DE3390172T1 - Perfluorkohlenstoff-Emulsionen, deren Herstellung und deren Verwendung in der Therapie - Google Patents
Perfluorkohlenstoff-Emulsionen, deren Herstellung und deren Verwendung in der TherapieInfo
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Description
- y-l
Sun Tech Inc.
18o1 Market Street, Philadelphia, State of Pennsylvania, U.S.A.
S 1869 HU
Perfluorkohlenstoff-Emulsionen, deren Herstellung und deren
Verwendung in der Therapie
Die Erfindung bezeiht sich auf die Sensibilisierung von hypoxischen
Tumorzellen für die Therapie; sie betrifft insbesondere Methoden, Zusammensetzungen und Systeme zum Sensibilisieren
von hypoxischen Tumorzellen für eine Bestrahlung und/ oder für bestimmte chemotherapeutische Mittel, gleich ob
die Therapie allein oder in Kombination mit Mitteln angewendet wird, die das Normalgewebe vor Beeinträchtigungen schützen.
Die Erfindung betrifft des weiteren diagnostische Methoden als Unterstützung der Sensibilisierung und Therapie.
Aus Gründen einer zweckmäßigen Bezeichnung werden in der vorliegenden
Beschreibung die folgenden oder ähnliche Bezeichnungen wie nachfolgend angegeben abgekürzt:
PFC - Perfluorverbindung
RS - Strahlensensibilisierung oder Strahlensensibili-
sieren
RT- Strahlentherapie oder Strahlentherapeutik CT - Chemotherapie oder Chemotherapeutik
RP - Strahlenschutz oder strahlenschützend
CTP - chemotherapeutischer Schutz RI - Strahlenbild bzw. -aufnahme
Hypoxische Zellen, d.h. Zellen mit Sauerstoffmangel können
bis zu etwa dem Dreifachen gegenüber Strahlung beständiger sein als gut mit Sauerstoff versorgte Zellen. Diese Zellen
sind bei Tumoren-verhältnismäßig üblich, jedoch bei normalen
Geweben selten, wodurch den Tumorzellen eine größere Strahlenfestigkeit gegeben wird, als man bei normalen Zellen beobachtet.
Als Konsequenz kann man häufig nicht genügend Strahlung freisetzen, um die Tumorzellen zu vernichten, ohne ein nicht
mehr hinnehmbares Risiko einer ernsthaften Beeinträchtigung an normalen Zellen auszulösen. Diese gleichen hypoxischen
Zellen sind oft für jene Formen der Chemotherapie zu beständig, die von Sauerstoff abhängen. Bei einer solchen Chemotherapie
muß jedoch Sauerstoff an die hypoxischen Zellen geliefert werden, zusätzlich zu der maximalen Zellzerstörung aus einem
anderen Grund: Hypoxische Zellen sind keine aktiv wachsenden (sich multiplizierenden) Zellen; und viele der wirksameren
chemotherapeutischen Drogen können die Zellen nicht abtöten, wenn sie nicht in Wachstum begriffen sind. Außerdem besitzen
hypoxische Zellen geringe Energiereserven und man vermutet, daß sie weniger gut in der Lage sind, bestimmte chemotherapeutische
Drogen durch ihre Membranen hindurch aktiv zu transportieren, .j,
Das Folgende trägt zu dem verhältnismäßig üblichen Auftreten
von hypoxischen Zellen in Tumoren bei: Die Tumore lassen ihre Blutquelle auswachsen; der Blutstrom durch die Gefäße in dem
Tumor ist träge; die Tumorzellen in Nähe der Blutgefäße verbrauchen große Mengen an Sauerstoff, wodurch sogar die für die
2^ entfernteren Zellen verfügbare Menge weiter herabgesetzt ist.
Wenn Mittel und Maßnahmen entwickelt werden könnten, diese hypoxischen Bereiche zu reoxygenieren, würde man große Steigerungen
in der Strahlenempfindlichkeit erwarten können, weil die hypoxischen Tumorregionen in Nähe des Minimums der sauerstoffabhängigen
Strahlenempfxndlichkeit liegen. Dasselbe gilt für normale Gewebe indes nicht, da unter natürlichen Bedingunge
sie.sich bereits nahe dem Maximum für die sauerstoffabhängige
Strahlenempfindlichkeit befinden. Gleiche oder ähnliche Überlegungen gelten auch bei der Sensibilisierung von Zellen für
die Chemotherapie.
Eine naheliegende Annäherung an die Umkehr der Beständigkeit
von hypoxischen Zellen gegenüber Behandlungen besteht darin,
die Zellen direkt mit mehr Sauerstoff zu versorgen. Dies wurde anfangs so versucht, daß man Wasserstoffperoxid injizierte,
der hoffentlich auf der Tumorstelle Sauerstoff freisetzen würde, Die Technik hat niemals praktische Bedeutung erlangt jedoch
wegen der Toxizität von injiziertem Wasserstoffperoxid.
Eine potentiell weniger toxische, aber ähnliche direkte Näherung sah vor, daß der Patient 1oo % Sauerstoff
bei 3 atm. Druck vor und während der Strahlentherapie atmete. Obwohl zumindest einige Resultate ermutigend waren, hat die
Toxizität von überatmosphärischen Sauerstoffbehandlungen die
Anwendung dieser Technik auf suboptimale Behandlungen begrenzt, d.h.mit weniger, aber größeren Strahlendosen.
Eine dritte Näherung wurde erstmals von Belgrad et al. (Radiology 133:235-237, 1979) getestet. Diese Forscher sättigten eine
reine Probe Perfluoroctylbromid, bekannt als äußerst wirksamer Sauerstoffträger, mit Sauerstoff und injizierten die oxygenierte
unverdünnte Verbindung einer Maus, die P388 Leukemia trug. 2 4 Stunden spätersetzten sie die Maus abgestuften Dosen von
Ganzkörper-Röntgenstrahlen aus und verglichen die Überlebensdauer dieser Mäuse mit ähnlich behandelten Mäusen, die mit
einer Salzlösung injiziert worden waren. Die Ergebnisse dieser Studien zeitigten jedoch keine bedeutenede Verbesserung in
der Therapie, und lokale toxische Reaktionen in der Peritonealhöhle
wurden beobachtet.
Die Studie von Belgrad et al. ist als Hinweis oder Anregung zur Verwendung von Perfluoroctylbromid oder anderen PFC bei der
Therapie einer hypoxischen Tumorzelle ungeeignet. Die Studie hat wenig klinische Relevanz und entmutigt weitere Studien,
die zu klinischen Untersuchungen führen. Man würde niemals
das Fluten (im Gegensatz zu einer lokalen Verabreichung) der Peritonealhöhle mit reinem PFC oder sogar mit einem
PFC in emulgierter Form in Betracht ziehen. Des weiteren bietet die Oxygenierung einer PFC vor Administrierung, gekoppelt
mit einer Strahlenbehandlung 24 Stdn. nach Verabreichung, fast keinerlei Gelegenheit für die leukämisehen
Zellen, gegenüber Strahlung sensibilisiert zu werden. Letztlich sind die höchsten Strahlungsdosen, die von Belgrad et
al. berichtet werden, für Mäuse von lethaler Wirkung, so daß es der Vermutung vorbehalten bleibt, ob das Perfluoroctylbromid
unter solchen Bedingungen überhaupt einen sensibilisierenden Effekt besitzt.
Bei Versuchen zur Seitschrittsauerstoffversorgung als primärem Weg der Strahlensensibilisierung sind Strahlen angewendet worden,
die weniger von dem Oxygenierungszustand der Zelle für deren zeilabtötenden Wirkungsgrad abhängig waren. Solche Strahlen
sind dicht-ionisierende oder hochwirksame LET-Strahlen;
durch ihren ungünstigen Fokussierchärakter ist jedoch ihre Anwendung begrenzt gewesen. Normalgewebe nehmen mehr von diesen
Strahlen pro Einheitsdosis, die an den Tumor abgegeben wird, auf als im Falle von herkömmlichen Strahlen, und diese Tatsache
hat den erwarteten Vorteil wegen der Unabhängigkeit von dem Oxygenierungszustand wieder kompensiert.
Eine andere Strahlensensibilisierungstechnik zur Verhinderung 5 einer Groboxygenierung besteht in der Anwendung von Drogen,
die empfindlich auf die Anwesenheit von Sauerstoff reagieren, die jedoch weiter in das Tumorgewebe hinein diffundieren können,
da sie weniger rasch durch die passierten Zellen verbraucht werden. Typische derartige Drogen sind Metronidazol, Misonidazol
und die in den US-PSS 42 41 060 und 42 82 232 beschriebenen Nitroimidazol-Verbindungen. Solche Drogen haben, obgleich
sie anfangs vielversprechend waren, klinisch keine großen therapeutischen Gewinne gebracht, weil die Arzneimitteldosen,
die zur Erzeugung einer signifikanten Strahlensensibilisierung erforderlich sind, bei den Patienten auch
eine nichthinnehmbare Neurotoxizität hervorrufen.
Hypoxia findet sich unabänderlich bei carcinoma und sarkoma,
aber selbst bei gutartigen Zuständen (wo die hypoxischen Zelltumore nicht kontinuierlich in der Masse zunehmen) werden
manchmal Strahlentherapie und/oder Chemotherapie vorgeschrieben, um cancerogenen Zuständen vorzubeugen. Die vorliegende Erfindung
ist deshalb anwendbar sowohl bei bösartigen als auch bei gutartigen hypoxischen Tumorzellen.
Wie von Belgrad et al. angegeben, sind perfluorierte Kohlenwasserstoffe bekannt gute Sauerstoffträger und einige sind
als Blutersatzstoffe verwendet worden. Nichtsdestoweniger kann sie diese Eigenschaft allein nicht als geeignete Sensibilisierungsmittel
in der Strahlentherapie und/oder sauerstoffabhängigen Chemotherapie ausweisen. Neben einer guten Sauerstofftransferfähigkeit
müssen solche Verbindungen für wirksame RS- und/oder CTS-Effekte folgende Eigenschaften
haben:
1.) Fähigkeit zum schnellen Transfer an die dichten Zellpopulationen,
die die hypoxischen Tumorzellen kennzeichnen, oder an das Gefäßsystem derselben, und zur Sauerstofffreisetzung
an diese Zellen;
2.) Günstige Verweilzeit in einem Säugetiersystem, im Gegensatz zu einer zu raschen Eliminierung durch Exkretion, Transpiration
oder Metabolismus und im Gegensatz zu einer unmäßigen Akkumulation in dem System (wie in Leber und Milz); und
3.) Keine Toxizität oder tolerierbare Toxizität für normale (euoxische) Zellen.
Idealerweise wird die Sauerstofftransferverbindung, wenn
systemisch angewendet, schnell durch das Gefäßsystem diffundieren, in den Lungen Sauerstoff aufnehmen, für etwa 1o bis
Tage in dem kardiovaskulären System verbleiben (damit eine periodische Bestrahlung mit geregelten Dosierungen möglich
ist) und dann schnell eliminiert werden, wobei keine intolerierbare Toxizität erzeugt wird. Unter solchen Umständen
kann die Sensibilisierung gegenüber der Strahlentherapie und/ oder Chemotherapie maximiert werden. Verweilzeiten von nur
2 bis 8 Stunden können jedoch ausreichen, wenn nur eine Kurzzei therapie notwendig ist. Deshalb sollten bei den Behandlungsprotokollen erhebliche Variationsspielräume möglich sein,
je nach den Typen, dem Verteilungszustand und der Stelle der Tumorzellen, sowie weiteren Überlegungen, die der Therapeut
bekanntermaßen anstellt, wie dem Typ der Bestrahlung oder des chemotherapeutischen Mittels, der Nebenwirkungen und der
Art der Verabreichung.
Erfindungsgemäß wird eine wirksame Sensibilisierung von
hypoxischen Tumorzellen erreicht als Einleitung für eine hochwirksame und günstige Strahlentherapie und/oder sauerstoffabhängige
Chemotherapie, indem die Zellen oder deren Gefäße mit einer Sauerstoff führenden Perfluorverbindung in Kontakt
gebracht werden, wobei die Perfluorverbindung in einem wäßriger
Medium mit kleinen Teilchengrößen gleichmäßig dispergiert ist. Die erhaltene wäßrige Dispersion wird isotonisch gemacht
(oder in anderer Weise physiologisch verträglich ausgerüstet) für Säugetierzellen vor der Verwendung als Sensibilisierungsmittel
durch Zusetzen von Salzen, Puffermitteln oder anderen
Reagenzien, die für diesen Zweck als wirksam bekannt sind.
Gemäß einem speziellen Aspekt der Erfindung wird die Dispersion intravenös injiziert, durch die Lungen geführt, wo
sie Sauerstoff aufnimmt, und dann dringt sie in die Region der hypoxischen Tumor zellen ein. Der aus der Perfluor verbindung
an die hypoxischen Zellen transferierte Sauerstoff sensibilisiert die Zellen. Gleichzeitig mit der Sensibilisierung
oder danach werden die Zellen bestrahlt oder/und es wird ein CT-Mittel verabreicht. Die Zellzerstörung oder reduzierte
Wachstumsgeschwindigkeit kann durch Biopsie, Strahlenbildaufnähme oder eine andere Technik verfolgt werden. ("Wachstum"
bedeutet in vorliegender Verwendung Zellmultiplikation; "Wachstumkontrolle" oder ein ähnlicher Ausdruck bedeutet Zellzerstörung
oder verminderte Wachstumsgeschwindigkeit).
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden die hypoxisehen
Tumorzellen unter Überdrücken oxygeniert, jedoch mit
Sauerstoffdrücken und/oder für Zeitspannen, die wesentlich
weniger scharf sind, als sie herkömmlicherweise zur Behandlung von Hypoxia zur Anwendung kommen; der Kontakt der Zellen und
deren Gefäße mit der Perfluorverbindung ergänzt somit den
Sauerstofftransfer an die Zellen. Diese erhöhte Sensibilisierung
wird dann durch Bestrahlen oder Chemotherapie in der herkömmlichen Weise gefolgt oder begleitet.
Gemäß einem weiteren (diagnostischen) Aspekt der Erfindung
wird die Penetration der Perfluorverbindung in die Regionen 5 der hypoxischen Tumorzellen durch systemische Verabreichung
einer Perfluorverbindung gesteuert, die auch strahlenresistente Eigenschaften besitzt, so daß eine Strahlenbildaufnähme möglich
wird. Eine Abwandlung dieses Weges besteht darin, daß einer Dispersion, die eine sauerstoff-führende Perfluorverbindung
ohne solche Eigenschaften zur Strahlenabbildung enthält, eine weitere Verbindung inkorporiert wird, die ein RI-Mittel
ist, so daß hierdurch die hypoxischen Zellen für Strahlenauf-
nahmen empfindlich gemacht werden.
Gemäß weiteren Aspekten der Erfindung werden RP- und/oder
CTP-Mittel mit dem sauerstoff-führenden PFC in der Dispersion
kombiniert, oder gesondert an die Stelle der hypoxia geliefert, um eine zusätzliche therapeutische Ansprechbarkeit herbeizuführen.
Dieser Effekt wird durch die Fähigkeit der Perfluorverbindung erreicht, die Tumorzellen zu sensibilisieren,
während die RP- und CTP-Mittel, da sie nicht von den Tumorzellen absorbiert werden, die normalen Gewebe gegen Strahlenangriff
und die CT-Mittel entsprechend abschirmen. In einigen Fällen kann das gleiche Mittel sowohl strahlenschutzgebende
als auch chemotherapeutische Schutzeigenschaften besitzen.
Der hier innerhalb der gesamten Beschreibung benutzte Begriff
"Säuger", "Säugetier" oder ein ähnlicher Begriff gilt im weitesten
und äquivalenten Sinne und bedeutet hier Bezugnahme auf sämtliche Säugetiere.
Beschreibung von Einzelheiten Sensibilisatordispersionen
Das Sensibilisierungsmittel der Erfindung ist ine wäßrige
Dispersion einer Sauerstoff führenden Perfluor verbindung und eines Dispersionsmittels (Tensid oder Emulgator), das
eine gleichmäßige Dispergierung der Perfluorverbindung in dem
wäßrigen Medium bewirkt. Das Dispergiermittel ist erforderlich, weil die Perfluorverbindungen verhältnismäßig hydrophob sind
und ansonsten dazu neigen würden, in den Säugetierkörperflüssigkeiten
oder -fluiden , durch die die Verbindung hindurchtreten muß und die zum Transport der Verbindung an die
hypoxischen Tumorzellen oder deren Gefäße dienen, sich zusammenzuballen
bzw. zu agglomerieren. Obwohl die Perfluorverbindung im unverdünnten Zustand anfangs in den Körper
injizierbar sein kann, würde deshalb in einer kurzen Zeitspanne ihre Tendenz zur Agglomerierung die Verwendung als
Sensibilisator behindern. Das wäßrige Dispersionsmedium gestattet auch die Zugabe von Reagentien, damit die Dispersion
isotonisch oder in anderer Weise für die Zellen physiologisch akzeptabel gemacht wird.
Im allgemeinen sind die Perfluorverbindungen und Dispersionen,
die erfindungsgemäß geeignet sind, jene Materialien, die in der Patentliteratur und in anderer technischer Literatur als
synthetische Blutersatzmaterialien identifiziert werden. Repräsentativ
für die Patentliteratur, die solche Blutersatzmaterialien offenbart, sind die US-PSen 36 41 167, 38 23 o91,
39 11 138, 39 62 439, 39 93 581, 4o 41 086, 41 o5 798 und 43 25 972, deren Beschreibungen hier durch Referenzhinweis
einbezogen werden.
Aus einer Übersicht über die vorstehende Patent- und anderweitige Literatur wird ersichtlich, daß eine breite Vielfalt
von perfluorierten Verbindungen für die Zwecke der Erfindung verwendet werden kann, wenn sie geeignet in einem wäßrigen
Medium dispergiert sind. Zu den Perfluorverbindungen zählen
insofern aliphatische (acyclische oder cyclische) und aro-5 matische Verbindung^ gleichwohl perfluorierte Kohlenwasserstoffe
allein oder auch solche Verbindungen, die Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten; diese Ver-'
bindungen können allein oder als Gemisch von zwei oder mehr eingesetzt werden. Die Auswahl der Perfluorverbindung zur
Anwendung in speziellen Fällen gemäß der Erfindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich des Umstandes, ob
die Behandlung in Verbindung mit einer Strahlentherapie, Chemotherapie oder beidem erfolgt; ferner vom Charakter und Ort
der hypoxia, der Potenz der Perfluorverbindung als Sensibilisator,
der Toxizität der Perfluorverbindung gegenüber normalen Zellen und gegenüber dem befallenen Säuger,
der Fähigkeit zur Ausbildung von Dispersionen mit genügend kleinen Teilchengrößen und von ausreichend stabilen Dispersionen,
damit sie rasch in die Region der hypoxischen Zellen diffundieren, der Verweilzeit in dem Säugetier, einschließlich
der Akkumulierungstendenzen, und ähnlichen Überlegungen, die den Fachleuten in der Sensibilisierungstechnik vertraut
sind. Eine Anleitung für die Auswahl kann aus der Blutsubstitutionstechnik erhalten werden, insbesondere hinsichtlich
der Sauerstofftransport-Fähigkeit, der Dispersionsteilchengröße und Dispersionsstabilität, der Säugetierverweilzeit und
der Cytotöxizität. überdies wird auf der Basis der in-vitro-
und in-vivo-Untersuchungen, die hier berichtet und diskutiert
werden, eine Anleitung für die Auswahl von Perfluorverbindungen und Behandlungsparametern in speziellen Fällen der Sensibilisierung
gegeben.
"Perfluorverbindung" oder "Perfluorkohlenstoff" beziehen sich
in vorliegender Verwendung auf ein im wesentlichen fluoriertes oder vollständig fluoriertes Material, das im allgemeinen,
aber nicht notwendigerweise bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck eine Flüssigkeit ist. "Im wesentlichen fluoriert"
bedeutet in vorliegender Benutzung, daß die meisten der 5 Wasserstoffatome einer Verbindung durch Fluoratome ersetzt
worden sind, so daß ein weiterer Ersatz die Seuerstofftransportfähigkeit
des Materials nicht mehr Wesentlich1'erhöht. Es wird angenommen, daß dieser Wert erreicht ist, wenn mindestens
etwa 8o-9o % der Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt worden sind. Es wird jedoch bevorzugt, daß mindestens
95 % der Wasserstoffatome ersetzt sind, noch bevorzugter
mindestens 98 % und ganz besonders bevorzugt 1oo % durch Fluor ersetzt sind. In den oben erwähnten US-PSen 39 11 138
und 41 o5 7 98 wird die Fähigkeit zum Sauerstofftransport zur
»ν #
Löslichkeit eines Gases wie Sauerstoff in den Materialien in Beziehung gesetzt. Diese Patente geben an, daß die per-
3 3
fluorierten Materialien 1 ο - loo cm Sauerstoff pro 1oo cm
Material bei 25°C und 1o1,3 kPa absorbieren.
Repräsentative Beispiele für die erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Perfluorverbindungen sind die perfluorierten
Derivate von chemisch inerten polycyclischen Cg - C.g-Verbindungen,
wie Bicyclononane , z.B. Bicyclo/3.3. i/nonan, 2,6-Dimethylbicyclo/3.
3.1_/nonan, 3-Methylbicyclo/"3. 3. i/nonan
und Trimethylbicyclo/3.3. i/nonan; Adamantan und Alkyl(C -C,)-adamantane,
wie z. B. Methyl- und Dimethyladamantan, Ethyl- und Diethyladamantan, Trimethyladamantan, Ethylmethyladamantan,
Ethyldimethyladamantan und Triethyladamantan; Methyldiadamantan und Trimethyldiadamantan; Methyl- und Dimethy!bicyclooctane;
Tetrahydrobinor-S, Pinan, Camphan, Decalin und Alkyldecaline, wie z.B. 1-Methyldecalin; und 1, 4 , 6 , 9-Dimethaiiodecalin; Bicyclo-/4.3.
2/undecan, Bicyclo/5.3.o/decan, Bicyclo/2.2.1/octan,
Tricyclo/5.2.1.02/6/<äecan, Methyltricyclo/5 .2 .1 .o2' ^decan
und dergl.; oder Gemische derselben. Zu Perfluorverbindungen
mit Heteroatomen zählen F-Tributylamin, F-Tripropylamin und
F-N^-Dimethylcyclohexylmethylamin; Perfluorether, wie z.B.
F-2-Buty!tetrahydrofuran, F-2-Butylfuran, F-Hydrofuran, der
1,2,2,2-Tetrafluormethylether von F-(2,5,8-Trimethy1-3,6,9-trioxa-1-dodecanol),
F-N-Methyldecahydrochinolin, F-i-Methylöctahydrochinolizin,
F-Octahydrochinolidin und F-N-Cyclohexylpyrrolidin.
Aromatische und aliphatische Verbindungen umfassen F-Naphthalin, F-1-Methylnaphthalin, F-n-Methylmorpholin,
F-n-Heptan und 1,2-BisnonyIfluorbuty!ethylen.
Bestimmte der Fluoratome der vorstehenden Materialien können durch andere Halogenatome wie Brom substituiert sein. Unter
diese Verbindungen fallen beispielsweise monobromierte Verbindungen,
wie z.B. 1-Brompentadecafluor-4-isopropylcyclo-
hexan, 1-Bromtridecafluorhexan, 1-Brompentadecafluoroctan
und 1-Brompentadecafluor-3-isopropylcyclopentan und Perfluor-1-brombutylisopropylether,
oder polybromierte Derivate derselben.
Wenn Brom- oder Jodatome in den Perfluorverbindungen erscheinen,
neigen die Verbindungen zur Strahlenresistenz, während sie auch ein hohes Maß ihrer Sauerstofftransportkapazität beibehalten.
Die Strahlenresistenz macht diese Verbindungen als Mittel für Strahlenbildaufnahmen (RI) geeignet, und deshalb
können diese Verbindungen in einigen Fällen nicht nur als Sensibilisierungsmittel, sondern auch als RI-Mittel, allein
oder in Kombination mit anderen Sensibilisatoren und/oder RI-Mitteln verwendet werden.
Es ist bekannt, daß die Transpirationsgeschwindigkeit von
perfluorierten Kohlenwasserstoffen bei niederen Säugetieren
in der Reihenfolge tricyclisch > bicyclisch > Alkyl-monocyclisch
> paraffinisch verläuft. Wenn demzufolge eine hohe Transpirationsgeschwindigkeit bevorzugt wird, beispielsweise
wenn nur ein kurzes Intervall der Bestrahlung vorgeschrieben ist, wird eine tricyclische Perfluorverbindung gegenüber
anderen Perfluorverbindungen bevorzugt. Umgekehrt gilt, wenn eine ausgedehnte Strahlentherapie oder Chemotherapie erwünscht
ist, die daher eine längere Sensibilisator-Verweilzeit erfordert, könnte eine bicyclische oder monocycl .sehe Perfluor-5
verbindung gewählt werden.
Die bevorzugteren Perfluorverbindungen zur erfindungsgemäßen
Verwendung sind auf der Grundlage der relativen Inertheit (chemisch sowie biologisch), guten Dispergierbarkeit und
Verweilzeit die polycyclischen perfluorierten Cg-C. „-Kohlen-
Wasserstoffe der US-PS 41 o5 798 und insbesondere F-Dimethyladamantan,
F-Trimethylbicyclononan, F-Tricyclo/5.2.1.o ' /-decan,
F-Methyltricyclo/5.2.1.o ' ydecan, F-Bicyclo/5.2.ojdecan
und F-Methylbicyclo/S^.q/decan, einschließlich deren
Isomere, und die Gemische solcher Verbindungen, zum Beispiel Gemische aus F-Dimethyladamantan und F-Trimethylbicyclononan,
mit einem Gewichtsbereich von etwa 9o:1o bis 1o:9o.
Die bevorzugten Dispergiermittel zum gleichförmigen Dispergieren der Perfluorverbindungen in einem wäßrigen Medium
To sind die nichtionischen Tenside. In einigen Zusammensetzungen
und Systemen der Erfindung, insbesondere in jenen Fällen, in denen die Dispersionen nichtsystemisch angewendet werden,
wie beispielsweise bei topischen oder lokalen Behandlungen, können ionische oder amphotere Tenside verwendet wer-'den, um
die Perfluorverbindungen zu dispergieren. Da systemische Behandlungen eine sorgfältige Beachtung der physiologischen
Akzeptanz der Verbindungen erfordern, wie des isotonischen
Charakters, sind ionische Tenside weniger erwünscht, obwohl es möglich ist, deren ionischen Charakter durch Formulieren
der Dispersionen mit Elektrolyten oder anderen Additiven abzugleichen oder zu moderieren.
Zu geeigneten nichtionischen Tensiden zählen aliphatische Materialien, wie z.B. Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid,
die einen hydrophoben Propylenoxid-Abschnitt kombi-5 niert mit einem oder mehreren hydrophilen Ethylenoxid-Abschnitten enthalten, z.B. die "Pluronic" -Tenside von BASF-Wyandotte,
Inc. . Weniger erwünscht können aromatische Typen verwendet werden, wie ζ.B. Alkylphenoxypolyethoxyethanole mit
Alkylgruppen mit etwa 7 bis 18 Kohlenstoffatomen und 1 bis öo/Öxy^Tty'leneinheiten, zum Beispiel Heptylphenoxypolyethoxyethanole,
Octylphenoxypolyethoxyethanole, Methyloctylphenoxypolyethoxyethanole, Nonylphenoxypolyethoxyethanole, Dodecyl-
phenoxypolyethoxyethanole und dergl.; Polyethoxyethanol-Derivate
von methylenverbrückten Alkylphenolen; schwefelhaltige
Analoge der Vorstehenden; Ethylenöxid-Derivate von langkettigen Carbonsäuren, wie Laurinsäure, Myristinsäure, PaI-mitinsäure,
ölsäure, und dergl. oder Gemischen von Säuren, wie sie zum Beispiel im Tallöl vorzufinden sind, wobei 1 bis
6o Oxyethyleneinheiten pro Molekül enthalten sind; und analoge Ethylenoxid-Kondensate von langkettigen oder verzweigtkettigen
Aminen, wie z.B. Dodecylamin, Hexadecylamin und Octadecylamin, die 1 bis 6o Oxyethylengruppen enthalten.
Natürlich vorkommende Emulgatoren oder Derivate derselben sind ebenfalls geeignet. Zu diesen gehören die Alginate,
Cellulosederivate, wie Methylcellulose und Carboxymethylcellulose, wasserlösliche Gummiarten, wie Gummi arabicum
und Gummi tragacanth, die Phospholipide (wie z.B. Lecithin
und Dotterphospholipid) und die Sterole.
Nichtionische fluorhaltige Tenside sind besonders bevorzugt. Die fluorierten Alkylester sind eine Klasse dieser Tenside
und stehen im Handel durch 3M Company under den Bezeichnungen FC-93, FC-95, FC-128, FC-143, FC-43O und FC-431 zur Verfügung.
Die bevorzugteren nichtionischen fluorhaltigen Tenside
vom Standpunkt ihrer außergewöhnlichen Fähigke t zur Bildung von Dispersionen, die größenordnungsmäßig 35 V,^"hen bis zu
1 Jahr oder mehr selbst bei Raumtemperatur, d.h. über einen wesentlichen Zeitraum einen Bereich von kleinen Teilchengrößen
aufrechterhalten, sind die fluorierten Amidoarcinoxide, die
in der US-PS 38 28 o85 (Price et al.) und US-PS 35 47 995 (Bartlett) beschrieben werden; durch Referenzhinweis werden
die dortigen Offenbarungen hier einbezogen. Diese Verbindungen
können im allgemeinen durch die Formel (1) beschrieben werden:
RfCON-RQ (1)
worin Rf ein Perfluoralkylrest von 4 bis etwa 25 Kohlenstoffatomen
oder ein Polyfluoralkoxyalkylrest ist, in dem die
Alkoxygruppe 3 bis etwa 4o Kohlenstoffatome enthalten kann,
von denen mindestens ein Hauptanteil perfluoriert ist, und die Alkylgruppe 2 bis etwa 4o Kohlenstoffatome, fluoriert
oder nichtfluoriert, enthalten kann; Y Wasserstoff oder Alkyl
ίο mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R ein Alkylenrest
der Formel
v" CzH2z"
ist, in der ζ eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet; und Q für einen aliphatischen Amin/Oxidrest der Formel
ist, in der ζ eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet; und Q für einen aliphatischen Amin/Oxidrest der Formel
R5 ■ ·
15 - ν - R,
4, 6 0
steht, worin R5 und Rfi jeweils Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder mit Hydroxyl endende Alkylreste mit 2 bis Kohlenstoffatomen sind. In allen Fällen können die Alkoxy-,
Alkyl- und Alkylengruppen geradkettig oder verzweigtkettig sein.
Bevorzugte Unterklassen der Tenside aus den vorstehenden Patenten sind jene der folgenden Formeln (2) und (3):
0 0 CnF2n+1O(CF2JxCNH(CH2) NR1R2 (2)
worin η mindestens 3 (vorzugsweise 3 - 1o), χ mindestens 2
(vorzugsweise 2 - 6), y mindestens 1 (vorzugsweise 2-6) und
1 2
R und R unabhängig '
R und R unabhängig '
stoffatomen bedeuten.
1 2
5 R und R unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlen-
5 R und R unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlen-
O O
Il ♦
worin η mindestens 3 (vorzugsweise 3 - 1ο), ζ mindestens
1 2 (vorzugsweise 2-6) und R und R unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Spezielle Amidoaminoxide innerhalb der Definition der obigen Formel sind die in den Beispielen 1 - 6 der US-PS 38 26 o85
beschriebenen Produkte, nämlich
0 0 CP- CCP,) ßCNH CCH91 ,N CCH ) ,
0 0
11 +
(CP3) 2CFOCCP2) 3CNH (CH2) ^. (CH3)
i 0 0
(CP3) 2CFO CCF2^ 5CNH (CH2) ^K (CH3)
(CP 3) 2CF(XtCF2l 7CNHCCH2 ) 3N (CH3
CCP 3 1 2CPO CCF2 \ 5CNH CCH2 ) ^ (C3H5)
2CFO CCF2)
8
CCH2) 10CNH CCH2) 3N CC3H5)
Die wäßrigen Dispersionen der Erfindung werden hergestellt durch eine beliebige Mischtechnik, die zu eine ι gleichmäßigen
homogenen Gemisch der Bestandteile führt; die Herstellung ist demzufolge von fachmännischen Formulierern ohne weiteres
durchzuführen.
Wenn die Dispersionen der Erfindung zur systemischen Verabreichung
formuliert werden, ist es wichtig, nicht nur Elektrolyte und andere Materialien zuzusetzen, um die Dispersionen
w 4 W ■ w
physiologisch akzeptabel auszurüsten (wie z.B. isotonisch mit den Säugetierzellen zu machen), sondern auch das pH
gegebenenfalls so einzustellen, daß die Erniedrigung des pH-Wertes der Umgebung der hypoxischen Zelle infolge Erzeugung
von Milchsäure durch die hypoxische1 Tumorzellen auszuschließen5.
Ein geeigneter pH-Bereich liegt bei 7,2 - 7,4. Zu den Additiven, die gewöhnlich eingesetzt werden, um Fluide physiologisch
akzeptabel zu machen, zählen Puffer, wie Natriumbicarbonat, und Gemische , wie z.B. Ringer-Lösung. Andere Materialien,
die herkömmlicherweise in pharmazeutischen Präparationen verwendet
werden und dem geschulten Formulierer bekannt sind, können ebenfalls den Dispersionen zugesetzt werden. Hierunter
fallen Viskositätsmodifikatoren, Stabilisatoren (gegen einen Abbau infolge Gefrierens oder Verschmutzung beispielsweise),
Antirostmittel, Verdünner, Chiffriermittel und dergl. Als
derartige Zusätze können erwähnt werden Glycerin, Dimethylsulfoxid
("DMSO"), verschiedene Gelatinen, sowohl natürlicher als auch synthetischer Herkunft, und Polyole wie Sorbitol.
Die Perfluorverbindung und die Tensidkomponente(n) können
in beliebigen Anteilen in Wasser eingemischt werden, d.h.
Anteilen, die gleichmäßige Dispersionen ergeben. Typische Anteilmengen sind etwa 5 bis 5o % Perfluorverbindung - bezogen
auf das Volumen der Gesamtzusammensetzung - und etwa o,5 bis 1o % Tensid (ober- bzw. grenzflächenaktives Mittel) bezogen
auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Bevorzugte Anteile liegen bei etwa 1o - 3o Vol.-% Perfluorverbindung
und etwa 2-5 Gew.-% Tensid; jedoch können die Anteilmengen in besonderen Fällen in Abhängigkeit von der Dispergierbarkeit
der PFC, der gewünschten Teilchengröße und ähnlichen Gesichtspunkten variiert werden.
' Die wäßrigen Dispersionen umfassen üblicherweise Emulsionen,
vorzugsweise des öl-iin-Wasser-Typs, aber auch Wasser-in-Öl-Emulsionen
kommen in Betracht. In einigen Fällen besitzen die Emulsionen sehr feine Teilchengrößen und erscheinen transparent
oder lösungsartig, wenn mit dem unbewaffneten Auge betrachtet wird. Die Mikroemulsionen, die mit den Dispergiermitteln
der US-PS 38 28 o85 formuliert werden können, besitzen diese Eigenschaften und werden bevorzugt. Kolloidale Suspensionen
sind weniger bevorzugt, obgleich sie nicht von der erfindungsgemäßen Anwendung ausgeschlossen werden sollen; insbesondere
für die systemische Verabreichung sind sie weniger bevorzugt wegen ihres größeren Teilchengrößebereiches und
ihrer geringeren Stabilität. Die oben bezeichneten Patente betreffend Blutsubstitutionen und Tenside bieten einenausgezeichneten
Anhaltspunkt für die Formulierung der Dispersionen, deshalb gilt diesen Patente besondere Aufmerksamkeit.
Die wäßrigen Dispersionen, die die Sauerstoff transportierende
Perfluorverbindung enthalten können, wenn sie erfindungsgemäß als Sensibilisierungsmittel eingesetzt werden, einem Sauger
lokal oder in beliebiger systemischer Weise verabreicht werden, gleich ob intravenös, subkutan, intramuskulär, parenteral,
intraperitoneal oder oral. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung
systemisch und an der Stelle, die es ern jglicht , daß
die Dispersion die Lungen durchzieht, um Saue stoff aufzunehmen
und den Sauerstoff an die hypoxischen Tumorzellen zu transportieren. Dosierungen der Dispersionen werden vorermittel
in Abgleichung mit der Stelle und dem Charakter der hypoxia, gleich ob die Behandlung als Ergänzung zu einer überdruck-Sauerstoffbehandlung
vorgesehen ist oder nicht, mit der systemischen Toleranz (Toxizität) des Säugers für die spezielle
Formulierung und mit anderen Faktoren, die dem Therapeuten geläufig sind. Im allgemeinen sollten die Fluorcrits (d.s.
cm PFC pro 1oo ml Blut) der Perfluorverbindung im Bereich
von etwa 3 - Io % liegen, obwohl geringere oder höhere Fluorcrits
bei speziellen Umständen ausreichend oder erforderlich
/als sein können. Wenn die Verabreichung /eine Ergänzung zu einer
Uberdruck-Sauerstoffbehandlung vorgesehen ist oder zu einer anderen Form einer primären Sauerstoffinfusion/ brauchen die
Fluorcrits nicht über 3,5 % hinausgehen ; und die Partialdrucke des Sauerstoffs in der eingeatmeten Luft können bis
.1oo%iger Sauerstoff zu etwa 2 atm. (o,2o3 MPa)/reichen. Als Maximum in den meisten
Fällen wird die Überdruck-Sauerstoffgäbe 3o min bei 2 atm.
(o,2o3 MPa) 1oo %igem Sauerstoffdruck erfolgen, und diese
Bedingungen sind bekanntlich innerhalb der tolerierten Niveaus, Jedoch hängt die Dauer, der Gehalt und Druck der primären
Sauerstoff-Oxygenierung in speziellen Fällen wiederum von ver-
^5 schiedenen Faktoren ab, wie dem Gesundheitszustand des Säugers
oder Patienten, der Stelle der hypoxia sowie anderen Bedinungen, die dem Strahlen- oder Chemotherapeuten vertraut sind.
Der Kontakt der PFC-Dispersion kann mit den hypoxisehen
Zellen oder mit dem Tumorzellgefäßsystem erfolgen, so daß der durch die PFC mitgeführte Sauerstoff an die Tumor/Gefäß-Grenzfläche
überführt werden kann. Mit anderen Worten, während der Idealfall der direkte Kontakt zwischen der PFC-Dispersion
und den hypoxischen Zellen ist,(da überschüssiger Sauerstoff,
wenn in der Tumormasse vorhanden, dazu neigt, innerhalb der Masse verteilt zu werden,) muß dies nicht erreichbar sein
und tatsächlich ist es auch nicht erforderlich A/und so die hypoxischen Zellen erreicht.
Die Dosierung des Sensibilisierungsmittels vor der Bestrahlung und/oder Chemotherapie wird auch durch verschiedene Bedingungen
geregelt, darunter die Geschwindigkeit, mit der die Perfluorverbindung zu den hypoxischen Tumorzellen wandert,
der gewünschte Sensibilisierungsgrad und die kardiovaskuläre
Halbwertsverweilzeit der Dispersion in dem kardiovaskulären System und in den hypoxischen Geweben. Für einige Behandlungen
(beispielweise kurze Strahlenbehandlungen) braucht eine annehmbare kardiovaskuläre (Serum)-Halbwertszeit nur etwa
2 bis 4 Std. betragen. Diese Dauer zeigt an, daß die Perfluorverbindung schnell zu den hypoxischen Tumorzellen bewegt wird
und ihren Sauerstoff in die Zellen überführt. In diesem Zusammenhang besteht eine außergewöhnliche Eigenschaft der erfindungsgemäß
bevorzugten Dispersionen in einer extrem kleinen Teilchengröße, welche Teilchengröße über wesentliche Zeiträume
aufrechterhalten bleibt. Die kleine Teilchengröße ermöglicht es, daß die Dispersionen schnell das Gefäßsystem der hypoxia-Stelle
durchwandern. Zum Beispiel ist eine mittlere Teilchengröße von o,o5 bis o,2 \m beobachtet worden und für mehrere
Monate bis zu 1 Jahr oder länger aufrechterhalten worden.
Die Dispersionen können vor Infusion in den Säugetierkörper
oxygeniert werden, und dies kann sogar vorteilhaft sein, wenn eine Injektion an oder in Nähe der Stelle der hypoxia statt
an einer Stelle erfolgt, wo der Sauerstofftransfer aus den
Lungen und Arterien vorangeht. Eine Voroxygenierung in einer solchen Weise kann durch beliebige Maßnahmen und Mittel
erfolgen, wie das Begasen oder Abschirmen eines Kessels, der die Dispersion enthält, mit Sauerstoff oder Luft, oder das
Einperlen von Sauerstoff oder Luft durch die Dispersion vor der Verabreichung. Wenn die Behandlung eine Ergänzung
zu einer Überdruck-Sauerstoffbehandlung ist, kann eine Voroxygenierung
ebenfalls in der beschriebenen Weise praktisch ausgeführt werden. In jedem Fall der Voroxygenierung kann
jedoch ein Verlust an Sauerstoff vor dem Eintritt der Dispersion in die Region der hypoxischen Tumorzellen eintreten,
d.h. während des Transits der Dispersion zu den Zellen;
deshalb wird die Voroxygen—-ierung im allgemeinen nicht
bevorzugt.
Die Typen, Applikationsweise und Stellen der Strahlenbehandlungen
sind allgemein bekannt und bedürfen keiner detaillierten Beschreibung. Es ist jedoch einsichtig, daß eine Bestrahlung
durch externe Anwendung oder durch internen Einsatz von Strahlenquellen in Nähe der oder an der Stelle der hypoxia erfolgen
kann. Demzufolge kann die Bestrahlung mit Röntgenstrahlen, Gammastrahlen, Neutronenstrahlen oder dergleichen, oder auch
mit implantierten Radium-, Iridium- oder Caesiumquellen erreicht werden. Eine herkömmliche Strahlentherapie (2oo rad pro Tag,
5 Tage pro Woche für 6 bis 8 Wochen) kann angewendet werden, jedoch kann die Dosierungsdauer und die Gesamtdauer der Behandlung
in Abstimmung auf die Erfordernisse spezieller Umstände eingestellt und angepaßt werden.
Das erfindungsgemäße Sensibilisierungsverfahren ist bei allen
Typen hypoxischer Tumorzellen wirksam, gleich ob solche Zellen in Suspesnion (wie bei leukemia) oder in fester Form vorliegen,
die Erfindung erweist sich jedoch als besonders wirksam bei festen Tumoren. Da eine systemische Verteilung der Dispersionen
rasch erfolgt, hauptsächlich wegen der extrem kleinen und stabilen Teilchengröße der bevorzugten Dispersionen der Erfindung,
kann eine hypoxia praktisch an jeder Stelle gemäß der Erfindung sensibilisiert werden.
5 Eine Chemotherapie wird häufig in Kombination mit der Strahlentherapie
angewendet, um hypoxische Tumorzellen zu zerstören oder zu bekämpfen; deshalb können die Sensibilisierungstechniken
der Erfindung gleichzeitig oder nachfolgend mit
bzw. auf eine Chemotherapie und Strahlentherapie angewendet werden. Wenn eine duale Therapie zur Anwendung gelangt, wird
normalerweise eine Sensibilisatordispersion ausgewählt, die die wirksame kardiovaskuläre Verweilzeit besitzt, so
daß die Dauer beider Behandlungen abgedeckt wird, oder wenn die Verweilzeit kurz ist, kann die Sensibilisatordosierung
in geeigneter Weise erhöht oder eingestellt werden. Es ist bekannt, daß einige chemotherapeutische Mittel insofern
sauerstoffabhängig sind, als sie zum aktiven Transport
der CT-Droge in die Zelle, zur Zellzyklenbekämpfung oder zur CT-Verstärkung Sauerstoff erfordern. Deshalb muß Sauerstoff
in freier Form oder vermittels eines Trägers zur Verfügung gestellt werden. Da die Perfluorverbindungen der Erfindung
und ihre Dispersionen große Mengen an Sauerstoff zu transferieren in der Lage sind, kann erwartet werden, daß eine Chemotherapie
auf der Grundlage von Wirkstoffpräparaten, die sauerstoffabhängig sind, günstig beeinflußt wird durch Formulieren der Drogen mit einem RS-Mittel der Erfindung oder durch nachfolgendes
Verabreichen der RS- und CT-Mittel. Methotrexat ist ein Beispiel für eine CT-Droge, die vermutlich Sauerstoff
zum aktiven Transport in die Zelle erfordert. Vinblastin und Vincristin sind Drogen, die Sauerstoff für die Zellzyklen benötigen.
CT-Drogen, die nicht sauerstoffabhängig sein brauchen, können
in Verbindung mit den erfindungsgemäßen Sensibilisierungstechniken
ebenfalls verabreicht werden. Zu solchen Drogen können
5 die Androgene, östrogene, Antoösvrogen, Progestine,
Adrenalsteroide, Stickstofflost, ChlorambucJ , Phenylalaninlost,
Cyclophosphamid, Thio-TEPA, Busulfan, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid, Adriamycin,
Dactinomycin, Daunomycin, Bleomycin, Mithramycin, Mitomycin-C,
BCNU, CCNU, Methyl-CCNU, DTIC, Hydroxyharnstoff, Cis-Platinum
(cis-Platin(II)diamindichlorid), Procarbazin, Hexamethylmelamin,
L-Asparaginase und dergl. gezählt werden.
Assoziierte Behandlungen
Jene Perfluorverbindungen, die als RS-Mittel geeignet sind,
die jedoch auch strahlenresistente Eigenschaften besitzen, sind für die Zwecke der Erfindung besonders wertvoll. Zu
solchen Verbindungen gehören bromierte Perfluorkohlenwasserstoffe,
wie z.B. F-Perfluoroctylbromid und bromierte Perfluorether,
wie z.B. F-1-Brombutylisopropylether, F-1-Bromethylisopropylether
und andere bromierte Perfluororganoether, die beispielsweise in der US-PS 34 53 333 beschrieben werden.
Die Strahlenabbildeigenschaften solcher Verbindungen ermöglichen
eine Steuerung ihrer RS-Wirkungen wie auch der Toxizität gegenüber umgebenden normalen Zellen, sie dienen deshalb als
diagnostische Mittel wie auch als RS-Mittel. Wenn jedoch die Perfluorverbindungen auch keine Strahlenresistenz zeigen, können
die die Perfluorverbindungen enthaltenden Dispersionen mit anderen bekannten Strahlenresistenzmitteln formuliert werden,
um eine ähnliche Gelegenheit zum Steuern des Strahlensensibilisierungspotentials
zu schaffen. Die Strahlenbildaufnahme kann praktisch gemäß herkömmlicher Radiographie oder
Computeraxialtomographie (CAT)- Radiographie oder mittels der neueren NMR-Techniken ausgeführt werden. Die bromierten
Verbindungen als RI-Mittel können unverdünnt oder in wäßriger
Dispersion verwendet werden, zum Beispiel als Öl-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-öl-Emulsion, die jeweils etwa 1o-9o
Vol.-% Wasser und etwa o,5-1o Gew.-% eines Dispergiermittels enthalten.
Strahlenschutz kann ebenfalls in Verbindung mit der erfindungsgemäßen
Strahlensensibilisierung ausgeführt werden. Strahlenschutzmittel sind jene, die vorzugsweise normale
Gewebe gegen eine Strahlenschädigung schützen. Bei Prakti-
zierung mit der Strahlensensibilisierung besteht das Ziel darin, eine Schädigung gegenüber den normalen Geweben herabzusetzen,
wobei eine Schädigung eintreten kann, wenn die RS-Mittel in Abwesenheit der RP-Mittel angewendet werden. SuIfhydrylgruppen
enthaltende Mittel sind allgemein als wirksame RP-Materialien bekannt, wie z.B. Aminoethylisothiuronium
oder die Phosphorthioat -Derivate von beta-Mercaptoethylamin,
zu denen eine Übersicht in dem Aufsatz von J.M.Yuhas "On the Potential Application of Radioprotective Drugs in Solid Tumor
Radiotherapy", erschienen in Radiation - Drug Interactions in the Treatment of Cancer, herausgegeben von G.H.Sokol und
R.P.Maickel, John Wylie and Sons, Inc., (198o), S. 113-135,
gegeben wird. Ein anderes RP-Mittel ist S-2-(3-Aminopropylamino)ethylphosphorothiolsäure,
die in der Literatur auch als WR-2721 beschrieben wird. Dieses Material bietet einen
Schutz sowohl bei der Strahlentherapie als auch der Chemotherapie, wie in dem Aufsatz von Yuhas et al., erschienen in Cancer
Clinical Trials (198ο), 3, 211 - 216, beschrieben.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie notwendigerweise hinsichtlich ihres Gegenstandes
zu beschränken. Obwohl die experimentellen Ergebnisse der Beispiele 2, 4 und 7 in-vitro erhalten wurden, ist die
durch diese Beispiele demonstrierte Sensibilisierung nicht auf die Nichtsäugersysteme beschränkt, da ds MTS-Studien
5 bekanntlich mit Ansprechbarkeitsmustern der Zellen bei Säugetieren
korreliert werden können. Insbesondere spricht die MTS bekanntlich in ähnlicher Weise auf den gleichen Tumor an,
wenn dieser in dem Säugetierkörper wächst.
Beispiel 1 Herstellung von PFC-Dispersionen
(A) Eine Tensidlösung wurde hergestellt durch Dispergieren einer ausreichenden Menge des folgenden Amidoaminoxid-Tensids
("AAO") in Wasser/ um eine 2gew.-%ige Lösung zu erhalten:
0 0
TD
In die Sonikationskammer eines "Sonikators" , eine Mischvorrichtung
der Heat-Systems Ultrasonics/ Inc., Model 35o,
3
wurden 27 cm der 2%igen Tensidlösung und nachfolgend langsam (über 3-4 min) unter geringer Sonikationsenergie 3 cm (so daß sich 2o Gew.-% oder 1o Vol.-% ergaben) einer PFC-^ Zusammensetzung/ aie aus einem flüssigen Gemisch von etwa 8o/2o JF-1,3-Dimethyladamantan und F-Trimethylbicyclo/3 . 3. 1_/-nonan bestand, um insgesamt 3o cm der Zusammensetzung vorzulegen. (Das PFC-Gemisch wurde zuvor mit CO„ gesättigt, um die Bildung von Fluoridionen zu inhibieren). Das Sonikationshorn wurde dann auf volle Energie gedreht (Einstellung 1o auf einer von 1 bis 1o reichenden Skala) und 1 min so gemischt, nachfolgend folgte eine Kühlperiode. Dieser Zyklus wurde etwa 15mal oder solange wiederholt, bis eine transparente gleichmäßige Dispersion erhalten wurde. Die Dispersion (im folgenden als "Dispersion A" identifiziert) wurde dann durch ein o, 22 μπι "Millipore" R-Filter filtriert und bei 4°C im Kühlschrank gehalten bis zur Verwendung.
wurden 27 cm der 2%igen Tensidlösung und nachfolgend langsam (über 3-4 min) unter geringer Sonikationsenergie 3 cm (so daß sich 2o Gew.-% oder 1o Vol.-% ergaben) einer PFC-^ Zusammensetzung/ aie aus einem flüssigen Gemisch von etwa 8o/2o JF-1,3-Dimethyladamantan und F-Trimethylbicyclo/3 . 3. 1_/-nonan bestand, um insgesamt 3o cm der Zusammensetzung vorzulegen. (Das PFC-Gemisch wurde zuvor mit CO„ gesättigt, um die Bildung von Fluoridionen zu inhibieren). Das Sonikationshorn wurde dann auf volle Energie gedreht (Einstellung 1o auf einer von 1 bis 1o reichenden Skala) und 1 min so gemischt, nachfolgend folgte eine Kühlperiode. Dieser Zyklus wurde etwa 15mal oder solange wiederholt, bis eine transparente gleichmäßige Dispersion erhalten wurde. Die Dispersion (im folgenden als "Dispersion A" identifiziert) wurde dann durch ein o, 22 μπι "Millipore" R-Filter filtriert und bei 4°C im Kühlschrank gehalten bis zur Verwendung.
(B) Eine zweite Dispersion wurde im wesentlichen wie unter
(A) hergestellt, mit der Ausnahme, daß anstelle des AAO-Tensides ein nichtionisches Polyoxyethylen polyoxypropylen-Copolymertensid
mit einem Molekulargewicht von etwa 8.2oo ("Pluronic" F-68) verwendet wurde. Diese Dispersion wird
im folgenden als "Dispersion B" bezeichnet.
(C) Eine dritte Dispersion wurde im wesentlichen wie unter
(A) beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß die PFC das F-Tributylamin (FC-43, 3M Company) und das Tensid das
"Pluronic F-68" gemäß (B) war. Die Anteilmengen waren die gleichen (1o Vol.-% PFC, 2 Gew.-% Tensid). Diese Dispersion
wird im folgenden mit "Dispersion C" bezeichnet.
Beispiel 2
In-vitrο-Strahlensensibilisierung
Multizelltumorsphäroide ("MTS") werden erzeugt, indem 1o
MCa-11-Brustdrüsentumorzellen von Nagern in 1o ml Eagles
Basal Medium ("EBME"), Grand Island Biological Co., Catalog No. 42o-12oo, in eine 1oo mm Petrischale gesetzt wurden,
wobei die Petrischale mit o,7 5 % Nobelagar in dem EBME überzoger worden war. Innerhalb von 7 - 1o Tagen erschienen sphärische
Aggregate von Tumorzellen, die dann zur Untersuchung bereitstanden. Die zu testende PFC-Dispersion wurde auf 29o mOsmol
(Milliosmoles) Osmolarität mit pulverförmigem Gewebekülturmedium eingestellt und mit o,1N NaOH oder HCl auf pH 7,2 bis
7,4 eingestellt. Andere Details der Herstellung und Verwendung der MTS finden sich bei J.M.Yuhas et al. (1977) " A Simplified
Method for Production and Growth of Multicellular Tumor Spheroic Cancer Research ^Z : 3639 ~ 3643» und bei J.M.Yuhas et al.,
1978, "In Vitro Analysis of the Response of Multicellular
Tumor Spheroids Exposed to Chemotherapeutic Ac-ants in vitro or in vivo", Cancer Research 38: 3595 - 3598.
Jedes Standardgewebekulturmedium (EBME) oder die PFC-Dispersion
wird mit 1oo % Sauerstoff für einen Zeitraum von 15 min begast und dann zusammen mit den Spheroiden in nichtheparinisierte
Kapillarröhrchen überführt und verschlossen. In Intervallen
von O bis 6o min später werden die Röhrchen graduierten
Dosen von 25o kVp Röntgenstrahlen ausgesetzt und innerhalb 3o min danach entfernt, mit Medium gewaschen und einzeln
in mit Agar überzogene 16 mm-Vertiefungen gesetzt zusammen mit 1,5 cm Medium. Unter Verwendung eines Seziermikroskops
mit 4ofacher Vergrößerung werden die Spheroide dreimal wöchent lich größenklassiert,und das Medium wird zweimal wöchentlich
gewechselt. Aus den Wachstumskurven wird für jede GruppeVdie Zahl Tage berechnet, die für jedes Spheroid erforderlich
sind, damit es bis zu einem Durchmesser von 2oo oder 15o um
größer als zu Beginn der Bestrahlung wächst. Die Verzögerung in der Wachstumsgeschwindigkeit der Spheroide, die sich anhand
der Daten zeigt, liefert deshalb ein Maß für die RS-Ansprechbarkeit,
wobei eine umso größere Differenz gegenüber den bestrahlten Kontrollen für einen umso größeren RS-Effekt
steht. Die Toxizität der PFC wird mittels Wachstumsverzogerung bewertet, d.h. die Verzögerung im Wachstum der Spheroide nach
Einwirken der PFC (ohne Bestrahlung), bezogen auf diejenige, die bei nichtbehandelten Spheroiden beobachtet wird. Tabelle
I unten gibt die Ergebnisse von Versuchen wieder mit den Dispersionen
A und B, und Tabelle II zeigt die Ergebnisse mit Dispersion C.
Zu bemerken ist, daß die Dispersionen A und B ähnliche Toxizitäts-
und Strahlenempfindlichkeitswerte lieferten. Die von den Dispersionen Ά und B gezeigte Toxizität ist als vernachlässigbar
zu betrachten und wahrscheinlich in dem kardiovaskulären System relativ tolerierbar. Die von Dispersion C
gezeigte Toxizität bedeutet, obgleich sie höher als die der Dispersionen A und B ist, keine Disqualifizierung der Dispersion
C von der Anwendung als Sensibilisator bei Säugern; eine solche Toxizität ist in Beziehung zu setzen zu verschiedenen
Faktoren, wie dem RS-Reagenz und der Strahlendosierung, dem Tumortyp und seiner Lokalisierung; deshalb schließt sich
Dispersion C nicht notwendigerweise von einer klinischen
Bewertung aus. Die Daten der Tabelle I und II sind nicht direkt vergleichbar. Größere Spheroide wurden in den Versuchen,
die in Tabelle I berichtet werden, verwendet, als sie in den in Tabelle II berichteten Versuchen angewendet
wurden. Die größeren Spheroide liefern jedoch hinzukommende Schrägschnitte (größere Sphäroide sind schwieriger zu
sensibilisieren) und deshalb verweisen die Ergebnisse von Tabelle I auf eine äußerst günstige Sensibilisierung.
Bei einer ersten Bewertung scheint es, als sei die Dispersion C ein wirksamerer Strahlensensibilisator als jede der Dispersionen
A und B. Dies ist aus zwei Gründen aller Wahrscheinlichkeit nach nicht richtig. Die Studien mit Dispersion C
waren vorläufiger Natur und bezogen MTS mit einer kleineren Fraktion an strahlenresistenten hypoxischen Zellen zum Zeitpunkt
der Behandlung ein, als es die die Studien mit den Dispersionen A und B der Fall war. Zweitens war Dispersion C
als solche wachstumsinhibierend, und es ist wahrscheinlich, daß diese Eigenschaft in einer gewissen Weise die Tumorzellzerstörung
verstärkte.
Strahlung (rad) |
O | Tabelle I | Wachsturnsverzögerung (Tage) |
|
75o | Tage bis | Toxizität Strahlungs- RS Effekt Effel· |
||
System | O | 2oo μπι Wachs tum |
Oa | |
MTS/EBME | A | 7 5o | 4,1 | Ob 1,2C |
MTS/EBME | A | O | 5,3 | ο 3d ο, j — — |
MTS/EBME/ Dispersion |
B | 75o | 4,4 | o,3b 4,6° 3,7 |
MTS/EBME/ Dispersion |
B | 9,ο | Od - - | |
MTS/EBME/ Dispersion |
4,1 | Öb 4,8° 3,6 | ||
MTS/EBME/ Dispersion |
8,9 | |||
Strahlung (rad) |
Tabelle II | |
System | O | Tage bis 2oo μπι Wachstum |
MTS/EBME/ | 75o | 3,8 |
MTS/EBME/ | C ο | 11,5 |
MTS/EBME/ Dispersion |
C 75o | 8,4 |
MTS/EBME/ Dispersion |
3o | |
(Tage)
Toxizität Strahlungs- RS-Effekt Effek
4,6
7,7l
21,6'
18,5
gemäß Definition
als gleich mit der nichtbestrahlten Kontrolle angenommen
beobachtete Zeit minus Zeit, die von entsprechender nichtbestrahlter
Gruppe benötigt wird
beobachtete Zeit minus Zeit, die von nichtbestrahlter Kontrollgruppe
benötigt wird
Die Geschwindigkeit des Abbaus der PFC-Dispersionen A und B aus der Zirkulation wurde sowohl bei 344 Fisher-Ratten als auch
bei BALB/c Mäusen bewertet 8in beiden Fällen Weibchen). Die Dispersionen wurden intravenös bis zu einer PFC-Dosis injiziert,
die gleich 1/3 des Zirkulationsvolumens war, das gleich 6 % des Körpergewichtes ausmacht. Innerhalb von 3o min nach
Injektion kehrte das Tier in den normovolemischen Zustand zurück, was sich anhand der Tatsache zeigte, daß die Fluorcrits
sich 3,1 % anglichen, verglichen mit der theoretischen Abschätzung
von 3,3 % für diese Dispersionen. In abgestimmten Intervallen über einen Zeitraum von 8 Stdn. nach Injektion wird
aus dem supraorbitalen Sinus Blut in Mikrokappilarröhrchen abgezogen. Nach einer Zentrifugierung für 15 min bei 12.ooo g
werden die Fluorcrits (PFC in Prozent des Blutvolumens) und die Hämatocrits auf einem Mikroskop abgelesen. Die PFC sammelt
sich als Pellet am Boden der Röhrchen, gefolgt von den roten Blutzellen und dem Plasma, die somit unterschiedliche Schichten
bilden. Alle Daten werden auf die 3o-Minuten-Zentrifugierablesung normalisiert, und die Geschwindigkeit der Abnahme
der Fluorcrit wird aus einer mit einem Standardeinzelkompartment erhaltenen exponentiellen Dämpfungskurve abgeschätzt,
die wie folgt definiert ist:
% PFC - Rest =e
und T 1/2 =
Die aufgetragenen Ergebnisse zeigen, daß die Dispersion A der Dispersion B überlegen ist (Halbwertszeiten von 366 min
und 222 min entsprechend), wahrscheinlich weil Dispersion A eine kleinere Teilchengröße besitzt als Dispersion B. Die
Ergebnisse für Ratten und Mäuse waren im wesentlichen äquiva lent. Die Ergebnisse zeigen, daß die PFC in beiden Disper-
sionen aus dem kardiovaskulären System schnell verschwindet; deshalb sind beide Dispersionen gute Kandidaten für klinische
Studien.
Die MTS-Versuche des Beispiels 2 wurden in allen wesentlichen Punkten mit Dispersion B wiederholt, es wurden jedoch Sphäroide
verwendet, die aus menschlichen Tumorlinien entstammten, die hypoxische Zellen enthalten, wenn als MTS gezüchtet wird.
Wie in Tabelle III unten gezeigt, wurde in allen Fällen etwas
Toxizität beobachtet, aber die Werte sind als relativ tolerabel zu betrachten. Eine mäßige Strahlensnesibilxsierung ist
ersichtlich für die zwei Neuroblastoma-Zellinien, aber eine sehr hohe Strahlensensibilisierung zeigt sich hinsichtlich
der melanoma-Linie. Letzteres ist ein außerordentliches Ergebnis
wegen der Häufigkeit und der hohen Risiken, die für diese Form von hypoxischen Tumorzellen bekannt sind. Eine sehr geringe RS-Wirkung zeigt sich für die osteosarcoma-Zellinie,
aber diese Ergebnisse haben nur vorläufigen Charakter und die
Exponierung erfolgte bei einem niedrigen Strahlenspiegel.
- 22,
1 | Humantumor linie |
Strahlung System (rad) |
Tabelle III | Wachstumsverzögerung (Tage) |
o,9 | - |
NB-1οο Neuro- blastoma |
EBME/MTS ο EBME/MTS 4oo |
μΐη . Strahlungs- RS- Toxizität effekt effek |
— | — | ||
5 | EBME/MTS/ Disp. B ο |
Tage bis 2oo Wachstum |
O O |
3,4 | 2,6 | |
EBME/MTS/ Disp. B 4oo |
6,5 7,4 |
o,1 | o,3 | |||
1ο | LAN-1 Neuro- blastoma |
EBME/MTS ο EBME/MTS 4oo |
6,6 | o,1 | _ | — |
EBME/MTS/ Disp. B ο |
1o,o | O O |
4,1 | 4,1. | ||
EBME/MTS/ Disp. B 4oo |
4,9 5,2 |
o,3 | - | - | ||
15 | SAOS Osteo- | EBME/MTS ο | 5,2 | o,3 | 4,3 | |
sarcoma | EBME/MTS 25o | 9,3 | O | _ | — | |
EBME/MTS/ Disp. B ο |
8,6 | O | 3,3 | 1,1 | ||
2ο | EBME/MTS/ Disp. B 25o |
12,9 | 2,1 | - | - | |
C-32 Melanoma | EBME/MTS ο | 1o,7 | 2,1 | 2,6 | - | |
EBME/MTS 75o | 14,ο | O | _ | — | ||
25 | EBME/MTS/ Disp. B ο |
7,9 | O | 9, ο | 6,9 | |
EBME/MTS/ Disp. B 75o |
1o,5 | o,5 | ||||
8,4 | o, 5 | |||||
3ο | Akute | Toxizität | 17,4 | |||
Beispiel 5 | ||||||
Studien wurden durchgeführt, um die Eignung von PFC-Emulsionen
zur intravaskulären Verabreichung und zum Sauerstofftransport
zu bestätigen. Die getestete Emulsion war Dispersion B, die bis zum Gebrauch bei 4 C gehalten wurde. Unmittelbar vor
Gebrauch wurde die Osmolarität auf ungefähr 3oo mOsmol mit pulverförmiger!! Gewebekulturmedium (Eagles Basal Medium , "EBME")
eingestellt und das pH mit HCl oder NaOH auf 7,4 eingestellt. Tabelle IV unten faßt die Ergebnisse einer Untersuchung auf
akute Toxizität von Fisher - 344-Ratten zusammen, in der verschiedene
Dosierungen der Emulsion in die Schwanzvene der Ratten injiziert wurde. Ratten, die als überlebende nach Injektion
vermerkt sind, überlebten mindestens 1o Tage. Der Tod trat normalerweise in 4 bis 24 h ein, wenn überhaupt. Die Ergebnisse
zeigen, daß die Tiere große Dosen an PFC-Emulsion - bezogen auf ihr Blutvolumen (etwa 6o bis 8o ml/kg) tolerieren
können, verglichen mit den Dosen, die verabreicht werden würden, um normalerweise eine Strahlensensibilisierung in vivo zu manifestieren,
d.h. 2o bis 3o ml/kg. Bei LD5 -Tests (i.v.) wurde
ermittelt, daß die lethale Dosis größer als 60 ml/kg für BALB/c-Mäuse und größer als 12o ml/kg für die Fisher-344-Ratten
war. Die Beobachtungen stimmen mit jenen überein, die von anderen Forschern berichtet werden, daß nämlich PFC-Dispersionen
eine niedrige akute Toxizität aufweisen, selbst wenn sie hypervolemisch mit Dosierungen gegeben werden, die das normale Blutvolumen
der Tiere überschreitet. Die Todesfälle, die bei den hohen Dosen eintraten, gingen wahrscheinlich auf die Fluidüberlastung
zurück anstatt auf eine inhärente Toxizität der PFC-Dispersionen.
Tabelle IV | .V. | 11 |
verabreicht | 3 | |
Akute Toxizität von Dispersion B i | d. Todesfälle/Zahl der | 3 |
hypervolemisch an Ratten | injizierten Fälle | 3_ |
Dosierung(ml/kg) Zahl | 0 / | 2a |
0 / | 3 | |
2o | 0 / | |
4o | 0 / | |
60 | 0 / | |
80 | 1 / | |
I00 | ||
12o | ||
zu Tabelle IV:
a 1 Tier starb während der Injektion infolge falscher
Handhabung
Beispiel 6
In-vivo-Strahlensnesibilisierung
Die Strahlensensibilisierung des 3M2N Brustdrüsentumors, der
in dem rechten Hinterbein von Fisher-344-Ratten wuchs, wurde untersucht. Io - 14 Tage nach subkutaner Transplantation in
den Ratten hatten die Tumore einen Durchmesser von 6-8 mm und standen zur Behandlung zur Verfügung. Die Kontrolltiere
erhielten entweder keine Behandlung oder erhielten verschiedene Strahlendosierungen. Die anderen Tiere erhielten eine i.v.-Fusion
von 2o ml/kg der Dispersion B (2o % w/v) und danach wurde 3o min mit 95 % Oj 5 % CO2-Gasgemisch (bei 1 atm.) be-
atmet; anschließend folgten die verschiedenen Strahlendosen an Röntgenstrahlen. Vor der Behandlung und 3mal wöchentlich
nach der Behandlung wurden die beiden orthogonalen Durchmesser der Tumore in-situ gemessen und gemittelt. Tabelle V gibt die
Ergebnisse der Studie wieder und zwar als diejenige Zeit, die verstreicht, damit die Tumore um 8 mm über ihre Größe zum
Zeitpunkt der Behandlung hinauswuchsen. Die Daten zeigen, daß die durch die PFC-Dispersion erzeugte Verstärkung mit der Strahlendosis
erhöht wird und daß auch die Wachst "asverzögerung
pro rad bedeutend höher bei der mit PFC behandelten Gruppe ausfällt als bei der Kontrollgruppe. Daß die Verstärkung auf
die Kombination der PFC-Dispersion und der Beatmung mit dem Gasgemisch zurückgeht, wird aus Tabelle VI insofern offensichtlich,
als keine der Kontrollbehandlungen in der Lage war, die Wachstumsverzögerung durch die Kombination hervorzubringen.
Strahlensensibilisierung von 3M2N-Tumoren bei Ratten mit unterschiedlichen Strahlendosen mit der Dispersion B
11 | Tage bis | I o, 8 | Wachstum um 8 mm | VI | ,1 | |
Strahlendosis (rad) |
1o | Kontrollen | + o,9 | Dispersion B plus starke Sauerstoffbeatmung |
,9 | |
ο | 19 | ,5 | + o,9 | 11/5 + 1, | -8 | |
5oo | 25 | ,9 | 1 1*4 | 1 2,ο + ο, | ||
15oo | ,5 | Tabelle | 24,9 + O1 | |||
25oo | ,2 | 35,7 +'1, | ||||
Wirkungen verschiedener Kontrollbehandlungen auf das Wachstum von 3M2N-Tumoren
bei Ratten
keine
Emulsion
2.5oo Rad
2.5oo Rad
(a)
(a)
Salzlauge
+ 2.5oo rad
+ 2.5oo rad
Emulsion (a)
+ 2.5oo rad
+ 2.5oo rad
95 % O2/5 % CO2
+ 2.5oo rad
+ 2.5oo rad
12,3 +_ 1,4
12,9 +_ o,9
27,3 +_ 2,4
25.3 +_ 3,1
24.4 +_ 2,8
29,8 + 3,1
o, 6
15,ο 13,ο 12,1
17,5
(a)
ml/kg Dispersion B oder gleiche Volumendosierung an Salzlauge
• · · t
Die Potenzierung durch PFC-Dispersionen von chemotherapeutischen Mitteln wurde anhand des Antitumoreffektes von Methotraxat
("MTX") bei NB-Ισο neuroblastoma Multizelltumorsphäroiden ("MTS") demonstriert. Bei dieser Studie wurden die
Sphäroide O bis 5 χ 1o molarem Methotraxat im Kontrollmedium und in der Dispersion B ausgesetzt, die mit einem
Gemisch aus 95 % O3/ 5 % CO2 äquilibriert war. Die Ergebnisse
To (Tabelle VII) zeigen, daß die PFC-Dispersion die Wirksamkeit
von MTX erhöhte, was sich anhand der Verzögerung im Wachstum zeigt, relativ zu den Sphäroiden, die nur mit MTX behandelt
wurden. Obwohl eine gewisse Sensibilisierung gegenüber MTX in diesen Sphäroiden durch Begasen mit dem Gasgemisch im
Medium allein erreicht werden kann, erfordert eine solche Sensibilisierung 1 bis 2 Stdn. Vorbehandlung, gegenüber nur
3o min mit der PFC-Dispersion, was eindeutig die Ausführbarkeit der Erhöhung des therapeutischen Index dieser wichtigen
Anticancer-Droge mit PFC demonstriert.
Wirkungen von PFC-Dispersion B und Sauerstoff auf das Ansprechen von NB-100 MTS gegenüber
einer 24stündigen Einwirkung von 5 . μΐη MTX
■ über 24 Stunden
Zeitpunkt Kontrollen MTX PFC-Dispersion + MTX
Tag 0 9,17 +_ o,31a 9,83 _ o,17 9,9o + o,23
1 1o,23 9,74 9,77
4 13,78 1o,69 9,66
6 15,72 11,76 9,83
8 17,17 13,93 1o,9o
12 18,93 15,81
15 21,83 . 19,ο
18
23,5
zu Tabelle VI:
a - MTS-Größen sind in Mikroskopeinheiten angegeben,
wobei 1 Einheit = 25 μπι
b - D8 ist die Zahl der Tage, die das MTS braucht, um
um 8 Einheiten oder 2oo um über seinen ursprünglichen
Durchmesser hinauszuwachsen
Beispiel 8 In-vivo-Chemosensibilisierung
Die kombinierte Anwendung von PFC-Dispersion B und einer
starken Sauerstoffbeatmung zur Verstäkrung der Antitumoreffekte von Cyclophosphamid ("CYC") wurde bezüglich der
Behandlung von MCa-11 Brustdrüsen-carcinoma untersucht, die
in das rechte Hinterbein von weiblichen BALB/c-Mäusen transplantiert waren. Die Tumore wurden auf 2 mm wachsen gelassen,
zu welchem Zeitpunkt die Tiere wie in Tabelle VIII unten beschrieben
behandelt wurden, wobei das im Handel erhaltene Cyclophosphamid in destilliertem Wasser gelöst und in ein
Volumen injiziert wurde, das gleich o,o1 ml/kg Körpergewicht entsprach. Bei der Studie wurden 3 bis 6 Tiere pro Behandlungsgruppe
verwendet. Am Behandlungstag und 3- bis 5mal pro Woche danach wurden die Tumore mit Noniusschublehren in der Größe
gemessen.
Aus den Testergebnisse (Tabelle VIII) wird ersichtlich, daß der Antitumoreffekt (Wachstumsverzögerung), der durch das
Cyclophosphamid allein erzeugt wird (Abwesenheit von Sauerstoff und/oder PFC-Dispersion), nicht feststellbar durch
Sauerstoffbeatmung (mit Gemisch aus 95 % O_/ 5 % CO2) oder
durch Injektion der PFC-Dispersion und nachfolgende Sauerstoff beatmung erhöht wird, daß jedoch der Effekt wirksam
erhöht wird durch Verabreichung der PFC-Dispersion bei gemeinsamer
Sauerstoffbeatmung.
Wirkungen von PFC + Sauerstoff auf die samkeit von Cyclophosphamid |
d. Mäuse | Tage bis 6 mm Wachstum |
Wirk- |
Behandlunga Zahl | 14 | 12,5 | Wachstums- verzögerung |
Kontrollen | 5 | 17,8 | — |
Cyclophosphamid | 4 | 17,1 | 5,3 |
PFC + CYC | 5 | 16,6 | 4,5 |
Sauerstoff + CYC | 6 | 2o,8 | 4,1 |
PFC+Oxyg.+CYC | 8,3 |
3.
Kontrollen = keine Behandlung; Cyclophosphamid = als Einzeldosis von 75 mg/kg Cyclophosphamid vio i.p.-Injektion gegeben;
PFC = als Einzelinjektion von 2o ml/kg F-DMA/F-NONAN 2 Stdn. vor Aufnahme des Cyclophosphamids gegeben; Sauerstoff (Oxyg.)=
in einer Atmosphäre aus 95 % Sauerstoff + 5 % CO2 für 2 Stdn.
vor und 2 Stdn. nach Verabreichung des Cyclophosphamids gehalten. Bei der Gruppe mit Kombination PFC + Sauerstoff
wurde die PFC verabreicht, kurz bevor die Mäuse in die 95 %-Saüerstoffatmosphäre gesetzt wurden.
erforderliche Tage zum Wachstum um 6 mm wurden aus den Tumorwachstumskurven interpoliert, die aus den Testdaten
erstellt wurden.
Beispiel 9
In-vivo-Chemoprotektion und Chemosensibilisierung
Eine kombinierte Chemisensibilisierung von hypoxischen Tumoren gegenüber chemotherapeutischen Mitteln und Schutz von normalen
Geweben wird nach der von Yuhas et al., "Treatment of Tumours with the Combination of WR-2721 und cis-Dichlorodiammine
platinum (II) or Cyclophosphamide", Br. J. Cancer (198o), 42,
•1»· -
57 4-585, und den dort referierten Publikationen erreicht, wenn man durch konkurrierende Behandlung mit 2o ml/kg
einer PFC-Dispersion, wie Dispersion B, analog dem obigen Beispiel 8 modifiziert, um eine Anpassung an niedrigere
Dosierungen der chemotherapeutischen Mittel (75 mg/kg), Raumtemperaturbeatmung, starke Sauerstoffbeatmung (95 %
5 % CQy), Kontrollen und an andere geeignete Bedingungen
zu erreichen.
Beispiel Io ο In-vlvo-Strahlenschutz und Strahlensensibilisierung
Die Sensibilisierung von hypoxischen Tumoren gegenüber Strahlung durch Behandeln mit PFC-Zusammensetzungen der
Erfindung in Kombination mit Strahlenschutz von normalen Geweben in der Behandlungsregion wird durch die Prozedur
erreicht, die von Yuhas et al., "The Role of WR-2721 in
Radiotherapy and/or Chemotherapy", Cancer Clinical Trials (198o), _3' s. 211 - 216, und den dort referierten Publikationen
beschrieben wird, wobei wie im obigen Beispiel 6 modifiziert wird, um in geeigneterweise eine konkurrierende
Infusion von 2o ml/kg einer PFC-Zusammensetzung, wie Dispersion B, starke Sauerstoff (95 % O2/ 5 % CO2) oder Luftbeatmung,
Kontrollen und andere geeignete Bedingungen vorzunehmen.
Abgabe von lipophilen Drogen (Arzneimitteln)
Im Zuge einer in-vitro-Chemosensibilisierung-Studie bei dem
LAN-1 Human-neuroblastoma Sphäroidsystem, die im wesentlichen
wie im obigen Beispiel 4 beschrieben ausgeführt wurde, mit der Ausnahme, daß Adriamycin als das chemotherapeutische Mittel
zur Anwendung kam, wurde festgestellt, daß die Antitumoraktivität
des Adriamycins durch das PFC-Material (PFC-Dispersion B)
inhibiert wurde. Dies legt nahe, daß die PFC physikalisch das Adriamycin bindet, wodurch die zur Absorption durch die
Sphäroide zur Verfügung stehende Konzentration herabgesetzt wird. Dies wurde getestet durch Lösen eines radioaktiv mar-
1 4 kierten Analogen des Adriamycins in Wasser, C -Daunomycin/
Zusetzen der Dispersion B (oder in gesonderten Versuchen der unverdünnten PFC-Komponente der Dispersion B), 3ominütiges
Mischen, Abtrennen der PFC-Phase von der wäßrigen Phase und Bestimmen der Verteilung der Droge zwischen den Phasen.
Tabelle IX unten gibt die Ergebnisse des Versuchs und ähnlicher Versuche mit drei anderen Drogen wieder. Es ist festzustellen, daß das lipophilere Daunomycin vorzugsweise in die
PFC-Phase geht, während die anderen, weniger lipophilen Drogen die wäßrige Phase vorziehen. Es wurde hieraus geschlossen,
daß , obwohl die PFC einen inhibierenden Effekt auf weniger lipophile Drogen ausüben kann, die Abgabe von lipophilen Drogen
durch die PFC verstärkt werden kann.
Tabelle | IX | Droge Droge |
in in |
Emulsion/■ wäßriger Phase |
|
Droge | Lipophilie- Index |
3,77 o,o4 o,o7 o,o5 |
|||
Daunomycin Misonidazol Methotrexat WR-2721 |
ο,79 ο,43 o,o14 o,oo2 |
* Der Lipophilieindex ist der Verteilungskoeffizient der
Droge zwischen Octanol und Wasser
Die vorzugsweise Löslichkeit von lipophilen Drogen in PFC-Zusammensetzungen bietet nicht nur ein Mittel an zur
Verstärkung der Abgabe solcher Drogen an Tiere, sondern eröffnet auch eine günstige Gelegenheit zur Regel ung der
Verweilzeit der Droge in dem Tier, zum Beispiel durch Verlängern
der Freisetzung der Droge aus PFC7 die an das Plasma und die Zielorgane durch Zirkulation gelangt.
Mit anderen Worten, durch geeignete Auswahl einer Droge vom Standpunkt ihrer relativen Lipophilie in einer PFC-Dispersion
wird ein langzeitwirkend niedriger Freigabespiegel einer Droge über einen längeren Zeitraum mit einem wäßrigen Transportsystem
ermöglicht.
- Beispiel 11 Verstärkung der Chemotherapie
Dieses Beispiel erläutert die Verstärkung der Antitumorwirkung
von Vincristin, einer lipophilen Droge, gegenüber der Tumore normalerweise zumindest bis zu nichtlethalen Dosen derselben
resistent sind. Vermutlich ist die Verstärkung auf die vorzugsweise
Löslichkeit der Droge in dem PFC-Material zurückzuführen.
Zunächst wurde die Verteilung des Vincristins zwischen der PFC-Phase und wäßrigen Phase der Dispersion B untersucht und
mit der des Daunomycins verglichen, wie in Tabelle X angegeben, wobei "PFC" die PFC-Phase von Dispersion B bedeutet.
Octanol/Wasser PFC/H-O
Drocre Verteilungs-
uroge vnaifi,<onfa
koeffizient 1h 3h
Daunomycin ο,79 . 1,23 3,8ο
Vincristin 682 2,69 9,1oc
zu Tabelle X:
a
a
Je größer der Octanol:Wasser-Verteilungskoeffizient
ist, umso lipophiler ist die Droge
Verhältnis der Konzentrationen in der Emulsion und der wäßrigen Phase
c Bestimmt vio Bioassay in dem LAN-1 neuroblastoma
Sphäroidsystem
Anschließend wurde eine in-vivo-Chemosensibilisierung bei
MCa-11 Brustdrüsen-carcinoma durchgeführt, wobei im wesentliehen
wie im obigen Beispiel 8 verfahren wurde, ausgenommen das Folgende:
Das MCa-11 Brustdrüsen-carcinoma wurde in den Schenkel von
BALB/c-Mäusen transplantiert und bis zu einem Durchmesser von 6 mm wachsen gelassen, zu welchem Zeitpunkt die Mäuse be-
1^ handelt wurden. Kontrollmäuse erhielten eine Salzlaugeinjektion,'
während die Vincristin-Behandlung aus einer Einzeldosis von 1,5 mg/kg Vincristin, intraperitoneal verabreicht, bestand.
Die PFC-Behandlung bestand aus einer i.v.-Injektion von
2o ml/kg von Dispersion B, gefolgt von einer zweistündigen Sauerstoffbeatmung (95 % Oj/ 5 % CCL·) und der Injektion einer
Salzlauge von Vincristin wie zvor, dann folgte weitere zwei Stunden Beatmung mit Carbogen. Es wurde beobachtet, daß die
Vincristin-Behandlung allein keine Wirkung auf das Tumorwachstum zeigte. Analog hatte die Verabreichung der PFC-Emulsion
2^ allein keine Wirkungen auf das Tumorwachstum, wenn aber mit
der Injektion von Vincristin kombiniert wurde, wurde das Wachstum des Tumors um ungefähr 5 Tage verzögert. Die Sauerstoffbeatmung
wurde in dem Versuch einbezogen, "am sicherzustellen,
daß eine Stimulation des aktiven Ausflußmechanismus nicht
^° irgendwelche potentiellen Vorteile überlagern könnte, die über
eine vorteilhaftere Freigabe der Droge erreicht werden. In-vitro-Studien
zeigen, daß die Vorteile der PFC-Vincristin-Kombination nicht sauerstoffabhängig sind. Außerdem konnte keine erhöhte
Wirtstoxizitat des Vincristins festgestellt werden, wenn
mit der PFC-Dispersion kombiniert wurde. Somit scheint es, daß PFC-Dispersionen ein Potential besitzen, niedrige Dosen
an Drogen freizugeben über verlängerte Zeitspannen.
Es ist erkennbar, daß durch Vereinen von PFC-Materialien
und Drogen unter Bezugnahme auf deren relative Lipophilität die Wirksamkeit von Drogen bei einer Reihe von Behandlungen
geregelt werden kann. In einigen Fällen kann die Wirkung eine Aktivitätsverstärkung sein. In anderen Fällen kann eine
herabgesetzte Aktivität oder verlängerte Aktivität das bevorzugte Ergebnis sein. Diese Vorteile sind erreichbar, gleich
ob das PFC-Material auch als ein Sauerstoff transportierendes
Mittel benutzt wird oder nicht.
Claims (1)
- Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen emulgierten Fluorkohlenstoff und ein lipophiles Wirkstoffmittel, ein chemotherapeutisches Mittel, ein chemotherapeutisches Schutzmittel oder ein Strahlenschutzmittel oder ein Gemisch aus zwei oder mehr von diesen Mitteln.1o2. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß die Perfluorkohlenstoffverbindung ein perfluorierter cyclischer Kohlenwasserstoff ist.153. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der perfluorierte cyclische Kohlenwasserstoff eine nichtaromatische polycyclische Verbindung ist und mindestens zwei Brückenkopf-Kohlenstoffatome aufweist, die über eine mindestens ein Kohlenstoffatom enthaltende Brücke verknüpft sind.2o4. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach einem derAnsprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Mizellengröße des emulgierten Fluorkohlenstoffs im Bereich von o,o5 bis o,2 μπι liegt.5. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein chemotherapeutisches Mittel enthält und dieses Mittel Methotrexat ist.6. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein chemotherapeutisches Mittel enthält und dieses chemotherapeutische Mittel Cyclophosphamid ist.7. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie einelipophile Droge enthält und diese Droge Daunomycin ist.8. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine lipophile Droge enthält und diese Droge Vincristin ist.9. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach einem derAnsprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein Dispergiermittel enthält.1o. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Dispergiermittel aus der Gruppe der Ethylenoxidkondensate und eines Adduktes von Propylenoxid und Propylenglykol und fluorierten Amidoaminoxide ausgewählt ist.11. Wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 1o, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein strahlenresistentes Mittel enthält.12. Wäßrige Emulsion aus einem Perfluorkohlenstoff zur Verwendung beim Verstärken der Aktivität von lipophilen Wirkstoffmitteln (Drogen) und Mitteln zur Chemotherapie oder chemotherpautischen oder strahlentherapeutischen Behandlung von Krebs.13. Verfahren zur Herstellung eines wäßrigen Emulsion von Perfluorkohlenstoffen für die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß in einem zweistufen Dispergierprozeß zunächst der Perlfuorkohlenstoff in einer wäßrigen Lösung eines Dispergiermittels gelöst wird, um eine Emulsion mit einer Mizellengröße von o,5 bis 1 μπι zu bilden, und dann die so gebildete Emulsion einem weiteren Dispergierschritt unterzogen wird, um eine Emulsion mit einer Mizellengröße von o,o5 bis o,2 μπι zu bilden.14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Dispergiermittel ausgewählt aus der Gruppe der Ethylenoxidkondensate, eines Adduktes aus Propylenoxid und Propylenglykol und fluorierten Amidoaminoxide.15. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Fluorkohlenstoff mit Kohlendioxid vorgesättigt ist.
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