JP2021508515A

JP2021508515A - 造影剤の調整用量

Info

Publication number: JP2021508515A
Application number: JP2020534260A
Authority: JP
Inventors: ランセス−マンリケ，カリーナ; ウィン，ダンカン
Original assignee: ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ
Priority date: 2017-12-20
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2021-03-11
Also published as: CN111479752A; WO2019122223A1; US11724022B2; CN111479752B; GB201721463D0; EP3728046A1; US20200390965A1

Abstract

ユーザが定めた濃度での造影媒体のインサイチュ調製のための新規な手順、システム、および賦形剤溶液が、本明細書において開示される。本発明の実施形態による自動化された手順は、向上されたユーザ安全性、順応性、および利便性を提供する。

Description

本発明は、調整された個々の用量の造影媒体の容易な調製のための方法を対象とする。

あらゆる画像診断法は、身体内の様々な構造を見ることができるように、それらの構造から様々な信号レベルを得ることに基づく。したがって、所与の身体構造が画像において可視となるためには、その構造に由来する信号は、周囲組織に由来する信号とは異ならなければならない。身体構造とその周囲との間の信号の違いは、しばしばコントラストと呼ばれ、コントラスト、または身体構造もしくは関心領域とその周囲との間の鮮明度が大きいほど、画像の質はより高くなり、診断を行う医師に対して画像の価値はより高くなるので、画像診断法においてはコントラストを増強するために多くの努力が捧げられてきた。

診断の質の要因を向上させるために広く使用されている手法は、撮像される身体領域内に造影媒体として調合されたコントラスト増強物質を導入することとされてきた。この５０年にわたって、Ｘ線造影剤の分野は、可溶性ヨード含有化合物が主流であった。ヨード系造影剤を含む市販の造影媒体（ＣＭ）は、通常、ジアトリゾ酸（Ｇａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標））などのイオン性モノマー、イオキサグル酸（Ｈｅｘａｂｒｉｘ（商標））などのイオン性ダイマー、イオヘキソール（Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標））などの非イオン性モノマー、イオパミドール（Ｉｓｏｖｕｅ（商標））、イオメプロール（Ｉｏｍｅｒｏｎ（商標））、および非イオン性ダイマーイオジキサノール（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標））として分類される。ヨード系Ｘ線造影媒体の臨床的安全性は、イオン性モノマー（Ｉｓｏｐａｑｕｅ）から非イオン性モノマー（例えば、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ）および非イオン性ダイマー（例えば、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標））へと、新規な薬剤の開発を通じてこの数十年にわたって絶え間なく改善されてきた。しかし、現在市販されている高度に洗練されたＸ線造影媒体ですら、造影剤誘発性腎症（ＣＩＮ）、心臓有害事象、および遅延性副作用（ＤＡＲｓ）などの、低度の望ましくない臨床的副作用を示す。したがって、とりわけ副作用の高い危険性が存在するものである患者が関与する診断的研究との関連において、新規かつより安全なＸ線造影媒体に対する臨床的必要性が存在する。Ｘ線造影媒体の典型的な特性は、２７０〜４００ｍｇＩ／ｍｌなどの、しばしばミリグラムで測定される１ミリリットル当たりのヨード量である、ヨード含有量の高さであった。しかし、影響を受けやすい対象者においては特に有害事象の危険性を軽減するため、患者安全性を高めるため、および、費用を抑えるために、現在では、Ｘ線検査を受ける患者に投与されるＸ線造影媒体の量を減らすことが望まれている。それと同時に、必要に応じてより高いヨード濃度の造影媒体を提供する必要がある。したがって、個々の患者に基づいて造影剤濃度および注入量が調整され得ることが、望ましい。任意の患者に対する正しい濃度および注入量に影響を及ぼす要因は、例えば、患者の検査のタイプ、年齢、体重、または身体的健康に依存し得る。

米国特許第５８４００２６号明細書は、注入前または注入中に得られる患者固有データを使用して患者への注入をカスタマイズするためのデバイスおよび方法を開示している。患者の相違点に基づく医用画像処理に対する投与要件の違いは認識されていたが、従来の医用画像処理は、医用画像処理中に造影媒体を注入するために、予め定められた用量または標準的な送達プロトコルを使い続ける。

米国再発行特許発明第４５７１７号明細書は、動力付き注射器が使用され得る注射器システムによる注射／注入を受ける患者のために造影剤濃度を調整する方法を開示している。望ましい濃度は、少なくとも２種の流体原料を混合することによって得られる。

米国特許第５５９２９４０号明細書は、複数の量および濃度を患者に利用可能にする方法を教示している。造影剤濃縮物（溶液、分散体、または自由流動粉末の形態）を含む第１の容器の内容物と希釈剤を含む第２の容器の内容物とがチャンバ内で混合される過程が説明されている。

患者に合わせて調整された用量の造影剤を調製するためのさらに改善された方法が、依然として必要とされている。

１つの態様では、本発明は、患者に合わせて調整された用量の造影剤の作製のための自動システムであって、
（ｉ）前述の造影剤の調製のための構成物質を希釈可能な形態で収容する１つまたは複数の密閉容器であって、１つまたは複数の容器のそれぞれが、前述の構成物質に関連するデータを提供する情報担体を備える、１つまたは複数の密閉容器と、
（ｉｉ）前述の１つまたは複数の容器を受け入れるための受入デバイスと、
（ｉｉｉ）希釈剤と前述の１つまたは複数の容器の構成物質とを合わせて、希釈された構成物質をもたらすための手段と、
（ｉｖ）前述の希釈された構成物質を製品容器内へ運ぶための手段と、
（ｖ）データを受信するための手段であって、前述のデータが、前述の構成物質に関連する前述のデータおよび患者固有データを含む、手段と、
（ｖｉ）前述の用量に必要とされる各構成物質の量を計算し、前述の用量の調製を指示するためのソフトウェア命令と
を備える、自動システムに関する。

別の態様では、本発明は、本明細書に記載された患者に合わせて調整された用量の造影剤の作製のための方法であって、本明細書に記載されたシステムを使用することを含み、前述の方法は、
（ａ）前述のデータを受信するための手段にデータを提供するステップであって、前述のデータが、前述の１つまたは複数の密閉容器の構成物質に関連するデータおよび患者固有データを含む、ステップと、
（ｂ）前述の患者に合わせて調整された用量に必要とされる各構成物質の量を計算し、前述の自動システムに前述の用量を調製するように指示するために、前述のデータにソフトウェア命令を適用するステップと
を含む、方法に関する。

特許請求する発明の主題をより明瞭にまた簡潔に説明しかつ指摘するために、本明細書および特許請求の範囲にわたって使用される特定の用語の定義が下記に与えられる。本明細書における特定の用語のいかなる例示も、非限定的な例と見なされるべきである。

「備えている、含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「備える、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、本出願にわたってそれらの慣例的な意味を有し、かつ、薬剤または組成物は記載された本質的な特徴または成分を有さなければならないがそれに加えて他の特徴または成分が存在し得ることを意味する。「備えている、含んでいる」という用語は、好ましい部分集合として「基本的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｂｔｉａｌｌｙｏｆ）」を含み、これは、組成物が他の特徴または成分の存在を伴わずに記載された成分を有することを意味する。

「患者に合わせて調整された用量」という用語は、当該の患者の検査のタイプ、年齢、体重、または身体的健康に基づいて計算された、造影剤の特定の濃度および量を意味する。

しばしば造影媒体とも呼ばれる「造影剤」は、医用画像において体内の構造または流体のコントラストを増強するために使用される物質である。本発明との関係においては、適切な造影剤には、Ｘ線造影剤および磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）造影剤が含まれる。

「密閉容器」は、本発明との関係においては、造影剤の調製のための１つまたは複数の構成物質を収容するのに適した任意の容器を含むと理解され得る。適切な容器は、製剤内への包装成分の移転の可能性を抑制し、例えば酸素、水分、熱、等による内容物の劣化を抑制し、微生物汚染を防ぎ、かつ、内容物の滅菌状態を確保する。希釈可能な形態が固体または粉末の形態であるときの適切な容器は、１０ｍＬから５０００ｍＬに及ぶ容積を有し得る。希釈可能な形態が固体または粉末の形態であるときの適切な容器は、例えば１０ｍＬから１００ｍＬに及ぶより小さな容積を有することができ、また、いくつかの実施形態では、カプセルであると理解され得る。本明細書において、「カプセル」は、その機械的な意味に従って、すなわち、適切な滅菌障壁によって封じ込められた空間と理解され得る。この空間は、典型的には、適切な材料で作られた、球、端部が覆われたシリンダ、または端部が覆われた円錐シリンダであり、適切な材料は、典型的には、金属もしくはポリマーまたはその両方の組合わせである。

本発明との関係における「希釈可能な形態」は、固体（例えば、粉末）または濃縮液のどちらを意味すると受け取られてもよく、それらは、いずれの場合にも、自動システム内で希釈剤により容易に希釈され得る。

本明細書において、「情報担体」は、前述の１つまたは複数のカプセルのそれぞれに付着された任意の形態の機械可読情報を意味すると理解され得る。適切な技術の非限定的な例には、電子タグ、バーコード、および無線自動識別（ＲＦＩＤ）が含まれる。

「前述の構成物質に関連するデータ」には、構成物質の物理的性質に関連する任意の情報、例えば、化学的および物理的な独自性、量、濃度、等が含まれる。

本発明との関係における「受入デバイス」は、その中に１つまたは複数の密閉容器が安全にフィットして、希釈のために密閉容器内の構成物質の精密抽出を可能にし得る、収納容器である。

希釈剤と構成物質とを「合わせるための手段」、および、希釈された構成物質を製品容器内へ「運ぶための手段」は、それぞれ、ある長さのチュービングなどの、流体密の滅菌導管を含み得る。

「製品容器」は、その中に最終製品が集められ、また好ましくはそこから患者への投与が促進される、任意の適切な滅菌容器である。製品収集容器の非限定的な例には、バイアル、シリンジ、チュービング、等が含まれる。

「希釈剤」は、構成物質を容易に溶解させることが可能な、薬剤として許容できる液体である。

「溶解する」という用語は、その通常の意味を取り、すなわち、本発明に関しては、構成物質が希釈剤中に取り込まれて溶液を形成することを意味する。

「運ぶための手段」は、希釈された内容物がそれらの物理的性質および化学的性質を変えることなしに通過することができる、流体密の滅菌経路である。例えば、可撓性プラスチックであり得る医療用プラスチックから作られた、ある長さのチュービングである。

「データを受信するための手段」は、例えばコンピュータ、タブレット、またはスマートフォンといったコンピューティングデバイスの電子メモリである。

「患者固有データ」という用語は、患者の健康および臨床管理に関連する任意のデータを含む。患者固有データの非限定的な例には、体重、年齢、性別、放射線量、検査のタイプ、妊娠の有無、アレルギー、および遺伝的特徴が含まれる。

「ソフトウェア命令」とは、実行可能計算機コードであり、また、本発明との関係においては、患者固有データに基づく特定の濃度、量、および構成物質の相対濃度で１回分の造影剤を調製するように本発明のシステムに指示する命令を表わす。

「注入器システム」は、造影剤の安全かつ効果的な投与のために設計された装置である。市販の注入器システムの非限定的な例には、蠕動システム（ＵｌｒｉｃｈおよびＳｗｉｓｓＭｅｄｉｃａｌより）、および、ピストンシステム（Ｍｅｄｉｒａｄ、ＬｉｂｅｌＦｌａｒｓｈｅｉｍ、Ｎｅｍｏｔｏより）が含まれる。

本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の造影剤は、Ｘ線造影剤、または磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）造影剤である。

本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の構成物質は、前述の造影剤のＡＰＩを含む。

本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の構成物質は、１種または複数種の賦形剤を含む。

本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の賦形剤は、緩衝剤、キレート化剤、および１種または複数種の塩類のうちの１つまたは複数を含む。

本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の構成物質は、希釈剤を含む。

本発明の自動システムの１つの実施形態では、１つまたは複数の密閉容器は、前述の造影剤のＡＰＩを収容する第１の容器、１種または複数種の賦形剤を収容する第２の容器、および、希釈剤を収容する第３の容器を含む。例えば、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）の承認済み製剤の調製の場合、第１の容器は、イオヘキソール濃縮物を収容してもよく、第２の容器は、トリス／ＥＤＴＡ混合物を収容してもよく、第３の容器は、水を収容してもよい。以下の表は、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）の様々なプレゼンテーション（presentation）を得るのに必要とされるそれぞれの量を示す。

Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）に対して上記で示されたのと同じ原理が、他の市販の造影剤を得るために当業者によって容易に適用され得る。

本発明のいくつかの実施形態では、造影剤は、インサイチュで、すなわち、患者の近くでまたは患者のすぐ隣ですら調製される。いくつかの実施形態では、１つの連続過程において造影剤が調製されて患者に注入されるように、本発明の自動システムが注入器システムに直接接続されかつ流体連通することが、さらに実現される。これらの実施形態では、注入器システムに取り付けられたチュービング内で造影剤の構成物質が混合されることが、好ましい。いったん混合されると、造影剤は、シリンジを使用することなしに、また、流体的に接続された自動システムおよび注入器システムの外側の任意の他の容器に造影剤を移す必要なしに、直接注入され得る。さらに、これらの実施形態との関係においては、本発明は、商業的に承認済みの造影剤に必要とされる一部の賦形剤が必要とされなくなり得ることを実現する。例えば、賦形剤は、知られた造影剤製剤では、貯蔵寿命を延ばす目的のために存在する。したがって、その調製の直後に使用される造影剤は、取りたてて言うほどの「貯蔵寿命」を有さない。したがって、例えば造影剤のＡＰＩおよび希釈剤のみを含む、簡易化した製剤が想定され得る。

本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の希釈剤は、注射のための水、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液から選択される。１つの実施形態では、前述の希釈剤は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 22nd Edition (2006 Lippincott Williams & Wilkins)およびThe National Formulary (https://books.google.pl/books?id=O3qixPEMwssC&q=THE+NATIONAL+FORMULARY&dq=THE+NATIONAL+FORMULARY&hl=en&sa=X&redir_esc=y)において教示されるような、当業者にはよく知られたものである。

本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の造影剤は、Ｘ線造影剤である。本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述のＸ線造影剤は、ヨード系Ｘ線造影剤である。本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述のヨード系Ｘ線造影剤の医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、２，４，６−トリヨードベンゼン環である。本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の２，４，６−トリヨードベンゼン環は、単量体２，４，６−トリヨードベンゼン環である。本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の２，４，６−トリヨードベンゼン環は、二量体２，４，６−トリヨードベンゼン環である。

本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の造影剤は、ＭＲＩ造影剤である。本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述のＭＲＩ造影剤のＡＰＩは、キーランド（cheland）またはその誘導体および常磁性金属イオンを含む金属キレートである。本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の常磁性金属イオンは、原子番号２１から２９、４２、４４、および５７から７１の金属のイオンである。本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の常磁性金属イオンは、原子番号５７から７１の金属のイオンである。本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の常磁性金属イオンは、Ｃｒ、Ｖ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、およびＬｕから選択される。本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の常磁性金属イオンは、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、およびＹｂ（ＩＩＩ）から選択される。本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述のキレートは、非環式または環式のポリアミノカルボン酸塩である。本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述のキレートは、例えば米国特許第４６４７４４７号明細書および国際公開第８６／０２８４１号パンフレットで説明されるように、ＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ−ＢＭＡ、ＤＯＴＡ、およびＤＯ３Ａのうちの１つである。

本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の容器は、カプセルである。

本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の構成物質は、固体形態である。

本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の容器は、瓶である。

本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述の情報担体は、電子タグ、バーコード、ＲＦＩＤタグ、ＱＲコード（登録商標。以下、同じ。）、または光学的に読取り可能なコードである。

本発明の自動システムの１つの実施形態では、前述のシステムは、患者に合わせて調整された用量を患者に投与するための注入器システムに流体的に接続される。

いくつかの実施形態では、患者に送達されるべき造影剤の量Ｖ２は、例えば、少なくとも部分的に患者パラメータに基づいて計算され得る。患者パラメータは、例えば、体重、体型指数、体表面積、または心拍出量であり得る。１つの実施形態では、量Ｖ２は、式Ｖ２＝体重^＊Ｚによって決定され、式中、Ｚは定数である。

いくつかの実施形態では、希釈剤の構成物質量の必要とされる量は、例えば、患者の少なくとも１つのパラメータおよび決定された走査継続時間に少なくとも部分的に基づいて注入処理の初期パラメータを決定することによって、決定され得る。患者の少なくとも１つのパラメータは、例えば、体重、体型指数、体表面積、または心拍出量であり得る。

当業者は、Ｘ線造影剤のための構成物質の適切な相対量を認識するであろう。例えば、国際公開第９１／１３６３６号パンフレットおよび国際公開第９０／１１０９４号パンフレットの教示は、Ｘ線造影剤、および、様々な塩類を含むそれらの製剤の構成物質に向けられている。また、塩類の含有を伴うＸ線造影剤の製剤に関する多数の研究が存在する。Ｃｈａｉらによる研究（Acta. Radiol. 2004, 11, 583-593）は、１９ｍＭのＮａＣｌおよび０．３ｍＭのＣａＣｌ_２を含むイオジキサノールの製剤がイオジキサノール単独よりも低い心室細動の頻度を示すことを実証している。

水性の賦形剤溶液におけるナトリウムイオンおよびカルシウムイオンのための対イオンの選択は、Ｘ線造影媒体において使用される対イオンに従うことが好ましい。好ましい実施形態では、ナトリウム塩は、塩化ナトリウムであり、カルシウム塩は、塩化カルシウムである。いくつかの実施形態では、賦形剤溶液は、造影剤を劣化から保護する成分をさらに含む。好ましい実施形態では、この成分は、ｐＨ調整剤である。ｐＨ調整剤は、ｐＨ緩衝剤であってもよい。例示的なｐＨ調整剤は、トリス（トロメタモール、ＴＨＡＭ）である。別の好ましい実施形態では、成分は、キレート剤である。例示的なキレート剤は、ＥＤＴＡ（エデト酸カルシウムナトリウム）である。より好ましい実施形態では、賦形剤溶液は、ｐＨ調整剤およびキレート剤の両方を含み、キレート剤は、ＥＤＴＡである。

いくつかの実施形態では、造影剤は、高いヨード濃度に対して、等張性を維持しながら、水性の賦形剤溶液を使用して希釈され得る。国際公開第２０１４／１５８９６５号パンフレットは、ナトリウムイオンおよびカルシウムイオンを含む水性の賦形剤溶液について説明しており、前述の賦形剤溶液は、造影剤を含む診断用組成物を希釈するのに適している。そのような賦形剤溶液は、ＡＰＩは別として、造影剤の調製に必要とされるあらゆる構成物質を含む。したがって、適切な塩類の組合わせからなる水性の賦形剤溶液により、濃縮造影剤溶液は、患者投与のための任意の望ましいヨード濃度に希釈され得る。溶液の等張性は、濃度域にわたって維持される。溶液を説明するために本明細書において使用される「等張性」という用語は、溶液とヒト血液との混合後に血球膜において正味の水分移動が行われないのであれば、その溶液はヒト血漿と等張であることを意味する。これは、溶液のオスモル濃度がヒト血漿のオスモル濃度（おおよそ２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの水）に等しいことを意味する。これは、どのような非経口製剤にとっても目標であり、注入量が比較的大きい（典型的には、＞１０ｍｌ）場合、および、注入速度が速い場合には、より重要である。

いくつかの実施形態では、Ｘ線造影剤の患者に合わせて調整された用量のための賦形剤は、トリス（トロメタモール）：例えば１０ｍｍｏｌ／ｌまたは１．２１ｍｇ／ｍｌ；ＮａＣａ−ＥＤＴＡ：例えば０．２７ｍｍｏｌ／ｌまたは０．１０ｍｇ／ｍｌ；ＮａＣｌ例えば１１９ｍｍｏｌ／ｌまたは６．９５ｍｇ／ｍｌ；ＣａＣｌ_２例えば１．０３ｍｍｏｌ／ｌまたは０．１５１ｍｇ／ｍｌから選択される。

Ｘ線造影剤のＡＰＩは、典型的には、約７０〜３５０ｍｇＩ／ｍｌの間の濃度で存在する。

イオヘキソールおよびイオジキサノールなどの知られた粉末状のＸ線造影剤は、水に非常に溶けやすい。しかし、粒子は、大きくて凝集性があり粘り気のある凝集体を形成しやすい場合があり、それらは非常にゆっくりと溶解し、そのため、完全な溶解は、長時間の攪拌または温度の上昇を必要とする。したがって、本発明の自動システムは、いくつかの実施形態では、造影剤の構成物質の溶解を促進するための手段も備える。例えば、これらの手段は、加熱のための手段、攪拌のための手段、または構成物質と希釈剤の混合物に超音波を与えるための手段のうちの、１つまたは複数を含み得る。代替実施形態では、固体形態で提供される場合の構成物質は、より容易に完全に溶解し得る形態で提供される。例えば、国際公開第２０１５１３３６５１号パンフレットは、イオヘキソールの粉末形態の概念に関し、粉末の特性について、また特に水中での溶解のための比較的短い時間について説明している。

本発明は、Ｘ線造影剤の用量を作るための知られた方法の改善を実現する。しかし、当業者は、この技術は例えば磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）造影剤といった他の造影剤の容易な調製にも等しく適用され得ることを認識するであろう。

ＭＲＩ造影剤のための薬剤として許容できる適切な賦形剤の非限定的な例には、緩衝剤、安定剤、抗酸化剤、オスモル濃度調整剤、ｐＨ調整剤、過剰キーランド、および、生理学的に許容できるイオンの弱い複合体（weak complex）が含まれる。上記およびその他の適切な賦形剤は、当業者にはよく知られることになるであろうし、例えば国際公開第１９９０００３８０４号パンフレット、欧州特許出願公開第０４６３６４４号明細書、欧州特許出願公開第０２５８６１６号明細書、および米国特許第５８７６６９５号明細書でさらに説明されており、それらの内容は、引用により本明細書に組み込まれる。適切な緩衝剤の非限定的な例は、トロミタミン塩酸塩である。過剰キーランドは、欧州特許出願公開第２９８８７５６号明細書で説明されるように、自由常磁性イオンを除去することができるが本発明の複合体内に保留される常磁性イオンは除去することができない、任意の化合物である。少量はヒトの健康に不可欠であるが、自由常磁性イオンへの過剰暴露は、有害反応をもたらし得る。常磁性金属イオンの根本的な問題は、キレート化安定性である。キレート化安定性は、生体内での自由金属イオンの潜在的遊離を反映する、重要な性質である。常磁性キレート製剤中の過剰キーランドの量と動物モデル内に堆積した常磁性金属の量との間には相関関係があることが知られている（Sieber 2008 J Mag Res Imaging; 27(5): 955-62）。したがって、別の実施形態では、過剰キーランドの量は、注入後の患者に合わせて調整された用量からの解放を軽減するまたは防ぐための常磁性イオン捕捉剤として機能し得るように選択される。最適量の自由キーランドは、適切な物理化学的性質（すなわち、粘性、溶解性、およびオスモル濃度）を有しかつ自由キーランドの量が過剰である場合の亜鉛枯渇などの毒物学的影響を回避する、患者に合わせて調整された用量をもたらす。米国特許第５８７６６９５号明細書は、過剰の直鎖型キレート、具体的には過剰の自由ＤＴＰＡについて特に説明しており、これは、本発明の患者に合わせて調整された用量における構成物質として使用するのに適した過剰キーランドの非限定的な例である。国際公開第２００９１０３７４４号パンフレットは、正確な量の自由キレートの追加に基づく、前述のキレートの余剰をごくわずかにし、自由ランタニドの濃度をゼロにするための類似の製剤戦略について説明している。生理学的に許容できるイオンは、１つの実施形態では、塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、または乳酸カルシウムなどのカルシウム塩もしくはナトリウム塩を含む、生理学的に許容できるイオンから選択され得る。

造影剤溶液の調製をするためには、滅菌状態下で混合過程が行われること、および、医薬品等級の成分で溶液が作られることが、重要である。造影剤のインサイチュ希釈のためのシステムはまた、賦形剤溶液と濃縮造影剤溶液との混合を指示するためのソフトウェアおよびアルゴリズムを必要とする。ソフトウェアはまた、混合の均一性および滅菌性を確保する。それらの用途に適したソフトウェアおよびアルゴリズムは、よく知られている。

患者に合わせて調整された用量は、例えば注射といった非経口投与に適した形態であり、したがって、当業者の技能範囲に完全に含まれる態様で、生理学的に許容可能な賦形剤を使用した投与のために調合され得る。

非経口的に投与可能な形態は、無菌であり、かつ、生理学的に許容不能な薬剤が存在しないべきであり、また、投与時の刺激作用または他の有害作用を最小限に抑えるために低いオスモル濃度を有するべきであり、したがって、医薬組成物は、等張性であるかまたはわずかに高張性であるべきである。

非経口的にすなわち注射によって投与されるべき本発明の医薬組成物の場合、その調製は、有機溶剤を除去することを含むステップをさらに含む。非経口的投与の場合、医薬組成物が無菌かつ非発熱性であることを確実とするためのステップもまた、行われる必要がある。

容器がカプセルである場合、自動システムは例えば国際公開第２００５００４６８３号パンフレットで説明されているような飲料調製の分野において知られているものに類似した「カプセル抽出デバイス」であることが想定される。そのようなデバイスは、単純、安価、かつ機械的に信頼のおけるように設計され、したがって、造影剤の作製における利便性を提供する。カプセルの挿入は、特に、試行錯誤または過度の操作を伴わずにまた抽出デバイス内でのカプセルの位置合わせ不良の危険性を伴わずに抽出デバイスにおけるカプセルの挿入および位置合わせを可能にするために、容易にされる。造影剤調製の分野にこの技術を応用することは、全く新しいことであり、かつ、潜在的利点を提供する。各カプセルは、特定の構成物質、または、例えば上記で説明されたような賦形剤混合物の形態の２種以上の構成物質を収容することができる。

本明細書は、最良の形態を含めて、本発明を開示するために、および、任意のデバイスまたはシステムを作ることおよび使用すること、ならびに組み込まれる任意の方法を実施することを含めて、任意の当業者が本発明を実施することも可能にするために、例を使用する。本発明の特許性のある範囲は、特許請求の範囲によって定められており、当業者が思い付く他の例を含み得る。そのような他の例は、それらが特許請求の範囲に記載の文言と違わない構造的要素を有する場合またはそれらが特許請求の範囲に記載の文言と異なる点をほとんど有さない均等な構造的要素を含む場合、特許請求の範囲内に含まれることを意図される。本文において言及された全ての特許および特許出願は、あたかもそれらが個々に組み込まれるかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims

患者に合わせて調整された用量の造影剤の作製のための自動システムであって、
（ｉ）前記造影剤の調製のための構成物質を希釈可能な形態で収容する１つまたは複数の密閉容器であって、前記１つまたは複数の容器のそれぞれが、前記構成物質に関連するデータを提供する情報担体を備える、１つまたは複数の密閉容器と、
（ｉｉ）前記１つまたは複数の容器を受け入れるための受入デバイスと、
（ｉｉｉ）希釈剤と前記１つまたは複数の容器の前記構成物質とを合わせて、希釈された構成物質をもたらすための手段と、
（ｉｖ）前記希釈された構成物質を製品容器内へ運ぶための手段と、
（ｖ）データを受信するための手段であって、前記データが、前記構成物質に関連する前記データおよび患者固有データを含む、手段と、
（ｖｉ）前記用量に必要とされる各構成物質の量を計算し、前記用量の調製を指示するためのソフトウェア命令と
を備える、自動システム。
前記造影剤が、Ｘ線造影剤または磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）造影剤である、請求項１に記載の自動システム。
前記構成物質が、前記造影剤のＡＰＩを含む、請求項１または２に記載の自動システム。
前記構成物質が、１種または複数種の賦形剤を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の自動システム。
前記賦形剤が、緩衝剤、キレート化剤、および１種または複数種の塩類のうちの１つまたは複数を含む、請求項４に記載の自動システム。
前記構成物質が、希釈剤を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の自動システム。
前記希釈剤が、注射のための水、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の自動システム。
１つまたは複数の密閉容器が、前記造影剤のＡＰＩを収容する第１の容器、１種または複数種の賦形剤を収容する第２の容器、および、希釈剤を収容する第３の容器を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の自動システム。
前記造影剤が、Ｘ線造影剤である、請求項１から８のいずれか一項に記載の自動システム。
前記Ｘ線造影剤が、ヨード系Ｘ線造影剤である、請求項９に記載の自動システム。
前記ヨード系Ｘ線造影剤の医薬品有効成分（ＡＰＩ）が、２，４，６−トリヨードベンゼン環である、請求項１０に記載の自動システム。
前記２，４，６−トリヨードベンゼン環が、単量体２，４，６−トリヨードベンゼン環である、請求項１１に記載の自動システム。
前記２，４，６−トリヨードベンゼン環が、二量体２，４，６−トリヨードベンゼン環である、請求項１１に記載の自動システム。
前記造影剤が、ＭＲＩ造影剤である、請求項１から８のいずれか一項に記載の自動システム。
前記ＭＲＩ造影剤のＡＰＩが、キーランドまたはその誘導体および常磁性金属イオンを含む金属キレートである、請求項１４に記載の自動システム。
前記常磁性金属イオンが、原子番号２１から２９、４２、４４、および５７から７１の金属のイオンである、請求項１５に記載の自動システム。
前記常磁性金属イオンが、原子番号５７から７１の金属のイオンである、請求項１６に記載の自動システム。
前記常磁性金属イオンが、Ｃｒ、Ｖ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、およびＬｕから選択される、請求項１５に記載の自動システム。
前記常磁性金属イオンが、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩ）、Ｖ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、およびＹｂ（ＩＩＩ）から選択される、請求項１８に記載の自動システム。
前記キレートが、非環式または環式のポリアミノカルボン酸塩である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の自動システム。
前記キレートが、ＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ−ＢＭＡ、ＤＯＴＡ、およびＤＯ３Ａのうちの１つである、請求項２０に記載の自動システム。
前記容器が、カプセルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の自動システム。
カプセル抽出デバイスである、請求項２２に記載の自動システム。
前記構成物質が、固体形態である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の自動システム。
前記容器が、瓶である、請求項２４に記載の自動システム。
前記情報担体が、電子タグ、バーコード、ＲＦＩＤタグ、ＱＲコード、または光学的に読取り可能なコードである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の自動システム。
前記患者に合わせて調整された用量を患者に投与するための注入器システムに流体的に接続される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の自動システム。
請求項９から２１のいずれか一項に記載の患者に合わせて調整された用量の造影剤の作製のための方法であって、請求項１から２７のいずれか一項に記載のシステムを使用することを含み、前記方法は、
（ａ）データを受信するための前記手段にデータを提供するステップであって、前記データが、前記１つまたは複数の密閉容器の前記構成物質に関連するデータおよび患者固有データを含む、ステップと、
（ｂ）前記患者に合わせて調整された用量に必要とされる各構成物質の量を計算し、前記自動システムに前記用量を調製するように指示するために、前記データにソフトウェア命令を適用するステップと
を含む、方法。