KR20150014526A

KR20150014526A - 고농도의 조영제를 포함하여 높은 조영 증강 효과를 나타내는 조영제 조성물

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Publication number: KR20150014526A
Application number: KR1020150007983A
Authority: KR
Inventors: 김부근; 김영일
Original assignee: 센트럴메디컬서비스(주); 김부근
Priority date: 2011-12-23
Filing date: 2015-01-16
Publication date: 2015-02-06
Also published as: KR20130073823A; RU2012155899A

Abstract

본 발명은 영상법에 사용하기 위한, 고농도의 조영제를 포함하는 조영제 조성물(formulation)에 관한 것이다.
본 발명에 의한 조영제 조성물은 조영 작용을 하는 요오드의 양을 종래 사용되던 농도보다 고농도로 사용하여, 특히 간 CT 에 사용할 경우 동맥기 및 문맥기에서 모두 종래 농도의 조영제를 사용할 경우보다 향상된 조영 증강 효과를 나타내기 때문에, 선명도와 식별력이 뛰어난 영상을 얻을 수 있다.

Description

고농도의 조영제를 포함하여 높은 조영 증강 효과를 나타내는 조영제 조성물{CONTRAST MEDIUM COMPOSITION COMPRISING HIGH CONCENTRATED CONTRAST AGENT HAVING CONTRAST ENHANCEMENT EFFECT}

본 발명은 영상법에 사용하기 위한 조영제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 고농도의 조영제를 포함하여 높은 조영 증강 효과를 나타내는 조영제 조성물에 관한 것이다.

CT(computed tomography, 전산화 단층촬영)란 인체의 목적부위를 여러 방향에서 조사하여 투과한 X-선을 검출기로 수집하고, 그 부위에 대한 X-선의 흡수 차이를 컴퓨터가 수학적 기법을 이용하여 재구성하는 촬영기법을 말한다. CT의 기본적인 원리는 X-선 튜브가 인체의 한 단면주위를 돌아가면서 X-선 빔을 조사하여 각각의 강도를 검출기가 수집하고 그 데이터에 의해 컴퓨터가 부위별 흡수강도를 계산하여 계산된 자료에 따라 영상을 재구성하여 모니터 상으로 보여주는 것이다.

CT는 종래의 X-선 사진상에 비하여 혈액, 뇌척수액, 백질, 회백질 및 종양 등을 구분하는데 우수한 분해능과 대조도를 가지며 미세한 부분의 흡수차를 표현할 수 있어 영상진단분야에 있어서 아주 중요한 영역을 차지하고 있다.

CT의 가장 큰 특징은 X-선을 사용하는 것인데 비슷한 밀도를 가진 구조는 X-선 검사만으로 구분하기 어렵다. 단파장의 X-선은 뼈처럼 밀도 있는 구조물을 영상화하는 데는 효과적이지만 부드러운 조직을 영상화하는 데는 선명도가 크게 감소하므로, X-선 검사만으로는 조직과 주변부위를 구분하는데 한계가 있다. 따라서, 검사하는 기관과 주위 조직 사이에 인위적으로 대비를 주기 위하여 조영제가 필요하다. 즉, 위장관 방사선 진단과는 달리, 요로조영술 및 혈관조영술 X-선 시술은 안전하고 수용성이며 방사선 비투과성인 조영제를 혈관내 투여할 것을 요한다.

현재 요오드를 기반한 조영제가 가장 광범위하게 사용되고 있으며, 구체적으로 트리요오도벤젠에 기초한 X-선 조영제 분야에 있어 이오파미돌, 이오헥솔 및 이오베르솔과 같은 비-이온성 트리요오도벤조산 유도체를 개발하여 현저히 발전하였다.

이오메프롤 {C₁₇H₂₂I₃N₃O₈ ; N,N'-비스(2,3-디하이드록시프로필)-5-[(하이드록시아세틸)메틸아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카복스아미드 ;CAS[RN] [78649-41-9]},

이오프로마이드 {C₁₈H₂₄I₃N₃O₈; N,N'-비스(2,3-디하이드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-5-[(메톡시아세틸)아미노]-N-메틸-1,3-벤젠디카복스아미드; CAS [RN][73334-07-3]},

이오베르솔 {C₁₈H₂₄I₃N₃O₉; N,N'-비스(2,3-디하이드록시프로필)-5-[(하이드록시아세틸)(2-하이드록시에틸)아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카복스아미드; CAS [RN][87771-40-2]},

이오헥솔 {C₁₉H₂₆I₃N₃O₉; 5-[아세틸(2,3-디하이드록시프로필)아미노]-N,N'-비스(2,3-디하이드록시프로필)-2,4,6- 트리요오도-1,3-벤젠디카복스아미드; CAS [RN][66108-95-0]},

이오펜톨 {C₂₀H₂₈I₃N₃O₉; 5-[아세틸(2-하이드록시-3-메톡시프로필)아미노]-N,N'-비스(2,3-디하이드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카복스아미드, CAS [RN][89797-00-2]},

이오파미돌 {C₁₇H₂₂I₃N₃O₈; 5-[(2-하이드록시-1-옥소프로필)아미노]-N,N'-비스(2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카복스아미드, CAS [RN][60166-93-0]},

이오비트리돌 {C₂₀H₂₈I₃N₃O₉; N,N'-비스(2,3-디하이드록시프로필)-5-[[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-1-옥소프로필]아미노]-2,4,6-트리요오도-N,N'-디메틸-1,3-벤젠디카복스아미드; CAS [RN][136949-58-1]}

이와 같이 조영제로서 요오드를 사용하는 이유는, 요오드의 밀도가 커서 X-선에 대한 흡수 정도가 크므로 우수한 조영 증강 효과를 나타내기 때문이다. 즉, 조영제에 함유되어 있는 요오드에 X-선이 닿게 되면, 요오드에 X-선이 흡수되어 CT 상에서 흰색으로 보여지게 되며, 따라서 진단하고자 하는 기관은 밝게 보인다.

조영제의 주입 속도 및 조영제의 요오드 농도는 검사 목적에 따라 여러 종류로 선택된다. 특히, 이오헥솔의 경우 종래 CT 조영 증강용으로 140 mgI/mL, 180 mgI/mL, 240 mgI/mL, 300 mgI/mL, 최대 350 mgI/mL 의 농도까지 사용할 수 있도록 임상학적으로 허가가 되어 있다.

그러나, 의료기술의 발달과 진단에 대한 의료시장의 폭발적인 수요와 기대 (조기진단 및 정밀진단)에 대해 종래 허가된 조영제의 조성물로서는 영상진단에 대한 보다 정밀하고 정확한 진단에 대한 요구를 충족시키기 어려워 보다 고품질 영상화를 달성하기 위해서는 조영 증강 효과를 나타내는 고농도의 조영제를 포함하는 새로운 조영제 조성물이 필요하게 되었다.

본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 고농도의 조영제 및/또는 낮은 하운스필드 값(Hounsfield value)을 가진 새로운 조영제 조성물 을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 상기와 같은 과제를 해결하기 위하여 이오펜톨 (Iopentol), 이오트롤란(Iotrolan), 이오헥솔(Iohexol), 이오베르솔 (Ioversol), 이옥실란 (Ioxilan), 이오딕사놀 (Iodixanol) 및 이오비트리돌 (Iobitridol)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 수성 조영제를 360 mgI/mL 내지 450 mgI/mL 의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 조영제 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 수성 조영제를 360 mgI/mL 내지 450 mgI/mL 의 농도로 함유하는 조영제 조성물이란, 조영제 조성물 1 ml 당 요오드 원자가 360 mg 내지 450 mg 함유되는 것을 말한다.

본 발명에 있어서, 상기 수성 조영제는 이오헥솔인 것을 특징으로 한다. 이오헥솔은 분자내 -OH 기를 6개 함유하여 높은 친수성을 나타내어 다른 비이온성 조영제에 비하여 화학독성 및 신경 독성이 전반적으로 낮은 것으로 알려져 있다. 이오프로마이드가 신경독성이 높아 척수 조영에 사용할 수 없고, 이오베르솔이 체강 조영 및 척수 조영의 적응증이 없는데 비해 이오헥솔은 적응 영역이 매우 넓으며, 이와 같은 이유로 이오헥솔은 조영제 중 전세계적으로 가장 많이 판매되고 있다.

본 발명에 있어서는, 조영제 조성물 중 상기 이오헥솔의 농도가 종래 사용되던 농도인 350 mgI/mL 보다 고농도인 360 mgI/mL 내지 450 mgI/mL 인 것, 바람직하게는 380 mgI/mL, 400 mgI/mL 또는 420 mgI/mL 인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 있어서, 상기 조영제 조성물의 상기 이오헥솔의 농도가 3360 mgI/mL 내지 450 mgI/mL 인 경우, 상기 조영제 조성물을 간 CT 영상 촬영을 위해 사용시 문맥기와 동맥기에서 모두 조영 증강 효과를 얻을 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 조영제 조성물은 수성 완충액, 주사용 멸균수, 킬레이트화제, 및 pH 조정제를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 있어서, 상기 수성 완충액은 트로메타민인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 있어서, 상기 수성 완충액은 트로메타민으로서 공지된 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올을 포함한다. 트로메타민은 독성학적으로 허용 가능하며 미합중국 약전 XXI, U. S.Pharmacopeial Convention, 록크빌, MD1985(U.S.P XXI)의 1102 에 기술되어 있다. 트로메타민(화학명은 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올)은 또한 머크인덱스(11판, Merck Co. Inc. 라웨이, 뉴저지(1989))에 기재된 바와 같이 트리메틸을 아미노메탄; 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 ; 트리스아민; 트리스 완충제; 트로메타몰; 트로메탄; THAM; TRIS; 탈라트롤; 트리스 아미노; 트리스- 스터릴; 트리즈마라는 이름들로 공지되어 있다. 상기 트로메타민 및 그것의 염은 pH 6-9 범위에서 완충제로서 작용하는 것으로 알려져 있다.

본 발명에 있어서, 상기 킬레이트화제는 에틸렌디아민, 에데트산칼슘디소듐 및 에데트산디소듐으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 킬레이트화제로서는 약제학적으로 허용 가능한 킬레이트화제라면 제한없이 이용할 수 있지만, 에틸렌디아민, 에데트산칼슘디소듐 또는 에데트산디소듐이 바람직하다. 이중, 에데트산디소듐이 더욱 바람직하다. 킬레이트화제의 농도는 바람직하게 0.01 내지 1 mg/mL, 특히 0.05 내지 0.5 mg/mL이다. 킬레이트화제의 양이 상기 범위 미만인 경우, 상기 이오헥솔 등을 포함하는 조영제의 안정화 작용은 충분하지 않다. 킬레이트화제의 양이 상기 범위를 초과하는 경우에는 킬레이트화제에 의한 안정화 작용은 그의 상한에 이르게 되고 추가로 그러한 양은 안전성과 관련하여 바람직하지 않다.

본 발명의 조영제 조성물의 pH 조정제는 이오헥솔 등을 포함하는 조영제의 안정성과 관련하여 염산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 인산 또는 그의 염, 아세트산 또는 그의 염 등과 같은 주사제용의 약제학적으로 허용 가능한 완충액을 사용가능하며, 이와 같은 pH 조정제에 의해 조성물의 pH는 바람직하게 7.0 내지 8.0 로 조정된다.

기타 필요한 약제학적으로 허용 가능한 등장화제, 보존제 등을 가하여 본 발명의 주사제를 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 수성 조영제를 360 mgI/mL 내지 450 mgI/mL 의 농도로 함유하는 조영제 조성물의 CEA 및 CEP 는, 상기 수성 조영제를 350 mgI/ml 의 농도로 함유하는 조영제 조성물의 CEA₃₅₀ 및 CEP₃₅₀ 와 다음 관계를 만족하는 것을 특징으로 한다.

CEA > CEA_350,CEP > CEP₃₅₀

상기 CEA 는 contrast enhancement value in arterial phase 로서, 간 CT 촬영에 있어서 동맥기에서 복강 동맥(Celiac artery)이 보이는 level에서의 복대동맥(abdominal aorta)의 하운스필드 값(Hounsfield Unit, HU)를 측정한 결과를 나타내며, 상기 CEP 는 contrast enhancement value in portal phase 로서, 간문맥(Main portal vein)이 보이는 level에서 portal vein의 하운스필드 값(Hounsfield Unit, HU)를 측정한 결과를 나타낸다.

즉, 본원 발명의 경우 상기 이오헥솔을 종래 임상학적으로 사용되는 350 mgI/ml 보다 고농도로 사용함으로써 간 CT 촬영에 있어서 동맥기와 문맥기에서 CEA 와 CEP 가 개선되는 효과를 나타낸다.

본 발명에 있어서, 상기 수성 조영제를 380 mgI/mL 의 농도로 함유하는 조영제 조성물의 CEA₃₈₀ 및 CEP₃₈₀ 는 상기 수성 조영제를 350 mgI/ml 의 농도로 함유하는 조영제 조성물의 CEA₃₅₀ 및 CEP₃₅₀ 와 다음 관계를 만족하는 것을 특징으로 한다.

1.7 ≥ CEA₃₈₀ /CEA₃₅₀≥ 1.1

1.7 ≥ CEP₃₈₀ / CEP₃₅₀≥ 1.1

본 발명에 있어서, 상기 수성 조영제를 400 mgI/mL 의 농도로 함유하는 조영제 조성물의 CEA₄₀₀, 및 CEP₄₀₀ 는 상기 수성 조영제를 350 mgI/ml 의 농도로 함유하는 조영제 조성물의 CEA₃₈₀ 및 CEP₃₈₀ 와 다음 관계를 만족하는 것을 특징으로 한다.

1.7 ≥ CEA₄₀₀ /CEA₄₀₀≥ 1.1

1.7 ≥ CEP₄₀₀ / CEP₃₅₀≥ 1.1

본 발명에 있어서, 상기 수성 조영제를 420 mgI/mL 의 농도로 함유하는 조영제 조성물의 CEA₄₂₀, 및 CEP₄₂₀ 는 상기 수성 조영제를 350 mgI/ml 의 농도로 함유하는 조영제 조성물의 CEA₃₈₀ 및 CEP₃₈₀ 와 다음 관계를 만족하는 것을 특징으로 한다.

1.7 ≥ CEA₄₂₀ /CEA₃₅₀≥ 1.1

1.7 ≥ CEP₄₂₀ / CEP₃₅₀≥ 1.05

본 발명에 있어서, 상기 조영제 조성물은 일반적으로 간 CT 영상 촬영을 위해 사용되는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 의한 조영제 조성물은 조영 작용을 하는 요오드의 양을 종래 사용되던 농도보다 고농도로 사용하여, CT 영상에서 조영 증강 효과가 뛰어나 선명도와 식별력이 뛰어난 영상을 얻을 수 있다. 특히, 간 CT 촬영에 있어서, 동맥기와 문맥기에서 모두 조영 증강 효과를 나타낸다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 380 mgI/ml 이오헥솔 주사용 제형을 토끼에게 투여한 후, 간 CT 영상을 촬영한 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 400 mgI/ml 이오헥솔 주사용 제형을 토끼에게 투여한 후, 간 CT 영상을 촬영한 결과를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 420 mgI/ml 이오헥솔 주사용 제형을 토끼에게 투여한 후, 간 CT 영상을 촬영한 결과를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 비교예에 의하여 제조된 350 mgI/ml 이오헥솔 주사용 제형을 토끼에게 투여한 후, 간 CT 영상을 촬영한 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예들에서 요오드 사용량에 따른 간 CT 영상에서의 조영 증강 효과인 CEA, CEP 값의 변화를 나타낸다.

이하에서는 본 발명을 아래의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명의 권리범위가 아래 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.

<실시예 1> 380 mgI/ml 농도의 이오헥솔 주사용 제형

조영제 조성물 내에서의 이오헥솔의 농도를 380 mgI/ml 로 하기 위해 실온(RT)에서 819.71g의 이오헥솔, 1.31g의 트로메타민, 0.11g의 에데테이트 칼슘 디소듐을 75ml의 주사용수 (WFI)에서 완전히 용해될 때까지 혼합시켰다. 1N 염산 용액을 사용하여 pH를 7.79 로 조절하고, WFI을 사용하여 제형의 최종 용량이 1 L 가 되도록 하였다. 이어서, 마이크로 필터를 통해 무균 여과하였다. 그렇게 수득한 용액을 100 mL 바이알에 충진 시켰다. 이후, 고무 마개 및 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하고 주사제를 수득하였다.

<실시예 2> 400 mgI/ml 농도의 이오헥솔 주사용 제형

이오헥솔의 농도를 400 mgI/ml 로 하기 위해 이오헥솔의 양을 862.80g, 1.38g의 트로메타민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시 예 1 과 유사한 방법에 의하여 주사제를 수득하였다.

<실시예 3> 420 mgI/ml 농도의 이오헥솔 주사용 제형

이오헥솔의 농도를 420 mgI/ml 로 하기 위해 이오헥솔의 양을 905.88g, 1.45g의 트로메타민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1 과 유사한 방법에 의하여 주사제를 수득하였다.

<실시예 4> 450 mgI/ml 농도의 이오헥솔 주사용 제형

이오헥솔의 농도를 450 mgI/ml 로 하기 위해 이오헥솔의 양을 970.5g, 1.55g의 트로메타민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1 과 유사한 방법에 의하여 주사제를 수득하였다.

<비교 예 1> 350mgI/ml 농도의 이오헥솔 주사용 제형:

이오헥솔에 대하여 기존 허가된 용량인 350 mgI/ml 로 제조하기 위해 이오헥솔의 양을 755.0g, 1.21g의 트로메타민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시 예 1 과 유사한 방법에 의하여 주사제를 수득하였다.

<시험예 1> 점도, 삼투압 및 pH 측정

상기 실시 예 1 내지 3 및 비교예 1의 주사제 조성물에 대해서 점도, 삼투압 및 pH 를 조절하기 전 후로 pH 를 측정하였으며, 그 결과는 다음 표 1과 같다.

구분	요오드의 농도	점도	삼투압	pH
실시예 1	380 mgI/ml	19	905	7.79
실시예 2	360 mgI/ml	10	810	7.75
실시예 3	400 mgI/ml	37.5	1034	7.80
실시예 4	420 mgI/ml	45.0	1096	7.79
실시예 5	450 mgI/ml	71	1204	7.85
비교예 1	350 mgI/ml	19	748	7.55

점도와 삼투압의 경우 요오드의 농도가 증가할수록 점점 증가하는 것을 알 수 있다. pH 의 경우 7.5 내지 8.0 의 범위로 조정하였다.

<시험예 2> 실시예 1의 380mgI/ml 이오헥솔 주사용 제형을 사용한 간 조직에 서의 CT 영상 측정 및 HU(Hounsfield Unit) 측정

상기 실시 예 1에서 제조된 380mgI/ml 이오헥솔 주사용 제형을 7마리의 토끼에게 투여하고, 간 CT 영상을 촬영하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.

CT 촬영 방법 : 대상 동물의 마취 시행 후 Definition (64 MDCT, Siemens, Germany)를 사용하여, 토끼의 auricular vein 에 22 G IV catheter 를 설치하고, connector 를 이용하여 power injector 와 연결한 후, 상기 실시예 1에서 제조된 조영제 (6.4 - 6.5 mL)를 1.4 ml/sec 의 속도로 주입하고, 시간차를 두고 CT 영상을 획득하였다. CT 스캔 파라미터는 다음과 같이 설정하였다. (100 mAs; 80 kVp table speed).

도 1의 영상에서 좌측은 동맥기(arterial phase)에서의 영상으로서, 복강 동맥(Celiac artery)이 보이는 level에서의 복대동맥(abdominal aorta)의 하운스필드 값(Hounsfield Unit, HU)를 측정한 결과를 나타내며, 이때의 하운스필드 값(Hounsfield Unit, HU)을 동맥기에서의 하운스필드 값(Hounsfield Unit, HU), 즉 CEA₃₈₀(contrast enhancement value in arterial phase)로 하였다.

도 1의 영상에서 우측은 정맥기(portal phase)에서의 영상으로서, 간문맥(Main portal vein)이 보이는 level에서 portal vein의 하운스필드 값(Hounsfield Unit, HU)를 측정한 결과를 나타내며, 이때의 contrast enhancement value를 정맥기에서의 하운스필드 값(Hounsfield Unit, HU), 즉 CEP₃₈₀ (contrast enhancement value in portal phase)로 하여, 상기 CEA₃₈₀ 와 같이 결과를 다음 표 2 에 나타내었다.

ID	CEA₃₈₀	CEP₃₈₀
708	2157	531
709	1835	402
701	1358	538
702	1975	720
703	2323	633
704	2542	802
503	2115	691
average	2043.6	616.7
standard deviation	379.2	135.7

<시험예 3> 실시 예 5의 400 mgI/ml 이오헥솔 주사용 제형을 사용한 간 조직에서의 영상 측정 및 HU(houndsfield unit) 측정

실시예 5에서 제조된 400 mgI/ml 이오헥솔 주사용 제형을 사용해서, 토끼 3 마리에 대해서 상기 시험예 2에서와 동일한 방법으로 영상을 촬영하고 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2의 영상에 대한 CEA₄₀₀와 CEP₄₀₀ 를 측정한 결과는 아래 표 3과 같다.

ID	CEA₄₀₀	CEP₄₀₀
1005	2526	667
1006	2412	641
1007	1850	504
Average	2262.7	604.0
standard deviation	361.9	87.6

<시험예 4> 실시 예 4의 420 mgI/ml 이오헥솔 주사용 제형을 사용한 간 조직에서의 영상 측정 및 HV 측정

실시예 4에서 제조된 420 mgI/ml 이오헥솔 주사용 제형을 사용해서, 상기 시험예 2에서와 동일한 방법으로 영상을 촬영하고 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3의 영상에 대한 CEA₄₂₀와 CEP₄₂₀ 를 측정한 결과는 아래 표 4와 같다.

ID	CEA₄₂₀	CEP₄₂₀
1009	2574	552

<시험 예 5> 비교예의 350 mgI/ml 이오헥솔 주사용 제형을 사용한 간 조직에서의 영상 측정 및 HV 측정

비교예에서 제조된 350 mgI/ml 이오헥솔 주사용 제형을 사용해서, 상기 시험예 2에서와 동일한 방법으로 영상을 촬영하고 그 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4의 영상에 대한 CEA₃₅₀와 CEP₃₅₀ 를 측정한 결과는 아래 표 5와 같다.

ID	CEA₃₅₀	CEP₃₅₀
608	1971	493
610	1557	461
702	1872	553
703	1701	497
704	1521	623
705	1278	421
707	1959	473
Average	1694.1	503
Standard deviation	258.3	66.4

상기 시험예 2 내지 5에서 측정된 실시 예와 비교 예의 CEA 와 CEP 를 각각의 요오드 농도에 따라 도 5에 나타내었다.

도 5에서 요오드의 농도가 360 내지 450 mgI/ml 범위에서 CEA 값은 증가하여 동맥기(Arterial phase) 에서 조영 증강 효과를 나타내며, CEP 값은 증가하다가 감소하여 문맥기(Portal phase)에서는 조영 증강 효과가 증가하다가 감소하는 것을 알 수 있다.

또한, 요오드의 농도가 460 mgI/ml 이상일 경우 CEA 값이 감소하고, CEP 값은 비교 예의 요오드 농도 350 mgI/mL 보다도 감소하는 것을 알 수 있다.

따라서, 본원 발명에 따른 조영제 조성물에 있어서, 요오드의 농도는 간의 CT 촬영시 동맥기에서 조영 증강 효과가 나타나는 350 내지 450 mgI/ml 범위가 가능하며, 동맥기와 문맥기에서 모두 조영 증강 효과가 나타나는 380 내지 420 mgI/ml 이 더욱 바람직하다는 것을 알 수 있다.

또한, 요오드의 농도를 380, 400, 420 mgI/ml 로 하여 간의 CT 촬영을 할 때 동맥기, 문맥기에서 하운스필드 값(Hounsfield Unit, HU) 과 요오드 농도 350 mgI/ml 로 하여 간의 CT 촬영을 할 때 동맥기, 문맥기에서 하운스필드 값(Hounsfield Unit, HU)을 비교하여 아래 표 7 에 나타내었다.

	CEA_/CEA₃₅₀	CEP_/ CEP₃₅₀
380 mgI/ml	CEA_{380 /}CEA₃₅₀= 1.206	CEP_{380 /}CEP₃₅₀= 1.226
400 mgI/ml	CEA_{400 /}CEA₄₀₀= 1.335	CEP_{400 /}CEP₄₀₀= 1.201
420 mgI/ml	CEA_{420 /}CEA₄₀₀= 1.519	CEP_{420 /}CEP₄₂₀= 1.097

상기 표 7에서 보는 바와 같이 요오드의 농도가 높아질수록 종래 사용되던 350 mgI/ml 일 때보다 동맥기에서의 하운스필드 값(Hounsfield Unit, HU)의 비가 증가하며, 정맥기에서의 하운스필드 값(Hounsfield Unit, HU)의 비는 감소하며, 요오드 농도 가 380 내지 420 mgI/ml 일 때는 동맥기와 문맥기에서 모두 종래 사용되던 요오드 농도 350 mgI/ml 에서의 하운스필드 값(Hounsfield Unit, HU) 보다 증가하였다.

Claims

이오펜톨 (Iopentol), 이오트롤란 (Iotrolan), 이오헥솔 (Iohexol), 이오베르솔 (Ioversol), 이옥실란 (Ioxilan), 이오딕사놀 (Iodixanol) 및 이오비트리돌 (Iobitridol)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 수성 조영제를 380 mgI/mL 내지 420 mgI/mL 의 농도로 함유하는 조영제 조성물로서,
상기 수성 조영제의 CEA(contrast enhancement value in arterial phase) 및 CEP(contrast enhancement value in portal phase) 는 수성 조영제를 350 mgI/ml 의 농도로 함유하는 조영제 조성물의 CEA₃₅₀ 및 CEP₃₅₀ 와 다음 관계를 만족하는 것을 특징으로 하는 것인, 조영제 조성물.
CEA > CEA₃₅₀, CEP > CEP₃₅₀
제1항에 있어서,
상기 수성 조영제가 이오헥솔인 것을 특징으로 하는 조영제 조성물.
제2항에 있어서,
상기 수성 조영제를 380 mgI/mL 의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 조영제 조성물.
제2항에 있어서,
상기 수성 조영제를 400 mgI/mL 의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 조영제 조성물.
제2항에 있어서,
상기 수성 조영제를 420 mgI/mL 의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 조영제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조영제 조성물은 수성 완충액, 주사용 멸균수, 킬레이트화제, 및 pH 조정제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조영제 조성물.
제6항에 있어서,
상기 수성 완충액은 트로메타민인 것을 특징으로 하는 조영제 조성물.
제6항에 있어서,
상기 킬레이트화제는 에틸렌디아민, 에데트산칼슘디소듐 및 에데트산디소듐으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 조영제 조성물.
제1항에 있어서,
pH 가 7 내지 8인 조영제 조성물.
제3항에 있어서,
상기 수성 조영제를 380 mgI/mL 의 농도로 함유하는 조영제 조성물의 CEA₃₈₀ 및 CEP₃₈₀ 는 상기 수성 조영제를 350 mgI/ml 의 농도로 함유하는 조영제 조성물의 CEA₃₅₀ 및 CEP₃₅₀ 와 다음 관계를 만족하는 것을 특징으로 하는 조영제 조성물.
1.7 ≥ CEA₃₈₀ /CEA₃₅₀≥ 1.1
1.7 ≥ CEP₃₈₀ / CEP₃₅₀≥ 1.1
제4항에 있어서,
상기 수성 조영제를 400 mgI/mL 의 농도로 함유하는 경우 조영제 조성물의 CEA₄₀₀, 및 CEP₄₀₀ 는 상기 수성 조영제를 350 mgI/ml 의 농도로 함유하는 조영제 조성물의 CEA₃₈₀ 및 CEP₃₈₀ 와 다음 관계를 만족하는 것을 특징으로 하는 조영제 조성물.
1.7 ≥ CEA₄₀₀ /CEA₃₅₀≥ 1.1
1.7 ≥ CEP₄₀₀/ CEP₃₅₀≥ 1.1
제5항에 있어서,
상기 수성 조영제를 420 mgI/mL 의 농도로 함유하는 조영제 조성물의 CEA₄₂₀ 및 CEP₄₂₀ 는 상기 수성 조영제를 350 mgI/ml 의 농도로 함유하는 조영제 조성물의 CEA₃₈₀ 및 CEP₃₈₀ 와 다음 관계를 만족하는 것을 특징으로 하는 조영제 조성물.
1.7 ≥ CEA₄₂₀ /CEA₃₅₀≥ 1.1
1.7 ≥ CEP₄₂₀ / CEP₃₅₀≥ 1.05
제1항에 있어서,
상기 조영제 조성물은 간 CT 영상 촬영을 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 조영제 조성물.