NO302064B1 - Kontrastmedier - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår kontrastmedier, spesielt ikke-ioniske røntgenkontrastmedier.

Kontrastmedier kan administreres i medisinske avbildningsprosesser, for eksempel ved røntgenavbildning, magnetisk resonans- og ultralydavbildning, for å øke avbildningskontrasten i bilder, vanligvis av et humant eller ikke-humant dyrisk legeme. Den resulterende forbedrede kontrast gjør at forskjellige organer, vevstyper eller kroppshulrom kan observeres eller identifiseres tydeligere. Ved røntgenavbildning virker kontrastmediet ved å endre de røntgenabsorpsjons-karakteristika i den kroppsdel som de distribueres i. Magnetiske resonanskontrastmedier virker i alminnelighet ved å endre de karakteristiske relaksasjonstidene Txog T2for kjernene, vanligvis vannprotoner, fra resonanssignalene som bildene genereres fra, mens ultralydkontrastmedier virker ved å endre lydhastigheten eller densiteten i de kroppsdeler som de fordeles i.

Anvendeligheten av et materiale som kontrastmedium er imidlertid i stor grad regulert av dets giftighet og av andre ugunstige virkninger som det kan ha på den mottagende pasient. Siden slike midler konvensjonelt benyttes for diagnostiske formål og ikke for å oppnå en direkte terapeutisk effekt, er det ved utvikling av nye kontrastmedier et generelt ønske om å frembringe medier som har minst mulig effekt på de ulike biologiske mekanismer i cellene eller kroppen da dette i alminnelighet vil føre til lavere animalsk toksisitet og mindre skadelige kliniske effekter.

Giftigheten og de skadelige virkninger av et kontrastmedium påvirkes av komponentene i mediet, f.eks. oppløsnings- eller bæremidlet, så vel som av kontrastmidlet og dets komponenter (f.eks. ioner når disse er ioniske) og metabolitter.

De følgende hovedfaktorer som bidrar til kontrastmediers giftighet og skadelige effekter er fastslått til: kjemotoksisiteten av kontrastmidlet,

osmolaliteten av kontrastmediet, og

den ioniske sammensetning (eller mangel på sådan) av

kontrastmediet.

Ved koronar angiografi har for eksempel injeksjon av kontrastmedier i kretsløpssystemet vært forbundet med flere alvorlige virkninger på hjertefunksjonen, virkninger som har vært tilstrekkelig alvorlige til å begrense bruken av enkelte kontrastmedier ved angiografi.

I et kort tidsrom strømmer det i denne prosess en bolus av kontrastmedium i stedet for blod, gjennom kretsløps-systemet, og forskjeller i den kjemiske og fysikalsk/kjemiske natur av kontrastmediet og det blod som det temporært erstatter, kan føre til uønskede effekter, f.eks. arytmier, QT-prolongasjon, og spesielt, forekomst av ventrikulær fibrillasjon og reduksjon av hjertets kontraktile kraft.

Kontrastmedier faller i alminnelighet i to grupper, de såkalte ioniske og de ikke-ioniske kontrastmedier. I disse er det oppløste kontrastmiddel i ionisk form eller i molekylær eller partikulær form.

Mest hensiktsmessig inneholder røntgenkontrastmedier et jodholdig materiale som kontrastmiddel. (Jod som har en relativt høy atomvekt, har følgelig et relativt stort tverrsnitt for røntgenstråler).

Kontrastmediet som benyttes ved angiografi kan således ha en jodkonsentrasjon opp til 250-450 mg I/ml, og ved dette konsentrasjonsområdet har ioniske kontrastmidler med forholdet 1,5 (så som diatrizoate, iothalamate, ioxithalamate, iodamide og metrizoat) en 5 til 9 ganger høyere osmolalitet enn normalt humanplasma, ioniske kontrastmidler med forholdet 3 (f.eks. ioxaglate) eller ikke-ioniske kontrastmidler med forholdet 3

(f.eks. metrizamid, iopromid, iopentol, iopamidol og ioheksol)

har en osmolalitet ca. halvparten så stor, og ikke-ioniske kontrastmidler med forholdet 6 (f.eks. iotrolan og iodixanol) har en osmolalitet ca. fjerdeparten av de ioniske kontrastmidler med forholdet 1,5 ved samme jodkonsentrasjon. Ikke-ioniske kontrastmidler med forholdet 6 kan endog bli benyttet i jodkonsentrasjoner hvor de er hypotoniske, slik at normale plasmaioner og andre konvensjonelle osmoaktive midler kan tilsettes for å gi isotonisitet med normalt plasma.

Med "forhold 3" i avsnittet ovenfor menes at forholdet mellom jodatomer og kontrastmiddelpartikler (dvs. ioner eller molekyler) er 3. Forhold 1,5 ioniske og forhold 3 ikke-ioniske kontrastmidler inneholder i alminnelighet én trijodfenyldel, og forhold 3 ioniske og forhold 6 ikke-ioniske kontrastmidler inneholder i alminnelighet to trijodfenyldeler.

Ved jodkonsentrasjoner på for eksempel 250 mg I/ml vil røntgenkontrastmedier for det meste være hypertoniske. Denne hypertone virkning forårsaker osmotiske effekter, slik at vann trekkes ut fra røde blodlegemer, endotelceller og muskelceller i hjerte og blodkar. Tap av vann gjør de røde blodlegemene stive, og hyperton virkning, kjemotoksisitet og ikke-optimal ionisk "make up" reduserer hver for seg, eller sammen, den kontraktile kraft i muskelcellene og forårsaker utvidelse av små blodkar og en resulterende senkning av blodtrykket.

Det er således en generell tilbakeholdenhet med å tilsette ioner til isotoniske eller allerede hypertoniske kontrastmedier i og med at dette vil resultere i, eller vil øke, den hypertone virkning og således øke osmotiske bivirkninger.

Som nevnt ovenfor er imidlertid en viktig medvirkende faktor for toksisiteten og skadelige effekter av kontrastmedier den ioniske"make up" av, eller den totale mangel på, ioner i kontrastmediet. Ioniske kontrastmedier inneholder nødvendigvis motioner, i alminnelighet mot-kationer til de joderte ioner som vanligvis er anioner. Det har vært forsket en god del på kationiske sammensetninger av ioniske kontrastmedier, og selv om kationene kommersielt ofte er natrium (Na<+>) og/eller meglumine (Meg<+>) kan også plasmaioner, så som kalsium, kalium og magnesium inngå.

Selv om det er generelt akseptert at reduksjon av hjerte-muskelens kontraktile kraft blir mer alvorlig ved å øke natriumionekonsentrasjonen, tyder resultater av Almén (se Acta Radiologica Diagnosis 17:439-448 (1976)) på en flaggermus-vene for bestemmelse av virkningen av kontrastmedier på kontraktiliteten av glatt muskulatur, på at fravær av normale plasmaionekonsentrasjoner av normale plasmakationer (dvs. natrium, kalium, magnesium og kalsium) virker ugunstig på muskelkontraktiviteten. Resultatene til Simon et al. AJR 114: 810-816 (1972) for diatrizoat-baserte ioniske kontrastmedier peker sterkt i retning av at det er fare for ventrikulær fibrillasjon ved koronar angiografi når natriumionekonsentrasjonen i kontrastmediet faller godt under normale plasmanivåer, f.eks. under 70 mM. Andre undersøkelser har generelt tydet på at ventrikulær fibrillasjon opptrer når natriumionekonsentrasjonen i kontrastmedier faller under ca. 3,2 til 2,6 mM (se Morris i Investigative Radiology 23.: S127-S129 (1988)). Det har faktisk vært uttrykt bekymring for at forekomsten av ventrikulær fibrillasjon med ikke-ioniske kontrastmidler kan være uakseptabelt høy (se Piao et al. Investigative Radiology 23: 466-470 (1988)).

Ved å tilsette kalsium- og magnesiumioner til ioniske kontrastmedier inneholdende natrium- og meglumine-kationer, har det også vist seg at virkningene på blod-hjerne-barrieren kan minskes og at den akutte intravenøse toksisitet også kan reduseres.

Mens undersøkelser har vist at tilsetning av plasmaioner til røntgenkontrastmedier kan modifisere de biologiske

virkningene av slike medier, er det som nevnt ovenfor kjent at enhver tilsetning av ioner til et hypertonisk preparat vil øke den hypertone virkning, og som resultat av dette øke osmotiske virkninger. Mens litteraturen viser at faren for ventrikulær

fibrillasjon med ikke-ioniske kontrastmedier kan reduseres ved at det i slike medier innblandes lave natriumkonsentrasjoner og at uønskede reduksjoner i den kontraktile kraft i muskelceller kan nedsettes ved å inkludere normale plasmakonsentrasjoner av normale plasmakationer, viser ikke litteraturen noen samstemmighet innen området med hensyn til det optimale kationeinnhold i kontrastmedier.

Tidligere forskning har også vist at nærvær av natriumioner i kontrastmedier resulterer i redusert aggregat-dannelse av røde blodlegemer i humanblod og også i nedsatt erytrocyttaggregasjon. Zucker et al. (se Investigative Radiology 23: S340-S345 (1988)) har følgelig foreslått at det ikke-ioniske røntgenkontrastmediet ioheksol kan formuleres med natrium, tilsatt som NaCl, i en konsentrasjon på 15 mM for å nedsette aggregasjon av røde blodlegemer uten samtidig å forårsake en ikke akseptabel høy osmolalitetsøkning.

Hva som fremgår av litteraturen er således noe uoverensstemmende og motstridende med hensyn til optimal kation-"make up" for kontrastmedier. Sett ut fra osmotoksisitet, er tilsetning av kationer kontraindisert om det fører til hypertonisitet eller til øket hypertonisitet. Med hensyn til å unngå ventrikulær fibrillasjon antas derimot innblanding av minst ca. 3,2 mM natrium å være ønskelig. Når det gjelder å unngå uønsket reduksjon i muskelens kontraktile kraft, peker dessuten det ovennevnte arbeidet til Almén i retning av inkludering av normale plasmakonsentrasjoner av normale plasmaioner, mens arbeidet til Kozeny et al. (se Am. Heart J. 109: 290 (1984)) antyder at økning av natriumionekonsentrasjonen i et kontrastmedium kan øke den reduserende effekt av den kontraktile kraft, den negative inotrope effekt, av mediet.

Vi har nå til vår overraskelse funnet at ugunstige virkninger av ikke-ioniske kontrastmedier kan reduseres ved at det i mediene innblandes natriumioner innenfor det relativt snevre konsentrasjonsområde fra større enn 20 til 60 mM Na, særlig 25 til 40 mM Na, spesielt 26 til 36 mM Na og helst ca.

27 til 30 mM Na.

Foreliggende oppfinnelse ligger dels i den overraskende erkjennelse av at natriumionetilsetning i relativt lave konsentrasjoner resulterer i en senkning i den reduserende effekt i den kontraktile kraft av kontrastmediet sammenlignet med samme medium fritt for natriumioner, på tross av at høyere natriumionekonsentrasjoner, som allerede kjent, resulterer i økende kontraktilkraft-reduksjoner. Oppfinnelsen er også delvis et resultat av det funn at de ulike former av aggregasjon av røde blodlegemer er optimalt innenfor det natriumione-konsentrasjonsområde som er angitt ovenfor. Innen disse områdene er også dannelse av rouleaux (pengerull-dannelse) som også er kjent som todimensjonale aggregater og som kan betraktes som en indikator på normal aggregasjonsevne for røde blodlegemer, optimalisert, mens dannelsen av røde blodlegemer er forhøyet ved lavere natriumionekonsentrasjoner, og echinocyttdannelsen er forøket ved høyere natriumionekonsentrasjoner. Natriumione-konsentrasjoner i de ovenfor spesifiserte områder er dessuten tilstrekkelig til å unngå den risiko for ventrikulær fibrillasjon som opptrer ved lave natriumionekonsentrasjoner.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes således et kontrastmedium som omfatter et ikke-ionisk jodert kontrastmiddel, i et fysiologisk akseptabelt vandig bærermedium. Kontrastmediet karakteriseres ved at det har en natriumionekonsentrasjon på mer enn 20 (for eksempel 20,1 eller mer) til 60 mM, fortrinnsvis 25 til 40 mM, spesielt 26 til 36 mM og helst 27 til 30 mM, og inneholder som kontrastmiddel et forhold 3 jodert røntgenkontrastmiddel, iotrolan eller iodixanol, med det forbehold at når midlet er ioversol, inneholder kontrastmediet natriumioner i konsentrasjonsområdet 26 til 36 mM, fortrinnsvis 27 til 34 mM.

I foregående avsnitt refereres til det ikke-ioniske røntgenkontrastmidlet ioversol; en referanse som skyldes at Ralston et al. (se Investigative Radiology 23.: S140-S143

(1988)) omtaler forsøksoppløsninger som inneholder ioversol og 12,4, 25,6, 38,5, 77 og 144 mM natriumioner. Ralston et al. undersøkte effekten av natrium på ventrikulær fibrillasjon av ioversol og fant at tilsetningen av natrium til ioversol i alminnelighet reduserte tilbøyeligheten til spontan ventrikulær fibrillasjon i hundeforsøk. Resultatene til Ralston et al. innebar imidlertid ikke noe forslag om en optimal natriumione-konsentrasjon i området 2 0 til 60 mM, langt mindre en optimal konsentrasjon i det mer foretrukne område på 27 til 30 mM.

I realiteten ligger foreliggende oppfinnelse i den erkjennelse at de negative virkningene på øket osmolalitet som resultat av at det tilveiebringes et ikke-ionisk røntgen-kontrastmedium med en natriumionekonsentrasjon på fra mer enn 20 opp til 60 mM, oppveies av de resulterende positive

faktorer:

forekomsten av ventrikulær fibrillasjon er mindre enn ved

lavere natriumkonsentrasjoner;

reduksjonen i den kontraktile kraft er mindre enn ved

både høyere og lavere natriumionekonsentrasjoner; dannelse av aggregater av røde blodlegemer er mindre enn

ved lavere natriumkonsentrasjoner;

echinocyttdannelsen er mindre enn ved høyere natriumione-konsentras joner; og

pengerull-dannelsen er større enn ved både lavere eller høyere natriumionekonsentrasjoner.

Foreliggende oppfinnelse er spesielt egnet for røntgen-kontrastmedier som inneholder kontrastmidler med forhold 3, så som for eksempel de som er nevnt ovenfor.

Kontrastmedier i henhold til oppfinnelsen som inneholder joderte kontrastmidler, vil fortrinnsvis inneholde slike midler i konsentrasjoner på minst 100 mg I/ml, f.eks. 150-

500 mg I/ml, spesielt foretrukket 200-350 mg I/ml. Mens den generelle reservasjon at avvik fra isotonisitet bør være minst mulig; gjelder, er det generelt foretrukket at osmolaliteten av kontrastmediet i henhold til oppfinnelsen er mindre enn 1 osm/kg H20, helst 850 mosm/kg H20 eller mindre.

Natriumionene kan hensiktsmessig inkorporeres i kontrastmediet i henhold til oppfinnelsen, i form av natriumsalter med fysiologisk akseptable motioner. Særlig passende motioner innbefatter plasma-anioner, så som klorid-, fosfat- og hydrogenkarbonat-ioner. Natrium kan imidlertid alternativt inkorporeres, i det minste delvis, i form av et salt av et fysiologisk akseptabelt chelateringsmiddel, f.eks. natrium-edetat eller kalsium-dinatrium-edetat (for eksempel for å bidra 0,5 til 1,5 mM Na til den totale natriumionekonsentrasjon uten å påvirke plasmaets kalsiumbalanse. Ved siden av natriumioner, kan andre fysiologisk akseptable kationer inngå i kontrastmediet i henhold til oppfinnelsen. Kontrastmediet i henhold til oppfinnelsen kan derfor hensiktsmessig fremstilles ved at eksisterende kontrastmedier tilsettes natriumsalter, enten som fast stoff eller som oppløsninger, eller av natriumholdige saltblandinger eller oppløsninger av slike.

Et kontrastmedium kan fremstilles ved å blande, eventuelt etter dispergering i et fysiologisk akseptabelt vandig bæremiddel, et ikke-ionisk kontrastmiddel og en natriumionekilde, og om nødvendig fortynne den resulterende blanding for å danne et kontrastmedium som har en natriumionekonsentrasjon på mer enn 20 mM, opp til 60 mM, eller 26 til 36 mM, hvor det nevnte kontrastmiddel er ioversol.

Kontrastmediene i henhold til oppfinnelsen er særlig egnet for intravaskulær administrasjon og spesielt for bruk ved kardiografi. Et ikke-ionisk kontrastmiddel og et fysiologisk akseptabelt natriumsalt, eller en oppløsning derav, i et fysiologisk akseptabelt oppløsningsmiddel, f.eks. vann for injeksjon,- kan benyttes for fremstilling av et kontrastmedium i henhold til oppfinnelsen for bruk ved kardiografi.

Det skal bemerkes at det nå fra preliminære resultater antas at inklusjon i iodixanol- eller ioheksanol-holdige kontrastmedier i henhold til oppfinnelsen, av henholdsvis 0,3 til 0,6 mM Ca<2+>eller ca. 0,2 mM Ca<2+>ytterligere kan bevirke forbedringer av kontrastmediets egenskaper.Likeledes viser eksperimentelle resultater at oksygenering, f.eks. metning med oksygen, av mediet også er effektivt med hensyn til å forbedre deres egenskaper.

Foreliggende oppfinnelse vil nå bli mer utførlig beskrevet under henvisning til de etterfølgende ikke-begrensende eksempler og til de ledsagende tegninger, hvor:-Figurene 1 til 3 er diagrammer som illustrerer reduksjonen i den kontraktile kraft i kaninhjerter med natriumione-konsentrasjonen etter infusjon av ioheksol eller iopentol, med eller uten tilsatt natrium.

UNDERSØKELSE AV EFFEKTEN PÅ HJERTETS KONTRAKTILE KRAFT VED NATRIUMTILSETNING TIL IKKE- IONISKE KONTRASTMEDIER

Kaninhjerter ble tatt fra kaniner av begge kjønn (vekt 2,2-4,2 kg) som ble anestetisert intravenøst med pentobarbiton (Mebumal Vet. ACO) og heparinisert (Heparin, Kabi Vitrum,

1000 IU/kg). Hjerte, lunger og aorta ble raskt tatt ut og anbragt i en skål inneholdende oksygenert Krebs' oppløsning med tilsatt glukose 11,0 mmol/liter og sukrose 12,0 mmol/liter, enten ved 4°C eller ved 37°C. Hjertet ble deretter festet på et polyetylenkatater i henhold til Langendorff's teknikk under et trykk på 90 cm H20. Hjertet ble perfusert med Krebs' oppløsning mettet med en blanding av 95% oksygen og 5% karbondioksyd ved 37°C. Perfusjonsvæsken ble tilført fra en beholder gjennom to parallelle plastrør forbundet med en T-ventil, til aortakateteret like ovenfor innløpet til den oppadstigende aorta. T-ventilen ble dreid slik at forbindelsen mellom ett av plastrørene og aortakateteret var stengt. Testoppløsning ble deretter injisert i det lukkede rør mens perfusjonsvæsken samtidig strømmet gjennom det andre røret. T-ventilen ble deretter dreid slik at strømmen av perfusjonsvæske til aortakateteret ble stanset og strømmen av testoppløsning startet.

En deformasjonsmåler (Dept. of Medical Technology Malmø General Hospital) ble suturert til veggen i den venstre ventrikkel for måling av myokardiets kontraktile kraft. En mingograf 800 (Elema Schønander) ble benyttet for registreringer. Den kontraktile kraft ble målt som minimum kontraktilkraft etter kontrastmedie-infusjon som prosent av den kontraktile kraft umiddelbart før hver infusjon.

De følgende undersøkelser ble foretatt:

1: Ioheksol (3 00 mg I/ml) ble fortynnet med stam-oppløsninger av NaCl for å oppnå en jodkonsentrasjon på 150 mg I/ml. Stam-oppløsningene inneholdt NaCl i konsentrasjoner slik at de endelige kontrastmedier inneholdt 0, 19,25, 38,5, 57,75, 77 eller 154 mM Na. Hvert av 15 hjerter ble infusert med

7,5 ml av hver av de seks kontrastmedier i vilkårlig rekkefølge, dvs. totalt 90 infusjoner.

2: Til ioheksol (300 mg I/ml) og iopentol (300 mg I/ml), ble 0, 29 eller 77 mM Na tilsatt som fast NaCl. Hvert av 15 hjerter ble infusert med 5 ml av hver av de 6 kontrastmediene i vilkårlig rekkefølge, dvs. totalt 90 infusjoner.

3: Til iopentol (350 mg I/ml), ble 0, 19,25, 38,5, 57,75 eller 77 mM Na tilsatt som fast NaCl. Hvert av 15 hjerter ble infusert med 5 ml av hver av de 5 kontrastmediene i vilkårlig rekkefølge.

Kontrastmediene ble infusert ved 37°C med 10 minutters intervaller.

Wilcoxon "signed rank test" ble benyttet for statistisk analyse.

En p-verdi på mindre enn 0,05 ble vurdert som signifikant.

Senkningen av den kontraktile kraft (den mediane senkning og det interkvartile område) observert etter infusjon i 15 hjerter med 7,5 ml ioheksol (150 mg I/ml) med 0, 19,25, 38,5, 57,75, 77 og 154 mM natriumioner (tilsatt som natriumklorid) er vist i Figur 1. Alle kontrastmedier forårsaket senkning i den kontraktile kraft, men denne senkningen ble merkelig nok redusert ved natriumionekonsentrasjoner i området fra ca. 2 0 til 60 mM.

Senkningen i den kontraktile kraft (igjen den mediane senkning og det interkvartile området) etter infusjon av 15 hjerter med ioheksol (300 mg I/ml) eller iopentol (300 mg I/ml) med 0, 29 og 77 mM natriumioner (tilsatt som natriumklorid) er vist i Figur 2. En signifikant mindre senkning i den kontraktile kraft ble forårsaket av de medier som inneholdt 2 9 mM natriumioner enn av de medier som inneholdt 0 eller 77 mM natrium.

Senkningen i den kontraktile kraft (median senkning og interkvartilt område) etter infusjon av 13 hjerter med 5 ml iopentol (350 mg I/ml) med 0, 19,25, 38,5, 57,75 og 77 mM natriumioner, tilsatt som natriumklorid, er vist i Figur 3.

UNDERSØKELSE AV EFFEKTEN AV NATRIUMTILSETNING TIL KONTRASTMEDIER PÅ AGGREGASON AV BLODLEGEMER

Effekten på aggregasjon av blodlegemer ved inkorporering av natriumioner i kontrastmediene i henhold til oppfinnelsen ble undersøkt som følger: én del humanblod ble tilsatt til 3 deler av et kontrastmedium som omfattet ioheksol (300 mg I/ml) og 0, 18,8, 23,4, 28,1, 32,8 eller 37,5 mM natrium (tilsatt som natriumklorid). Dette ble foretatt med blod fra 10 til 29 frivillige forsøkspersoner. Graden av blodlegemeaggregasjon og pengerull-dannelse ble bestemt og resultatene for de ulike natriumionekonsentrasjoner er presentert nedenfor i tabellene 1 til 3. Aggregatene av røde blodlegemer ble kategorisert som (a) få aggregater (når 0 til 2 0% av de røde blodlegemer var i aggregater), (b) midlere antall aggregater (når 20 til 70% av de røde blodlegemene var i aggregater) og (c) mange aggregater (når mer enn 70% av de røde blodlegemene var i aggregater).

Prøvestørrelse = 15. Blodet fra alle 15 frivillige forsøks-personer ble testet ved hver natriumkonsentrasjon.

N = prøvestørrelse, dvs. antall frivillige forsøkspersoner.

N = prøvestørrelse, dvs. antall frivillige forsøkspersoner.

Fra tabellene ovenfor er det klart at pengerull-dannelse har maksimum ved ca. 28,1 mM natrium.

Eksempel 1

Kontrastmedium

Sammensetning:

Ioheksol<*>(300 mg I/ml) ;Natriumklorid til 28 mM Na<+.>;Fast natriumklorid oppløses i ioheksol for å gi den ønskede natriumionekonsentrasjon. ;<*>Ioheksol er tilgjengelig fra Nycomed AS under handels-betegnelsen OMNIPAQUE.

Eksempel 2

Kontrastmedium

Sammensetning:

Iopentol (3 50 mg I/ml - fra Nycomed AS)

Destillert vann

Natriumkloridoppløsning til 32 mM Na<+>.

Iopentol (350 mg I/ml ) fortynnes med destillert vann til 280 mg I/ml, hvoretter natriumklorid, oppløst i destillert vann, tilsettes for å bringe jodkonsentrasjonen til 200 mg I/ml og natriumionekonsentrasjonen til 32 mM Na<+.>

Eksempel 3

Kontrastmedium

Sammensetning:

Ioheksol (3 00 mg I/ml)

Natriumkloridoppløsning til 150 mg I/ml og 2 6 mM Na<+.>

Ioheksol, tilgjengelig som OMNIPAQUE, fortynnes med en oppløsning av natriumklorid i destillert vann til en jodkonsentrasjon på 15 0 mg I/ml og en natriumkonsentrasjon på 26 mM.

Eksempel 4

Kontrastmedium

Sammensetning:

Ioversol (300 mg I/ml)

Natriumklorid ad 28 mM.

Natriumklorid oppløses i Ioversol (tilgjengelig fra Mallinckrodt, Inc.) til en konsentrasjon på 28 mM.

Claims (6)

1. Kontrastmedium som omfatter et ikke-ionisk jodert røntgenkontrastmiddel, i et fysiologisk akseptabelt vandig bærermedium, karakterisert vedat kontrastmediet har en natriumionekonsentrasjon på mer enn 2 0 opp til 60 mM, og inneholder som kontrastmiddel et forhold 3 jodert røntgenkontrastmiddel, iotrolan eller iodixanol, med det forbehold at når midlet er ioversol, utgjør natriumionekonsentrasjonen 26 til 3 6 mM.

2. Medium ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte natriumionekonsentrasjon utgjør 25 til 4 0 mM, fortrinnsvis 26 til 36 mM og helst 27 til 30 mM.

3. Medium ifølge krav 1 eller 2,karakterisertved at det inneholder et jodert røntgenkontrastmiddel valgt fra metrizamid, iopramid, iopentol, iopamidol, ioheksol, ioversol, iotrolan og iodixanol.

4. Medium ifølge krav 3,karakterisert vedat det inneholder nevnte kontrastmiddel i en konsentrasjon på minst 100 mg I/ml.

5. Medium ifølge krav 1-4,karakterisertved at det har en osmolalitet på mindre enn 1 osm/kg H20.

6. Medium ifølge krav 1-5,karakterisertved at det inneholder ytterligere fysiologisk akseptable kationer.