RO112246B1

RO112246B1 - Mediu de contrast

Info

Publication number: RO112246B1
Application number: RO148301A
Authority: RO
Inventors: Torsten Almen; Lars Baath; Audun Oksendal
Original assignee: Nycomed As
Priority date: 1989-03-17
Filing date: 1990-03-09
Publication date: 1997-07-30
Also published as: DD295992A5; EP0390242A1; IL93752A; DE69020208D1; EP0463013A1; NO913641D0; HU902356D0; PT93471B; YU47911B; DE69020208T2; EG19431A; ATE123954T1; ZA902052B; CN1057703C; IL93752A0; WO1990011094A1; US5366722B1; DK0390242T3; FI914337A0; GR3017133T3

Description

Prezenta invenție se referă la un mediu de contrast, în special, la un mediu de contrast iodurat neionic pentru raze X.

Mediul de contrast poate fi administrat în procedurile de diagnosticare medicală, de exemplu, în reprezentarea unui subiect prin obținerea de imagini cu raze X, cu rezonanță magnetică sau cu ultrasunete, pentru a îmbunătăți contrastul imaginii. Contrastul îmbunătățit rezultat permite diferitelor organe, tipuri de țesătură sau părți ale corpului să fie mai clar observate sau identificate. în reprezentarea cu raze X, mediul de contrast funcționează prin modificarea caracteristicilor de absorbție de raze X ale părților din corp în care sunt distribuite. Mediul de contrast pentru rezonanță magnetică funcționează, în general, prin modificarea timpilor de relaxare caracteristică T1 și T2 ai nucleilor, în general protoni de apă, din semnalele de rezonanță ale căror imagini sunt generate, iar mediul de contrast pentru ultrasunete funcționează prin modificarea vitezei sunetului sau densității în părțile corpului în care sunt distribuite.

Totuși, utilizarea unui material ca agent de contrast este limitată în mare măsură de toxicitatea sa și de orice alt efect advers pe care poate să îl aibă asupra subiectului căruia îi este administrat. Deoarece asemenea medii sunt administrate pentru scopuri diagnostice și nu pentru a realiza un efect terapeutic direct, când se obțin medii noi de contrast există o dorință generală să se realizeze medii având pe cât posibil cel mai mic efect asupra a diferite mecanisme biologice ale celulei sau corpului și în general, să conducă la o toxicitate cât mai scăzută și efecte clinice adverse scăzute.

Toxicitatea și efectele adverse ale unui mediu de contrast sunt determinate de componentele mediului, adică solventul sau suportul ca și agentul de contrast și componentele sale (de exemplu, ionii când agentul este ionic) și metaboliții.

S-au identificat următorii factori cu contribuție majoră la toxicitatea mediului de contrast și efectele lor adverse :

- chemotoxicitatea agentului de contrast ;

- osmolalitatea mediului de contrast și

- compoziția ionică (sau lipsa acesteia] a mediului de contrast.

Astfel, de exemplu, în angiografia coronariană, s-a asociat injectarea în sistemul circulator a mediului de contrast cu câteva efecte serioase asupra funcției cardiace, efecte suficient de severe pentru a limita folosirea în angiografie a câtorva dintre agenții de contrast.

în această procedură, pentru o perioadă scurtă de timp, mai degrabă curge un bol de mediu de contrast decât sângele prin sistemul circulator și diferențele între natura chimică și fizicochimică a mediului de contrast și sângelui pe care îl înlocuiește temporar poate da naștere la efecte nedorite, de exemplu, aritmii, prelungire QT și mai ales, apariția fibrilației și reducerea forței contracțiilor cardiace.

Mediile de contrast, în general, se împart în două grupe, așa-numitele medii de contrast ionice și neionice. în funcție de agentul de contrast în soluție, care se află sub formă ionică sau sub formă particulată sau moleculară.

Cele mai multe medii de contrast pentru raze X, standard conțin ca agent de contrast un material conținând iod. Iodul care prezintă o greutate relativ ridicată are corespunzător o secțiune transversală relativ mare la raze X.

Astfel mediul de contrast folosit în angiografie poate avea o concentrație de iod de 25D ... 450 mg/ml. La această concentrație agenții de-contrast ionici de raport 1,5(exemplu: diatrizoatul, totalamatul, iodalida și metrizoatul) au o osmolalitate de 5 până la 9 ori mai mare decât plasma umană normală; agenții de contrast ionic de raport 3 (exemplu, ioxaglat] sau agenți de contrast neionici de raport 3 (exemplu, ioxaglat) sau agenți de contrast neionici de raport 3

RO 112246 Bl (exemplu: metrizamida, iopramida, iopentol, iopamidol și iohexol) prezintă o osmolalitate circa la jumătate iar agenții de contrast neionici de raport 6 (exemplu, iotrolan și iodixanol) prezintă o osmolalitate cam de un sfert față de agenții de contrast ionici de raport 1,5. Agenții de contrast neionici de raport 6 pot chiar să fie folosiți la concentrații de iod hipotonice astfel încât ionii din plasmă normală și alți agenți osmoactivi se pot adăuga pentru a produce izotonicitate cu plasma normală.

Prin raport “3 în paragraful de mai sus se înțelege raportul de atomi de iod la particule de agent de contrast (adică ioni sau molecule] este 3. în general, agenții de contrast ionici de raport

1,5 și 3 și agenții de contrast neionici de raport 3 și 6 conțin una sau două jumătăți de triidofenil.

Astfel, pentru cea mai mare parte, la concentrații ale iodului, de exemplu, de 250 mg l/ml, agentul de contrast pentru raze X va fi hipertonic. Această hipertonicitate determină efecte osmotice cum ar fi pierderea apei din celulele roșii ale sângelui, celulele endoteliale și celulele mușchiului inimii și a vaselor sanguine. Pierderea apei face celulele roșii ale sângelui rigide, iar hipertonicitatea, chemotoxicitatea și constituția ionică neoptimă, separat sau împreună reduc forța contractilă a celulelor musculare și determină dilatarea vaselor de sânge subțiri ceea ce are ca rezultat scăderea presiunii sângelui.

Există astfel o tendință generală de a nu adăuga ioni la agenți de contrast izotonici sau deja hipertonici care vor spori hipertonicitatea și astfel vor spori efectele laterale osmotice.

Totuși, cum s-a menționat mai sus, un factor contribuabil important la toxicitatea și efectele adverse ale mediului de contrast este compoziția ionică, sau lipsa totală de ioni în mediul de contrast. Din necesitate, mediul de contrast ionic conține contraioni, în general, contracationi, la ionii iodinați care sunt anioni standard. A existat o cercetare importantă în compoziția cationică a acestor medii de contrast și deși comercial cationii sunt mai ades sodiu (Na⁺), și/sau meglumina (Meg⁺], pot fi de asemenea incluși și ionii plasmei cum ar fi calciu, potasiu și magneziu.

Astfel, este în general acceptat că reducerea forței contractile a mușchiului cardiac este accentuată prin creșterea concentrației de ioni de sodiu, rezultatele lui Almen (vezi Acta Radiologică Diagnosis 17/439-448 (1976], pe un model de venă din aripă de liliac pentru determinarea efectului mediului de contrast asupra contractilității musculare netede sugerează că absența concentrațiilor cationilor plasmei normale (adică sodiu, potasiu, magneziu și calciu) afectează advers contractilitatea musculară. Rezultatele lui Simon și colaboratorilorAJR 114:810-816(1972), pentru mediul de contrast ionic bazat pe diatrizoat arată că există un pericol de fibrilație ventriculară în angiografia coronară când concentrația de ioni de sodiu în mediul de contrast scade între nivelele de plasmă normale sub 70 mM/1. Alte cercetări au arătat, în general , că fibrilația ventriculară apare când concentrația ionilor de sodiu în mediu de contrast se situează sub circa 3,2 la 2,6 mM/Ι (vezi Morris în Investigative Radiology 23:S127-S129(1988). întradevăr există ideea că incidența fibrilației ventriculare la mediu de contrast ne-ionic poate fi neacceptabilă de mare (vezi Piao et al. Investigative Tadiology 23:466^170 (1988).

Prin adăugare de ioni de calciu și magneziu la mediul de contrast ionic conținând cationi de sodiu și meglumină, s-a constatat că efectele asupra barierei sângelui din creier pot fi scăzute și pot fi, de asemenea, reduse toxicitatea intravenoasă animală acută. Totuși, în timp ce investigațiile au arătat că adăugarea de ioni din plasmă la mediul de contrast pentru raze X poate modifica efectele biologiei asupra unor asemenea medii, se recunoaște, cum s-a menționat mai sus, că orice adaos de ioni la o compoziție hipertonică va crește hipertonicitatea și ca rezultat

RO 112246 Bl va crește efectele osmotice. în consecință, în timp ce literatura arată că pericolul fibrilației ventriculare la mediul de contrast ne-ionic poate fi redus prin încorporarea într-un asemenea mediu a concentrațiilor mici de ioni de sodiu și că acea reducere nedorită a forței contractile a celulei musculare poate fi înlăturată prin includerea de concentrații de cationi din plasmă normală, literatura nu precizează conținutul de cationi optim pentru mediul de contrast.

Cercetări mai timpurii au arătat, de asemenea, că prezența ionilor de sodiu în mediul de contrast determină agregarea scăzută de eritrocite. Zucker și colaboratorii (vezi Investigative Radiology 23:S34O-S345(1988), au sugerat în consecință că iohexol în mediu de contrast pentru raze X, neionic poate fi formulat cu conținut de sodiu, adăugat ca NaCI, într-o concentrație de 15 mM/l pentru a diminua agregarea de celule roșii ale sângelui fără a determina creșterea simultană inacceptabilă a osmolalității.

Principiile din literatură sunt cumva contradictorii în legătură cu conținutul optim de cationi în mediu de contrast. Din punctul de vedere al osmotoxicității, adăugarea de cationi este contraindicată unde va determina hipertonicitate, dar din punctul de vedere al anulării fibrilației ventriculare includerea a cel puțin circa 3,2 mM/Ι de sodiu este de dorit. Mai mult, din punctul de vedere al anulării reducerii nedorite a forței contractile musculare, lucrarea lui Almen menționată mai sus arată includerea de concentrații de ioni din plasma normală în timp ce lucrarea lui Kozeny și colaboratorilor (vezi A.Heart J. 109:290 (1984) sugerează că sporirea concentrației ionilor de sodiu într-un mediu de contrast poate crește efectul de reducere al forței contractile, efectul inotropic negație al acestui mediu.

Din stadiul cunoscut al tehnicii, în domeniu, rezultă că este cunoscut un mediu de contrast pentru raze X, constituit din 358 g compus cu formula I micronizatîn 370 ml gelatină 2% și 0,9 %, NaCI pentru a da un amestec cu conținut de 480 mg iod/ml având, pH=7,35 și, viscozitate 6,1 cP la 37°C.

I I

HO-H₂CH₂CO₂C-/ '\-CO₂CH₂CH₂OH π (I) i i w

Invenția de față rezolvă problema prin aceea că adăugarea de ioni de sodiu se face în concentrații relativ reduse ce determină o descreștere a efectului de reducere a forței contractile a mediului de contrast, comparativ cu același mediu lipsit de ioni de sodiu, deși concentrații mai mari de ioni de sodiu, după cum este deja cunoscut, determină reduceri ale creșterii forței contractile.

Mediul de contrast, conform invenției, este constituit dintr-un agent de contrast pentru raze X iodurat, neionic selectat dintre: METRIZAMIDA,

I0PR0MID, IOPENTDL, IOPAMIDOL, IOHEXOL, IOVERSOL, IOTROU\N și IODIXANOOL, având o cconcentrație de iod de cel puțin 100 mg l/ml în asociere cu ioni de sodiu în concentrație de 20 ... 60 mM/Ι, cu condiția ca atunci când mediul de contrast conține citrat de sodiu, concentrația ionului de sodiu este de cel puțin 26 mM, iar atunci când agentul de contrast este ioversol, concentrația ionului de sodiu este în intervalul 26 ... 36 mM, și are o osmolaritate mai mică de 1 osm/kgH₂0.

Efectele adverse ale agentului de contrast neionic pot fi reduse, conform invenției de față, prin includerea de ioni de sodiu în mediu într-un domeniu de concentrație relativ îngust de la mai mare de 20 la 60 mM/Ι, mai precis 25 până la 40 mM Na/I, mai ales 26 până la 36 mM Na/I, și în special preferabil circa 27 până la 30 mM Na/I.

Mediul de contrast neionic pentru raze X cu o concentrație de ioni de sodiu mai mare de 20 până la 60 mM/l prezintă următoarele avantaje:

- apariția fibrilației ventriculare este mai mică decât la concentrații de sodiu mai scăzute ;

- reducerea forței contractile este

RO 112246 Bl mai mică în intervalul respectiv de concentrație, decât fie, la concentrații mai mari sau mai scăzute de ioni de sodiu;

- formarea de agregate ale celulelor roșii ale sângelui este mai mică decât la concentrații de sodiu mai scăzute ;

- formarea de echinocite este mai mică decât la concentrații de ioni de sodiu mai ridicate ;

- formarea de rulouri este mai mare, decât la fie, concentrații mai mici sau mai mari de ioni de sodiu.

Invenția se referă la un mediu de contrast conținând un agent de contrast neionic, de preferat un agent de contrast pentru raze X iodinat, într-un mediu suport apos tolerabil fiziologic, caracterizat prin aceea că agentul de contrast respectiv prezintă o concentrație de ioni de sodiu de la mai mare de 20 (de exemplu, 20,1 sau peste) până la 60mM/l; de preferat, 25 la 40 mM/l, în special, preferabil 26 la 36 mM/Ι și cel mai de preferat 27 la 30 mM/Ι, cu prevederea că atunci când agentul respectiv este ioversol agentul de contrast respectiv conține ioni de sodiu în domeniul de concentrație 26 la 36 mM/l, de preferat 27 la 34 mM/l.

Se face referire la agentul de contrast pentru raze X, neionic respectiv ioversol, având în vedere investigațiile făcute de Ralston și colaboratori (vezi Investigative Radiology 23; S140 S143 (1988). Pe soluții proba conținând ioversol și 12,4; 25,6; 38,5; 77 și 144 mM/Ι ioni de sodiu, Ralston și colaboratorii au investigat efectul sodiului asupra potențialului ioversolului pentru fibrilație ventriculară și au aflat că adăugarea de sodiu la ioversol a redus în general predilecția pentru fibrilația ventriculară spontană la modelul canin, dar nu au sugerat o concentrație de ioni de sodiu optimă.

Mediul de contrast, conform invenției, când conține agenți de contrast iodinați, va conține, de preferat, agenți la concentrații de cel puțin 100 mgl/ml, 150 ... 500 mg/ml, de preferat, în special 200 ... 350 mgl/ml. Mai mult, în timp ce se aplică regula generală ca deviația de la izotonicitate trebuie pe cât posibil minimalizată, este, în general, de preferat, ca osmolalitatea mediului de contrast al invenției să fie mai mică decât 1 osm/kg H_a0, de preferat 850 m osm/kg H₂0, sau chiar mai puțin.

Ionii de sodiu pot fi încorporați în mediul de contradt sub formă de săruri de sodiu cu contraioni tolerabili fiziologic. Contraionii potriviți, în special, includ anionii plasmă cum ar fi ionii de clorură, fosfat și hidrogencarbonat. Totuși, poate fi încorporat alternativ sodiu, cel puțin parțial, sub forma unei sări a unui agent de chelare tolerabil fiziologic, de exemplu, edetat de sodiu sau edetat disodic calciu (de exemplu, pentru a contribui 0,5 până la 1,5 mM Na/I până la concentrația totală a ionului de sodiu fără să afecteze balanța calciului în plasmă). Afară de ionii de sodiu, pot fi încorporați alți cationi tolerabili fiziologic în mediul de contrast cum ar fi calciu. Mediul de contrast poate, de asemenea, să fie produs prin adăugarea la agentul de contrast existent de săruri de sodiu, fie solide, fie deja în soluție, sau ca amestecuri de săruri conținând sodiu sau soluții ale acestora.

Procedeul pentru prepararea mediului de contrast, constă în amestecarea opțională după dispersia într-un mediu suport apos tolerabil fiziologic, a unui agent de contrast neionic și a unei surse de ioni de sodiu dacă este necesar diluând amestecul rezultat astfel, încât să se obțină un mediu de contrast având o concentrație a ionilor de sodiu de mai mult de 20 mM/Ι până la 60 mM/Ι sau 26 până la 36 mM/Ι unde agentul de contrast respectiv este ioversolul.

Mediul de contrast, conform invenției, este potrivit -pentru administrarea intravasculară și în special, pentru folosirea în reprezentarea cardiacă. Astfel într-o altă reprezentare, invenția de față, asigură folosirea unui agent de contrast neionic și o sare de sodiu tolerabilă fiziologic sau o soluție a acesteia într-un solvent tolerabil fiziologic, de exemplu, injecții cu apă, pentru fabricarea unui

RO 112246 Bl agent de contrast, conform invenției, pentru folosirea în reprezentarea cardiacă.

Se dau, în continuare, patru exemple de realizare a invenției :

Exemplul 1. Mediul de contrast; Compoziția: lohexol^x (3CO mg l/ml) Clorură de sodiu până la 28 mM Na⁺/1.

S-a dizolvat clorură de sodiu în iohexol pentru a produce concentrația de ioni de sodiu dorită.

^Xlohexolul este disponibil de la Nycomed AS cu numele comercial OMNIPAQUE.

Exemplul 2. Mediu de contrast; Compoziție: lopentol (350 mg l/ml - de la Nycomed AS); Apă distilată; Soluție clorură de sodiu până la 32 mM Na⁺/1.

S-a diluat iopentol (350 mg l/ml) cu apă distilată la 280 ml l/ml după care NaCI dizolvată în apă distilată se adaugă pentru a aduce concentrația iodului la 200 mg l/ml și concentrația ionului sodiu la 32 mM l\ia⁺/l.

Exemplul 3. Mediu de contrast; Compoziție: Iohexol (300 mg l/ml).

Soluție clorură de sodiu până la 150 mg l/ml și 26 mMNa⁺/1

Iohexol, disponibil ca OMNIPAQUE, este diluat cu o soluție de clorură de sodiu în apă distilată la o concentrație a iodului de 150 mg l/ml și o concentrație a sodiului de 26 mN/l.

Exemplul 4. Mediu de contrast; Compoziție: loversol (300 mg l/ml). Clorură de sodiu la 28 mM/l.

S-a dizolvat clorură de sodiu în loversol (disponibil de 1 Mallinckrodt.lnc.) Până la o concentrație de 28 mM/l.

S-a realizat investigarea efectului asupra forței contractile cardiace la adăugarea ionilor de sodiu la mediu de contrast neionic, prezentat și în fig. 1 la 3 astfel :

-fig. 1 la 3 sunt diagrame ilustrând reducerea forței contractile a inimii de iepure funcție de concentrația ionului de sodiu urmând infuziei de iohexol sau iopentol cu sau fără adăugare de sodiu.

Inimile de iepure au fost luate de la iepuri de ambel sexe (greutate 2,2 ... 4,2 kg) ce au fost anesteziate intravenos cu pentobarbitonă (Mebumal Vet.ACO] și heparinizate (Heparin, Kabi Vitrum, 1000 lU/kg). Inima, plămânii și aorta au fost scoase repede și puse într-un bol conținând soluția Krebs oxigenată cu glucoză 11,0 mmol/1 și sucroză 12,0 mmol/l, adăugată, fie la 4°C, fie la 37°C. Inima a fost atunci montată pe un cateter polietilenic, conform tehnicii Langedorff, la o presiune de 90 cm H₂0. Inima a fost perfuzată cu soluție Krebs saturată cu un amestec de 95 % oxigen și 5 % bioxid de carbon la 37°C.

Fluidul de perfuzie a fost livrat într-un container prin două tuburi de plastic paralele conectate printr-o supapă T la cateterul aortic chiar deasupra intrării sale în aorta ascendentă. Supapa T a fost rotită astfel, încât legătura între unul din tuburile de plastic și cateterul aortic, a fost închisă. Soluția test a fost atunci injectată în tubul închis în timp ce fluidul de perfuzie curgea prin celălalt tub. Apoi supapa T a fost rotită astfel, încât fluxul de fluid de perfuzie la cateterul aortic a fost oprit și curgerea soluției test a fost începută.

S-a suturat un calibru de tensiune (Dept.of Medical Technology Malmo General Hosp.) La peretele ventriculul stâng pentru măsurarea forței contractile a miocardului. S-a folosit un minigograf 800 (Elema Schonander) pentru înregistrări. S-a măsurat forța contractilă ca forță minimă după infuzia de mediu de contrast ca și forța contractilă înainte de fiecare infuzie.

S-au făcut următoarele investigații:

1. S-a diluat iohexol (300 mgl/ml) cu soluții stoc de NaCI pentru a atinge concentrația de iod de 150 mgl/ml. Soluțiile stoc au un conținut de NaCI astfel că mediul de contrast final are o concentrație de O: 19,25; 38,5; 57,75; 77 sau 154 mM Na/I. Fiecare din cele 15 inimi a fost infuzată cu 7,5 ml din fiecare 6 agenți de contrast în ordine întâmplătoare, adică un total de 90 infuzii.

2. S-a adăugat la iohexol (300 mgl/ml) și la iopentol (300 mgl/ml) O;

RO 112246 Bl sau 77 mM Na/I ca NaCI solidă. Fiecare din cele 15 inimi a fost infuzată cu 5 ml din cei 6 agenți de contrast în ordine întâmplătoare, adică un total de 90 infuzări. 5

3. S-au adăugat la iopentol (350 mgl/ml)0; 19,25; 38,5; 57,75 sau 77 mMNa/l ca NaCI solidă. Fiecare dintre cele 15 inimi a fost infuzată cu 5 ml din fiecare 5 medii de contrast în ordine 10 întâmplătoare. Mediul de contrast a fost infuzat la 37°C, la intervale de 10 min.

Descreșterea forței contractile (descreșterea mediană și ordinul interquartil] observată după infuzia a 15 inimi 15 cu 7,5 ml iohexol (150 mgl/ml) cu O; 19, 25; 38, 5;57,75; 77 și 154 mM/l ioni de sodiu (adăugat ca clorură de sodiu) se arată în fig. 1. Toate mediile de contrast au determinat descreșteri în 20 forța contractilă, dar această descreștere este redusă surprinzător la concentrația de ioni de sodiu în domeniul de circa 20 la 60 mM/litru.

Descreșterea forței contractile 25 (descreșterea mediană și ordinul interquartil) după infuzia a 15 inimi cu iohexol(3OO mgl/ml) sau iopentol (300 mgl/ml) asociat cu 0,29 și 77 mM/l ioni sodiu (adăugați ca clorură de sodiu) 30 se arată în fig.2. 0 descreștere semnificativ mai mică a forței contractile a fost cauzată de mediul conținând 29 mM/l ioni de sodiu decât de acele medii con ținând 77 mM/Ι sodiu.

Descreșterea forței contractile (descreșterea mediană și ordinul interquartil) după infuzia a 13 inimi cu 5 ml opentol (350 mgl/ml) asociat cu 0; 19,25;38,5; 57,75 și 72 mM/Ι ioni sodiu adăugați ca clorură sodiu se arată în fig.3.

Investigarea efectului asupra agregării celulelor sanguine la adăugarea de sodiu la mediul de contrast:

Efectul asupra agregării celulelor sângelui la încorporarea de ioni de sodiu în mediul de contrast al investigației s-a investigat după cum urmează: s-a adăugat o parte din sânge uman la 3 părți de mediu de contrast conținând iohexol (300 mgl/ml) și 0; 18,8; 23,4; 28,1; 32,8 sau 37,5 mM/Ι sodiu (adăugat ca clorură de sodiu). Acest lucru s-a făcut pe sânge de la 10 până la 29 voluntari. Au fost determinate gradele agregării celulelor și formarea rulourilor și rezultatele pentru concentrațiile diferite de ioni de sodiu sunt prezentate în tabelele de la 1 la 3 ce urmează. în ce privește agregatele de celule roșii ale sângelui, au fost categorisite ca a) puțin agregat (unde au fost în agregate O ... 20 % din celulele roșii); b) intermediar agregate (unde 20 ... 70 % din celulele roșii au fost în agregate] și c] mult agregate (unde mai mult de 70 % din celulele roșii au fost în agregate.

Tabelul 1

Agregarea celulei roșii sanguine umane În 2 min după adăugarea de mediu de contrast conținând iohexol (300 mgl/ml) și O ... 37,5mM/Ι ioni de sodiu

Concentrație; ioni Na(mM/l)	Agregate	Total	Rulouri	Toate celulele separate
a	b	c
□	-	-	15	15	-	-
18,8	11	4	-	15	1	-
23,4	7	-	-	7	7	1
28,1	1	-	-	1	9	5
32,8	-	-	-	-	-	15
37,5	-	-	-	-	-	15

Dimensiunea probei (nr. De voluntari] =15. S-a testat sângele tuturor celor 15 voluntari umani la fiecare concentrație a sodiului.

RO 112246 Bl

14

Tabelul 2 Efectul agregării celulei roșii sanguine umane în 2 min la adăugarea de mediu de contrast conținând iohexol (300 mgl/ml) și O ... 150mM/l ioni de sodiu (adăugați ca clorură de sodiu]

Concentrație; ioni Na [mM/l]	N	Agregate	Total	Rulouri	Toate celulele separate
a	b	c
□	29	-	-	29	29	-	-
18,8	15	5	7	3	15	-	-
28,1	15	-	-	-	-	11	4
37,5	10	-	-	-	-	1	9
75	10	-	-	-	-	6	4
150	10	-	-	-	-	3	7

N = dimensiunea probei, adică numărul de voluntari

Tabelul 3 Efectul agregării celulei roșii sanguine umane în 30 min la adăugarea mediului de contrast conținând iohexol (300 mgl/ml] și O ... 150 mM/ioni sodiu (adăugați ca clorură de sodiu].

Concentrație; ioni Na [mM/l]	N	Agregate	Total	Rulouri	Toate celulele separate
a	b	c
O	10	5	3	-	8	2	2
18,8	15	3	7	-	10	3	2
28,1	15	-	-	-	-	13	2
37,5	10	-	-	-	-	7	3
75	10	-	-	-	-	8	2 .
150	10	-	-	-	-	9	1

N = dimensiunea probei, adică nr. de voluntari

Din tabelele de mai sus rezultă că 40 formarea de rulouri este maximă la circa 28,1 mM/l sodiu.

Claims

Revendicări

1. Mediu de contrast, conținând un agent de contrast al razelor X iodurat și neionic, într-un mediu apos tolerabil fiziologic, caracterizat prin aceea că, mediu de contrast are o concentrație a 50 ionului de sodiu mai mare de 20 și până la 60 mM, cu condiția ca atunci când mediul de contrast conține citrat de sodiu, concentrația ionului de sodiu este de cel puțin 26 mM, iar atunci când agentul de contrast este ioversol, concentrația ionului de sodiu este în intervalul 26 - 36 mM.
2. Mediul de contrast, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, agentul de contrast este selectat dintre METRIZAMIDA, I0PR0MID, IOPENTOL, I0PAMID0L, IOHEXOL, IOVERSOL, IOTROLAN și I0DIXAN00L.
3. Mediu de contrast, conform

RO 112246 Bl revendicărilor 1 și 2, caracterizat prin aceea că, agentul de contrast iodurat are o concentrație de iod de cel puțin 1OO mgl/ml.
4. Mediu de contrast conform 5 revendicărilor de la 1 până la 3, caracterizat prin aceea că, concentrația ionilor de sodiu este în domeniul 25 ... 40 mM, de preferințăîn domeniul 26 ... 36 mM, și în special, în domeniul 27 ... 30 10 mM.
5. Mediu de contrast, conform revendicărilor de la 1 până la 4, caracterizat prin aceea că, agentul de contrast al razelor X iodurat are un raport 15 de iod de 3 sau 6.
6. Mediu de contrast, conform revendicărilor de la 1 până la 5, caracterizat prin aceea că, are o osmolitate mai mică de 1 osm/kg H₂0.
7. Mediu de contrast, conform revendicărilor de la 1 până la 6, caracterizat prin aceea că, mai poate conține și ioni de calciu .
8. Mediu de contrast, conform revendicărilor de la 1 până la 7, caracterizat prin aceea că, este utilizat pentru explorarea funcțională a cel puțin unei părți de corp, folosind tehnica cu raze X.