DE68928349T2 - Fluorkohlenstoffemulsionen mit gesättigten phospholipidemulgatoren - Google Patents

Fluorkohlenstoffemulsionen mit gesättigten phospholipidemulgatoren

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Fachgebiet des biologisch verträglichen Sauerstofftransports und Kontrastverstärkungsmittel für Verwendung bei Tieren und insbesondere biologisch verträgliche fluide Fluorkohlenstoffe enthaltende Emulsionen mit hohen Fluorkohlenstoffkonzentrationen und im wesentlichen Stabilität.
  • In den letzten Jahren waren Fluorkohlenstoffe in wäßrigen Emulsionen mit einem Emulgiermittel für medizinische Anwendungen, die Tiere, einschließlich Menschen, einbeziehen, für Strahlenundurchlässigkeit und Sauerstoffiransport bekannt. Sauerstoff und Gase sind allgemein in einigen Fluorkohlenstoffen in hohem Maße löslich. Siehe zum Beispiel Long, U.S. Patenturkunde Nr.3,818,229; Nr.3,975,512 und Nr.4,073,879.
  • Versuche, emulgierte Fluorkohlenstoffe als Sauerstoffiräger, wie in einem Blutersatz, zu verwenden, haben bestimmte Schwierigkeiten ergeben. Reinheit, Nicht- Giftigkeit, chemische und biologische Inertheit und Ausscheidbarkeit der Bestandteile, insbesondere der Fluorkohlenstoffe und aller Fluorkohlenstoffemulgiermittel, sowie eine hohe Fluorkohlenstoffkonzentration in der Emulsion sind gewünschte Eigenschaften. Die Emulsion muß zur Sterilisation, vorzugsweise durch Erhitzen, fähig sein, Langzeitstabilität der Teilchengröße und Funktion im fluiden oder nicht-gefrorenen Zustand, vorzugsweise bei Normal- oder Raumtemperaturen, aufweisen, industriell brauchbar oder im großen Maßstab herstellbar sein, für ausreichend lange Zeiten im Körper oder Blutstrom bei intravaskulärer Verwendung verbleiben, schnell aus dem Körper danach beseitigt werden und ausreichend hohe Konzentration des Fluorkohlenstoffs aufweisen, während sie biologisch verträglich fluid bleibt, um entweder als Kontrastverstärkungsmittel oder als Sauerstoffiräger wirksam zu sein.
  • Für intravenöse und vaskuläre Verwendungen wird angenommen, daß eine kleine Teilchengröße wichtig ist. Jedoch hat bis jetzt die Langzeitlagerung über ausgedehnte Zeiträume für einen Monat oder länger von Fluorkohlenstoff enthaltenden Emulsionen, die für intravaskuläre Verwendung verträglich sind, d.h. mit Fluorkohlenstoffen mit halber Retentionszeit in den Organen von etwa sieben Tagen oder weniger, wie es für Blutersatz stoffe oder "synthetisches Blut" erwünscht ist, eine Koaleszenz oder Konglomeration der Fluorkohlenstoffteilchen in der Emulsion zu größeren Teilchen, insbesondere während oder nach Hitzesterilisation ergeben. Für eine allgemeine Erörterung der Aufgaben und einen Überblick der Fortschritte und Probleme zur Lösung dieser Aufgaben in Fluorkohlenstoff-Blutersatzstoffen, siehe "Reassessment of Criteria for the Selecetion of Perfluorchemicals for Second Generation Blood Substitutes: Analysis of Structure/ Property Relationship" von Jean G. Riess, 8 Artificial Organs, 34 - 56 (1984).
  • Wesentlich größere Teilchengrößen als 0.4 Mikrometer (Mikron) neigen dazu, kleine Gefäße zu verstopfen und sich zu rasch in der Leber, Milz und einigen anderen Organen anzusammeln, sie zu vergrößern und ihre Funktion zu gefährden. Andererseits ist bei bestimmten Anwendungen erwünscht, ausreichende Fmulsionsteilchengröße zu haben, damit sich die Teilchen um und in Tumoren, Abszessen und Infarkt-Herzgewebe und Infarkten in anderen Geweben und in der Leber, Milz und Knochenumgebung ansammeln, wenn Fluorkohlenstoffe als kontrastverstärkendes Medium verwendet werden. Größere Teilchengrößen sind nicht zu beanstanden, wenn sie in anderen, nicht-venösen Systemen im Körper, wie zum Beispiel Luftröhre, cerebrospinalen Fluidhöhlen und anderen Körperhöhlen verwendet werden.
  • In der vorliegenden Beschreibung wird der Begriff "Gewicht pro Volumen", "Gew.-% pro Volumen", "G/V" oder "% G/V" verwendet und sollte so verstanden werden, daß er das Verhältnis bedeutet, das das Gewicht in Gramm pro 100 Kubikzentimeter oder 100 Milliliter ausdrückt, oder äquivalente Ausdrücke oder mathematisch identische Ausdrucke davon. Diese Definition soll sie mit der auf dem Fachgebiet gegebenen übereinstimmen, die zum Beispiel in dem hierin bezug genommenen Patent von Sloviter gegeben ist. So weist zum Beispiel eine Emulsion mit "5 % G/V" eines Bestandteils 5 Gramm des Bestandteils pro 100 ml der endgültigen Emulsion auf.
  • In den letzten Jahren wurde für Fluorkohlenstoffemulsjonen, insbesondere den als Sauerstoffträger formulierten, angenommen, daß sie Obergrenzen bezüglich der Fluorkohlenstoffkonzentration aufiveisen. Zum Beispiel wurden Vorschläge in Richtung Perfluorkohlenstoffemulsionen mit Phospholipidemulgatoren gemacht, die 20 Gew.-% bis 40 Gew.-% pro Volumen Fluorkohlenstoff aufiveisen und 2 Gew.-% bis 6 Gew.-% pro Volumen Lecithin aufweisen, solche Emulsionen jedoch weisen beschränkte Stabilität auf Außerdem wurde angenommen, daß Emulsionen mit höheren Fluorkohlenstoffkonzentrationen als 75 Gew.-% pro Volumen zu viskos sind, um intravaskulär verwendet zu werden. Siehe zum Beispiel Sloviter, U.S. Patenturkunde Nr.4,423,077. Solche Konzentrationen schränken jedoch notwendigerweise die Kapazität der Emulsion und die Menge an Sauerstoff und an Kontrastverstärkung, die die Emulsion bereitstellen kann, ein.
  • Außerdem erforderten die Verfahren, die zum Erhalt von Emulsionen mit höheren Fluorkohlenstoffkonzentrationen in der Größe von 50 bis 75 Gew.-% pro Volumen gelehrt wurden, eine Beschallung zum Verwirbeln oder zur Homogenisierung und Emulgierschritte. Solche Verfahren schränken jedoch deutlich die Herstellungs- oder Industriefähigkeit ein, da die für industrielle Herstellung unter Verwendung von Beschallung möglichen Mengen stark beschränkt und nicht für einen industriellen oder kommerziellen Maßstab gedacht sind.
  • Außerdem wurde angenommen, daß höhere Gewicht pro Volumen Fluorkohlenstoffkonzentrationen toxischer sind, offensichtlich weil sie mehr und zu viskos sind. Siehe zum Beispiel Riess, vorstehend zitiert, 8 Artificial Organs (1984), auf S.49, wo ein 38 %iger Anstieg der Sterblichkeit (50 % gegenüber 20 %) mit dem stärker konzentrierten 35 % G/V Fluorkohlenstoff in der Emulsion im Vergleich mit dem 20 % G/V Fluorkohlenstoff in der Emulsion berichtet wird.
  • Jedoch sind für viele Anwendungen, wie percutane transluminale Coronargefaßplastik (PTCA), Cerebralischämie, Organkonservierung, Herzinfarkt, sowie als Zusatz zu Krebsbestrahlung und Chemotherapie und dgl., höhere Fluorkohlenstoffkonzentrationen wegen ihrer höheren Sauerstoff-Lösekapazität erwünscht. Je höher die Konzentration des Fluorkohlenstoffs ist, desto geringer ist die erforderliche Menge Emulsion, um die erforderliche Kontrastverstärkung oder Menge an zu verabreichendem Sauerstoff zu erreichen. Ein medizinischer Wunsch und Aufgabe ist, das Gesamtvolumen an Arzneistoffen, die an einen Körper verabreicht oder in ihn eingeflihrt werden, zu minimieren. Ferner ist eine höhere Sauerstoffkonzentration erwünscht, um die Wirkungen von Hypoxie während ionischer Bestrahlungsbehandlungen, wie zum Beispiel in J.C. Mottram, 8 British Journal of Radiology, auf S.32 (1935) beschrieben, zu vermindern.
  • In anderen Fluorkohlenstoffemulsionen kann eine Sterilisierung ohne Schädigung der Emulsion nur bei Temperaturen unter 121ºC, in der Größe von zum Beispiel 60ºC und unter wiederholtem Erhitzen stattfinden. Ferner müssen viele dieser Emulsionen gefroren gelagert und kurz vor Verwendung aufgetaut werden, wobei so die Handhabung und Anwendungen beschränkt sind. Tatsächlich wird, sogar bei den Emulsionen, von denen gelehrt wird, daß sie bei normalen Sterilisierungstemperaturen sterilisiert werden, die gewünschte Emulsion nicht erhalten, bis sie bei 4ºC mit 100facher Schwerkraft für einige Zeit zentrifugiert wird. Siehe Sloviter, U.S. Patenturkunde Nr.4,423,077, vorstehend erwähnt.
  • Außerdem sollte festgestellt werden, daß der Fluorkohlenstoff F-Decalin allein bisher als in einer Emulsion unbeständig oder instabil betrachtet wurde. Diese Beobachtung wurde bei Fluorkohlenstoffkonzentrationen von 20 % G/V gemacht, und es wurde als wichtig angenommen, um eine Stabilität zu erreichen, einen anderen Fluorkohlenstoff, wie F-Tripropylamin, zuzugeben, wie in Fluosol-DC, ein Handelsname für ein Gemisch aus Fluorkohlenstoffen in einer Emulsion. Es wird angenommen, daß eine solche Kombination von Fluorkohlenstoffen jedoch nur die Nachteile der einzelnen Fluorkohlenstoffbestandteile in der entstandenen Emulsion ansammelt, und sie ist allgemein unerwünscht. Zum Beispiel hat trotz der Fluosol-DA-Kombination das F-Tripropylamin weiter lange Retentionszeiten im Körper. Außerdem muß Fluosol-DA in im wesentlichen gefrorenen Zustand gelagert werden. Ein anderer Versuch zur Lösung des Stabilitätsproblems bei der Verwendung von F-Decalin war die Erhöhung der Lecithinkonzentration auf mindestens 7 Gew.-% pro Volumen und bis 9 % G/V. Siehe Sioviter, vorstehend erwähnt.
  • Es wurde allgemein gelehrt, daß zur Erhöhung der Fluorkohlenstoffkonzentration in einer Emulsion die Konzentration des Emulgiermiffeis ebenfalls erhöht werden muß. So muß das Gewicht pro Volumen Lecithin bei Verwendung als Emulgiermittel erhöht werden, um die Konzentration des Fluorkohlenstoffs in der Emulsion zu erhöhen. Siehe Sloviter, vorstehend erwähnt, der beschreibt, daß das Verhältnis von Fluorkohlenstoff zu Emulgiermittel in der Emulsion höchstens 10,7 : 1 G/V beträgt, d.h. die Emulgiermittelkonzentration etwa 9,2 % die der Fluorkohlenstoffkonzentration in der Emulsion beträgt.
  • Wenn Eigelblecithin, ein wegen seiner bekannten biologischen Verträglichkeit häufig gewähltes Emulgiermittel, verwendet wird, wird die Emulsion in Gegenwart von Sauerstoff zersetzt. Sauerstoff greift das normalerweise verfligbare Lecithin, wie Eigelblecithin, an, wobei das Lecithinmolekül oxidiert wird, was eine mögliche Einführung von Toxizität und eine Zersetzung der Emulsion ergeben kann. So nimmt in Gegenwart von Sauerstoff der pH-Wert der Emulsion durch die Ansammlung von Kohlendioxid und Fettsäuren ab und der pO&sub2;-Druck der Emulsion sinkt. Aus diesem Grund wird es im allgemeinen als wichtig angenommen, solche Emulsionen unter oder mit Stickstoff gespült aufzubewahren, der als inert in bezug auf die Emulsion angesehen wird.
  • Eigelblecithin sowie andere Lecitine weisen Fettsäuren auf, die durch eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen gekennzeichnet sind. Diese Doppelbindungen sind oxidationsanfällig, was zu einer Bildung freier Fettsäuren und anderer Produkte führt. Das Lecithin ändert sich so zu toxischen Bestandteilen, einschließlich Fettsäuren und Lysolecithin, das nachteilige Wirkungen oder eine Toxizität ergeben kann. Mit der Zeit ergibt der in den Fluorkohlenstoffieilchen gelöste Sauerstoff einen solchen Angriff. Um einen solchen Angriff zu vermeiden, werden viele solcher Fluide mit Stickstoff gespült und bis zur Verwendung im wesentlichen sauerstofffrei gehalten. Ein Pluronic, wie Pluronic F.68, ist ein Emulgiermittel, das normalerweise weniger empfindlich gegenüber Oxidation ist, aber unerwünschte Reaktionen bei einigen intravaskulären Anwendungen ergeben kann.
  • Eine Sauerstoffanreicherung der Emulsion bei intravaskulärer Verwendung im Körper tritt natürlich durch die Lungen auf. Für viele Anwendungen, wie percutane transluminare Coronargefäßplastik (PTCA), Schlaganfalltherapie und Organkonservierung ist jedoch in starkem Maße erwünscht, daß die Emulsion vor der Verwendung oder dem Auftragen in passendem Maß Sauerstoff enthält. Nicht nur bei Verwendung als Sauerstoffträger, sondern auch bei Kontrastverstärkungsanwendungen, bei denen Sauerstoffzufuhr zum kontrastierten Körperteil ebenfalls erwünscht ist, wie zum Beispiel bei PTCA und Schlaganfalltherapie durch den cerebrospinalen Raum, werden Fluorkohlen stoffemulsionen mit Sauerstoff angereichert, um die Menge des beförderten und bereitgestellten Sauerstoffs zu erhöhen. Je höher die Konzentration des in der Emulsion zu befördernden Sauerstoffs ist, desto weniger ist von der Emulsion erforderlich, um die gewünschten mit Sauerstoff verbundenen Aufgaben zu lösen. Da ein Überschußvolumen allein Probleme der biologischen Verträglichkeit ergeben kann, ist die Beschränkung des eingespritzten Volumens durch Erreichen einer hohen Fluorkohlenstoffkonzentration in der Emulsion eine erwünschte Eigenschaft.
  • Bei Verwendung zur Sauerstoffbeförderung oder zum Transport müssen Fluorkohlenstoffemulsionen, die den im wesentlichen konsistenten Sauerstoffpartialdruck (pO&sub2;) während Sterilisation, Lagerung, Verarbeitung und Verabreichung nicht aufrechterhalten können, unmittelbar vor der Verwendung mit Sauerstoff angereichert werden.
  • Häufig ist jedoch erwünscht, vollständig mit Sauerstoff angereicherte Fluorkohlenstoffemulsionen an Stellen zu Verwenden, an denen ein Anreichern mit Sauerstoff nicht durchgeführt werden kann oder unbequem ist, wie zum Beispiel bei der Behandlung von Myokardgewebe und anderem erkrankten Gewebe, oder bei Verwendung in Verbindung mit percutaner transluminaler Coronargefäßplastik, oder bei Anwendung der Emulsionen in entlegenen Gegenden oder in Ambulanzen oder Feldlazaretten. Außerdem wird angenommen, daß einige Oxigenierapparate die Emulsionen destabilisieren oder einen Emulsionsabbau katalysieren. Siehe zum Beispiel Moore und Mitarb., U.S. Patenturkunde Nr.4,105,798.
  • JP-B-59-67229 offenbart ein Kontrastmedium für Ultraschalldiagnose, das eine Fluorkohlenstoffemulsion umfaßt. JP-B-58-32829 betrifft ein Kontrastmedium, das einen bromierten Fluorkohlenstoff umfaßt.
  • Es ist erwünscht, eine gleichförmigere und zuverlassigere vorher mit Sauerstoff versetzte, daher unmittelbarer wirksame Emulsion unter Durchführen der Sauerstoffanreicherung während oder kurz nach der Emulsionsherstellung vor längerer Lagerung bereitzustellen. Aufrechterhaltung und Stabilität des Sauerstoffpartialdrucks (pO&sub2;) und pH- Werts während und durch Hitzesterilisierung und während längerer Lagerzeit, vorzugsweise bei Raum- oder Umgebungstemperaturen, scheinen zu zeigen, daß in der Emulsion keine Oxidation oder kein Abbau stattfindet. Eine erwünschte Aufgabe ist daher, eine biologisch verträgliche Fluorkohlenstoffemulsion bereitzustellen, die pO&sub2; und den pH- Wert während der Sterilisationsverfahren und während längerer Lagerzeiträume aufrechterhält.
  • Ferner ist erwünscht, Fluorkohlenstoffemulsionen mit einer höheren Konzentration an Fluorkohlenstoff in der Emulsion bereitzustellen. Noch weiter ist erwünscht, so hohe Fluorkohlenstoffkonzentrationen in einer Emulsion mit geringeren Konzentrationen an Emulgiermitteln zur Verfligung zu stellen, die noch biologisch verträgliche zufriedenstellende Fließfähigkeit, d.h. biologisch verträgliche geringe Viskosität, aufweisen.
  • Zusätzlich ist es erwünscht, Verfahren zur Herstellung und Formulierung von hohen Fluorkohlenstoffkonzentrationen mit relativ geringen Emulgiermittelkonzentrationen in der Emulsion bereitzustellen, die keine physikalischen oder praktischen kommerziellen Einschränkungen aufveisen, die die hergestellte Menge betreffen.
    • Zusammenfassung
  • Kurz zusammengefaßt sind gemäß einem Gesichtspunkt der Erfindung biologisch verträgliche fluide Fluorkohlenstoffemulsionen mit hohen Konzentrationen an Fluorkohlenstoff beschrieben, die bis jetzt schwierig oder unmöglich zu erhalten waren. Zusätzlich weisen diese Emulsionen relativ geringe, aber wirksame Mengen an Emulgiermitteln auf. Die Fluorkohlenstoffemulsionen sind für Verwendung in Tierkörpern, einschließlich intravaskulärer Verwendung, biologisch verträglich. Die Emulsionen können mit Verfahren hergestellt werden, die große im Handel verwendbare Mengen bereitstellen, einschließlich mechanisches Mischen, wie Homogenisierung bei relativ hohem Druck.
  • Einige dieser Fluorkohlenstoffemulsionen können während oder kurz nach der Herstellung mit Sauerstoff angereichert und trotzdem mit herkömmlichen Autoklavenhitzesterilisierungsverfahren sterilisiert werden und bleiben sowohl in der Teilchengröße als auch im Partialdruck von Sauerstoff und während Normal- oder Raumtemperaturlagerung bei Untersuchungen mit beschleunigter Haltbarkeitslebensdauer und für ausgedehnte Zeiträume in der Größe von Monaten stabil. In einem anderen Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wurde von einigen Fluorkohlenstoffemulsionen, genauer Emulsionen von 1-Bromheptadecafluoroctan ("PFOB") festgestellt, daß sie Konsistenz und Stabilität bei der Sterilisation mit Gammastrahlung beibehalten.
  • Ein Verfahren zur Herstellung oder industriellen Herstellung der Emulsion umfaßt die Herstellung eines ein Emulgiermittel, osmotische Mittel und Puffer enthaltenden Trägers. Ein Fluorkohlenstoff wird in den Träger gemischt und das entstandene Gemisch bei hohem Druck durch einen Homogenisationsweg gepreßt. Das fluide Gemisch wird gegen eine Oberfläche und im allgemeinen um einige Ecken gepreßt, was eine Hohlraumbildung oder ähnliche Turbulenz bewirkt. Das Fluid wird wieder vereinigt und aus dem Hohlraum entnommen, in dem die Hohfraumbildung oder eine ähnliche Turbulenz stattfindet. Alternative Verfahren schließen eine Aufteilung der Fließpfade des Gemisches und wiederzusammenleiten der Flüsse bei hoher Geschwindigkeit oder hohem Druck ineinander, gegen eine Oberfläche und Entnehmen aus dem Hohlraum, in dem die Turbulenz stattfindet, ein.
  • So wird gemäß einem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung eine Fluorkohlenstoffemulsion mit Teilchengrößenstabilität bereitgestellt, die eine kontinuierliche wäßrige Phase, einen Fluorkohlenstoff in einer Menge von mehr als 50 Gew.-% und bis zu 125 Gew.-% pro Volumen und eine wirksame Menge eines Emulgiermittels umfaßt, das ein Phospholipid mit im wesentlichen gesättigten Kohlenstoffbindungen umfaßt. Vorzugsweise sind die gesättigten Bindungen mit Wasserstoff gesättigt, obwohl mit Fluor gesattigte Bindungen ebenfalls in Betracht gezogen werden. Die Emulsion weist vorzugsweise einen im wesentlichen stabilen pH-Wert auf. In einer Ausführungsform weist sie eine Fluorkohlenstoffkonzentration von mehr als 50 Gew.-% pro Volumen und ein Emulgiermittel in einer Konzentration von weniger als 7 Gew.-% pro Volumen auf. In einer anderen Ausführungsform weist sie eine Fluorkohlenstoffkonzentration von mehr als 50 Gew.-% pro Volumen und ein Emulgiermittel in einer Konzentration von weniger als 5 Gew.-% pro Volumen auf Üblicherweise ist das Emulgiermittel in einer Konzentration von mehr als 3.5 Gew.-% pro Volumen.
  • Das Phospholipid kann von einer Reihe von Quellen abgeleitet sein. In einer Ausführungsform ist das Phospholipid ein synthetisiertes Lecithin. In einer anderen ist es 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-phosphocholin. In einer anderen Ausführungsform ist es ein von Sojabohnen abgeleitetes und dann hydriertes Lecithin. In noch einer anderen Ausführungsform ist das Phospholipid ein von Eigelb abgeleitetes und dann hydriertes Lecithin.
  • Vorzugsweise weist die Emulsion eine mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 250 nm, vorzugsweise weniger als 200 oder 150 nm, auf. Die Teilchengröße ist vorzugsweise stabil während Hitzesterilisierung. Außerdem ist die Viskosität vorzugsweise verträglich mit dem menschlichen Gesamtblut oder weist eine biologisch für intravaskuläre Verwendung für ein Tier, wie einen Menschen, verträgliche Viskosität auf
  • Die Verwendung der hier offenbarten Emulsionen bei der Herstellung eines Medikaments zur Beförderung von Sauerstoff an Körpergewebe oder zur Abbildung des menschlichen Körpers wird ebenfalls erwogen.
  • Schließlich stellt die Erfindung ein Arzneimittel zur Beförderung von Sauerstoff zu Geweben eines Tierkörpers bereit, das eine zur Beförderung von Sauerstoff fähige Emulsion umfaßt, wobei die Emulsion Teilchengrößenstabilität aufweist und eine wäßrige Phase, einen wirksamen sauerstoffbefördemden Fluorkohlenstoff in einer Menge von mehr als 50 Gew.-% und bis zu 125 Gew.-% pro Volumen und eine wirksame Menge eines Emulgiermittels umfaßt, das ein Phospholipid mit im wesentlichen gesättigten Kohlenstoffbindungen umfaßt. Ahnlich können die erfindungsgemäßen Emulsionen zur Abbildung von Teilen von Säugerkörpem, wie menschlichen Körpern, verwendet werden.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Eine erfindungsgemäße Fluorkohlenstoffemulsion umfaßt mehr als 50 Gew.-% pro Volumen und bis zu 125 Gew.-% pro Volumen eines Fluorkohlenstoffs oder einer in großem Maße fluorierten Verbindung (nachstehend "Fluorkohlenstoff" genannt). Der Fluorkohlenstoff kann jeder Fluorkohlenstoff oder jedes Fluorkohlenstoffgemisch sein, das in einer Emulsion biologisch verträglich ist. Ein solcher Fluorkohlenstoff in der Emulsion können Bis(F-alkyl)ethane, wie C&sub4;F&sub9;CH=CHC&sub4;F&sub9; (manchmal als "F-44E" bezeichnet), iC&sub3;H&sub7;CH=CHC&sub6;F&sub1;&sub3; ("F-i36e") und C&sub6;F&sub1;&sub3;CH=CHC&sub6;F&sub1;&sub3; ("F-66E"); cyclische Fluorkohlenstoffe, wie C&sub1;&sub0;F&sub1;&sub8; ("F-Decalin", "Perfluordecalin" oder "FDC"), F- Adamantan ("FA"), F-Methyladamantan ("FMA"), F- 1,3-Dimethyladamantan ("FDMA"), F-Di- oder F-Trimethylbicyclo[3,3,1]nonan ("nonan"); perfluorierte Amine, wie F- Tripropylamin ("FTPA") und F-Tributylamin ("FTBA"), F-4-Methyloctahydrochinolizin ("FMOQ"), F-n-Methyldecahydroisochinolin ("FMIQ"), F-n-Methyldecahydrochinolin ("FHQ"), F-n-Cyclohexylpyrrolidin ("FCHP") und F-2-Butyltetrahydrofuran ("FC-75 oder RM101") sein. Andere in Emulsion stabile Fluorkohlenstoffe sind monobromierte Perfluorkohlenstoffe, wie 1-Bromheptadecafluoroctan (C&sub8;F&sub1;&sub7;Br, manchmal als Perfluoroctylbromid oder "PFOB" bezeichnet), 1 -Brompentadecafluorheptan (C&sub7;F&sub1;&sub5;Br) und 1-Bromtridecafluorhexan (C&sub6;F&sub1;&sub3;Br, manchmal als Perfluorhexylbromid oder "PFHB" bekannt). Zusätzliche stabile Fluorkohlenstoffemulsionen, die bei Herstellung gemäß der Erfindung kleine Teilchengrößen und lange Lagerzeiträume erreichen können, schließen perfluoralkylierte Ether oder Polyether, wie (CF&sub3;)&sub2;CFO(CF&sub2;CF&sub2;)&sub2;OCF(CF&sub3;)&sub2;, (CF&sub3;)&sub2;CFO(CF&sub2;CF&sub2;)&sub3;OCF(CF&sub3;), (CF&sub3;)&sub2;CFO(CF&sub2;CF&sub2;)&sub2;F, (CF&sub3;)&sub2;CFO(CF&sub2;CF&sub2;)&sub3;F, (C&sub6;F&sub1;&sub3;)&sub2;O und F[CF(CF)CFO]CHFCF ein. Ferner können Fluorkohlenstoff- Kohlenwasserstoff-Verbindungen, wie zum Beispiel C&sub8;F&sub1;&sub7;C&sub2;H&sub5; und C&sub6;F&sub1;&sub3;CH=CHC&sub6;H&sub1;&sub3;, ebenfalls bei der praktischen Durchführung der Verfahren und zum Erhalt der erfindungsgemäßen Emulsionen verwendet werden.
  • Einige Fluorkohlenstoffe weisen Dampfdrücke auf, die für intravaskuläre Verwendung zu hoch sind. 1-Bromtridecafluorhexan (C&sub6;F&sub1;&sub3;Br) und F-2-Butyltetrahydrofuran ("FC-75" oder "RM-101") sind zwei solche Fluorkohlenstoffe. Solche Fluorkohlenstoffe und ihre biologisch verträglichen Emulsionen können jedoch im Atemsystem, Magen- Darm-Trakt und cerebrospinalen Raum, Höhlen und Gefäßen verwendet werden.
  • Die Fluorkohlenstoffemulsion schließt ein Emulgiermittel ein, das die Fluidität nicht unnötig vermindern darf und das nicht zuläßt, daß die Viskosität so hoch wird, daß die Emulsion nicht für den Tierkörper geeignet ist. Es wurde festgestellt, daß sehr hohe Fluorkohlenstoffkonzentrationen in Emulsion, die viel höher als 76 Gew.-% pro Volumen sind, einschließlich in der Größenordnung von 90 Gew.-%, 100 Gew.-% und 125 Gew.-% pro Volumen, erreicht werden können, aber die Viskosität solcher Emulsionen noch für die Verwendung im am meisten eingeschränkten oder beschränkten Körpergewebe, wie dem Gefäßsytem, einschließlich der Venen, Arterien und Lymphbahnen und des cerebrospinalen Raums, verwendbar bleibt.
  • Zusätzlich wurden diese Emulsionen mit überraschend geringen Mengen an Emulgiermitteln erhalten. Zum Beispiel mit Lecithin, das wegen seiner bekannten biologischen Verträglichkeit ein häufig verwendetes Emulgiermittel der Wahl ist. Ebenfalls wird Lecithin in Fettemulsionen für parenterale Ernährung verwendet. Außerdem trägt Lecithin zur Erhöhung der Viskosität bei und wird durch Sauerstoff angegriffen, dessen Beförderung eine der möglichen Hauptaufgaben der Fluorkohlenstoffemulsionen ist. Es wird angenommen, daß eine Beziehung zwischen der Menge an Lecithin und der Viskosität besteht, und daß das pro Gewicht verabreichte Lecithin unverhältnismäßig mehr zur Erhöhung der Vikosität in Emulsionen beiträgt als vergleichbare Gewichte an Fluorkohlenstoffen.
  • Fluorkohlenstoffemulsionen mit Fluorkohlenstoffkonzentrationen von mindestens 75 Gew.-%, 80 Gew.-%, 85 Gew.-%, 90 Gew.-%, 100 Gew.-% und 125 Gew.-% pro Volumen, die eine Stabilität der geringen Teilchengröße während der Hitzesterilisierung und während Lagerung für längere Zeiträume in der Größenordnung von Monaten, bei Raum- oder Umgebungstemperatur aufweisen, wurden unter Verwendung von Konzentrationen von Lecithin in der Emulsion von weniger als 7 Gew.-% Emulgator, einschließlich Konzentrationen, wie 6,5 Gew.-%, 6 Gew.-%, 5,5 Gew.-%, 5 Gew.-%, 4,5 Gew.-%, 4 Gew.-% und 3,5 Gew.-% pro Volumen, erhalten, wobei die mittleren Teilchengrößen im Bereich von etwa 100 Nanometer (nm) bis 300 nm im Durchmesser betragen. Eine minimale Konzentration kann etwa 2,5 % oder 3 % Emulgator sein. Für Emulsionen mit größeren Teilchengrößenmittelwerten ist weniger Lecithin erforderlich. Zum Beispiel blieben 125 % G/V Fluorkohlenstoff in Emulsion mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 600 nm während der Hitzesterilisierung und während des beschleunigten Lebensdauertests mit nur 3 % G/V Lecithin sehr stabil. Solche Emulsionen weisen ein Verhältnis des Fluorkohlenstoffs in der Emulsion zum Emulgiermittel in der Emulsion von 10:1, eine Emulgiermittelkonzentration, die etwa 10 % des Fluorkohlenstoffs in der Emulsion beträgt, bis 15:1, d.h. eine Emulgiermittelkonzentration, die etwa 6,7 % des Fluorkohlenstoffs in der Emulsion, bis sogar 41,7 : 1, d.h. eine Emulgiermittelkonzentration, die etwa 2,4 % des Fluorkohlenstoffs in der Emulsion beträgt, auf. Diese Emulsionen wurden durch spezielle Misch- oder Homogenisierungsverfahren erhalten, die keine Beschallung erfordern und leichter in großen Mengen formuliert und hergestellt werden können.
  • Überraschenderweise sind diese Emulsionen noch sehr fluid, d.h. sie weisen ausreichend geringe Viskosität auf, die noch mit vaskulärer Verwendung verträglich ist, wenn die Teilchengrößen geeignet sind, und die ferner für andere Anwendungen geeignet sind, bei denen relativ geringe Viskosität erforderlich ist.
  • Die Teilchen werden, wie durch Messungen größerer durchschnittlicher Teilchengrößen gezeigt, bei Lecithinkonzentrationen von etwa 3,5 Gew.-% pro Volumen oder weniger größer, wenn die Fluorkohlenstoffkonzentrationen um 100 Gew.-% pro Volumen betragen. Solche größere Teilchengrößen können für die Verwendung in bestimmten Anwendungen in Tierkörperregionen geeignet sein, in denen größere Teilchengrößen, wie zum Beispiel 600 nm mittlerer Durchmesser, toleriert werden können oder sogar bevorzugt sind.
  • Fluorkohlenstoffemulsionen mit relativ hohen Konzentrationen in der Größenordnung von 80 % G/V bis 125 % G/V und mit einer relativ höheren Konzentration an Emulgiermittel in der Größenordnung von 7 % G/V bis 14 % G/V weisen eine höhere Viskosität als die vorstehend erwähnten Emulsionen auf Einige dieser Emulsionen mit höherer Konzentration an Emulgiermittel weisen, wenn sie gerührt oder gemischt werden, eine Viskosität auf, die ausreichend ist, um sie in topischen Anwendungen, bei denen die Emulsion der Luft ausgesetzt ist, auf der Haut zu halten. Wenn eine hohe Menge an Sauerstoff in einer solchen Emulsion gelöst wird, wäre die Emulsion ein gutes erweichendes Mittel. Bei Verbrennungen könnte ein solches Malagma geeigneterweise die verbrannte Fläche bedekken, um die Haut vor Schmutz, Austrocknen und bakterieller Verunreinigung zu schützen, dennoch würde das Malagma die Diffüsion von Sauerstoff zur verbrannten Haut ermöglichen. Eine solche Emulsion mit hoher Konzentration an Fluorkohlenstoff könnte zusätzliche Bestandteile, wie Antibiotika, Nährstoffe, Stereoide und Corticostereoide, und andere Arzneistoffe eingemischt aufweisen, die erfolgreich bei der Behandlung von Verbrennungen verwendet werden. Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, daß solche Emulsionen mit hoher Fluorkohlenstoffkonzentration vorzugsweise hohe Sauerstoffkonzentration und Diffusionsvermögen aufweisen, sodaß durch die Durchlässigkeit der Sauerstoff zu den verbrannten topischen Flächen befördert wird, während eine Schutzschicht gegenüber Mikroorganismen und Austrocknen bereitgestellt wird.
  • Außerdem halten, wie hier im einzelnen beschrieben, diese Emulsionen, wenn sie ein Lecithinemulgiermittel verwenden, das vollständig mit Wasserstoff gesättigt ist, und in einem verschlossenen Behälter aufbewahrt werden, den Sauerstoff bei Normaltemperatur für wesentliche Zeiträume in der Emulsion in Lösung, was ein solches erweichendes Mittel vorteilhaft und für die Verwendung durch gewöhnliche Menschen, die nicht notwendigerweise medizinisch geschult sind, sehr geeignet macht.
  • Es wurde auch festgestellt, daß einige sehr hoch konzentrierte Fluorkohlenstoffemulsionen in hohem Maße während und kurz nach der Herstellung der Emulsion mit Sauerstoff gesättigt werden können und während der Sterilisation und während der Lagerung für längere Zeiträume in hohem Maße mit Sauerstoff angereichert bleiben, wenn ein sauerstoffbeständiges grenzflächenaktives Mittel als Emulgiermittel verwendet wird. Ein solches grenzflächenaktives Mittel kann ein Lecithin sein, das vollständig oder im wesentlichen hydriert wurde, d.h. wenn die Doppelbindungen mit Wasserstoff gesättigt wurden, um so das Lecithin gegen einen Sauerstoffangriff beständig zu machen. Es wurde auch festgestellt, daß bestimmte synthetische Lecithine oder Lecithinanaloga gegenüber Oxidation beständig sind, in denen das Vorhandensein von gegenüber Oxidation empfindlichen Stellen vermieden wurde. In einer weiteren möglichen Emulsion können fluorierte grenzflächenaktive Mittel, die beständig gegenüber Oxidation sind, hergestellt werden.
  • Einer der Vorteile der Verwendung von Fluorkohlenstoffemulsionen ist der, daß der Fluorkohlenstoff, rein sowie in Emulsion, Sauerstoff in wesentlichen Mengen absorbiert und befördert. Dieser Sauerstoff kann, wenn er in einer mit Blut verträglichen Emulsion befördert wird, in den vaskulären Kapillargefäßen freigesetzt werden, wobei dem Muskel und anderen Gewebezellen im Körper Sauerstoff geliefert wird. Bei einer solchen Verwendung wird die Fluorkohlenstoffemulsion zu einem Sauerstoff- und Kohlendioxidtransportmittel oder "Blutersatz", zumindest insofern als der Sauerstoff- und Kohlendioxid (CO&sub2;)-Transport betroffen ist.
  • Sauerstoff weist jedoch wesentliche zusätzliche Vorteile auf, wenn er in Fluorkohlenstoffemulsionen befördert wird. Zum Beispiel wurde festgestellt, daß Sauerstoff wesentlich die Wirkung von Strahlung und Chemotherapie auf Krebszellen verstärkt. Es wurde festgestellt, daß eine Fluorkohlenstoffemulsion den Sauerstoff um und in die hypoxen Zellen eines Tumors transportiert, die andernfalls zu dem Zeitpunkt weniger oder keinen Sauerstoff aus der normalen Blutversorgung des Tumors aufweisen würden. Tatsächlich weisen Teile von Tumoren eine Blutversorgung auf, die unzureichend oder manchmal unzureichend ist. Der Fluorkohlenstoff in der Emulsion befördert Sauerstoff um den Tumor oder um die Teile des Tumors mit unzureichender Blutversorgung, und der Sauerstoff diffündiert durch das Gewebe und in solche Bereiche der Tumorzellen ohne Blutversorgung, wie durch die Verringerung des Anteils der hypoxen Zellen in mit Fluorkohlenstoffemulsionen behandelten Tumoren gezeigt wird. Der Sauerstoff unterstützt und verstärkt dann die Bestrahlungs- und/oder Chemotherapiebehandlungen, die sich gegen einen solchen mit Sauerstoff angereicherten Tumor richten.
  • Solche stark mit Sauerstoff angereicherte Emulsionen sind ebenfalls zur Behandlung von Schlaganfallopfern geeignet, bei denen der Sauerstofftransport zum nicht mit Sauerstoff versorgten Hirnewebe dringend ist. Die Fluorkohlenstoffemulsion könnte zum Beispiel durch das Gefäßsystem, sowie durch die cerebralen spinalen Höhlen und Ventrikel befördert werden.
  • Eine andere Verwendung für eine stark mit Sauerstoff angereicherte Fluorkohlenstoffemulsion liegt in der percutanen transluminalen Coronarangiographie ("PTCA"), wo es wichtig ist, Sauerstoff durch die induzierte Blockierung zu leiten, um dem vaskulären Gewebesystem strömungsabwärts vom Blockierungsbereich Sauerstoff bereitzustellen. PTCA ist ein System, bei dem ein Katheder, der einen Ballon trägt, in eine Artherie an eine Stelle eingeführt wird, wo sich ein atheromatöser Belag befindet, um den Belag zusammenzudrücken und dabei das Lumen zu vergrößern und zu öffnen. Eine Lumenkapillare im Katheder kann verwendet werden, um den Fluß durch die Faser und durch den aufblasbaren Ballon zu leiten. Blut ist jedoch empfindlich und würde wahrscheinlich fünktionell geschädigt werden, wenn es durch eine solch kleine Kapillare gepreßt wird. Von Fluorkohlenstoffemulsionen ist andererseits bekannt, daß sie beständig gegenüber mechanischer Beanspruchung, d.h. nicht so empfindlich, sind, sondern im Gegenteil stabil sind gegenüber im wesentlichen mechanische Traumata, einschließlich Durchleiten durch kleine Lumen unter Druck.
  • Eine andere Verwendung für mit hoch konzentrierten Fluorkohlenstoff in hohem Maße Sauerstoff befördernde Emulsionen ist die Organkonservierung. Der Transport von lebenden Organen, die eine konstante Sauerstoffzufuhr erfordern, von einem Ort zum anderen würde zum Beispiel durch Durchströmen des Organs mit einer mit Sauerstoff angereicherten Fluorkohlenstoffemulsion mit den hohen Konzentrationen und der hohen Fluidität der vorliegenden Erfindung, sowie durch Eintauchen des Organs in eine solche mit Sauerstoff angereicherte Emulsion, die stabil und mit dem Organ biologisch verträglich ist, sehr erleichtert werden.
  • Eine andere Verwendung der erfindungsgemäßen Fluorkohlenstoffemulsion mit hoher Konzentration ist die Verstärkung der durch Ultraschallverfähren gebildeter Bilder, insbesondere jener, die unter Verwendung von Doppler-Effekt-Verfahren erhalten wurden. Bis jetzt wurde angenommen, daß die Teilchengrößen von für vaskuläre Verwendung geeigneten Fluorkohlenstoffemulsionen zu klein für eine wirksame Verwendung in Ultraschall-Abbildungsverfahren mit Doppler-Effekt sein würden, die auf der Reflexion von Schallwellen von oder aus bewegenden Objekten, wie Blutzellen, basieren. Wie aus dem nachstehenden Beispiel XXI zu erkennen ist, können gute und sogar bessere Bilder erhalten werden, wenn Ultraschallverfahren mit Doppler-Effekt unter Verwendung der erfindungsgemäßen Fluorkohlenstoffemulsionen zur Verstärkung des Kontrasts des zirkulierenden Bluts verwendet werden. Ultraschallabbildung mit Doppler-Effekt wird zur Abbildung von Blutgefäßen, in denen die roten Blutkörperchen fließen, verwendet.
  • Rote Blutkörperchen reflektieren Schallemission gut. Schallemission oder Schallwellen, die in Richtung der Blutgefäße gesandt werden, treffen auf die roten Blutkörperchen und werden zurück reflektiert oder ergeben ein Echo. Die reflektierte Schallemission weist ein Verschiebung im Abstand von der transmittierten Strahlung, entweder höher oder niedriger, abhängig von der relativen Richtung und der Geschwindigkeit des Flusses der Blutkörperchen auf. Normalerweise wird ohne Hilfe irgendeines Verstärkungsmediums die Anderung oder Verschiebung in der Frequenz nur nachgewiesen, wenn die Fließgeschwindigkeit größer als 6 Zentimeter pro Sekunde (cm/Sek.) ist.
  • Es wurde festgestellt, daß das Reflexionsvermögen der Schallwellen aus den Blutgefäßen in hohem Maße verstärkt wird, wenn die erfindungsgemäßen konzentrierten Fluorkohlenstoffemulsionen intravenös verabreicht werden. Das erhöhte Reflexionsvermögen verbessert die Bildqualität beim Abbilden von Arterien, wenn die Fließgeschwindigkeit normal hoch ist, sowie bei der Abbildung von Venen, wenn die Geschwindigkeit relativ gering ist. Die unter Verwendung der erfindungsgemaßen konzentrierten Fluorkohlenstoffemulsionen erhaltene verbesserte Bildqualität ermöglicht das Abbilden der Fluorkohlenstoffemulsionsteilchen benachbart an den Wänden der Venen, wo eine Blutgerinnselbildung beginnt.
  • Fluorkohlenstoffemulsionen mit hoher Konzentration können ebenfalls, um den Lager- und Versandraum zu minimieren, und mit der Absicht des Verdünnens der Fluorkohlenstoffkonzentration vor der tatsächlichen Verwendung in oder mit dem Körper verwendet werden. Eine Verdünnung kann einfach durch Erhöhen der wäßrigen Phase erreicht werden.
  • Die erfindungsgemaßen Emulsionen können mit einem Verfahren hergestellt werden, das auf mehrere Arten durchgeführt werden kann. Hauptsächlich betrifft die bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens das Unterziehen eines Gemisches des Fluorkohlenstoffs im Träger, der das grenzflächenaktive Mittel und andere Bestandteile der Emulsion enthält, einem sehr hohen Druck und hoher Fließgeschwindigkeit in einer mechanischen Emulgierapparatur. Ein Verfahren kann ein Hohlraumbildungsverfahren einschließen, das die gewünschten Emulsionseigenschafien kleiner Teilchengröße mit maximaler oder am meisten wirksamer Verwendung des Emulgiermittels erreichen könnte. Andere Verfahren der Bereitstellung ausreichender Turbulenz oder hoher Scherbedingungen können ebenfalls verwendet werden.
  • Anfänglich wird erwogen, daß ein Träger unter Bereitstellung einer wäßrigen kontinuierlichen Phase, die gegebenenfalls geeignete Puffermittel und osmotische Mittel zur Aufrechterhaltung des pH-Werts und der Osmolalität der endgültigen Emulsion während Sterilisierung und Lagerung hergestellt wird. Geeignete osmotische Mittel schließen sechswertige Alkohole, wie zum Beispiel Mannit und Sorbit, bestimmte Zucker, wie Glucose, Mannose und Fructose, sowie Glycerin, Natriumchlorid, und osmotische Mittel, wie Hydroxyethylstärke ("HES"), Dextrane, Gelatine und Albumin ein. Geeignete Puffermittel schließen zum Beispiel Imidazol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, auch als Tham bekannt, Natriumhydrogencarbonat, einwertiges Kaliumphosphat, zweiwertiges Kaliumphosphat, einwertiges Natriumphosphat und zweiwertiges Natriumphosphat ein. Tham ist auch als Trizma bekannt und von Sigma Chemical Company von St. Louis, Missouri, erhältlich. Tham und Imidazol fällen Calcium nicht aus und können so ein gewünschter Puffer sein, wenn calciumhaltige Verbindungen in der Emulsion verwendet werden oder wenn das Blut oder die Emulsion andernfalls Calciumverbindungen ausgesetzt werden könnten. Imidazol kann auch als Puffer in Emulsionen gewählt werden, die zur Verbesserung von Strahlungsbehandlungen für zum Beispiel einen Tumor verwendet werden, da Imidazol den Tumor gegenüber Strahlung zu sensibilisieren und die gewünschten Wirkungen der Strahlung an das sie enthaltende Gewebe zu erhöhen scheint. Imidazol kann als Ersatzpuffer für Phosphate verwendet werden, die das befallene Gewebe vor den nekrotischen Wirkungen der Strahlung abzuschirmen scheinen.
  • Ein Emulgiermittel ist im Gemisch enthalten. Ein allgemein gebräuchliches Emulgiermittel ist Eigelblecithin, von dem bekannt ist, daß es biologisch verträglich ist. Lecithin und allgemein jene als Emulgiermittel verwendeten ungesättigten Phospholipide werden normalerweise durch freien Sauerstoff oxidiert oder angegriffen, da Sauerstoff danach strebt, sich mit den Doppelbindungen im Lecithinmolekül zu binden. Die chemischen Anderungen können die Membranen der Emulsionsteilchen schwächen oder nicht hinnehmbare hohe Konzentrationen an Fettsäuren oder Lysolecithin oder anderen Oxidations- oder Abbauprodukten bilden.
  • Es wurde festgestellt, daß diese Wirkungen in den Emulsionen mit höheren Fluorkohlenstoffkonzentrationen, das heißt mehr als 50 % G/V, mit einem sauerstoffbeständigen, gesättigten Lecithin oder Lecithinanalogem als Emulgiermittel beseitigt oder vermindert werden können. Solche Lecithine schließen 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3- phosphocholin und 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholin ein. Zusätzlich schließen solche gesättigte Lecithine ein wasserstoffgesättigtes aus Soja abgeleitetes Lecithin ein, das anfänglich vor der Hydrierung 61,602 % Linolreste, 18,297 % Palmitinreste, 10,351 % Oleinreste, 5,311 % Linoleinreste, 4,117 % Stearinreste, 0,17 % Palmitoleinreste und 0,153 % Myristinreste enthält; und gesättigte hydrierte Eigelbextraktlecithine ein. Fluorkohlenstoffemulsionen mit sehr guter Teilchengrößenstabilität und mit stabilen Partialdruck- von Sauerstoff und Partialdruckeigenschaften von Kohlendioxid wurden gefunden, ohne daß ein Antioxidationsmittel erforderlich ist und ohne daß ein anderes Emulgiermittel erforderlich ist.
  • Es wurde als vorteilhaft festgestellt, daß in der Emulsion ein Chelatbildner enthalten ist, um die Wirkungen von bestimmten Schwermetallen zu neutralisieren. Bestimmte Metalle, wie Kupfer und Eisen, katalysieren zum Beispiel die Oxidation und Hydrolyse von Lecithin. Die Zugabe eines Komplexbildners, wie zum Beispiel Dinatriumcalciumethylendiamintetraessigsäure (Na&sub2;CaEDTA), in sehr kleinen Mengen kann die Oxidationswirkung solcher Schwermetallkatalysatoren beseitigen oder vermindern. Es wurde festgestellt, daß ein Komplexbildner in einer Menge von nur 0,005 % G/V und bis 0,04 % G/V zur Verminderung der katalytischen Wirkungen des Schwermetalls bei der Oxidation von Lecithin beiträgt, wobei die bevorzugte Menge etwa 0,01 % G/V bis 0,02 % G/V beträgt.
  • Antioxidationsmittel, wie zum Beispiel Tocopherol, einschließlich alpha-Tocopherolacetat, Mannit oder Ascorbinsäure können gegebenenfalls im Gemisch enthalten sein. Solche Antioxidationsmittel wären nicht erforderlich oder ihre Verwendung könnte stark vermindert werden, wenn im wesentlichen vollständig mit Wasserstoff gesättigte synthetische Phospholipide, wie hier vorgeschlagen, verwendet werden. Es ist möglich, Eigelblecithin und aus Sojabohnen abgeleitetes Lecithin zu hydrieren, aber ein solches mit Wasserstoff gesättigtes Lecithin neigt dazu, weniger fluid zu sein als nicht hydriertes Lecithin.
  • Das das grenzflächenaktive Mittel enthaltende Trägergemisch weist den Fluorkohlenstoff darin eingemischt auf. Vorzugsweise wird der Fluorkohlenstoff in einem gleichmäßigen, abgemessenen Verhältnis gemischt, um das wirksamste Gemisch zu erhalten. Der Fluorkohlenstoff kann einer der vorstehend beschriebenen Fluorkohlenstoffe sein.
  • Das entstandene Gemisch wird dann mit sehr hohem Druck in einen Fließpfad in einer Emulgierapparatur gepreßt. Der Druck sollte ausreichend sein, um hohe Fließgeschwindigkeit zu erreichen, um die Energiezuführ zum Gemisch zu erhöhen. Gemäß einem Gesichtspunkt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Fluß mit mehr als 68,9 MPa (10000 Pfund pro Quadratinch (psi)) mit hoher Fließgeschwindigkeit durch einen oder zwei Fließpfade, die sich zu einem Hohlraum öffnen, gepumpt. In einem geeigneten Verfahren sind die Fließpfade so gerichtet, daß die Flüsse des Gemisches aus jedem Pfad im Hohlraum aufeinandertreffen. Man läßt das Gemisch so fließen, daß es auf eine Oberfläche auftrifft und entnimmt es dann aus dem Hohlraum. Andere äquivalente Verfahren, um das Gemisch hoher Scherung, Hohlraumbildung oder mechanischer Beanspruchung auszusetzen, die zur Bildung einer stabilen, hitzesterilisierbaren Emulsion erforderlich sind, können ebenfalls verwendet werden.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform dieses Gesichtspunkts des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein einzelner Fließpfad bereitgestellt. Das Fluorkohlenstoffgemisch wird mit 68,9 MPa (10000 Psi) bis 172,3 MPa (25000 Psi) Druck durch diesen Fließpfad gepreßt, der durch einen axialen Gang durch einen zylindrischen Stopfen festgelegt ist. Der Stopfen paßt in das Innere eines Rohrs. Das Fluorkohlenstoffgemisch tritt aus dem Pfad in einen Hohlraum oder eine Kammer. Bei den angegebenen Drücken expandiert sich das Gemisch durch Eintritt in den Hohlraum und eine Hohlraumbildung ergibt sich.
  • Einige mehrfache Läufe oder Durchläufe,- drei, vier oder mehr, gemäß der be vorzugten Ausführungsform dieser Erfindung durch ein solches Verfahren erhöhen die gewünschte Stabilität, vermindern die Teilchengröße und optimieren die Effizienzeigenschaften der Emulsion. Außerdem wurde festgestellt, daß die Temperatur der Emulsion während solcher Verfahrensweisen und Verfahren, wie vorstehend angegeben, steigt. Es wird angenommen, daß die Emulsion sich verlässlicher bildet und eine Emulsion ergibt, die stabiler in Teilchengröße, pH-Wert, Osmolalität, pO&sub2; und anderen Eigenschaften ist, wenn die Temperatur der Misch- und Hohlraumkannmern oder Hohlräume zum Beispiel mit einem Eis oder Wasserbad kühl gehalten werden. Wenn hydriertes Lecithin oder synthetisierte Lecithine verwendet werden, wird die Emulsion zum Beispiel in einem Hohlraum hergestellt, der mit einem auf 15ºC bis 22ºC gehaltenen Wasserbad gekühlt wird.
  • Die Erfindung kann durch die folgenden Beispiele besser verstanden werden, die für die bevorzugten Ausführungsformen davon veranschaulichend sind:
    • Beispiel I
  • Eine Einlitercharge Emulsion, hergestellt gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren, enthielt Perfluoroctylbromid (PFOB) mit 90 % G/V, aus Eigelb erhaltenes Lecithin mit 4,5 % G/V, geeignetes, nicht Calcium ausfällendes Puffermittel, Tham mit 0,05 % G/V, geeignetes osmotisches Mittel mit 0,5 % G/V, CaCl&sub2; 0,015 % G/V und MgSO&sub4; mit 0,003 % G/V als Puffer zur Einstellung des pH-Werts, alpha-Tocopherolacetat mit 0,05 % G/V und NaCl mit 0,378 % G/V und eine ausreichende Menge Wasser (H&sub2;O). Genauer wurden das Lecithin, Tham, das osmotische Mittel, CaCl&sub2;, MgSO&sub4;, alpha- Tocopherolacetat, NaCl und Wasser gemischt, wobei der Träger gebildet wurde. Das Perfluoroctylbromid wurde gleichmäßig in den Träger gemischt. Das entstandene Gemisch wurde mit 96,5 MPa (14000 Psi) Druck in zwei Fließpfade gepreßt, die in einem Hohlraum wieder gegeneinander gerichtet waren und das entstandene Gemisch entnommen. Der Durchlauf durch die zwei Fließpfade und in den Hohlraum wurde viermal wiederholt. Diese Emulsion wurde vor der Verwendung durch Einbringen von etwa 65 Milliliter (ml) in eine 500 ml biegsame Kunststofftüte mit Sauerstoff angereichert. Stickstoff wurde entfernt und die Tüte durch Einblasen von 100 % Sauerstoff expandiert, um einen Partialdruck von Sauerstoff pO&sub2;) von 87 KPa (653 Torr) in der Emulsion zu erhalten. Die Tüte wurde umgedreht, so daß die Emulsion einen relativ dünnen Film an der Innenoberfläche der Wand der Tüte bildete, wobei sich der Sauerstoff leichter im Fluorkohlenstoff löste.
  • Ein Katheder wurde in die linke vordere absteigende (LAD) Coronararterie eines Hundes eingeführt und die mit Sauerstoff angereicherte Emulsion durch sie mit einer Geschwindigkeit von 24 milminute eingeleitet. Der mittlere Coronardruck betrug 80 Millimeter (mm) Quecksilber (Hg). Während der zweiminütigen Infüsion bestand eine normale Kontraktion des durch die linke vordere absteigende Coronararterie versorgten Herzmuskels. Die Kontraktionskraft wurde mit zwei Ultraschallformkristallen genau gemessen, die in den Herzmuskel an beiden Seiten der linken vorderen absteigenden Coronararterie eingebettet waren. Am Ende der zweiminütigen Infüsion wurde die Arterie mit dem Eigenblut des Hundes infundiert und der Herzmuskel setzte die Kontraktion auf normale Weise fort, wobei keine Herzarrythmie durch das Elektrocardiogramm gemessen wurde. Der mittlere Coronararteriendruck betrug während der Blutinfitsion 110 mmHg.
  • Bei Untersuchung durch Röntgenradiographie war die Radiodichte mit der Emulsion in der Arterie gut, wobei sie mindestens genauso erkennbar oder wahrnehmbar war, wie bei dem mit einer 50 %igen Verdünnung von Hypaque Sodium 50 % erhaltenen Bild, einem bekannten Jodkontrastmittel, erhältlich von Winthrop Pharmaceuticals, New York, New York.
  • Das Herz des Hundes tolerierte die Infusion gut, wie anhand Beobachtungen festgestellt wurde, daß die Herzkontraktionskraft und der Rhythmus während der Infusion mit PFOB genauso gut waren mit dem Blut. Der koronare Gefäßwiderstand war wie während der Infusion mit der PFOB-Emulsion geringer als mit dem eigenen Blut des Hundes. Insbesondere war die Wandbewegung, d.h. die Herzkontraktion, während der zweiminütigen (2) PFOB-Infusion gut, wie aus der folgenden Tabelle zu erkennen ist. Die Ergebnisse der Infusion unter Verwendung der erfindungsgemäßen Emulsion wurden mit den Ergebnissen einer ähnlichen Infusion bei ähnlichen Hunden unter Verwendung des reinen Eigenblutes der Hunde verglichen. Alle Messungen in der nachstehenden Tabelle sind Mittelwerte von Messungen bei fünf Hunden. In dieser Tabelle stellt HR die Herzgeschwindigkeit in Schlägen pro Minute, EDL die enddiastolische Länge in Millimeter (mm), %DL die Segmentverkürzung und AoSP den systolischen Aortadruck in mmHgdar:
    • Beispiel II
  • Eine Charge wurde hergestellt, die 125 Gew.-% pro Volumen monobromierten Perfluorkohlenstoff (C&sub8;F&sub1;&sub7;Br), 0,03 Gew.-% pro Volumen Tham, einen geeigneten Puffer zur Aufrechterhaltung des pH-Werts, 0,4 Gew.-% pro Volumen Mannit, 0,2 Gew.-% pro Volumen NACI, eine ausreichende Menge Wasser mit einem Sojalecithin als Emulgiermiffel mit 3,5 Gew.-% pro Volumen enthielt. Das Sojalecithin war hydriert, das soll heißen, im wesentlichen alle Doppelbindungen an den Fettsäuren waren mit Wasserstoff gesättigt.
  • Die Emulsion wurde mit 100 % Sauerstoff während der Formulierung äquilibriert und mit 100 % Sauerstoff im verbliebenen Raum in Flaschen abgefüllt. Die Emulsion wurde dann mit einem Autoklaven bei 121ºC für acht (8) Minuten sterilisiert. Fünfzehn (15) Stunden nach der Sterilisation und Lagerung bei Raumtemperatur wurden pCO&sub2; und pO&sub2; gemessen, wobei pCO&sub2; = 0,3 mmHg und pO&sub2; = 810 mmHg und der barometrische Druck 748 mmHg betrug.
  • Die mittlere Teilchengröße wurde auf dem Nicomp Submicronteilchengrößenmeßgerät, hergestellt von Pacific Scientific Co., Anaheim, Kalifornien, gemessen. Dieser Analysator bestimmt die relativen Mengen verschieden großer Teilchen mit einem Verfahren der dynamischen Lichtstreuung. Die Ergebnisse sind digital angegeben, wie zum Beispiel in den in vorstehend zitierten US-A-4865836 angegebenen Beispielen gezeigt. Vor der Sterilisation wurde die mittlere Teilchengröße mit 311 Nanometer (nm) bestimmt, wobei die Teilchengrößenverteilung eine Gauss-Kurve zeigte. Nach achtminütiger Sterilisation mit einem Autoklaven bei 121ºC und 15 psi betrug die mittlere Teilchengröße 361 nm. Nach einer während 60 Minuten bei 121ºC durchgeführten zusätzlichen Autoklavenhitzesterilisierung betrug die mittlere Teilchengröße 358 nm.
  • Um ihre biologische Verträglichkeit zu bestimmen, wurde die Emulsion intravenös in sechs Ratten in einer Dosis von 4 g Fluorkohlenstoff pro kg Körpergewicht injiziert. Sechs zusätzlichen Ratten wurde eine vergleichbare Menge, das heißt 4 ml/kg, normale Salzlösung für Vergleichszwecke injiziert. Eine Woche nach der Injektion zeigten die die Fluorkohlenstoffemulsion erhaltenden Ratten eine leichte vorübergehende Anämie, 0,95 Hämoglobinkonzentration, verglichen mit den Ratten der Kontrollgruppe, denen normale Salzlösung injiziert wurde, aber sonst wiesen sie Bluteigenschaften auf, die vergleichbar mit denen der Ratten der Kontrollgruppe waren. Die Fluidität oder Viskosität der Emulsion war daher für eine Injektion in die Blutgefäße im Körper biologisch verträglich.
    • Beispiel III
  • Eine Charge wurde hergestellt, die 100 Gew.-% pro Volumen monobromierten Perfluorkohlenstoff(C&sub8;F&sub1;&sub7;Br), 0,03 Gew.-% pro Volumen Tham, einen geeigneten Puffer zur Aufrechterhaltung des pH-Werts, 0,4 Gew.-% pro Volumen Mannit, 0,2 Gew.-% pro Volumen NaCl, eine ausreichende Menge Wasser mit einem Sojalecithin als Emulgiermittel mit 6 Gew.-% pro Volumen enthielt. Das Lecithin war nicht mit Wasserstoff gesättigt, das soll heißen, die Kohlenstoffdoppelbindungen waren nicht mit Wasserstoff gesättigt. Die Emulsion wurde während der Formulierung oder Herstellung mit Sauerstoff gesättigt. Sauerstoff greift die nicht-hydrierten Doppelbindungen an, wobei das Lecithin oxidiert wird. Nach zwölf Tagen durchgeführte Messungen ergaben eine Abnahme im pO&sub2; von 359 mmHg auf etwa 4,5 mmHg und eine Zunahme im pCO&sub2; von 1,8 mmHg auf etwa 8,5 mmHg.
  • Ein Vergleich der pO&sub2; und pCO&sub2; Messungen nach festgelegten Zeiträumen der Emulsion von Beispiel II mit der von Beispiel III zeigt, daß das hydrierte Lecithin eine stabile Anreicherung mit Sauerstoff ermöglicht, während die Emulsion mit einem Lecithin, das nicht mit Wasserstoff gesättigt ist, eine rasche Oxidation in Gegenwart von Sauerstoff erfahrt: Tabelle II
    • Beispiel IV
  • Eine Fluorkohlenstoffemulsion wurde hergestellt, die 102,5 % Perfluordecalin, 4,5 Gew.-% pro Volumen Lecithin, 0,05 % G/V eines Antioxidationsmittels, 1,2 Gew.-% pro Volumen Mannit zur Unterstützung der Osmolalität und Antioxidation, 0,036 % G/V Tham als Puffer und Wasser in ausreichender Menge, um eine Emulsion zu bilden, enthielt. Die Emulsion wurde durch Mischen mit einer im wesentlichen gleichmaßigen steten Geschwindigkeit des Fluorkohlenstoffs in den Träger, der die restlichen Bestandteile umfaßte, hergestellt. Das entstandene Gemisch wurde durch einen Fließpfad mit hohem Druck 117,2 mPa (17000 Psi) geleitet und in zwei Fließpfade aufgeteilt, die so gerichtet waren, daß sie in einem Hohlraum, in den die Fließpfade gerichtet sind, aufeinander treffen. Das Verfahren wurde fünfinal wiederholt. Die Emulsion wies gute Fluidität auf und brachte kein Viskositätsproblem mit sich.
  • Vor der Sterilisation wurden die Teilchengrößen der Emulsion unter Verwendung des Nicomp Teilchengrößenmeßgeräts wie vorstehend in Beispiel II beschrieben, gemessen und die mittlere Teilchengröße wurde mit 180 nm bestimmt. Vierundzwanzig (24) Stunden nach der achtminütigen Hitzesterilisation in einem Autoklaven bei 121ºC wurde die mittlere Teilchengröße mit 225 nm bestimmt. Die Osmolalität betrug 258. Der pH- Wert unterschied sich vor und nach der Sterilisation nur um 0,02.
  • Die Emulsion wurde dann einer Reihe von Einfrier- und Auftauzyklen unterzogen, bei denen die Emulsion zuerst schnell auf eine Temperatur von etwa minus (-) 20ºC eingefroren wurde. Dann wurde die gefrorene Emulsion bei Umgebungstemperatur von etwa 17ºC bis 21ºC aufgetaut. Der Zyklus wurde dann nach mindestens 180-minütiger Lagerung der Emulsion bei Umgebungs- oder Raumtemperatur von etwa 17 bis 21ºC zwischen jedem Zyklus wiederholt. Der Einfrier-Auftau-Zyklus wurde beschrieben und wird häufig als Test verwendet, der die Lebensdauer und andere zeitabhängige Lagerungsbeanspruchungen für Emulsionen beschleunigt. Siehe zum Beispiel Advances in Clinical Nutrition auf den Seiten 228 - 229, I.D.A. Johnston, Hrsg. (1982), herausgegeben von MTP Press Limited of Boston, Massachusetts.
    • Beispiel V
  • Eine Emulsion mit im wesentlichen der gleichen Zusammensetzung wie vorstehend in Beispiel IV dargestellt, außer daß der Fluorkohlenstoff 100 % GIV F-44E ist, wurde unter Verwendung des Verfahrens, einschließlich der Hitzesterilisation, wie in Beispiel IV dargestellt, hergestellt. Mittlere Teilchengrößenmessungen wurden unter Verwendung des gleichen Analysators wie in Beispiel IV dargestellt durchgeführt und die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III dargestellt. Der pH-Wert nahm von vor der Sterilisation bis 24 Stunden nach der Sterilisation nur um 0,10 ab. Die gebildete Emulsion wies gute Fluidität auf und stellte kein Viskositätsproblem dar.
    • Beispiel VI
  • Eine Emulsion mit im wesentlichen der gleichen Zusammensetzung wie vorstehend in Beispiel IV dargestellt, außer daß der Fluorkohlenstoff 100 % G/V F-2-Butyltetrahydroluran ("RM-101" oder "FC-75") ist, wurde unter Verwendung des Verfahrens, einschließlich der Hitzesterilisation, wie in Beispiel IV dargestellt, hergestellt. Mittlere Teilchengrößenmessungen wurden unter Verwendung des gleichen Analysators wie in Beispiel IV dargestellt durchgefährt und die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III dargestellt. Der pH-Wert nahm von vor der Sterilisation bis 24 Stunden nach der Sterilisation nur um 0,08 ab. Die gebildete Emulsion wies gute Fluidität auf und stellte kein Viskositätsproblem dar.
    • Beispiel VII
  • Eine Emulsion mit im wesentlichen der gleichen Zusammensetzung wie vorstehend in Beispiel W dargestellt, außer daß der Fluorkohlenstoff 100 % G/V F-66E ist. Mittlere Teilchengrößenmessungen wurden unter Verwendung des gleichen Analysators wie in Beispiel IV dargestellt durchgeführt und die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III dargestellt. Die gebildete Emulsion wies gute Fluidität auf und stellte kein Viskositätsproblem dar.
  • Die mittleren Teilchengrößen vor der Sterilisation, nach der Sterilisation und unmittelbar nach jedem von mehreren Einfrier-Auftau-Zyklus-Tests für diese Emulsionen sind in der folgenden Tabelle IV angegeben, in der die Zahlen in der mit "PreSter" betitelten Zeile die unmittelbar vor der Sterilisation gemessene mittlere Teilchengröße darstellen; die Zahlen in der mit "Postster" betitelten Reihe die mittleren Teilchengrößen nach der achtminütigen Sterilisation mit einem Autoklaven bei 121ºC darstellen, die Zahlen in den mit "ist F-T", "2nd F-T" und "3rd F-T" betitelten Reihen die nach dem jeweiligen Einfrier-Auftau-Zyklus gemessenen mittleren Teilchengrößen ("F-T") darstellen: Tabelle III
    • Beispiel VIII
  • Eine Emulsion mit im wesentlichen der gleichen Zusammensetzung wie vorstehend in Beispiel IV dargestellt, außer daß der Fluorkohlenstoff 100 % GIV C&sub8;F&sub1;&sub7;C&sub2;H&sub5; ("F-Octylethylhydrid") ist. Mittlere Teilchengrößenmessungen wurden unter Verwendung des gleichen Analysators wie in Beispiel IV dargestellt durchgeführt. Der pH-Wert nahm von vor der Sterilisation bis 24 Stunden nach der Sterilisation nur um 0,12 ab. Die gebildete Emulsion wies gute Fluidität auf und stellte kein Viskositätsproblem dar.
    • Beispiel IX
  • Um die Teilchengrößenstabilität über längere Zeiträume in einer hochkonzentrierten Fluorkohlenstoffemulsion zu bestimmen, wurde eine Charge mit 100 Gew.-% pro Volumen Perfluoroctylbromid (PFOB) unter Verwendung des Verfahrens oder der Verfahrensweise, die in der Ahmeldung Serien Nr.818,690 dargestellt sind, hergestellt. Genauer wurde eine Menge aus von Eigelb erhaltenem Lecithin derart in eine wäßrige Phase gemischt, daß die Menge an Lecithin in der endgültigen Emulsion 6 Gew.-% pro Volumen betrug. Natriumphosphate wurden als Puffer zugegeben, um den pH-Wert beizubehalten und Natriumchlorid wurde zugegeben, um die gewünschte Osmolalität aufrechtzuerhalten. Eine Menge alpha-Tocopherolacetat wurde zugegeben, um den Sauerstoffabbau des Lecithins zu beschränken. Wasser wurde in einer ausreichenden Menge zur Zusammensetzung gegeben. Eine Menge an Perfluoroctylbromid wurde in das Gemisch in einem abgemessenen Verhältnis gegeben und das Gemisch durch einen Fließpfad in eine Prallkammer oder einen Hohlraum unter 103,4 MPa (15000 Pfund pro Quadratinch) Druck gepreßt. Der Fließpfad war derart beschaffen, daß er den Fluß in zwei Pfade teilte und die Flüsse in der Prallkammer gegeneinander richtete. Vier Durchläufe durch den Hohlraum wurden vorgenommen.
  • Die Emulsion wurde dann mit einem Autoklaven bei 121ºC 15 Minuten sterilisiert. Die sterilisierte Emulsion wurde dann bei Raumtemperatur gelagert, die während des Versuchs von 15º bis 30ºC betrug. Die durchschnittliche Teilchengröße wurde unter Verwendung eines Nicomp Teilchenanalysators wie vorstehend in Beispiel III beschrieben gemessen. Die mittlere Teilchengröße wurde anfänglich nach Sterilisation mit 239 nm, nach einem Monat mit 262 nm, nach vier Monaten mit 252 nm und nach zehn Monaten mit 209 nm bestimmt, wobei sich so eine sehr wesentliche Teilchengrößenstabilität trotz der hohen Konzentration der Emulsion und der geringen Konzentration des grenzflächenaktiven Mittels zeigte. Die Fluidität oder die geringe Viskosität war für eine Verwendung der Emulsion intravaskulär beim Menschen ohne nachteilige Toxizität geeignet.
    • Beispiel X
  • Eine 10 l-Charge von 100 %iger Perfluoroctylbromidemulsion, wie vorstehend für Beispiel IX beschrieben, wurde an einem anderen Ort aufbewahrt. Die Emulsion wurde mit einem Autoklaven bei 121ºC, jedoch acht Minuten lang sterilisiert. Die Emulsion wurde dann bei Umgebungstemperaturen gelagert, die im wesentlichen zwischen 15º und 30ºC gehalten wurden. Mittlere Teilchengrößenmessungen wurden zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Sterilisation wie folgt vorgenommen: bei Sterilisation 265 nm; nach einem Monat 270 nm und nach acht Monaten 251 nm. Wieder schien die mittlere Teilchengrößenmessung bei Raumtemperatur für wesentliche und längere Zeiträume stabil zu sein. Die Emulsion wurde intravaskulär beim Menschen in Dosen von 3 g Fluorkohlenstoff pro kg Körpergewicht zufriedenstellend verwendet.
    • Beispiel XI
  • Die Emulsion von vorstehendem Beispiel IV wurde in die Schwanzvene von vier (4) Sprague-Dawley-Ratten mit einer Geschwindigkeit von 2 ml/kg/Min. injiziert, bis eine Gesamtmenge von 10 g Fluorkohlenstoff pro kg Körpergewicht injiziert war. Vier (4) Ratten wurden auf die gleiche Weise behandelt, wurden aber mit einer 0,9 %igen Salzlösung statt der Emulsion als Kontrollgruppe injiziert. Die die Emulsion erhaltenden Ratten wurden beobachtet und es wurden während der Injektion und am siebten Tag und vierzehnten Tag Blutproben genommen und die Bluthämatologie und -chemie analysiert. Die Ratten zeigten am 14. Tag eine leichte Anämie, zeigten aber sonst während der Untersuchungen und bei den Analysen allgemein gute Gesundheit.
    • Beispiel XII
  • Die Emulsion von vorstehendem Beispiel V wurde in die Schwanzvene von vier (4) Sprague-Dawley-Ratten mit einer Geschwindigkeit von 2 ml/kg/Min. injiziert, bis eine Gesamtmenge von 10 g/kg des Fluorkohlenstoffs vom Körpergewicht injiziert war. Vier (4) Ratten wurden auf die gleiche Weise behandelt, wurden aber mit einer 0,9 %igen Salzlösung statt der Emulsion als Kontrollgruppe injiziert. Die die Emulsion erhaltenden Ratten wurden beobachtet und es wurden während der Injektion und am siebten Tag und vierzehnten Tag Blutproben genommen und analysiert. Die Ratten zeigten während der Untersuchungen und den Analysen gute Gesundheit, wobei am siebten und am vierzehnten Tag eine leichte Anämie festzustellen war.
    • Beispiel XIII
  • Die Emulsion des vorstehenden Beispiels 1 mit 100 Gew.-% pro Volumen PFOB, 6 Gew.-% pro Volumen Eigelblecithin wurde in die tieferliegenden Vena cava-Venen von fünf (drei weibliche, zwei mannliche) Mischlingshunden injiziert. Die Injektionen der Fluorkohlenstoffemulsion wurden abwechselnd mit Injektionen von Renografin-76 ("R- 76"), einem bekannten ionischen jodierten Kontrastmittel mit hoher (2188) Osmolarität, im Handel erhältlich von Squibb & Co., New Brunswick, New Jersey, verabreicht, um die Validität des Hundemodells sicherzustellen. Sowohl die Fluorkohlenstoffemulsion als auch das R-76 wurden mit einer Geschwindigkeit von 20 cc/Sek. injiziert, bis ein Gesamtvolumen von 1 cc/kg des Körpergewichts des Hundes injiziert war. Die Injektionen lagen 45 Minuten bis 60 Minuten auseinander, damit die Ablesungen der Messungen auf einen Basiswert zurückfallen konnten. Die Ablesungen des linken ventrikulären systolischen Enddrucks (LVESP) und des Aortaflusses (Aoflow) wurden unmittelbar vor und nach 0,2, 0,3, 0,5 und 0,8 Minuten und 1, 2, 5, 15 und 30 Minuten nach der Injektion vorgenommen. Drei Hunde erhielten eine Injektion von Fluorkohlenstoffemulsion, gefolgt von einer R-76 Injektion, gefolgt von einer Injektion von Fluorkohlenstoffemulsion. Die zwei anderen Hunde erhielten eine R-76 Injektion, gefolgt von einer Injektion von Fluorkohlenstoffemulsion und dann gefolgt von einer R-76 Injektion. Die Ablesungen wurden kontinuierlich vorgenommen und mit ihrem Standardwert verglichen und die Abweichung als Prozent abgelesen. Die durchschnittliche prozentuale Abweichung für den linken ventrikulären systolischen Enddruck (LVESP) und den Aortafluß (AoFlow), die sich aus der Injektion der PFOB-Emulsion und aus der R-76 Injektion für die verschiedenen Zeiten der Ablesung ergaben, sind in der folgenden Tabelle V gezeigt: Tabelle V Durchschnittliche prozentuale Änderung
  • Unmittelbar nach der Verabreichung des R-76 Mittels nahm der linke ventrikuläre systolische Enddruck merklich ab und der Aortafluß stieg merklich an. Der linke ventrikuläre systolische Enddruck und der Aortafluß wiesen keine vergleichbare oder signifikante Änderung oder Abweichung nach den Injektionen der PFOB-Emulsion auf.
    • Beispiel XIV
  • Eine Fluorkohlenstoffemulsion wurde gemäß den in der Erfindung dargestellten Verfahren hergestellt, wobei sie 100 % G/V F-Decalin, 9 % G/V Lecithin, 1 % G/V Mannit, 0,05 % G/V Tocopherol und 0,0247 % G/V Tham umfaßte. Die Emulsion wurde in die Schwanzvene von 6 Ratten mit einer Gesamtmenge an Fluorkohlenstoff von 10 g/kg Körpergewicht eingespritzt. Nach einer Woche wurden die Leber und Milz untersucht und es wurde festgestellt, daß sie außer einer Vergrößerung, die sich aus einer gewissen Lagerung des Fluorkohlenstoffs in der Leber und Milz ergab, normal waren.
    • Beispiel XV
  • Eine Fluorkohlenstoffemulsion wurde gemäß den in der Erfindung dargestellten Verfahren hergestellt, wobei sie 100 % G/V F-44E, 9 % G/V Lecithin, 1 % G/V Mannit, 0,05 % G/V Tocopherol und 0,0247 % G/V Tham umfaßte. Die Emulsion wurde in die Schwanzvene von 6 Ratten mit einer Gesamtmenge an Fluorkohlenstoff von 10 g/kg Körpergewicht eingespritzt. Nach einer Woche wurden die Leber und Milz untersucht, und es wurde festgestellt, daß sie außer einer Vergrößerung, die sich aus einer gewissen Lagerung des Fluorkohlenstoffs in der Leber und Milz ergab, normal waren.
    • Beispiel XVI
  • Eine Emulsion mit 100 Gew.-% pro Volumen Perfluoroctylbromid wurde im wesentlichen gemäß dem vorstehend in Beispiel I beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Emulgiermittel umfaßte 4,5 Gew.-% pro Volumen eines aus Soja abgeleiteten Lecithins, das vollständig mit Wasserstoff gesättigt war. Ein Sauerstoffstrom wurde zu Beginn des Mischverfahrens, beginnend mit der wäßrigen Phase bis zu den Schritten des Pressens des Fluids, in die Fließpfade eingeleitet. Die hergestellte Emulsion wurde weiter in der Flasche, die die Emulsion wänrend der Lagerung enthielt, mit Sauerstoff gespült. Die Emulsion wurde in einen verschlossenen Behälter gegeben und mit einem Autoklaven bei 121ºC acht Minuten lang sterilisiert. Messungen des Partialdrucks von Sauerstoff (pO&sub2;) wurden fünfzehn Stunden, zweiundsiebzig Stunden und drei Wochen nach der Sterilisation vorgenommen und sind in den nachstehenden Tabellen VI und VII aufgeführt.
    • Beispiel XVII
  • Eine Emulsion mit 100 Gew.-% pro Volumen Perfluoroctylbromid wurde im wesentlichen gemäß dem vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Emulgiermittel umfaßte 4,5 Gew.-% pro Volumen eines vollsynthetischen Lecithins, Dimyristoylphosphatidylcholin, das vollständig mit Wasserstoff gesättigt war. Ein Sauerstoffstrom wurde zu Beginn des Mischverfahrens, beginnend mit der wäßrigen Phase bis zu den Schritten des Pressens des Fluids, in die Fließpfade eingeleitet. Die hergestellte Emulsion wurde weiter in dem Behälter, der die Emulsion während der Lagerung enthielt, mit Sauerstoff gespült. Die Emulsion wurde in einen verschlossenen Behälter gegeben und mit einem Autoklaven bei 121ºC acht (8) Minuten sterilisiert. Messungen des Partialdrucks von Sauerstoff (pO&sub2;) wurden zwei Tage und fünf Tage nach der Sterilisation vorgenommen und sind in den nachstehenden Tabellen VI und VII aufgeführt.
    • Beispiel XVIII
  • Eine Emulsion mit 100 Gew.-% pro Volumen Perfluoroctylbromid wurde im wesentlichen gemäß dem vorstehend in Beispiel I beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Emulgiermittel umfaßte 4,5 Gew.-% pro Volumen eines vollsynthetischen Lecithins, das vollständig mit Wasserstoff gesättigt war, Dimyristoylphosphatidylcholin. Ein Teilstrom von Stickstoff wurde zu Beginn des Mischverfahrens, beginnend mit der wäßrigen Phase bis zu den Schritten des Pressens des Fluids, in die Fließpfade eingeleitet. Die hergestellte Emulsion in ihrem Lagerbehälter wurde weiter mit einem leichten Stickstoff gespült, um einen Partialdruck des Sauerstoffs zu erhalten, der geringer als Normaldruck, aber größer als null war zur Verwendung als Kalibrierungsmittel für Blutgasanalysatoren. Die Emulsion wurde in einen verschlossenen Behälter gegeben und mit einem Autoklaven bei 121ºC acht Minuten lang sterilisiert. Messungen des Partialdrucks des Sauerstoffs (pO&sub2;) wurden zwei und fünf Tage nach der Sterilisation vorgenommen und sind in den nachstehenden Tabellen VI und VII aufgeführt.
    • Beispiel XIX
  • Eine Emulsion mit 125 Gew.-% pro Volumen Perfluoroctylbromid wurde im wesentlichen gemäß dem vorstehend in Beispiel I beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Emulgiermittel umfaßte 3,5 Gew.-% pro Volumen eines aus Soja erhaltenen Lecithins, das vollständig mit Wasserstoff gesättigt war. Ein Sauerstoffstrom wurde zu Beginn des Mischverfahrens, beginnend mit der wäßrigen Phase bis zu den Schritten des Pressens des Fluids, in die Fließpfade eingeleitet. Die hergestellte Emulsion wurde weiter im Behälter, der die Emulsion während der Lagerung enthielt, mit Sauerstoff gespült. Die Emulsion wurde in einen verschlossenen Behälter gegeben und mit einem Autoklaven bei 121ºC acht (8) Minuten sterilisiert. Messungen des Partialdrucks des Sauerstoffs (pO&sub2;) wurden fünfzehn Stunden, zweiundsiebzig Stunden und drei Wochen nach der Sterilisation vorgenommen und sind in den nachstehenden Tabellen VI und VII aufgeführt.
  • Die Messungen des Partialdrucks des Sauerstoffs pO&sub2;) und des Partialdrucks des Kohlendioxids (pCO&sub2;) sind in den nachstehenden Tabellen VI und VII aufgeführt, wobei alle Ergebnisse in mmHg angegeben sind: Tabelle VI Tabelle IV
  • Die Tabellen geben an, daß die Emulsionen Sauerstoff vor der Sterilisiation gelöst halten, wenn das Lecithin vollständig mit Wasserstoff gesättigt ist, und daß das Oxidationsnebenprodukt Kohlendioxid nicht beobachtet wurde, oder sehr gering und irrelevant war.
    • Beispiel XX
  • Eine 100 %ige Perfluoroctylbromidemulsion wurde gemaß dem vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Durchführen von vier Durchläufen durch den Druck- und Fließschritt hergestellt. Die Emulsion weist 100 Gew.-% pro Volumen Perfluoroctylbromid, 6 Gew.-% pro Volumen Eigelblecithin, 0,05 Gew.-% pro Volumen alpha-Tocopherolacetat, 0,024 Gew.-% pro Volumen Na&sub2;HPO&sub4; und 0,114 Gew.-% pro Volumen NaH&sub2;PO&sub4; auf. Die Emulsion wurde acht Minuten mit einem Autoklaven bei 121ºC sterilisiert und dann etwa zehn (10) Monate bei Temperaturen von 5 bis 10ºC gelagert. Außerdem wurde die Emulsion auf dem Luftweg ohne Temperaturkontrolle oder spezielle Handhabungsinstruktionen nach Übersee und zurück versandt, wobei die gesamte Versandzeit mindestens zwei Wochen betrug. Die Emulsion wurde nach Lagerung und kurz vor Verwendung auf eine Fluorkohlenstoflkonzentration von 50 Gew.- % pro Volumen PFOB mit einer Lösung von Salzen und menschlichem Albumin wie folgt verdünnt: In der endgültigen verdünnten Emulsion betrug: die Menge an Albumin 2,00 % G/V, NaCl 0,39 % G/V, KCl 0,02 % G/V, MgCl&sub2; 0,015 % G/V, CaCl&sub2; 0,020 % G/V und NaHCO&sub3; 0,18 % G/V. Das Lecithin ergab 3 % G/V oder allgemein die Hälfte der ursprünglich hergestellten Emulsion.
  • Die verdünnte Emulsion wurde in einer Austauschtransfüsion verwendet, bei der bei drei OFA-Ratten das Blut entfernt wurde, während die verdünnte Emulsion injiziert wurde, bis der Hämatokrit etwa 3 % betrug. Das verwendete Infüsionsverfahren war das von Goodin et al., 245 American Journal of Physiology, auf Seiten H519-23 (1983) beschriebene. Allgemein wurden die Ratten betäubt und ein doppelgängiger Polyethylenkatheder in die rechte jugulare Vene eingeführt. Nach Erholung von der Betäubung wurden die Ratten in eine mit 60 % stationärem Atemsauerstoff (FiO&sub2;) (verglichen mit gewöhnlichem Atmosphärensauerstoffgehalt von 20,9 %) angereicherte Atmosphäre gesetzt. Blut wurde durch einen Gang des Katheders entfernt, während eine vergleichbare Menge der Emulsion durch den anderen verabreicht wurde.
  • Die Sauerstoffanreicherung der Atematmosphäre wurde am zweiten Tag auf 50 %, am dritten Tag auf 40 % und am vierten Tag auf 30 % vermindert. Die Ratten wurden am fünften Tag wieder der üblichen Atmosphäre ausgesetzt. Die Ratten überlebten die Experimente erfolgreich. Diese sauerstoffangereicherten Atmosphären werden mit zum Beispiel 20 % G/V Fluorkohlenstoffemulsionen des Fluosol-Typs verglichen, die eine 95 %ige Sauerstoffumgebung erforderten, was manchmal eine Sauerstofftoxizität ergibt.
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß eine Fluorkohlenstoffemulsion mit hoher Konzentration an Fluorkohlenstoff sterilisiert und bei Umgebungs- oder Raumtemperaturen über längere Zeiträume gelagert, sogar mit üblichem Transport ohne spezielle Handhabung versandt werden können, und in hohem Maße stabil bleiben, wobei sie die hohe Fähigkeit an Sauerstoffabsorption beibehalten, so daß die Sauerstoffanreicherung der Atmosphäre niedrig gehalten werden kann. Eine geringe Sauerstoffanreicherung ist erwünscht, da sie das Risiko der Sauerstoffioxizität beseitigt und ermöglicht, daß die Person bald nach oder während der Behandlung Raumluft atmet. Es kann in einigen Fällen schwierig sein, die Atmungsluft mit Sauerstoff anzureichern, wie zum Beispiel bei militärischen Einsätzen oder bei Massenunfällen.
    • Beispiel XXI
  • Eine kontrastverstärkende Emulsion wurde formuliert, die 100 Gew.-% pro Volumen Perfluoroctylbromid, ein einziges 4,5 Gew.-% pro Volumen Eigelbphospholipid umfassendes Emulgiermittel mit osmotischen und Puffermitteln in ausreichender Menge, um die Emulsion auszugleichen, umfaßte. Die Niere, sowie die abdominale Aorta, die untere Vena cava und portale Vene eines Hundes wurden unter Verwendung eines Farbfluß-Dopplereffekt-Verfahrens vor Verabreichung der Emulsion abgebildet. Die Emulsion wurde dann dem Hund intravenös verabreicht und ein identisches Farbfluß-Dopplereffekt- Verfahren innerhalb 20 Minuten nach der Verabreichung durchgeführt, um das angegebene Gewebe abzubilden. Das Vorhandensein der Perfluoroctylbromidemulsion verstärkte in starkem Maße die Gefäßbilder der Niere. Blutgefäße, die vor Verabreichung der Emulsion nur schwach sichtbar waren, waren deutlicher sichtbar und außerdem wurden mehr Blutgefäße abgebildet. Venöse Flußbilder geringer Geschwindigkeit, die ohne ein Kontrastmedium schwierig oder unmöglich abzubilden waren, wurden so unterschieden, daß die Stromlinien des Flusses und die Schichtbildung der Emulsion in der Vena cava und portalen Vene nach Verabreichung der Emulsion sichtbar waren. Es wurde geschlossen, daß die Verabreichung des Perfluoroctylbromids die Empfindlichkeit des Dopplereffekt-Abbildungsverfahrens erhöhte, woraus sich eine Abbildung kleinerer Blutgefäße und Abbildung von Blut mit geringerer Fließgeschwindigkeit ergab.
    • Beispiel XXII
  • Zwei Chargen mit jeweils 500 ml einer Emulsion von Perfluoroctylbromid wurden hergestellt, die eine Zusammensetzung von 100 % G/V PFOB, 4,5 % aus Eigelb erhaltenen Lecithins, 0,036 % G/V eines nicht-Calcium Puffers und 0,3447 % G/V eines osmotischen Mittels aufwies. Zusätzlich war in einer der zwei Chargen Dinatriumcalciumedetat Ca&sub2;CaEDTA) in einer Menge von 0,015 % G/V enthalten. Zwei Chargen wurden gemäß dem Verfahren des vorstehenden Beispiels 1 hergestellt, wobei das Na&sub2;CaEDTA im Träger von einer enthalten war. Jede Charge wurde in vier etwa gleiche Teile aufgeteilt. Bei jeder Charge wiesen der erste und zweite Teil 5 Mikromol pro Liter Kupferchlorid (CuCl&sub2;), als Kontrollspurenmenge Schwermetall zugegeben, auf. Bei jeder Charge wurden der erste und dritte Teil mit Stickstoff gespült, während der zweite und vierte Teil mit Sauerstoff angereichert wurde, das heißt, der Stickstoff im wesentlichen durch Sauerstoff ersetzt wurde. Alle Teile wurden dann 30 Minuten mit einem Autoklaven bei 120ºC sterilisiert und etwa 48 Stunden nach Behandlung mit dem Autoklaven untersucht. Bei der Charge mit zugegebenem Na&sub2;CaEDTA war die Farbe anfänglich weiß.
  • Bei der Charge ohne zugegebenem Na&sub2;CaEDTA war die Farbe anfänglich leicht grauweiß.
  • Der erste Teil der Charge ohne Na&sub2;CaEDTA mit Stickstoffstrom aber ohne Zugabe von Kupfer zeigte eine leichte Verfärbung. Der pO&sub2; stieg von 14,7 mm auf 17,4 mmHg, der pCO&sub2; stieg von 3,0 mm auf 4,65 mmHg und der pH-Wert nahm um 0,60 ab. Der vergleichbare erste Teil der Charge mit dem Na&sub2;CaEDTA in der Emulsion mit Stickstoffstrom aber ohne zugegebenem Kupfer zeigte keine Verfärbung, das heißt, die Emulsion blieb weiß. Der pO&sub2; stieg von 9,7 mm auf 20,8 mmHg, der pCO&sub2; stieg von 3,0 auf 3,4 mmHg und der pH-Wert nahm um etwa 0,36 ab.
  • Der zweite Teil der Charge ohne Na&sub2;CaEDTA, der mit Sauerstoff angereichert aber ohne zugegebenem Kupfer war, zeigte eine deutliche Verfärbung, das heißt, war dunkelbraun. Die Abnahme im pH-Wert betrug 3,25, der pO&sub2; nahm um 31,4 % ab und der pCO&sub2; stieg um 230%, was zeigt, daß eine Oxidation stattfand. Der vergleichbare zweite Teil der Charge mit dem Na&sub2;CaEDTA in der Emulsion zeigte eine sehr leichte Verfärbung, das heißt, wurde leicht grauweiß, mit einer leichten Abnahme im pH-Wert von 0,38, einer Abnahme von pO&sub2; von nur 0,2 % und einem Anstieg im pCO&sub2; von 2,6 mmHg auf 3,0 mmHg. Die Anderungen im pO&sub2; und pCO&sub2; mit dem Na&sub2;CaEDTA waren innerhalb der normalen Meßtoleranz.
  • Der dritte Teil der Charge ohne dem Na&sub2;CaEDTA mit dem Stickstoffstrom und zugegebenem Kupfer zeigte eine leichte Verfärbung, das heißt, die Emulsion wurde stärker grauweiß mit einer Abnahme im pH-Wert von 0,88. Der pO&sub2; stieg von 18,2 mm auf 29,5 mmHg und der pCO&sub2; stieg von 2,8 mm auf 5,1 mmHg. Der vergleichbare dritte Teil der Charge mit dem Na&sub2;CaEDTA in der Emulsion zeigte keine Verfärbung. Die Farbe war weiß, der pO&sub2; stieg von 8,5 mm auf 11,7 mmHg und der pCO&sub2; stieg von 2,5 mm auf 2,8 mmHg und der pH-Wert nahm um 0,267 ab.
  • Der vierte Teil der Charge ohne Na&sub2;CaEDTA, der mit Sauerstoff angereichert aber mit zugegebenem Kupfer war, zeigte eine leichte Verfärbung, das heißt, wurde braun, mit einer Abnahme im pH-Wert von 3,25, einer Abnahme im pO&sub2; um 41 %, einer Zunahme im pCO&sub2; um 203 % oder 6,3 mmHg, was zeigt, daß eine Oxidation aufgetreten war. Der vergleichbare vierte Teil der Charge mit dem Na&sub2;CaEDTA in der Emulsion zeigte eine leichte Verfärbung, das heißt, er war grauweiß. Der pH-Wert nahm um 0,38 ab, der pO&sub2; nahm um 7,5 % ab und der pCO&sub2; stieg um 0,4 mmHg.
  • Eine Fluorkohlenstoffemulsion mit Na&sub2;CaEDTA in der Emulsion cheliert oder bildet einen Komplex der Spurenmengen Kupfer und anderer Schwermetalle, um so die Wirkung solcher Schwermetalle auf die Oxidation der Emulsion zu neutralisieren.

Claims (21)

1. Fluorkohlenstoffemulsion mit Teilchengrößenstabilität, die eine kontinuierliche wäßrige Phase, einen Fluorkohlenstoff in einer Menge von mehr als 50 Gew.-% und bis zu 125 Gew.-% pro Volumen und eine wirksame Menge eines Emulgiermittels umfaßt, das ein Phospholipid mit im wesentlichen gesättigten Kohlenstoffbindungen umfaßt.
2. Emulsion nach Anspruch 1, in der die gesättigten Bindungen mit Wasserstoff gesättigt sind.
3. Emulsion nach Anspruch 1 oder 2 mit einem im wesentlichen stabilen pH-Wert.
4. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 3 mit einer Fluorkohlenstoffkonzentration von mehr als 50 Gew.-% pro Volumen und einem Emulgiermittel in einer Konzentration von weniger als 7 Gew.-% pro Volumen.
5. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 3 mit einer Fluorkohlenstoffkonzentration von mehr als 50 Gew.-% pro Volumen und einem Emulgiermittel in einer Konzentration von weniger als 5 Gew.-% pro Volumen.
6. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 5, in der das Emulgiermittel in einer Konzentration von mehr als 3,5 Gew.-% pro Volumen vorhanden ist.
7. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 6, in der der Fluorkohlenstoff einen monobromierten Fluorkohlenstoff umfaßt.
8. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 6, in der der Fluorkohlenstoff einen perfluoralkylierten Ether oder Polyether umfaßt.
9. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 6, in der der Fluorkohlenstoff eine Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoff-Verbindung umfaßt.
10. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 9, in der das Phospholipid ein synthetisiertes Lecithin ist.
11. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 9, in der das Phospholipid 1,2-Dimyristoyl-sn-glycerophosphocholin ist.
12. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 9, in der das Phospholipid 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycerophosphocholin ist.
13. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 9, in der das Phospholipid ein von Sojabohnen abgeleitetes und dann hydriertes Lecithin ist.
14. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 9, in der das Phospholipid ein von Eigelb abgeleitetes und dann hydriertes Lecithin ist.
15. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 14, in der der Fluorkohlenstoff in der Emulsion eine mittlere Teilchengröße von weniger als 250 Nanometer aufweist.
16. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 15 mit im wesentlichen Teilchengrößen stabilität während und nach der Hitzesterilisierung.
17. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 16 mit einer mit dem menschlichen Gesamtblut verträglichen Viskosität.
18. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 17 mit einer zur intravaskulären Verwendung bei einem Tier biologisch verträglichen Viskosität.
19. Verwendung einer Emulsion mit Teilchengrößenstabilität, die eine wäßrige Phase, einen wirksam sauerstofftragenden Fluorkohlenstoff in einer Menge von mehr als 50 Gew.-% und bis zu 125 Gew.-% pro Volumen und eine wirksame Menge eines Emulgiermittels umfaßt, das ein Phospholipid mit im wesentlichen gesättigten Kohlenstoffbindungen umfaßt, bei der Herstellung eines Medikaments zur Abgabe von Sauerstoff an Körpergewebe.
20. Verwendung der Emulsion nach einem der Ansprüche 1 - 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Abbildung des menschlichen Körpers.
21. Arzneimittel um Sauerstoff einem Gewebe eines Tierkörpers zur Verfügung zu stellen, umfassend eine zur Abgabe von Sauerstoff fähige Emulsion, wobei die Emulsion Teilchengrößenstabilität aufweist und eine wäßrige Phase, einen wirksam sauerstofftragenden Fluorkohlenstoff in einer Menge von mehr als 50 Gew.-% und bis zu 125 Gew.-% pro Volumen und eine wirksame Menge eines Emulgiermittels umfaßt, das ein Phospholipid mit im wesentlichen gesättigten Kohlenstoffbindungen umfaßt.
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