
FR2934955B1 (fr) 2008-08-14 2011-07-08 Commissariat Energie Atomique Encapsulation d'agents therapeutiques lipophiles ou amphiphiles dans des nanoemulsions
FR2934954B1 (fr) 2008-08-14 2011-07-22 Commissariat Energie Atomique Emulsion fluorescente de vert d'indocyanine
JP2010254678A (ja) * 2009-03-30 2010-11-11 Fujifilm Corp パーフルオロクロロエーテル溶媒を含有する液体組成物
CA2756685C (en) * 2009-04-15 2019-12-24 Oxygen Biotherapeutics, Inc. Emulsions of perfluorocarbons
US9808500B2 (en) 2009-12-17 2017-11-07 Washington University Antithrombotic nanoparticle
JP2013514999A (ja) 2009-12-17 2013-05-02 ワシントン・ユニバーシティ 抗血栓性ナノ粒子
CN103096874A (zh) 2010-04-15 2013-05-08 华盛顿大学 前药组合物、前药纳米粒子及其使用方法
FR2980365B1 (fr) 2011-09-26 2016-02-12 Guerbet Sa Nanoemulsions, leur procede de preparation, et leur utilisation comme agent de contraste.
FR2980364B1 (fr) 2011-09-26 2018-08-31 Guerbet Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste
US9095521B2 (en) 2012-02-02 2015-08-04 Washington University Methods for improving muscle strength
US10213448B2 (en) 2016-03-25 2019-02-26 Novazoi Theranostics Ethanolamine-based lipid biosynthetic compounds, method of making and use thereof
JP7016124B2 (ja) 2016-07-06 2022-02-04 学校法人 中央大学 虚血性疾患の治療剤
CN108125932A (zh) * 2018-01-19 2018-06-08 中国药科大学 用于肺部递送药物增强肺部药物蓄积量的脂质纳米乳剂
US10814268B2 (en) 2018-03-29 2020-10-27 Samuel L. Shepherd Process for separating gases from gas mixtures using hydro fluoro ether
TWI686210B (zh) 2018-06-01 2020-03-01 國立清華大學 用以誘導病變組織血管正常化的套組及其用途

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2055083A (en) * 1932-07-13 1936-09-22 Winthrop Chem Co Inc Pharmaceutical preparation
US2490764A (en) * 1945-07-04 1949-12-13 Kinetic Chemicals Inc Fluorinated organic compounds
US3456024A (en) * 1966-07-05 1969-07-15 Dow Corning Preparation of perfluoroalkyl halides
US3435078A (en) * 1967-05-16 1969-03-25 Allied Chem Alpha,omega-bis(fluoroperhaloisopropoxy) - perfluoroalkanes and process for preparing them
GB1256162A (en) * 1968-08-16 1971-12-08 Braun Fa B Improvements in and relating to liquid products for intravenous administration
US3958014A (en) * 1970-09-05 1976-05-18 The Green Cross Corporation Process for preparing injection-purpose fluorocarbon emulsion capable of carrying oxygen
US3808090A (en) * 1970-10-01 1974-04-30 F Luhde Mechanical abrasion of wood particles in the presence of water and in an inert gaseous atmosphere
US3975512A (en) * 1970-12-21 1976-08-17 University Of Illinois Foundation Non-toxic brominated perfluorocarbons radiopaque agents
US3739033A (en) * 1971-03-01 1973-06-12 Allied Chem Novel fluorinated aliphatic triethers
US3823091A (en) * 1971-05-19 1974-07-09 Green Cross Corp Stable emulsion of fluorocarbon particles
US3942527A (en) * 1972-03-14 1976-03-09 Exxon Research & Engineering Co. Blood oxygenation process
US3778381A (en) * 1972-04-24 1973-12-11 Allied Chem Fluorocarbon microemulsions
US3914294A (en) * 1972-06-01 1975-10-21 Squibb & Sons Inc 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodobenzoic acids
NL7304074A (ja) * 1973-01-23 1974-07-25
US3911138B1 (en) * 1973-02-26 1996-10-29 Childrens Hosp Medical Center Artificial blood and method for supporting oxygen transport in animals
JPS5331209B2 (ja) * 1973-10-05 1978-09-01
US3993581A (en) * 1973-10-05 1976-11-23 The Green Cross Corporation Process for preparing stable oxygen transferable emulsion
FR2249657B1 (ja) * 1973-11-07 1977-04-15 Ugine Kuhlmann
JPS5126213A (ja) * 1974-08-21 1976-03-04 Tanabe Seiyaku Co Johoseibiryushiseizaino seiho
US4073879A (en) * 1974-08-26 1978-02-14 University Of Illinois Foundation Brominated perfluorocarbon radiopaque agents
US4073943A (en) * 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4104314A (en) * 1976-07-14 1978-08-01 Airco, Inc. Ether compounds
US4105798A (en) * 1976-07-19 1978-08-08 Sun Ventures, Inc. Perfluoro polycyclic compounds for use as synthetic blood and perfusion media
US4110474A (en) * 1977-08-26 1978-08-29 Suntech, Inc. Tetramethylpentane blood substitutes
US4186253A (en) * 1978-10-10 1980-01-29 The Green Cross Corporation Perfusate for preserving organ to be transplanted and preserving method
US4289499A (en) * 1978-10-13 1981-09-15 Childrens Hospital Medical Center Selecting perfluorocarbon compounds for synthetic blood
JPS55100312A (en) * 1979-01-25 1980-07-31 Toshiro Wada Contrast medium for blood vessel
US4252827A (en) * 1979-05-23 1981-02-24 The Green Cross Corporation Oxygen-transferable fluorocarbon emulsion
GB2070429B (en) * 1979-06-25 1984-05-02 Suntech Use of perfluorocarbon as burn treatment
US4657532A (en) * 1985-07-19 1987-04-14 Thomas Jefferson University Intra-peritoneal perfusion of oxygenated fluorocarbon
CA1181011A (en) * 1980-05-27 1985-01-15 Robert P. Geyer Perfluorinated n,n-dimethyl cyclohexylmethylamine and emulsions containing the same
US4337211A (en) * 1980-06-11 1982-06-29 The Dow Chemical Company Fluorocarbon ethers having substituted halogen site(s) and process to prepare
FR2515198A1 (fr) * 1981-10-22 1983-04-29 Centre Nat Rech Scient Microemulsions aqueuses de fluorocarbures indefiniment stables a une temperature donnee, procede d'obtention et application a titre de transporteurs d'oxygene
US4569784A (en) * 1980-11-17 1986-02-11 Adamantech, Inc. Preparation of a gel having gas transporting capability
JPS5924132B2 (ja) * 1980-12-02 1984-06-07 株式会社 林原生物化学研究所 栄養補給用乳剤の製法
US4395393A (en) * 1981-08-10 1983-07-26 Basf Wyandotte Corporation Artificial blood emulsifiers
JPS5832829A (ja) * 1981-08-22 1983-02-25 Green Cross Corp:The 血管造影剤
CA1187882A (en) * 1981-11-27 1985-05-28 Kazumasa Yokoyama Perfluoro compound and emulsion thereof
JPS5892680A (ja) * 1981-11-27 1983-06-02 Green Cross Corp:The パ−フルオロビシクロ化合物
US4591599A (en) * 1981-11-27 1986-05-27 The Green Cross Corporation Perfluoropyrrolizines and emulsions thereof useful as blood substitutes
US4599343A (en) * 1981-11-27 1986-07-08 The Green Cross Corporation Perfluoroindolizines and emulsions thereof useful as blood substitutes
JPS58170782A (ja) * 1982-01-22 1983-10-07 アイ・エス・シ−・ケミカルズ・リミテツド 過弗素化複素環式化合物およびこれを含むエマルシヨン
US4446154A (en) * 1982-03-03 1984-05-01 Thomas Jefferson University Stroke treatment utilizing extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4490351A (en) * 1982-03-15 1984-12-25 Children's Hospital Medical Center Methods of treating disorders of an eye with liquid perfluorocarbons
US4461717A (en) * 1982-03-19 1984-07-24 Sun Tech, Inc. Stable gas-carrying compositions
US4452818A (en) * 1982-03-19 1984-06-05 Haidt Sterling J Extraocular method of treating the eye with liquid perfluorocarbons
US4510335A (en) * 1982-03-29 1985-04-09 Lagow Richard J Perfluorinated branched ether compounds
US4443480A (en) * 1982-04-12 1984-04-17 Children's Hospital Medical Center Artificial blood and other gas transport agents
US4423077A (en) * 1982-07-27 1983-12-27 The University Of Pennsylvania Perfluorochemical emulsion artificial blood
US4497829A (en) * 1982-07-27 1985-02-05 The University Of Pennsylvania Process for preparing perfluorochemical emulsion artificial blood
US4397870A (en) * 1982-07-27 1983-08-09 The University Of Pennsylvania Process for prolonging retention of emulsion particles in the bloodstream
EP0103358B1 (en) * 1982-08-07 1986-10-08 Green Cross Corporation Perfluoro-1-azatricyclic amine compound
JPS5939870A (ja) * 1982-08-30 1984-03-05 Green Cross Corp:The フルオロカ−ボン乳化製剤
JPS5946218A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Green Cross Corp:The フルオロカ−ボン乳化製剤
US4815466A (en) * 1982-09-30 1989-03-28 Perlin Alfred R Surgical clip
US4534978A (en) * 1982-12-28 1985-08-13 The Green Cross Corporation Perfluorocycloamines
EP0138969A1 (en) * 1983-03-17 1985-05-02 University Patents, Inc. Method for inhibiting the growth of anaerobes
JPS59193814A (ja) * 1983-04-20 1984-11-02 Ajinomoto Co Inc アミノ酸含有脂肪乳剤
CA1257828A (en) * 1984-04-16 1989-07-25 William Mccormick Perfluoro compound dispersions containing reduced amounts of surfactant and process of preparation
CA1257131A (en) * 1984-07-27 1989-07-11 John Y. Park Total parenteral and enteral nutrition composition
US4686024A (en) * 1985-02-01 1987-08-11 The Green Cross Corporation Novel perfluoro chemicals and polyfluorinated compounds and process for production of the same
US4868318A (en) * 1985-02-01 1989-09-19 The Green Cross Corporation Perfluoro chemicals and polyfluorinated compounds
IT1186704B (it) * 1985-04-04 1987-12-16 Motefluos Spa Perfluorcalcani e aloperfluoroalcani,loro precursori e loro processo di sintesi
SE8505047L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Fettemulsion
SE8505048L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Nutritionsemulsion med syretransporterande egenskaper
US4755567A (en) * 1985-11-08 1988-07-05 Exfluor Research Corporation Perfluorination of ethers in the presence of hydrogen fluoride scavengers
US5080885A (en) * 1986-01-14 1992-01-14 Alliance Pharmaceutical Corp. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US4865836A (en) * 1986-01-14 1989-09-12 Fluoromed Pharmaceutical, Inc. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US5077036A (en) * 1986-01-14 1991-12-31 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid
IL82308A (en) * 1986-06-26 1990-11-29 Ausimont Spa Microemulsions containing perfluoropolyethers
DE3631561A1 (de) * 1986-09-17 1988-03-31 Hoechst Ag Loesungen von fluorpolymeren und deren verwendung
US4722904A (en) * 1986-12-18 1988-02-02 Fisher Scientific Company Thermodynamically-stable aqueous perfluorocarbon microemulsion useful as blood gas control or calibrator
US4866096A (en) * 1987-03-20 1989-09-12 Air Products And Chemicals, Inc. Stable fluorochemical aqueous emulsions
US4895876A (en) * 1987-03-20 1990-01-23 Air Products And Chemicals, Inc. Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides
DE3720323A1 (de) * 1987-06-19 1988-12-29 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von chlor, brom oder iod sowie ethersauerstoff enthaltenden, weitgehend perfluorierten alkylverbindungen und neue chlor, brom oder iod sowie ethersauerstoff enthaltende perfluoralkylverbindungen
US5171755A (en) * 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5093432A (en) * 1988-09-28 1992-03-03 Exfluor Research Corporation Liquid phase fluorination
KR0164217B1 (ko) * 1988-09-28 1999-03-20 티모티 쥴케 퍼할로겐화된 폴리에테르
AU4524389A (en) * 1988-09-28 1990-04-18 Exfluor Research Corporation Perfluoroacetal and perfluoroketal compounds and use thereof in thermal shock testing
US5053536A (en) * 1988-09-28 1991-10-01 Exfluor Research Corporation Fluorination of acetals, ketals and orthoesters
JP3042703B2 (ja) * 1988-12-02 2000-05-22 エクスフルアー リサーチ コーポレイション パーフッ素化有機物質を製造する直接フッ素化法
US5114703A (en) * 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
US5116599A (en) * 1989-07-31 1992-05-26 Johns Hopkins Univ. Perfluoro-t-butyl-containing compounds for use in fluorine-19 nmr and/or mri
EP0440925A1 (en) * 1989-12-13 1991-08-14 The Green Cross Corporation Internal organ-preserving liquid and method for preserving internal organs
US5403575A (en) * 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
US5420359A (en) * 1992-12-11 1995-05-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Chlorofluoroether compositions and preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US5785950A (en) 1998-07-28
WO1993011868A1 (en) 1993-06-24
TW311091B (ja) 1997-07-21
DE69231503D1 (de) 2000-11-16
DE69231503T2 (de) 2001-06-07
AU3248493A (en) 1993-07-19
CA2125401A1 (en) 1993-06-24
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