DD295992A5

DD295992A5 - Kontrastmittel

Info

Publication number: DD295992A5
Application number: DD90338762A
Authority: DD
Inventors: Torsten Almen; Lars Baath; Audun Oksendal
Original assignee: ��@��k��
Priority date: 1989-03-17
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1991-11-21
Also published as: EP0390242A1; IE900970L; DE69020208D1; CN1057703C; ES2073505T3; HUT59015A; OA09392A; NO302064B1; AU638235B2; IL93752A0; EP0390242B1; PT93471A; YU50390A; IE67885B1; BG60951B1; HU206835B; TR25111A; ZA902052B; JP2977045B2; EP0463013A1

Abstract

Diese Erfindung betrifft verbesserte Kontrastmittel, die nichtionische Kontraststoffe, z. B. nichtionische, jodhaltige Roentgen-Kontraststoffe, enthalten, wobei die Verbesserung dadurch erzielt wird, dasz Natriumionen mit einer Konzentration von 20 bis 60 mM/l eingearbeitet werden.{Kontrastmittel; Medizin; Roentgenuntersuchungen; Verfahren; Herstellung; Natriumionenkonzentration; Verwendung; Darstellung des Herzbereiches}

Description

Hierzu 2 Seiten Zeichnungen

Diese Erfindung betrifft Kontrastmittel, insbesondere nichtionische Kontrastmittel fur Rontgen-Strahlen.

Kontrastmittel können bei Bildwiedergabe in der medizinischen Praxis verabreicht werden, z. B bei Rontgen-Untersuchungen, bei Untersuchungen mit der Kernresonanz oder Ultraschall, um den Bildkontrast bei Abbildungen eines Subjektes, im allgemeinen eines menschlichen oder nicht-menschlichen, tierischen Korpers, zu verstarken Der auf diese Weise erzeugte verstärkte Kontrast macht es möglich, daß verschiedene Organe, Gewebearten oder Körperteile klarer beobachtet oder identifiziert werden können Bei der bildlichen Wiedergabe von Rontgen-Untersuchungen wirken die Kontrastmittel durch die Veränderung der Rontgenstrahlen-Adsorbtions-Charakteristika der Korperbereiche, in denen sie verteilt werden, Kontrastmittel fur Kernresonanz-Verfahren wirken im allgemeinen durch die Veränderung der charakteristischen Relaxationszeiten Ti und T₂ der Kerne, im allgemeinen Protonen des Wassers, der Resonanzsignale, von denen die Abbildungen erzeugt werden, und Kontrastmittel fur Ultraschall-Verfahren wirken schließlich durch die Modifizierung der Schallgeschwindigkeit oder der Dichte der Körperteile, in denen sie verteilt wurden

Die Verwendbarkeit eines Stoffes als Kontrastmittel wird jedoch in großem Maße durch seine Toxizitat und andere unerwünschte Wirkungen, die es beim Subjekt, das untersucht werden soll, haben kann, bestimmt Da diese Mittel üblicherweise fur diagnostische Zwecke und weniger zum Erzielen eines therapeutischen Effekts verwendet werden, besteht bei der Entwicklung neuer Kontrastmittel ein allgemeines Bedürfnis zur Entwicklung von Kontrastmitteln, die so wenig wie möglich Wirkungen auf die verschiedensten biologischen Mechanismen der Zellen oder des Korpers haben sollen, so daß ganz allgemein geringe Toxizitat und geringere unerwünschte klinische Wirkungen bei den Tieren erreicht werden Zu der Toxizitat und unerwünschten Wirkungen der Kontrastmittel tragen die Komponenten des Mediums, ζ Β das Losungsmittel oder das Tragermittel sowie das eigentliche Kontrastmittel und seine Komponenten (z B Ionen, wenn es ein ionisches ist) und Stoffwechselprodukte bei

Es wurden die folgenden, hauptsächlichen Faktoren fur die Toxizitat und unerwünschten Wirkungen von Kontrastmitteln festgestellt

- die Chemotoxizitat des eigentlichen Kontrastmittels,

- die Osmolalitat des Kontrastmittels und

- die Zusammensetzung der Ionen (der deren Fehlen) im Kontrastmittel

So wurde ζ B bei der Koronar-Angiographie die Injektion von Kontrastmitteln in das Kreislaufsystem mit verschiedenen, schwerwiegenden Effekten auf die Herzfunktion in Verbindung gebracht, wobei diese Wirkungen von so schwerwiegenden Bedeutung sind, daß die Verwendung bestimmter Kontrastmittel bei der Angiographie eingeschränkt ist Bei diesem Verfahren fließt wahrend einer kurzen Zeit ein Bolus des Kontrastmittels und nicht Blut durch das Kreislaufsystem und die Unterschiede in den chemischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften des Kontrastmittels und des Blutes, das es zeitweilig ersetzt, können die Ursache fur unerwünschte Wirkungen sein, z. B Rhythmusstorungen, QT-Verlangerungen und insbesondere das Auftreten von Kammerflimmern sowie eine Verminderung der Kontraktionskraft des Herzens Die Kontrastmittel können allgemein in zwei Gi uppen eingeteilt werden, nämlich in die sogenannten ionischen und nichtionischen Kontrastmittel In diesen ist das Kontrastmittel in Losung in ionischer bzw in molekularer oder Teilchen-Form Die meisten herkömmlichen Kontrastmittel fur Rontgen-Strahlen enthalten als das eigentliche Kontrastmittel ein Iod enthaltendes Material Iod mit seinem relativ hohen Atomgewicht hat entsprechend einen relativ großen Querschnitt fur die Rontgen-Strahlen

So können die in der Angiographie verwendeten Kontrastmittel eine lodkonzentration von 250 bis 450 mg l/ml aufweisen und in einem so hohen Konzentrationsbereich haben ionische Kontrastmittel mit dem Verhältnis 1,5 (z B Diatrizoate, lothalamate, loxithalamate, lodamide und Metrizoate) eine Osmolahtat, die 5 bis 9mal großer ist als die des normalen, humanen Plasmas, ionische Kontrastmittel mit einem Verhältnis von 3 (z B loxaglate) oder nichtionische Kontrastmittel des Verhältnisses 3 (ζ Β Metrizamide, lopromide, lopentol, lopamidol und lohexol) weisen eine halb so große Osmolahtat auf, und nichtionische Kontrastmittel des Verhältnisses 6 (z B lotrolan und lodixanol) weisen eine Osmolalitat von ungefähr einem Viertel der ionischen Kontrastmittel des Verhältnisses 1,5 bei der gleichen lodkonzentration auf Nichtionische Kontrastmittel mit dem Verhältnis 6 können sogar bei lodkonzentrationen verwendet werden, bei denen sie hypotonisch sind, so daß übliche Plasmaionen und andere konventionelle osmotisch aktive Mittel zugesetzt werden können, um mit dem normalen Plasma/Isotonie zu erzeugen Im obigen Abschnitt bedeutet das „Verhältnis 3", daß das Verhältnis der lodatome zu den Teilchen des Kontrastmittels (d h Ionen oder Molekülen) 3 ist Ionische Kontrastmittel des Verhältnisses 1,5 und nichtionische Kontrastmittel des Verhältnisses enthalten im allgemeinen eine Triiod-phenyl-Emheit und ionische Kontrastmittel des Verhältnisses 3 sowie nichtionische Kontrastmittel des Verhältnisses 6 enthalten im allgemeinen zwei Tmod-phenyl-Einheiten So sind im wesentlichen Rontgen-Kontrastmittel mit lodkonzentrationen von ζ B 250mg l/ml hypertonisch Diese Hypertonie hat osmotische Wirkungen, ζ B den Wasserentzug aus roten Blutzellen, Endothelzellen sowie Zellen des Herzmuskels und der Muskel der Blutgefäße Der Wasserverlust fuhrt zu einem Steifwerden der roten Blutzellen und die Hypertonie, Chemotoxizitat und nicht optimale loneneinstellung reduzieren zusammen oder einzeln die Kontraktionskraft der Muskelzellen und bewirken dadurch eine Dilatation der kleinen Blutgefäße und in Folge eine Abnahme des Blutdrucks Folglich besteht eine allgemeine Abneigung, isotonischen oder bereits hypertonischen Kontrastmitteln Ionen zuzusetzen, da dieses zur oder zu einer Erhöhung der Hypertonie und damit zu osmotischen Nebenwirkungen fuhren. Wie bereits oben ausgeführt wurde, ist jedoch ein wichtiger Faktor, derzuToxizitat und unerwünschten Nebenwirkungen der Kontrastmittel fuhrt, die ionische Einstellung der oder das vollständige Fehlen von Ionen im Kontrastmittel Notwendigerweise enthalten ionische Kontrastmittel Gegenionen, im allgemeinen Gegenkationen, zu den lodierten Ionen, die im allgemeinen Anionen sind Es wurde bisher ein betrachtlicher Aufwand bei der Forschung auf dem Gebiet der kationischen Zusammensetzung der ionischen Kontrastmittel geleistet und, obwohl in handelsüblichen Präparaten die Kationen oftmals Natrium (Na^T) und/oder Meglumm (Meg⁺) sind, tonnen auch Plasmaionen wie Kalzium, Kalium oder Magnesium mit enthalten sein

Da es allgemein bekannt ist, daß die Reduktion der Kontraktionskraft des Herzmuskels durch ansteigende Natriumionenkonzentrationen vergrößert wird, zeigen die Ergebnisse von Almen (siehe Acta Radiologica Diagnosis 17,439-448, 1976) am Modell der Fledermausflugelvenen bei der Bestimmung der Wirkung der Kontrastmittel auf die Kontaktibilitat des glatten Muskelgewebes, daß bei Nichteinhaltung der normalen Plasmaionen-Konzentration an normalen Plasmakationen (d h Natrium, Kalium, Magnesium und Kalzium) die Muskel-Kontraktivitat negativ beeinflußt wird Die Ergebnisse von Simon et al, AJR114,810-816 (1972) fur ionische Kontrastmittel auf der Basis von Diatrizoate weisen daraufhin, daß es bei der Koronar-Angiographie der Gefahr des Kammerflimmerns besteht, wenn die Natriumionenkonzentration in den Kontrastmitteln unter die der normalen Plasmawerte fallt, d h unter 70 mM/l Weitere Forschungen haben allgemein bestätigt, daß ein Kammerflimmern eintritt, wenn die Natriumionenkonzentration in Kontrastmitteln unter ungefähr 3,2 bis 2,6mM/l fallt (siehe Morris, in Investigative Radiology 23,127-129,1988) Es besteht in der Tat der Verdacht, daß das Einsetzen des Kammerflimmerns bei nicht-ionischen Kontrastmitteln unakzeptabel hoch ist (siehe Piao et al, Investigative Radiology 23,466-470,1988) Durch die Zugabe von Kalzium- und Magnesiumionen zu ionischen Kontrastmitteln, die Natrium- und Meglumm-Kationen enthalten, wurde weiterhin festgestellt, daß Wirkungen auf die Bluthirnschranke vermindert werden können und daß außerdem die akute intravenöse Toxizitat bei Tieren erniedrigt werden kann

Wahrend die Untersuchungen gezeigt haben, daß die Zugabe von Plasmaionen zu Rontgen-Kontrastmitteln die biologischen Wirkungen dieser Kontrastmittel verandern kann, wird jedoch allgemein anerkannt, daß, wie oben gesagt, die Zugabe irgendwelcher Ionen zu einer hypertonischen Zusammensetzung die Hypertonie erhohen wird und als Ergebnis davon sich die osmotischen Wirkungen verstarken Wahrend folglich in der Literatur gezeigt wird, daß die Gefahr des Kammerflimmerns bei Anwendung nichtionischer Kontrastmittel durch die Zugabe geringer Natriumionen-Konzentrationen in solchen Medien vermindert werden kann und daß unerwünschte Reduzierungen der Kontraktionskraft der Muskelzellen durch die Einbeziehung üblicher Plasmakonzentrationen von normalen Plasmakationen verringert werden können, zeigt sich in der Literatur kein Konsens innerhalb des Fachgebietes, wie der optimale Kationengehalt eines Kontrastmittels ist Frühere Forschungsarbeiten haben auch gezeigt, daß die Anwesenheit von Natriumionen in Kontrastmitteln zu einer Reduzierung der Bildung von Aggregaten roter Blutzellen im menschlichen Blut und außerdem zu einer Abnahme der Aggregation der Erythrozyten fuhrt, Zucker et al (siehe Investigative Radiology 23,340-345,1988) haben demzufolge vorgeschlagen, daß das nichtionische Rontgen-Kontrastmittel lohexol so rezeptiert werden sollte, daß es Natrium, zugegeben a Is NaCI, mit einer Konzentration von 15 mM/l en thalt, um die Aggregation roter Blutzellen zu vermindern, ohne gleichzeitig eine unerwünscht große Erhöhung der Osmolahtat zu bewirken Die Lehre nach dem Stand der Technik ist folglich nicht ganz einheitlich und in bezug auf die optimale Kationen-Einstellung von

Kontrastmitteln gegensätzlich Vom Gesichtspunkt der Osmotoxizitat her gibt es eine Kontraindikation, wenn diese zu einer Hypertonie oder zu einer erhöhten Hypertonie fuhrt, jedoch erscheint es vom Standpunkt der Vermeidung des Kammerfhmmerns wünschenswert, wenigstens ungefähr 3,2 mM/l Natrium zuzusetzen. Darüber hinaus verweist die oben genannte Arbeit von Almen vom Ausgangspunkt der Vermeidung unerwünschter Reduktion der Kontraktionskraft der Muskeln auf den Zusatz von normalen Plasmakonzentrationen normaler Plasmaionen, wahrend die Arbeit von Kozeny et al, (siehe Am Heart J 109,290,1984) darauf hinweist, daß die Erhöhung der Natriumionenkonzentration in Kontrastmitteln die reduzierende Wirkung der Kontraktionskrafte, den negativen inotropen Effekt, dieses Mediums erhohen kann Von uns wurde nun überraschenderweise gefunden, daß unerwünschte Wirkungen nichtionischer Kontrastmittel durch den Zusatz von Natriumionen in diese Mittel innerhalb eines relativ engen Konzentrationsbereiches von 25 bis 4OmM Na/I, insbesondere von 25 bis 40mM/l, ganz besonders von 26 bis 36mM Na/I und besonders bevorzugt von 27 bis 3OmM Na/I reduziert werden können, ohne das Calciumgleichgewicht im Plasma zu beeinflussen Diese Erfindung beruht zum Teil auf dem überraschenden Ergebnis, daß die Zugabe von Natriumionen mit relativ niedriger Konzentration zu einer Abnahme der reduzierenden Wirkung der Kontraktionskrafte bei Anwendung der Kontrastmittel im Vergleich zu dem gleichen Medium ohne Natriumionen fuhrt, obwohl-wie bekannt ist— höhere Natriumionenkonzentrationen zu einer Erhöhung der Reduktion der Kontraktionskrafte fuhren Die Erfindung beruht auch zum Teil auf dem Ergebnis, daß die verschiedensten Formen der Aggregation roter Blutzellen innerhalb des oben beschriebenen Konzentrationsbereiches der Natriumionen optimal sind Innerhalb dieser Bereiche wird die Bildung von Rollen, die auch als zweidimensional Aggregate bekannt sind und die als ein indikator fur ein normales Aggregationsverhalten der roten Blutzellen angesehen werden, optimal gestaltet, wahrend bei niedrigeren Natriumionen-Konzentrationen die Aggregation roter Blutzellen erhöht wird und daß bei höheren Konzentrationen an Natriumionen die Bildung von Echinozyten erhöht wird Darüber hinaus reichen die Natnumionen-Konzentrationen in den oben genannten Bereichen aus, das Risiko des Kammerflimmerns, das bei niedrigen Natriumionen-Konzentrationen eintritt, zu verringern

In einer Ausfuhrungsform werden somit durch diese Erfindung Kontrastmittel zur Verfugung gestellt, die aus einem nichtionischen Kontraststoff, vorzugsweise einem lodierten Rontgen-Kontraststoff, in einem physiologisch geeigneten wäßrigen Tragermedium bestehen, gekennzeichnet dadurch, daß dieses Kontrastmittel eine Natriumionen-Konzentration von mehr als 20 (z B 20,1 oder darüber) bis zu 60mM/l, vorzugsweise 25 bis 40mM/l, besonders bevorzugt 26 bis 36mM/l und am meisten bevorzugt 27 bis 30 mM/l, aufweist, mit der Einschränkung, daß, wenn der Kontraststoff loversol ist, das Kontrastmittel Natriumionen im Konzentrationsbereich 26 bis 36mM/l, vorzugsweise 27 bis34mM/l, enthalt Im vorhergehenden Abschnitt wurde auf den nichtionischen Kontraststoff loversol Bezug genommen Dieser Bezug erfolgte unter Berücksichtigung der Veröffentlichung von Ralston et al (siehe Investigative Radiology 23,140-143,1988) über Versuchslosungen, die loversol und 12,4, 25,6,38,5; 77 und 144mM/l Natriumionen enthielten Ralston et al untersuchten die Wirkung von Natriumionen auf die Kapazität von loversol hinsichtlich des Kammerflimmerns und fanden, daß die Zugabe von Natriumionen zu loversol im allgemeinen die Kapazität des spontanen Kammerflimmerns beim Kaninchen-Modell verminderte Die Ergebnisse von Ralston et al wiesen jedoch nicht auf eine optimale Natriumionen-Konzentratiors im Bereich von 20 bis 60mM/l hin und schon gar nicht auf eine optimale Konzentration im bevorzugten Bereich von 27 bis 30mM/l. Schließlich beruht diese Erfindung auf dem Ergebnis, daß die negative Wirkung der verstärkten Osmolalitat, die sich durch die nichtionischen Röntgenkontrastmittel mit einer Natriumionen-Konzentration von mehr als 20 und bis zu 60mM/l ergibt, durch die sich ergebenden positiven Faktoren ausgeglichen wird

- das Auftreten des Kammerflimmerns ist geringer als bei niedrigeren Natnumionen-Konzentrationen,

- die Reduktion der Kontraktionskraft ist geringer als bei sowohl höheren als auch niedrigeren Natriumionen-Konzentrationen,

- die Bildung von Aggregaten roter Blutzellen ist geringer als bei niedrigen Natriumionen-Konzentrationen,

- die Bildung von Echinozyten ist geringer als bei höheren Natnumionen-Konzentrationen und

- die Rollenbildung der Erythrozyten ist großer als entweder bei niederigeren oder höheren Natriumionenkonzentrationen

Diese Erfindung ist insbesondere anwendbar auf Röntgenkontrastmittel, die Kontraststoffe des Verhältnisses 3 enthalten, ζ Β derjenigen, die oben genannt wurden

Die erfindungsgemaßen Kontrastmittel werden im Falle, sie enthalten lodierte Kontraststoffe, besonders bevorzugt solche Stoffe mit Konzentrationen von wenigstens 100 mg l/ml, ζ B 150 bis 500 mg l/ml, besonders bevorzugt 200 bis 350 mg l/ml, enthalten Wahrend der allgemeine Gedanke gilt, daß die Abweichung von der Isotonie möglichst minimal gehalten werden sollte, wird es darüber hinaus im allgemeinen bevorzugt, daß die Osmolalitat der erfindungsgemaßen Kontrastmittel weniger als 1 osm/kg H2O, insbesondere 850mosm/kg H2O oder weniger, betragt

Die Natriumionen können am besten in die erfindungsgemaßen Kontrastmittel in Form der Natriumsalze mit physiologisch geeigneten Gegenionen eingearbeitet werden. Besonders geeignete Gegenionen sind, u a Plasma-Anionen, ζ B das Chlorid-, Phosphat- und Hydrogencarbonation Andererseits kann das Natrium jedoch wenigstens zum Teil in Form des Salzes eines physiologisch geeigneten Chelatbildungsmittels eingesetzt werden, ζ B als Natriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure oder als Kalzium-dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure, ζ B als Beitrag von 0,5 bis 1,5mM Na/I an der Gesamt-Natriumionen-Konzentration Neben den Natnumionen konnen weitere, physiologisch geeignete Kationen in die erfindungsgemaßen Kontrastmittel eingearbeitet werden Die erfindungsgemaßen Kontrastmittel konnen daher am besten durch Zusatz von Natriumsalzen zu bereits vorhandenen Kontrastmitteln hergestellt werden, wobei die Natriumsalze entweder als Feststoffe oder bereits als Losung oder als natriumhaltige Salzgemische oder deren Losungen eingesetzt werden konnen Entsprechend einer weiteren Ausfuhrungsform wird durch diese Erfindung folglich ein Verfahren zur Herstellung von Kontrastmitteln zur Verfugung gestellt, wobei dieses Verfahren dann besteht, einen nichtionischen Kontraststoff, gegebenenfalls nach Dispersion in einem physiologisch geeigneten, wäßrigen Tragermittel, und eine Basis fur Natriumionen miteinander zu vermischen und, wenn notwendig, das so hergestellte Gemisch zu verdünnen, wodurch ein Kontrastmittel hergestellt wird, das eine Natriumionen-Konzentration von mehr als 20 mM/l und biszu 60mM/l oder im Falle, der Kontraststoff ist loversol, 26 bis 36mM/l aufweist

Die erfindungsgemaßen Kontrastmittel sind besonders zur intravaskularen Verabreichung und insbesondere bei der bildlichen Darstellung des Herzbereiches geeignet Somit wird entsprechend einer weiteren Ausfuhrungsform durch diese Erfindung die Verwendung eines nichtionischen Kontrastmittels und eines physiologisch geeigneten Natriumsalzes oder einer Losung davon

in einem physiologisch geeigneten Losungsmittel, ζ B. Wasser fur Injektionen, zur Hersiellung eines erfindungsgemaßen Kontrastmittels bei der bildlichen Darstellung des Herzbereiches zur Verfugung gestellt Es wird gegenwartig in Betracht gezogen, daß fur erfindungsgemaße Kontrastmittel, die lodixanol oder lohexol enthalten, der Zusatz von 0,3 bis 0,6mMol Ca⁺⁺/I oder ungefähr 0,2 mMol Ca⁺Vl die Verbesserung weiter verstarken kann Ebenso weisen experimentelle Ergebnisse darauf hin, daß eine Sauerstoffbeladung, ζ B eine Sättigung mit Sauerstoff, der Kontrastmittel eine weitere Verbesserung ihrer Eigenschaften bewirkt

Diese Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die nicht als Begrenzung zu verstehenden Beispiele und die angefugten Zeichnungen weiter erläutert, wobei in diesen

die Abbildungen 1 bis 3 Graphiken sind, die der Erläuterung der Reduktion in der Kontraktionskraft des Kaninchenherzens in Abhängigkeit von der Natriumionen-Konzentration nach der Infusion von lohexol oder lopentol mit oder ohne den Zusatz von Natriumionen darstellen

Untersuchung des Einflusses der Zugabe von Natriumionen zu nichtionischen Kontrastmitteln auf die Kontraktionskraft des Herzens

Kaninchenherzen wurden von Kaninchen beider Geschlechter (Gewicht 2,2 bis 4,2 kg) erhalten, die intravenös mit Pentobarbiton (Mebumal Vet ACO) betäubt und heparinisiert (Heparin, KabiVitrum, 1000 Einheiten/kg) waren Herz, Lungen und Aorta wurden schnell entnommen und in ein Gefäß mit sauerstoff haltiger Krebs'scher Losung, der Glucose mit 11,0mMol/l und Saccharose mit 12,0 mMol/l zugesetzt waren, entweder bei 4°C oder bei 37°C gegeben Das Herz wurde dann auf einen Polyethylen-Katheder bei einem Druck von 90 cm H₂O entsprechend der Technik von Langendorff aufgesetzt Durch das Herz wurde Krebs'sche Losung, die mit einem Gemisch von 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid gesattigt war, bei 37°C durchgeleitet Die Perfusions-Flussigkeit wurde einem Behalter durch zwei parallele Plasteschlauche, die über ein T-Ventil mit dem Aorta-Katheter gerade oberhalb seines Eintritts in die aufsteigende Aorta verbunden waren, entnommen Das T-Ventil wurde so eingestellt, daß die Verbindung zwischen einem der Plaste-Schlauche und dem Aorta-Katheter geschlossen war In den geschlossenen Schlauch wurde dann die zu untersuchende Losung injiziert, wahrend gleichzeitig Perfusions-Flussigkeit durch den anderen Schlauch floß Danach wurde das T-Ventil so gestellt, daß der Fluß der Perfusions-Flussigkeit zum Aorta-Katheter unterbrochen wurde und der Zufluß der zu untersuchenden Flüssigkeit aufgenommen werden konnte. Ein Spannungsmeßgerat (Dept of Medical Technology, Malmo General Hospital) wurde in die Wandung des linken Ventrikels eingeführt, um die Kontraktionskraft des Myocardiums zu messen Ein Mingograph 800 (Elema Schonander) wurde zur Aufzeichnung verwendet Die Kontraktionskraft wurde als die Minimums-Kontraktionskraft nach der Infusion des Kontrastmittels als Prozentanteil der Kontraktionskraft unmittelbar vor der Infusion gemessen Die folgenden Untersuchungen wurden durchgeführt

1 lohexo! (300mg l/ml) wurde mit Vorratslosungen von NaCI verdünnt, so daß eine lod-Konzentration von 150mg l/ml eingestellt wurde. Die Vorratslosungen enthielten NaCI in solchen Konzentrationen, so daß das fertige Kontrastmittel 0,19,25, 38,5, 57,75,77 bzw 154mM Na/I enthielt Es wurde jedes von 15 Herzen mit 7,5ml jedes der 6 Kontrastmittel in statistischer Reihenfolge infusioniert, d h es wurden 90 Infusionen vorgenommen

2 Zu lohexol (300 mg l/ml) und lopentol (300mg l/ml) wurden 0,29 bzw. 77 mM Na/I in Form von festem NaCI zugegeben. Jedes von 15 Herzen wurde mit 5ml jedes der 6 Kontrastmittel in statistischer Reihenfolge infusioniert, d h. es wurden 90 Infusionen vorgenommen

3 Zu lopentol (350mg l/ml) wurden 0,19,25,38,5, 57,75 bzw. 77mM Na/I in Form von festem NaCI zugesetzt Jedes von 15 Herzen wurde mit 5ml jedes der 5 Kontrastmittel in statistischer Reihenfolge infusioniert Die Infusion der Kontrastmittel wurde bei 37°C mit lOminutigen Intervallen vorgenommen. Fur die statistische Auswertung wurde der Vorzeichen-Rang-Test nach Wilcoxon verwendet Ein p-Wert von weniger als 0,05 wurde als signifikant betrachtet

Die nach der Infusion mit 7,5ml lohexol (150 mg l/ml) mit 0,19,25,38,5, 57,75,77 und 154 mM Natriumionen/I (Zugabe als Natriumchlorid) in 15 Herzen beobachtete Abnahme in der Kontraktionskraft (der Median der Abnahme und der Interquartil-Bereich) wird in der Abbildung 1 dargestellt Alle Kontrastmittel bewirkten eine Abnahme in der Kontraktionskraft, jedoch wird diese Abnahme überraschenderweise durch Natriumionen-Konzentrationen im Bereich von 20 bis 60mM/l vermindert Die Abnahme in der Kontraktionskraft (wieder der Mittelwert der Abnahme und der Interquartilbereich) nach der Infusion von 15 Herzen mit lohexol (300mg l/ml) oder lopentol (300mg l/ml) mit 0, 29 und 77 mM Natriumionen/I (zugegeben in Form von Natriumchlorid) wird in Abbildung 2 dargestellt Eine signifikant kleinere Abnahme der Kontraktionskraft wurde bei Medien bewirkt, die 29mM Natriumionen/I enthielten, im Vergleich zu solchen, die 0 oder 77mM Natriumionen/I enthalten Die Abnahme der Kontraktionskraft (Mittelwert der Abnahme und Interquartil-Bereich) nach der Infusion von 13 Herzen mit 5ml lopentol (350 ml l/ml) mit dem Zusatz von 0,19,25,38,5, 57,75 und 77 mM Natriumionen/I, die als Natriumchlorid zugegeben wurden, wird in Abbildung 3 dargestellt

Untersuchung des Einflusses der Natriumionenzugabe in Kontrastmitteln auf die Aggregation von Blutzellen Der Einfluß der Blutzellen-Aggregation bei Einarbeitung von Natriumionen in erfindungsgemaße Kontrastmittel wurde auf folgende Art und Weise untersucht Ein Teil menschliches Blut wurde zu 3 Teilen Kontrastmittel, bestehend aus lohexol (300 mg l/ml) und 0,18,8, 23,4,28,1,32,8 und 37,5mM Natriumionen/I (zugegeben in Form von Natriumchlorid),zugegeben Dieses wurde bei Blut von 10 bis 29 Freiwilligen durchgeführt Der Anteil der Zellaggregation und der Rollenbildung von Erythrozyten wurden bestimmt und die Ergebnisse fur die verschiedenen Natriumionen-Konzentrationen in den Tabellen 1 bis 3 dargestellt Was die Aggregate der roten Blutzellen anbetrifft, wurden diese in folgende Kategorien eingeordnet

(a) wenige Aggregate (es befanden sich 0 bis 20% der roten Blutzellen in Form von Aggregaten),

(b) mittlere Anzahl von Aggregaten (20 bis 70% der roten Blutzellen befanden sich in Form von Aggregaten),

(c) viele Aggregate (mehr als 70% der roten Blutzellen befanden sich in Form von Aggregaten)

Tabelle 1 Aggregation von humanen roten Blutzellen innerhalb von zwei Minuten nach der Zugabe von Kontrastmittel, das lohexol 1300mg l/ml) und 0 bis 37,5mM/l Natriumionen enthalt

Konzentration	Aggregate
an Na-Ionen (mM/l)	a b
0
18,8	11 4
23,4	7
28,1	1
32,8
37,5

Rollenbildung

Alle Zellen trennen sich

15

15	1	1
15	7	5
7	9	15
1		15

Probenzahl 15 Das Blut von allen 15 Freiwilligen wurde bei allen Natnumionen-Konzentrationen untersucht

Tabelle 2. Einfluß eines Kontrastmittels, das aus lohexol (300mg l/ml) und 0 bis 15OmM Natriumionen/I (zugegeben als Natriumchlorid) besteht, auf die Aggregation von roten Blutzellen des Menschen.

Konzentration	N	Aggregate	C	ges	Rollen-	Alle Zellen
an Na-Ionen (mM/l)		a b	29	29	bildung	trennen sich
0	29		3	15
18,8	15	5 7
28,1	15				11	4
37,5	10				1	9
75	10				6	4
150	10			3	7

N. Probenzahl, d h die Anzahl der Freiwilligen

Tabelle 3: Einfluß des Kontrastmittels, das aus lohexol (300 mg l/ml) und 0 bis 15OmM Natriumionen/l (zugegeben in Form von Natriumchlorid) besteht, auf die Aggregation von roten Blutzellen in menschlichem Blut.

Konzentration an Na-Ionen (mM/l)

Aggregate a b

ges

Rollenbildung

Alle Zellen trennen sich

10	5	3
15	3	7
15
10
10
10

8	2	2
10	3	2
	13	2
	7	3
	8	2
	9	1

N Probenanzahl, d h die Anzahl der Freiwilligen

Aus den obigen Tabellen ist eindeutig ersichtlich, daß die Bildung der Rollen bei ungefähr 28,1 mM Natriumionen/I ein Maximum hat

Beispiel 1 Kontrastmedium Zusammensetzung lohexol⁺⁺ 300mg l/ml

Natriumchlorid auf 28mM Na⁺⁺/I

Das Natriumchlorid wird in lohexol gelost, bis die gewünschte Natriumionen-Konzentration erreicht ist ⁺¹"lohexol ist erhältlich von Nycomed AS unter dem Handelsnamen OMNIPAQUE

Beispiel 2 Kontrastmittel Zusammensetzung lopentol (350 mg l/ml, von Nycomed AS)

destilliertes Wasser

Natriumchlondlosung bis zu 32 mM Na⁺/I

lopentol (350 mg l/ml) wird mit destilliertem Wasser auf 280 mg l/ml verdünnt und danach Natriumchlorid, gelost in destilliertem Wasser, hinzugefugt, so daß die lodkonzentration auf 200mg l/ml und die Natriumionen-Konzentration auf 32 mM NaVI eingestellt wird

Beispiel 3

Kontrastmittel Zusammensetzung lohexol (300mg l/ml)

Natriumchlondlosung auf 150mg l/ml und 26mM Na⁺/I

lohexol, erhältlich als OMNIPAQUE, wird mit einer Losung von Natriumchlorid in destilliertem Wasser bis auf eine lodkonzentration von 150mg l/ml und eine Natriumionen-Konzentration von 26mM/l verdünnt

Beispiel 4 Kontrastmittel Zusammensetzung loversol (300 mg l/ml)

Natriumchlorid bis zu 28mM/l Natriumchlorid wird in loversol (erhältlich von Mallinckrodt, Ine) bis zu einer Konzentration von 28 mM/l gelost

Claims

1. Kontrastmittel, umfassend in einem physiologisch verträglichen wäßrigen Trager einen nichttonischen Kontraststoff, dadurch gekennzeichnet, daß das Kontrastmittel eine Quelle fur Natriumionen enthalt, derart, daß die Natriumionenkonzentration mehr als 20 mM/l und bis zu 60mM/l betragt, wobei die Natnumionenkonzentration bei Verwendung des Kontraststoffes loversol im Bereich von 26 bis 36mM/l liegt.

2 Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Quelle fur Natriumionen ein Salz des Natriums mit einem physiologisch verträglichen Gegenion ist.

3 Kontrastmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Natriumionenkonzentration im Bereich von 25 bis 40 mM/l hegt.

4. Kontrastmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die

Natriumionenkonzentration im Bereich von 26 bis 36mM/l liegt. 4. Kontrastmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Natriumionenkonzentration im Bereich von 27 bis 30mM/l liegt.

6. Kontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontraststoff ein im Verhältnis 3 oder 6 jodierter Rontgen-Kontraststoff ist.

7. Kontrastmittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontraststoff Metrizamid, lopromid, lopentol, lopamidol, lohexol, loversol, lotrolan oder lodixanol ist.

8. Kontrastmittel nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontraststoff in einer Menge von wenigstens 100mgl/ml vorliegt.

9. Kontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es weitere physiologisch vertragliche Kationen enthält.

10. Kontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Osmolalitat von weniger als 1 osm/kg H₂O besitzt.

11. Verfahren zur Herstellung der Kontrastmittel nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man einen nichtionischen Kontraststoff, gegebenenfalls nach Dispersion in einem physiologisch verträglichen wäßrigen Trager und eine Quelle für Natriumionen vermischt und gegebenenfalls verdünnt.