KR20150134346A - 진단 조성물을 제조하기 위한 방법 및 시약 - Google Patents
진단 조성물을 제조하기 위한 방법 및 시약 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20150134346A KR20150134346A KR1020157026265A KR20157026265A KR20150134346A KR 20150134346 A KR20150134346 A KR 20150134346A KR 1020157026265 A KR1020157026265 A KR 1020157026265A KR 20157026265 A KR20157026265 A KR 20157026265A KR 20150134346 A KR20150134346 A KR 20150134346A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- excipient solution
- ion concentration
- diagnostic composition
- contrast agent
- excipient
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 66
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 87
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 claims description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 claims description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 claims description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BFVVDRUCXCIALU-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-n-formyl-2,4,6-triiodoanilino]-2-hydroxypropyl]-formylamino]-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(N(CC(O)CN(C=O)C=2C(=C(C(=O)NCC(O)CO)C(I)=C(C(=O)NCC(O)CO)C=2I)I)C=O)=C1I BFVVDRUCXCIALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229950004332 ioforminol Drugs 0.000 description 7
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 3
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 3
- -1 2,3-dihydroxypropylcarbamoyl Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- XITRBUPOXXBIJN-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) decanedioate Chemical compound C1C(C)(C)NC(C)(C)CC1OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 XITRBUPOXXBIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 description 2
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UHFJDMPHJXNQEI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1$l^{3},2-iodoxane Chemical compound OI1CCCCO1 UHFJDMPHJXNQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHDYASLFWQVOL-WZTVWXICSA-N 3-[[2-[[3-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]acetyl]amino]-5-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC(=O)C1=C(I)C(N(C)C(C)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NCCO)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I HUHDYASLFWQVOL-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- VEIYMKMMDUAWFH-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(=O)N(CC(O)CO)CC(O)CO)=C1I VEIYMKMMDUAWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- UKIYDXCFKFLIMU-UHFFFAOYSA-M Isopaque Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I UKIYDXCFKFLIMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- UEAVLBXLOZNDHT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Ca+2].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEAVLBXLOZNDHT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000036459 cardiodepression Effects 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005423 diatrizoate Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000000193 iodinated contrast media Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000011177 media preparation Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
Abstract
본 발명은 조영제를 포함하는 진단 조성물을 희석하기에 적합한 수성 부형제 용액을 제공한다. 상기 부형제 용액은 나트륨 이온 농도가 약 100 -140 mM이고, 칼슘 이온 농도가 약 0.8 - 1.2 mM이다. 대안적으로, 나트륨 이온 농도와 칼슘 이온 농도 사이의 몰비는 약 80 내지 175이다. 상기 부형제 용액의 제조 및 사용 방법, 뿐만 아니라 상기 부형제 용액을 포함하는 키트가 또한 제공된다.
Description
본 발명은 X선 조영 매질의 용이한 개별 투여에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 신규 희석 매질, 및 등장성 주입액을 생성시킬 농축된 X선 조영 매질의 혼합을 위해 해당 매질을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 신규 방법을 수행하기 위한 키트 및 시스템이 또한 제공된다.
모든 진단용 영상화는, 체내의 다양한 구조가 보일 수 있도록 이들 구조로부터 상이한 신호 수준을 얻는 것을 기반으로 한다. 따라서 X선 영상화에서는, 예를 들어 주어진 신체 구조가 영상에서 가시적이 되기 위해서는, 해당 구조에 의한 X선의 감쇠가 주변 조직의 감쇠와 상이해야 한다. 특정 신체 구조와 그 주변 사이의 신호 강도 차이를 흔히 콘트라스트라 칭하며, 관심 신체 구조 또는 부위와 그 주변 사이의 콘트라스트 또는 선명도가 클수록 영상의 현저성(conspicuity) 또는 품질이 높아지고 진단을 행하는 의사에게 영상의 가치가 커지기 때문에, 진단 영상화에서 콘트라스트를 증진시키는 수단에 많은 노력이 경주되어 왔다. 게다가, 콘트라스트가 클수록 영상화 절차에서 시각화될 수 있는 신체 구조의 크기가 작아지며, 즉 증가된 콘트라스트 증가는 증가된 공간적 해상도 및 현저성으로 이어질 수 있다.
X선 영상화와 같은 기술에서, 진단 품질 인자를 향상시키는 한 접근법은, 조영 매질로서 제제화된 콘트라스트 증진 물질을 영상화될 신체 부위 내로 투입하는 것이었다. 이에 따라 X선에 대한, 조영제의 초기 예로는 분포되는 신체 구역에서의 X선 감쇠를 증강시키는 불용성 무기 바륨 염류가 있었다. 지난 50년 동안, X선 조영제 분야에서는 가용성 아이오딘 함유 화합물이 주류를 이루었다. 상업적으로 입수가능한 아이오딘화 조영제 함유 조영 매질 (CM)은 통상 디아트리조에이트 (가스트로그라펜(Gastrografen)™)와 같은 이온성 단량체, 아이옥사글레이트 (헥사브릭스(Hexabrix)™)와 같은 이온성 이량체, 아이오헥솔 (옴니파크(Omnipaque)™), 아이오파미돌 (이소뷰(Isovue)™), 아이오메프롤 (이오메론(Iomeron)™)과 같은 비이온성 단량체, 및 아이오딕사놀 (비지파크(Visipaque)™)과 같은 비이온성 이량체로 분류된다. 아이오딘화된 X선 조영 매질의 임상적 안전성은, 이온성 단량체 (이소파크(Isopaque)TM)로부터 비이온성 단량체 (예, 옴니파크™) 및 비이온성 이량체 (예, 비지파크™)에 이르는, 새로운 작용제의 개발을 통해 최근 수십 년에 걸쳐 계속 개선되어 왔다. 그러나 현재 시판되는 고도로 정제된 X선 조영 매질에서도, 낮은 정도의 바람직하지 않은 임상적 부작용, 예컨대 조영제 유발 신병증 (CIN), 유해 심장 사례, 및 지연 유해 반응 (DAR)을 나타낸다. 결과적으로, 새롭고 더 안전한 X선 조영 매질에 대한 임상적 필요성이 존재하며, 이들 부작용의 위험성이 높은 환자군이 관련된 진단 조사의 경우에 특히 그러하다. 전형적으로, X선 조영 매질의 한 바람직한 특성은,흔히 밀리리터당 아이오딘의 밀리그램으로 측정되는 높은 아이오딘 함량, 예컨대 270-400 mg I/ml을 갖는 것이었다. 그러나 현재는, 특히 감수성 대상체에서 유해 사례의 위험을 감소시키고, 환자 안전성을 개선하고, 비용을 감소시키기 위해, X선 검사를 받는 환자에게 투여되는 X선 조영 매질의 양을 감소시키는 것이 필요하다. 동시에, 필요시에 아이오딘 농도가 더 높은 조영 매질을 제공하는 것이 요구되고 있다. 따라서, 환자 친화적인 X선 조영 매질을 다양한 농도로 제공하는 것이 요구되고 있다.
관상동맥 개입의 가능성이 확장되는 것에 맞추어 관상동맥 조영 절차의 횟수가 계속 증가하고 있다. 관상동맥 조영에서, 방사선사진의 감쇠를 최대화하여 진단 영상화를 최적화하기 위해, 관상동맥 내의 혈액을 이상적으로는 아이오딘화 방사선촬영 조영 매질의 볼루스로 완전히 대체해야 한다. 조영 매질이 혈액을 대체하는 경우에, 조영 매질 분자는 관상 혈관에 화학독성 및 삼투 작용, 및 또한 전해질 농도, 점도 및 산소 장력의 변경을 초래한다. 이들 변경은 수축력 및 심장 박동에 영향을 미치고, 심실 세동 (VF)을 초래할 수 있다. 관상동맥 내로의 조영 매질의 선택적 주입은, 국한성 전기생리학적 및 혈류역학적 작용을 유발한다. 심각한 심실성 부정맥 및 심기능억제(cardiodepression)는 조영 매질과 관련된 것일 수 있는 관상동맥 조영의 공지된 합병증이다.
니코메드 에이에스(Nycomed AS) (현 지이 헬스케어 에이에스(GE Healthcare AS))의 WO91/13636 및 WO90/11094는 X선 조영 매질 및 다양한 염을 포함하는 조영 매질 제제에 대한 것이다. 또한, 주로 NaCl인 염이 포함된 X선 조영제 제제의 이점에 대한 다수의 연구가 문헌에 존재한다. 19 mM의 NaCl 및 0.3 mM의 CaCl2를 함유하는 아이오딕사놀 제제가 아이오딕사놀 단독보다 더 낮은 빈도의 심실 세동을 나타낸다는 것으로 제시된 차이(Chai) 등의 등의 연구 (Acta. Radiol. 2004, 11, 583-593)가 특히 관련되어 있다.
지이 헬스케어 에이에스의 WO2009/008734에는 새로운 클래스의 화합물, 및 X선 조영제로서의 그의 용도가 개시되어 있다. 이들 화합물은 2개의 연결된 아이오딘화 페닐 기를 함유하는 이량체이다. 2개의 아이오딘화 페닐 기를 연결하는 가교는, 1 내지 6개의 -OH 또는 OCH3 기에 의해 임의로 치환된 직쇄 C3 내지 C8 알킬렌 사슬이다. 다양한 화합물이 상기 출원의 화학식 I에 의해 포괄되며, 다수의 구체적 화합물이 제안되어 있다. 화학식 I에 해당되는 명칭 아이오포르미놀(Ioforminol)의 특정 이량체 X선 조영제인 하기 화합물 I은 출원인에 의해 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물 I: 5-[포르밀-[3-[포르밀-[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필카르바모일)-2,4,6-트리아이오도페닐]아미노]-2-히드록시프로필]아미노]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도벤젠-1,3-디카르복스아미드
환자 친화적인 X선 조영 매질을 계내에서 다양한 농도로 제공하는 것이 요구되고 있다.
조영 매질을 계내에서 사용자 정의된 농도로 제공하기 위한 신규 절차, 시스템 및 부형제 용액이 본원에 개시되어 있다. 본 발명의 실시양태에 따른 자동화된 절차는 증가된 사용자 안전성, 융통성 및 사용자 친화성을 제공한다.
한 측면에서는, 나트륨 이온 및 칼슘 이온을 포함하며, 조영제를 포함하는 진단 조성물을 희석하기에 적합한, 수성 부형제 용액이 제공된다.
또 다른 측면에서는, 제1 용기의, 본 발명의 한 측면에 따른 수성 부형제 용액; 제2 용기의, 조영제를 포함하는 진단 조성물; 및 사용자 지시 매뉴얼을 포함하는 키트가 제공된다.
제3 측면에서는,
i) 환자에 대한 목적 투여량 및 투여 농도를 결정하는 단계;
ii) 상기 목적 투여량 및 투여 농도를 기준으로 하여 진단 조성물의 필요량 및 본 발명의 한 측면에 따른 수성 부형제 용액의 필요량을 계산하는 단계;
iii) 상기 필요량의 진단 조성물을 혼합 챔버에 전달하는 단계; 및
iv) 상기 필요량의 부형제 용액을 혼합 챔버에 전달하는 단계
를 포함하는, 조영제를 포함하는 진단 조성물을 희석하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 본 발명의 한 측면에 따른 수성 부형제 용액을 제조하는 방법; 진단 방법, 뿐만 아니라 생체내 영상화 검출 방법이 제공된다.
환자에게 조영제를 투여하는 진단 영상화 절차에서는, 사용되는 조영제의 양을 개별 환자에 따라 조정할 수 있는 것이 바람직하다. 이에 따라, 개인에게 가장 적합한 조영제 농도 및 주입 부피를 달성할 수 있다. 임의의 환자에 대한 올바른 농도 및 주입 부피에 영향을 미치는 요소는 예를 들어 검사의 종류, 환자의 연령, 체중 또는 신체적 건강상태에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 측면은 조영 매질을 계내에서 사용자 정의된 농도로 생성시키기 위한 신규 방법, 시스템 및 부형제 용액을 제공한다. 이에 따라, 조영제를 하나의 고농도로 제조할 수 있으며, 사용자 (병원/의사)가 사용 직전에 목적 농도로 희석할 수 있다. 그러나, 용액의 등장성은 농도 범위 전체에 걸쳐 유지된다.
등장성 - 한 용액을 인간의 혈액과 혼합한 후에 혈액 세포막을 거쳐 알짜 물 이동이 일어나지 않는 경우에, 그 용액은 인간의 혈장과 등장성이다. 이는 해당 용액의 오스몰랄농도가 인간 혈장의 오스몰랄농도 (대략 290 mOsmol/kg 물)과 동등한 것을 의미한다. 이는 임의의 비경구 약물 제제의 목표이며, 주입 부피가 비교적 큰 경우 (전형적으로 > 10 ml) 및 주입 속도가 빠른 경우에 더욱 중요하다.
따라서, 제1 측면에서 본 발명은, 나트륨 이온 및 칼슘 이온을 포함하며, 조영제를 포함하는 진단 조성물을 희석하기에 적합한, 수성 부형제 용액을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 수성 부형제 용액은 제약상 허용되는 담체, 바람직하게는 순수한 물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 수성 부형제 용액은 나트륨 이온 농도가 약 100 - 140 mM이고, 칼슘 이온 농도가 약 0.8 - 1.2 mM이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 부형제 용액은 나트륨 이온 농도가 약 110 - 130 mM이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 부형제 용액은 나트륨 이온 농도가 약 115 - 125 mM이다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 부형제 용액은 나트륨 이온 농도가 약 119 mM이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 부형제 용액은 칼슘 이온 농도가 약 0.9 - 1.1 mM이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 부형제 용액은 칼슘 이온 농도가 약 1.00 - 1.05 mM이다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 부형제 용액은 칼슘 이온 농도가 약 1.03 mM이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 나트륨 이온 및 칼슘 이온을 포함하며, 나트륨 이온 농도와 칼슘 이온 농도 사이의 몰비가 약 80 내지 175인, 수성 부형제 용액을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 나트륨 이온 농도와 칼슘 이온 농도 사이의 몰비는 약 90 내지 130이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 나트륨 이온 농도와 칼슘 이온 농도 사이의 몰비는 약 115 - 120이다.
한 실시양태에서, 나트륨 이온 및 칼슘 이온은 반대 이온, 예컨대 클로라이드를 포함하는 나트륨 염 및 칼슘 염에서 유래하는 것이다. 수성 부형제 용액에서의 반대 이온의 선택은 바람직하게는 X선 조영 매질에 사용되는 반대 이온에 따른 것이다. 바람직한 실시양태에서, 나트륨 염은 염화나트륨이고, 칼슘 염은 염화칼슘이다.
특정 실시양태에서, 상기 부형제 용액은 열화로부터 조영제를 보호하는 성분을 추가로 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 성분은 pH 조절제이다. 이러한 pH 조절제는 pH 완충제일 수 있다. 예시적인 pH 조절제로 트리스 (트로메타몰, THAM)가 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 성분은 킬레이트화제이다. 예시적인 킬레이트화제로 EDTA (칼슘 소듐 에데테이트)가 있다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 부형제 용액은 pH 조절제 및 킬레이트화제 둘 다인 EDTA를 포함한다.
조영제 제제에 관한 연구 동안, 특정 조영제는 등장성을 유지하면서도 넓은 아이오딘 농도 범위에 걸쳐 수성 부형제 용액을 사용하여 희석될 수 있다는 예상외의 발견이 이루어졌다. 따라서, 적절한 염 조합을 갖는 수성 부형제 용액을 사용하여, 농축된 조영제 용액을 환자 투여를 위한 임의의 목적 아이오딘 농도로 희석할 수 있다.
적합하게 희석할 수 있는 조영제의 한 예는 하기 화학식을 갖는 아이오포르미놀이다:
아이오포르미놀은 WO 2009/008734에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 일반적 절차는 페이지 16 내지 20에 설명되어 있고, 구체적인 제조방법이 WO 2009/008734의 실시예 1에 제시되어 있다. WO 2009/008734 출원은, 제조 방법에 관한 그의 기재와 함께 본원에 참조로 포함된다.
수성 용액에서 1개의 분자가 1개의 수화된 입자로서 작용하는 이론치에 비해, 아이오포르미놀 화합물은 더 낮은 오스몰랄농도를 갖는다. 이는, 1개 초과의 아이오포르미놀이 1개의 수화된 입자로서 작용하는 것을 의미하며, 화합물의 단일 분자들 사이에 느슨한 형태의 클러스터형성을 시사한다. 또한, 희석 작용이 명백하게 존재하지는 않는다.
따라서, 특정 실시양태에서, 수성 부형제 용액에 의해 희석되는 조영제는 아이오포르미놀이다. 본 발명의 실시양태에 따라 제공된 수성 부형제 용액을 사용하여 희석하기 위한 농축된 조영제로서, 270 mg I/ml, 320 mg I/ml, 또는 심지어 350 mg I/ml의 아이오포르미놀 용액이 사용될 수 있다. 상기 부형제 용액은, 고농도의 등장성 아이오포르미놀 주입 용액이 동일한 Na/Ca 몰비를 갖는 한, 입수가능한 고농도의 아이오포르미놀 주입 용액으로부터 계내 희석에 의해 약 70 내지 320 mg I/ml의 임의의 농도의 아이오포르미놀의 제제화를 가능하게 한다.
아이오딕사놀 (비지파크)에 대해서도 정도는 덜하지만 유사한 효과가 관찰된다. 따라서, 아이오딕사놀, 또는 유사한 효과를 나타내는 임의의 조영제를 위한 유사한 수성 부형제 용액을 개발할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 부형제 용액은, 조영제를 제외하고는 농축된 조영제 용액과 동일한 성분을 함유한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 아이오포르미놀 조영제를 포함한 진단 조성물을 희석하기 위한, 트리스 (트로메타몰) 10 mM, NaCa-EDTA 0.27 mM, NaCl 119 mM 및 CaCl2 1.03 mM로 이루어진 수성 부형제 용액을 제공한다. 상기 부형제 용액 (즉, 희석 매질)은 아이오포르미놀 용액의 조성에 대한 보충제로서 작용하여, 희석 후 등장성을 보장한다. 따라서, 농축된 아이오포르미놀 용액은 동일한 농도의 트리스 및 EDTA를 갖지만, 등장성이 되도록 하기 위해 훨씬 낮은 농도의 NaCl 및 CaCl2를 가질 것이다. 70-320 mg I/ml의 아이오포르미놀 농도를 생성하는 임의의 비로 농축된 아이오포르미놀 용액을 부형제 용액과 혼합하는 것은, 등장성 용액을 또한 산출할 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제1 측면에 따른 수성 부형제 용액을 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 먼저 조영제 농도, 염 농도 및 오스몰랄농도 (Y) 사이의 선형 상관관계:
Y (오스몰랄농도, mOsmol/kg) = 0.675 x 아이오포르미놀 농도 (mg I/ml) + 2.78 x Na 농도 (mM) - 47.6
를 기재하는 화학계량 모델을 사용하여 상기 부형제에 적합한 나트륨 이온 및 칼슘 이온의 몰량을 예측하는 단계; 이어서
예측된 나트륨 이온 및 칼슘 이온 몰량에 따라 수성 부형제 용액을 제조하는 단계
를 포함한다.
제3 측면에서, 본 발명은 사용 전 조영제의 계내 희석을 위한 시스템을 제공한다. 농축된 조영제 용액을 임의의 절차 및 환자에 의해 요구되는 임의의 농도 및 부피로 희석하기 위한 소프트웨어, 장비 및 수성 부형제 용액이 제공된다.
2가지 액체를 균질하게 블렌딩하는 장비는 시장에 널리 공지되어 있다. 조영제 용액을 제조하는 목적을 위해서는, 블렌딩 공정을 멸균 조건 하에 수행하고, 용액을 제약 등급 성분으로 제조하는 것이 중요하다.
조영제의 계내 희석을 위한 시스템은 또한 부형제 용액 및 농축된 조영제 용액의 혼합을 조종하기 위한 소프트웨어 및 알고리즘을 필요로 한다. 이러한 소프트웨어는 또한 혼합 균질성 및 멸균성을 보장한다. 이러한 용도에 적합한 소프트웨어 및 알고리즘은 널리 공지되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제1 용기의, 본 발명의 특정 실시양태에 따른 수성 부형제 용액; 제2 용기의, 농축된 조영제 용액을 포함하는 진단 조성물; 및 사용자 지시 매뉴얼을 포함하는 키트를 제공한다.
특정 실시양태에서는, 조영제는 아이오포르미놀이다. 바람직한 실시양태에서, 조영제의 농도는 약 70 - 320 mg I/ml이다.
특정 실시양태에서는, 수성 부형제 용액은, 조영제를 제외하고는 진단 조성물과 동일한 성분을 함유한다.
특정 실시양태에서, 상기 키트는 수성 부형제 용액 및 진단 조성물을 멸균 조건 하에 균질하게 블렌딩하기 위한 기기를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 키트는 혼합 요법을 제어하여 조영제 농도와 부피의 임의의 목적 조합을 생성시키는 소프트웨어를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
i) 환자에 대한 목적 투여량 및 투여 농도를 결정하는 단계;
ii) 상기 목적 투여량 및 투여 농도를 기준으로 하여 진단 조성물의 필요량 및 수성 부형제 용액의 필요량을 계산하는 단계;
iii) 상기 필요량의 진단 조성물을 혼합 챔버에 전달하는 단계; 및
iv) 상기 필요량의 부형제 용액을 혼합 챔버에 전달하는 단계
를 포함하는, 조영제를 포함하는 진단 조성물을 희석하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서는, 상기 진단 조성물의 희석 방법은 혼합 챔버 내에서 진단 조성물 및 부형제 용액을 혼합하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 목적 투여량 및 투여 농도는 부분적으로는 환자의 연령, 체중 및 신체적 건강상태를 기준으로 하여 결정된다.
본 발명의 진단 조성물은 바람직하게는 X선 진단 또는 X선 영상화에서 X선 조영 매질로 사용하기 위한 것이다. 상기 조성물은 볼루스 주사 또는 주입으로 투여할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 혈관내, 정맥내 또는 동맥내 투여를 통해 투여될 수도 있다. 다른 방법으로는, 상기 조성물을 경구로 투여할 수도 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 한 측면에 따라 제조된 진단 조성물을 인간 또는 동물의 신체에 투여하는 단계, 상기 신체를 진단 장치로 검사하는 단계, 및 상기 검사로부터 데이터를 모으는 단계를 포함하는, 진단 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
i) 본 발명의 한 측면에 따라 제조된 진단 조성물을 검출가능한 양으로 투여하는 단계;
ii) 투여된 조성물이 분포되도록 하는 단계;
iii) 분포된 조성물의 조영제에 의해 방출되는 신호를 검출하는 단계; 및
iv) 상기 신호의 위치 및/또는 양을 표시하는 영상을 생성시키는 단계
를 포함하는, 생체내 영상화 검출 방법을 제공한다.
상기 영상화 방법은 X선 영상화 방법이며, 이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, 검출 방법은 관상동맥 조영 방법이고, 더욱 바람직하게는 상기 진단 조성물은 관상동맥에 볼루스 주사로서 투여된다.
실시예:
하기 실시예는 본 발명에 따른 방법 및 실시양태를 예시하기 위해 의도된 것일 뿐이며, 따라서 특허청구범위에 대해 제한을 부여하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
1.
아이오포르미놀 320 mg I/ml 주사액은 리터당 640 mg의 아이오포르미놀을 함유한다. 1522.13 달톤의 몰 중량 하에, 이는 420.3 mM이 될 것이다. 이러한 농축된 용액은 리터당 699 g의 물을 함유한다. 밀도는 1.357 kg/리터이며, 그에 따라 아이오포르미놀 320 mg I/ml 주사액 1 리터의 중량은 1.357 kg이다. 따라서 물은 상기 중량의 약 절반만을 차지한다. 420.3 mM 아이오포르미놀, 용해 하에 해리가 없는 것, 및 용매로서의 699 g의 물을 감안하면, 오스몰랄농도의 이론적 추정치는 601.5 mOsmol/kg 물일 것이다.
혈장 오스몰랄농도가 대략 290 mOsmol/kg 물임을 볼 때, 이러한 용액은 다른 성분/용질이 없이도 2배 고장성일 것이다. 그러나, 아이오포르미놀 320 mg I/ml 완전 제제의 측정된 오스몰랄농도는 대략 290 mOsmol/kg 물이었다. 제제 중 다른 성분 (트리스, EDTA, NaCl 및 CaCl2)의 오스몰랄농도에 대한 기여분을 뺀 경우에, 아이오포르미놀의 알짜 기여분은 대략 600 mOsmol/kg이 아니라 대략 129 mOsmol/kg이었다. 이는, 모든 아이오포르미놀 분자가 1개의 수화된 입자로서 작용하는 경우에 예상되는 이론적 오스몰랄농도의 약 22%이다.
이는 320 mg I/ml 용액 중 아이오포르미놀의 매우 높은 농도로 인한 것일 수 있다. 따라서 이러한 용액을 320 mg I/ml로부터 70 mg I/ml로 희석했을 때에는, 아이오포르미놀에 의한 오스몰랄농도 기여 백분율이 급속히 증가하는 것이 예상될 것이다. 그러나, 농축된 아이오포르미놀 조성물을 4배 초과로 희석했을 때에, 상기 백분율은 대략 36%로 증가할 뿐이다. 이러한 현상의 결과는 70 - 330 mg I/ml 아이오포르미놀 구간에서 아이오포르미놀 농도, 염 농도 및 오스몰랄농도 사이의 선형 상관관계이다.
수성 용액을 대략 15분 동안 121℃로 처리하는 멸균처리 절차인 오토클레이브처리 후에도, 이러한 기여 백분율은 변하지 않는다. 고온에서의 평형화는, 측정된 오스몰랄농도가 실제이며, 느린 평형화가 희석시 오스몰랄농도에 대한 아이오포르미놀의 예상외의 낮은 기여를 초래하지는 않음을 나타낸다.
이러한 효과는, 70 - 330 mg I/ml 범위에서 등장성을 얻기 위한 아이오포르미놀 농도 및 NaCl 농도 사이의 선형 상관관계이다.
본 발명의 특정한 실시양태를 나타내고 기재하였으며, 본 발명의 교시내용에서 벗어나지 않으면서 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 상기 기재 및 첨부 도면에 제시된 내용은 단지 예시를 위한 것이며, 제한으로서 제시된 것이 아니다. 본 발명의 실제 범주는 선행 기술을 기준으로 하여 타당한 시각에서 보았을 때에 하기 특허청구범위에 규정된 것으로 한다.
Claims (32)
- 나트륨 이온 농도가 약 100 - 140 mM이고 칼슘 이온 농도가 약 0.8 - 1.2 mM이며, 조영제를 포함하는 진단 조성물을 희석하기에 적합한, 수성 부형제 용액.
- 제1항에 있어서, 나트륨 이온 농도가 약 110 - 130 mM인 부형제 용액.
- 제1항에 있어서, 나트륨 이온 농도가 약 115 - 125 mM인 부형제 용액.
- 제1항에 있어서, 나트륨 이온 농도가 약 119 mM인 부형제 용액.
- 제1항에 있어서, 칼슘 이온 농도가 약 0.9 - 1.1 mM인 부형제 용액.
- 제1항에 있어서, 칼슘 이온 농도가 약 1.00 - 1.05 mM인 부형제 용액.
- 제1항에 있어서, 칼슘 이온 농도가 약 1.03 mM인 부형제 용액.
- 제1항에 있어서, 나트륨 이온 농도와 칼슘 이온 농도 사이의 몰비가 약 90 내지 130인 부형제 용액.
- 나트륨 이온 및 칼슘 이온을 포함하며, 나트륨 이온 농도와 칼슘 이온 농도 사이의 몰비가 약 80 내지 175이고, 조영제를 포함하는 진단 조성물을 희석하기에 적합한, 수성 부형제 용액.
- 제9항에 있어서, 나트륨 이온 농도와 칼슘 이온 농도 사이의 몰비가 약 90 - 130인 수성 부형제 용액.
- 제9항에 있어서, 나트륨 이온 농도와 칼슘 이온 농도 사이의 몰비가 약 115 - 120인 수성 부형제 용액.
- 제1항 또는 제9항에 있어서, 나트륨 이온 및 칼슘 이온이, 반대 이온인 클로라이드를 포함하는 나트륨 염 및 칼슘 염에서 유래하는 것인 부형제 용액.
- 제1항 또는 제9항에 있어서, 나트륨 염이 염화나트륨이고, 칼슘 염이 염화칼슘인 부형제 용액.
- 제1항 또는 제9항에 있어서, pH 조절제를 추가로 포함하는 부형제 용액.
- 제14항에 있어서, 킬레이트화제를 추가로 포함하는 부형제 용액.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, pH 조절제가 트리스(TRIS)이고, 킬레이트화제가 EDTA인 부형제 용액.
- 제1항 또는 제9항에 있어서, 조영제를 제외하고는 진단 조성물과 동일한 성분을 함유하는 부형제 용액.
- 조영제를 포함하는 진단 조성물을 희석하기 위한, 트리스 (트로메타몰) 10 mM, NaCa-EDTA 0.27 mM, NaCl 119 mM 및 CaCl2 1.03 mM로 이루어진 수성 부형제 용액.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조영제가 아이오포르미놀인 부형제 용액.
- 제1 용기의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 수성 부형제 용액;
제2 용기의, 농축된 조영제 용액을 포함하는 진단 조성물; 및
사용자 지시 매뉴얼
을 포함하는, 키트. - 제20항에 있어서, 조영제가 아이오포르미놀인 키트.
- 제20항에 있어서, 조영제가 약 70 - 320 mg I/ml의 농도를 갖는 것인 키트.
- 제20항에 있어서, 수성 부형제 용액이, 조영제를 제외하고는 진단 조성물과 동일한 성분을 함유하는 것인 키트.
- 제20항에 있어서, 수성 부형제 용액 및 진단 조성물을 멸균 조건 하에 균질하게 블렌딩하기 위한 기기를 추가로 포함하는 키트.
- 제20항에 있어서, 혼합 요법을 제어하여 조영제 농도와 부피의 임의의 목적 조합을 생성시키는 소프트웨어를 추가로 포함하는 키트.
- i) 환자에 대한 목적 투여량 및 투여 농도를 결정하는 단계;
ii) 상기 목적 투여량 및 투여 농도를 기준으로 하여 진단 조성물의 필요량 및 제1항 또는 제9항의 수성 부형제 용액의 필요량을 계산하는 단계;
iii) 상기 필요량의 진단 조성물을 혼합 챔버에 전달하는 단계; 및
iv) 상기 필요량의 부형제 용액을 혼합 챔버에 전달하는 단계
를 포함하는, 조영제를 포함하는 진단 조성물을 희석하는 방법. - 제26항에 있어서, 혼합 챔버 내에서 진단 조성물 및 부형제 용액을 혼합하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제26항에 있어서, 목적 투여량 및 투여 농도를, 부분적으로는 환자의 연령, 체중 및 신체적 건강상태를 기준으로 하여 결정하는 것인 방법.
- 제26항에 따라 제조된 진단 조성물을 인간 또는 동물의 신체에 투여하는 단계, 상기 신체를 진단 장치로 검사하는 단계, 상기 검사로부터 데이터를 모으는 단계를 포함하는, 진단 방법.
- i) 제26항에 따라 제조된 진단 조성물을 검출가능한 양으로 투여하는 단계;
ii) 투여된 조성물이 분포되도록 하는 단계;
iii) 분포된 조성물의 조영제에 의해 방출되는 신호를 검출하는 단계; 및
iv) 상기 신호의 위치 및/또는 양을 표시하는 영상을 생성시키는 단계
를 포함하는, 생체내 영상화 검출 방법. - 제30항에 있어서, 관상동맥 조영 방법인 방법.
- i) 진단 조성물의 염 조성을 기준으로 하여, 화학계량 모델을 사용하여 부형제에 적합한 나트륨 이온 및 칼슘 이온의 몰량을 예측하는 단계;
ii) 예측된 나트륨 이온 및 칼슘 이온 몰량에 따라 수성 부형제 용액을 제조하는 단계
를 포함하는, 제1항의 수성 부형제 용액을 제조하는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361805556P | 2013-03-27 | 2013-03-27 | |
| US61/805,556 | 2013-03-27 | ||
| US201361839019P | 2013-06-25 | 2013-06-25 | |
| US61/839,019 | 2013-06-25 | ||
| PCT/US2014/021138 WO2014158965A1 (en) | 2013-03-27 | 2014-03-06 | Method and reagent for preparing a diagnostic composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150134346A true KR20150134346A (ko) | 2015-12-01 |
Family
ID=50336595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157026265A KR20150134346A (ko) | 2013-03-27 | 2014-03-06 | 진단 조성물을 제조하기 위한 방법 및 시약 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20160279269A1 (ko) |
| EP (1) | EP2978454A1 (ko) |
| KR (1) | KR20150134346A (ko) |
| CN (1) | CN105579069A (ko) |
| AU (1) | AU2014241494B2 (ko) |
| BR (1) | BR112015024564A2 (ko) |
| CA (1) | CA2900440A1 (ko) |
| MX (1) | MX2015013658A (ko) |
| RU (1) | RU2662319C2 (ko) |
| SG (1) | SG11201507964TA (ko) |
| WO (1) | WO2014158965A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2706364C1 (ru) * | 2018-12-07 | 2019-11-18 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Байкальский институт природопользования Сибирского отделения Российской академии наук (БИП СО РАН) | Композиция для рентгендиагностики на основе иодированной полимерной матрицы |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8906130D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Nycomed As | Compositions |
| RU2098131C1 (ru) * | 1990-03-09 | 1997-12-10 | Нюкомед Имагинг А.С. | Контрастная среда и способ ее получения |
| GB9020091D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Nycomed As | Contrast media |
| ES2264145T3 (es) * | 1995-11-30 | 2006-12-16 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Metodos y composiciones para el tratamiento de cancer. |
| CZ234898A3 (cs) * | 1996-01-25 | 1998-11-11 | Schering Aktiengesellschaft | Zdokonalené koncentrované injekční a infusní roztoky pro intravazální použití |
| WO1999052505A1 (en) * | 1998-04-09 | 1999-10-21 | Nycomed Imaging A.S. | Use of particulate contrast agents in diagnostic imaging for studying physiological parameters |
| US7455834B2 (en) * | 2002-06-29 | 2008-11-25 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for modulating and detecting WISP activity |
| AU2008273037B2 (en) | 2007-07-12 | 2012-11-15 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| RU87260U1 (ru) * | 2009-04-23 | 2009-09-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" | Потенциометрический измерительный комплекс для определения органических электролитов в водных растворах, содержащих хлориды калия и натрия |
| US20110020238A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Stabilizing aqueous solution of iodine chloride by adding sodium chloride |
| MX2012005021A (es) * | 2009-10-29 | 2012-06-19 | Ge Healthcare As | Composicion diagnostica que comprende cationes de plasma teniendo un perfil de seguridad superior. |
| JP5947784B2 (ja) * | 2010-03-23 | 2016-07-06 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 安定化ｘ線診断用組成物の製法 |
| RU101490U1 (ru) * | 2010-06-09 | 2011-01-20 | Совместное закрытое акционерное общество "ФИДМАШ" | Передвижная смесительная установка |
| KR101585751B1 (ko) * | 2010-07-12 | 2016-01-14 | 지이 헬스케어 에이에스 | 저농도의 조영제 및/또는 저방사선량의 x-선 영상화 |
| CN103608011A (zh) * | 2011-04-20 | 2014-02-26 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 适合于预防和治疗高瘦素血症的方法和组合物 |
| CN104114190A (zh) * | 2012-01-11 | 2014-10-22 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 具有低碘浓度的x-射线成像造影介质和x-射线成像方法 |
-
2014
- 2014-03-06 WO PCT/US2014/021138 patent/WO2014158965A1/en active Application Filing
- 2014-03-06 KR KR1020157026265A patent/KR20150134346A/ko not_active IP Right Cessation
- 2014-03-06 RU RU2015138537A patent/RU2662319C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-06 BR BR112015024564A patent/BR112015024564A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-03-06 SG SG11201507964TA patent/SG11201507964TA/en unknown
- 2014-03-06 AU AU2014241494A patent/AU2014241494B2/en not_active Ceased
- 2014-03-06 EP EP14711437.5A patent/EP2978454A1/en not_active Ceased
- 2014-03-06 CN CN201480018671.9A patent/CN105579069A/zh active Pending
- 2014-03-06 US US14/777,901 patent/US20160279269A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-06 MX MX2015013658A patent/MX2015013658A/es unknown
- 2014-03-06 CA CA2900440A patent/CA2900440A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ710839A (en) | 2020-10-30 |
| AU2014241494A1 (en) | 2015-09-03 |
| WO2014158965A1 (en) | 2014-10-02 |
| MX2015013658A (es) | 2016-02-18 |
| CN105579069A (zh) | 2016-05-11 |
| SG11201507964TA (en) | 2015-10-29 |
| BR112015024564A2 (pt) | 2017-07-18 |
| US20160279269A1 (en) | 2016-09-29 |
| CA2900440A1 (en) | 2014-10-02 |
| AU2014241494B2 (en) | 2018-08-16 |
| RU2015138537A (ru) | 2017-05-03 |
| EP2978454A1 (en) | 2016-02-03 |
| RU2662319C2 (ru) | 2018-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101585751B1 (ko) | 저농도의 조영제 및/또는 저방사선량의 x-선 영상화 | |
| AU2013208955B2 (en) | X-ray imaging contrast media with low iodine concentration and X-ray imaging process | |
| JP2007528424A (ja) | ヨウ化単量体および二量体の混合物を含むｘ線造影剤製剤 | |
| JP2013133336A (ja) | 高濃度の造影剤を含み高い造影増強効果を示す造影剤組成物 | |
| JP2021508515A (ja) | 造影剤の調整用量 | |
| BR112012009859B1 (pt) | composição de diagnóstico | |
| JP4310187B2 (ja) | Ｘ線と核磁気共鳴との組み合わせ診断法で使用するためのイオン性及び非イオン性ｘ線写真造影剤 | |
| KR20150134346A (ko) | 진단 조성물을 제조하기 위한 방법 및 시약 | |
| Lamby et al. | Effect of radiographic contrast media on renal perfusion–first results | |
| NZ710839B2 (en) | Method and reagent for preparing a diagnostic composition | |
| CN105106976B (zh) | 一种碘克沙醇注射液及其制备方法 | |
| KR20150014526A (ko) | 고농도의 조영제를 포함하여 높은 조영 증강 효과를 나타내는 조영제 조성물 | |
| Wang et al. | Bismuth Chelate‐Mediated Digital Subtraction Angiography |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X601 | Decision of rejection after re-examination |