KR101585751B1

KR101585751B1 - 저농도의 조영제 및/또는 저방사선량의 x-선 영상화

Info

Publication number: KR101585751B1
Application number: KR1020137000800A
Authority: KR
Inventors: 클레멘스 카이저; 벤 뉴튼
Original assignee: 지이 헬스케어 에이에스
Priority date: 2010-07-12
Filing date: 2011-07-12
Publication date: 2016-01-14
Also published as: JP2016193921A; CA2801828A1; TN2012000621A1; NZ605674A; AU2011278377B2; RU2012155122A; US20130116554A1; WO2012007456A1; JP2013531685A; CL2013000100A1; CN105194692A; EP2593143A1; BR112012033776A2; KR20130116237A; IL223469A; AU2011278377A1; MX2013000476A; CN102985114A; SG186905A1; RU2566281C2

Abstract

본 발명은 X-선 검사 및 X-선 검사 동안 환자 안전의 개선에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 초-저농도의 요오드를 갖는 X-선 진단 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신체에 X-선 진단 조성물을 투여하고 감소된 방사선량으로 조사하는 X-선 검사 방법에 관한 것이다.

Description

저농도의 조영제 및/또는 저방사선량의 X-선 영상화{X-RAY IMAGING AT LOW CONTRAST AGENT CONCENTRATIONS AND/OR LOW DOSE RADIATION}

본 발명은 X-선 검사 및 X-선 검사 동안 환자 안전의 개선에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 초-저농도의 요오드를 갖는 X-선 진단 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신체에 X-선 진단 조성물을 투여하고 감소된 방사선량으로 조사하는 X-선 검사 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 초-저농도의 요오드를 갖는 X-선 진단 조성물, 및 조성물을 투여한 신체를 감소된 X-선 방사선량으로 조사하는, 상기 X-선 진단 조성물을 사용하는 X-선 검사 방법이다.

모든 진단 영상은 신체 내 다양한 구조로부터 달성되는 상이한 신호 수준을 기초로 하여 이들 구조를 나타낼 수 있다. 따라서, 예를 들어 영상으로 가시화하려는 일정한 신체 구조에 대한 X-선 영상에서, 상기 구조에 의한 X-선 감쇠는 주위 조직의 것과 차이가 있어야 한다. 신체 구조와 그의 주위조직 간의 신호 차이는 종종 대조도(contrast)라고 일컬어지며, 신체 구조 또는 관심 영역과 그의 주위조직 간의 대조도 또는 선명도가 크면 클수록 영상의 명확도 또는 품질은 더욱 높아지고 진단을 수행하는 내과의에게 그 가치가 보다 커지기 때문에, 진단 영상에서 대조도를 증강시키는 수단에 많은 노력을 기울여 왔다. 더욱이, 대조도가 증대될수록, 영상화 절차에서 가시화될 수 있는 신체 구조의 규모는 작아지는데, 즉 증가된 대조도는 증가된 식별 가능한 공간 해상도 및 명확도를 유도할 수 있다.

X-선 영상의 경우, 컴퓨터 단층촬영(CT)은 평면 X-선이 제공하지 않는 3차원 공간 해상도 및 대조도 해상도를 제공한다. 방사선량은 방사선 절차에 따라 상당히 다양하다. 일부 절차의 평균 유효선량은 0.01 mSv 미만(표 1)인 반면, 관상동맥 조영술과 같은 CT 절차에서는 더 높은 방사선량이 표준이 되는데, 이 경우에는 16 mSv 또는 이를 초과하는 선량이 흔하다(문헌 [Mettler et al, Radiology, vol 248: 254-263(2008)](표 2) 참조).

진단 화질은 영상화 절차에서의 고유한 노이즈 수준에 따라 크게 좌우되며, 따라서 대조도 수준 대 노이즈 수준 비 또는 대조도와 노이즈 간의 선명도 비는 진단 영상에 대한 효과적인 진단 품질 인자를 나타낸다고 할 수 있다. 장기간에 걸쳐 상기와 같은 진단 품질 인자의 개선이 이루어져 왔고, 특히 과도한 방사선으로부터 환자 안전을 지키도록 하는 한편, 진단 품질 인자의 개선은 여전히 중요한 목표로 남아있다. X-선 영상과 같은 기술에서, 진단 품질 인자를 개선하기 위한 하나의 접근법으로는 조영 매질로서 제제화된 조영 증강 물질을 영상화될 신체 영역으로 도입하는 것이었다.

이에 따라, X-선에서의 초기 조영제의 예로는, 조영제가 분포된 신체 구역에서의 X-선 감쇠를 증강시키는 불용성 무기 바륨 염이었다. 최근 50년 동안의 X-선 조영제 분야에서는 가용성 요오드 함유 화합물이 지배적이었다. 요오드화 조영제를 함유하는 시판되는 조영 매질은 통상적으로 이온성 단량체, 예컨대 디아트리조에이트(예를 들어, 상표명 가스트로그라펜(Gastrografen)™ 하에 판매되는 것), 이온성 이량체, 예컨대 이옥사글레이트(예를 들어, 상표명 헥사브릭스(Hexabrix)™ 하에 판매되는 것), 비-이온성 단량체, 예컨대 이오헥솔(예를 들어, 상표명 옴니파크(Omnipaque)™ 하에 판매되는 것), 이오파미돌(예를 들어, 상표명 이소뷰(Isovue)™ 하에 판매되는 것), 이오메프롤(예를 들어, 상표명 이오메론(Iomeron)™ 하에 판매되는 것) 및 비-이온성 이량체 이오딕사놀(상표명 비시파크(Visipaque)™ 하에 판매되는 것)로 분류된다.

가장 널리 사용되는 시판용 비-이온성 X-선 조영제, 예컨대 상기 언급된 것들은 임상용으로서 안전한 것으로 여겨진다. 요오드화 조영제를 함유하는 조영 매질은 미국에서 연간 2천만 회를 초과하는 X-선 검사에서 사용되며, 부작용의 수는 허용되는 수준인 것으로 여겨진다. 그러나, 고품질의 영상을 제공하는 X-선 및 CT 영상에 대한 개선된 방법은 여전히 필요하다. 이러한 필요성은 선재성 질환 및 병태 또는 신장 기능의 미성숙/저하를 가진 환자/대상체에게서 보다 분명하다. 왜냐하면, 특정 질환 및 신장 기능 저하는 주사된 요오드화 조영 매질로 인한 부작용의 기회를 증가시키기 때문이다. 이와 관계된 선재성 질환에는 폐질환, 신장 질환, 심장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환 및 다른 동반이환, 예를 들어 대사 장애(당뇨병, 고지혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 고혈압), 심혈관 질환, 말초 혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 뇌졸중 및 울혈성 심부전이 포함된다. 더욱이, 다수의 부작용이 노인에게서 보고되는 한편, 어린이 및 영유아에게서 발견될 수 있는 미성숙한 신장 기능도 조영 매질의 장기간 순환과 더 많은 수 및 강도의 부작용을 초래할 수 있기 때문에 대상체의 연령은 중요하다.

부작용의 위험은 조영 매질의 작용에만 제한되는 것은 아니다. CT와 관련된 방사선은 진단 영상화에서의 총 이온화 방사선의 약 70 내지 75％를 차지한다. 이러한 방사선의 수준은 결정론적 영향(예를 들어, 세포사)을 초래하는 수준보다는 훨씬 미만이지만, 확률적 영향의 위험(예를 들어, 암, 백내장 및 유전적 효과)과 관련될 수 있는 염려가 있다. 만년에 방사선 노출-관련 암의 발병에 대해 큰 위험에 놓이게 되는 사람은 어린이 및 20대 여성이다.

모든 소아과 CT 검사 중 약 33％는 10살 이하의 어린이에게서 수행되고, 17％는 5살 이하의 어린이에게서 수행된다.

어린이의 기관 및 조직은 성인의 기관 및 조직보다 방사선 효과에 더 민감하고, 암이 잠재적으로 형성될 수 있는 잔류 예상 수명이 더 길기 때문에, 어린 시절의 방사선 노출은 위험을 동반한다. 또한, 현재 CT의 보급으로 인해, 현재 성인보다 어린이가 더 높은 의료 관련 방사선의 누적 평생 방사선량을 받게 될 가능성이 더 높다.

상기 조영 매질은, 통상적으로 직접적인 치료 효과를 획득하는 것보다는 진단 목적으로 사용되기 때문에, 세포 또는 신체의 다양한 생물학적 메커니즘에 가능한 한 적은 영향을 줌으로써 보다 낮은 독성 및 보다 낮은 부정적인 임상 효과를 유발하는 조영 매질을 제공하는 것이 일반적으로 바람직하다. 요오드화 조영 매질의 독성 및 부정적인 생물학적 효과는 제제화 매질의 성분, 예를 들어 용매 또는 담체 뿐만 아니라 조영제 그 자체 및 그의 성분, 예컨대 이온성 조영제의 경우 이온, 및 또한 그의 대사물질로부터 기인한다.

조영 매질의 독성에 대한 주요 기여 인자는 요오드화 조영제 구조의 화학독성 및 그의 생리화학적 특성, 특히 조영 매질의 오스몰농도 및 조영 매질 제제의 이온 조성 또는 그의 결여로 확인된다. 요오드화 조영제의 바람직한 특징은 화합물 그 자체의 낮은 독성(화학독성), 조영 매질의 저오스몰농도, 높은 친수성(용해도) 및 높은 요오드 함량(흔히 투여용으로 제제화된 조영 매질의 ml당 요오드 mg으로 측정됨)으로 간주되고 있다. 요오드화 조영제는, 또한 제제화 매질, 일반적으로 수성 매질에 완전히 가용성이어야 하고, 저장 및 투여 동안 용액으로 유지되어야 한다.

시판용 제품, 특히 비-이온성 화합물의 오스몰농도는 이량체 및 비-이온성 단량체를 함유하는 대부분의 매질에 대해서는 허용되는 수준이지만, 개선에 대한 여지는 아직도 남아있다. 예를 들어, 관상동맥 조영술에서, 순환계로의 볼루스 용량의 조영 매질의 주사는 심각한 부작용을 야기할 수 있다. 상기 절차에서, 주사 후 즉시, 조영 매질은 혈액보다 단기간 내에 계를 순환하고, 조영 매질과 그것이 대체하는 혈액의 화학적 특성 및 생리화학적 특성의 차이는 바람직하지 않은 부정적인 효과, 예컨대 부정맥, QT 연장, 심장 수축력의 감소, 혈구의 산소 운반 능력의 감소, 및 CM이 높은 수준으로 존재하는 기관의 조직 허혈을 초래할 수 있다. 이러한 효과는 특히 화학독성 및 삼투독성 효과가 주사된 조영 매질의 고장성과 관련되는 이온성 조영제에서 발견된다. 체액과 등장성이거나 약간 저장성인 조영 매질이 특히 바람직하다. 저-삼투성 조영 매질은 낮은 신장 독성을 나타내므로, 이것이 특히 바람직하다.

급성 신부전 환자에서, 조영 매질에 의해 유도되는 신장병은 요오드화 조영 매질의 사용에 의한 임상적으로 가장 중요한 합병증 중 하나로 남아있다. 문헌 [Aspelin, P et al, The New England Journal of Medicine, Vol.348:491-499(2003)]은 저-삼투성 비-이온성 조영 매질보다는 이오딕사놀, 즉 혈장 전해질의 첨가로 인해 동일한 오스몰농도로 만들어진 저삼투성 제제를 사용하는 경우, 고위험 환자에게서 조영 매질에 의해 유도되는 신장병이 덜 발병할 수 있다는 결론을 내렸다. 이러한 발견은 추후에, 요오드 조영 매질의 오스몰농도가 조영제 유발 신독성(CIN) 및 급성 심부전을 초래하는 조영 매질의 핵심 요소임을 입증함으로써, 다른 이들에 의해 강화되었다.

고위험 환자로 간주되는 환자 집단의 비율이 증가하고 있다. 전체 환자 집단에 대한 생체내 X-선 진단제의 지속적인 개선 요구를 만족시키기 위해서, 환자 안전이 최적화되는 X-선 영상화를 위한 X-선 조영제 및 방법을 개발해야 할 지속적인 원인이 존재한다.

조영 매질의 주사 용량을 낮게 유지하기 위해서, 높은 농도의 요오드/ml로 조영 매질을 제제화하면서도, 매질의 오스몰농도는 여전히 낮은 수준으로, 바람직하게는 등장성 미만 또는 그에 가깝게 유지하는 것이 바람직하다. 이러한 사고는 더 높은 농도의 요오드가 더 높은 대조도 증강을 제공할 것이라고 여겨지는 일반적인 규칙과 일맥상통한다. 비-이온성 단량체 조영제 및 특히 비-이온성 비스(트리요오도페닐) 이량체, 예컨대 이오딕사놀(EP 108638)의 개발은 감소된 삼투독성을 갖는 조영 매질을 제공하였다. 이것은 유효한 요오드 농도를 이용한 대조가 저장성 용액(hypotonic solution)으로 달성되도록 하였고, 조영 매질, 예를 들어 비시파크(Visipaque)™를 목적한 오스몰농도로 여전히 유지시키면서 혈장 이온을 포함시킴으로써 이온 불균형의 보정을 허용하기도 하였다. 그러나, 부작용의 위험을 감소시키기 위해, 특히 부작용을 받기 쉬운 대상체에게서 환자 안전을 개선시키고, 비용을 감소시키기 위해, 현재 X-선 검사가 수행되는 환자에게 투여되는 X-선 조영 매질의 양을 감소시키고자 하는 요구가 존재한다.

문헌 [Yoshiharu Nakayama et al Radiology, 237: 945-951, 2005]은 저관전압의 복부 CT 방법에 관한 것이고, 관전압을 감소시킴으로써 화질을 감소시키지 않으면서 조영 물질의 양을 약 20％만큼 감소시킬 수 있다는 것을 결론을 내렸다. 또한, 저관전압의 경우, 방사선량이 57％ 감소될 수 있다는 것이 보고되었다.

문헌 [Yoshiharu Nakayama et al AJR: 187, November 2006]은 저관전압으로 수행되고, 조영 물질의 총 투여량이 감소된 대동맥 CT 혈관조영술 방법에 관한 것이다. 제1 환자 그룹에서는 이오파미론 300 mgI/ml 100 ml를 투여한 반면, 제2 그룹에서는 동일한 조영 매질 40 ml를 투여하였다. 제2 그룹의 경우, 30％ 감소된 방사선량이 적용되었다. 상기 문헌은 저-대조도 및 저-전압의 스캔이 대동맥 질환을 겪는 몸무게가 가벼운 환자(몸무게가 70 kg 미만)에게 적합하다는 결론을 내렸다. 또한, 이 방법은 신기능장애를 겪는 몸무게가 무거운 환자(70 kg 초과)에 대한 후속적인 연구에서 특히 가치가 있다.

문헌 [Kristina T. Flicek et al AJR, 195: 126-131, July 2010]은 어댑티브 통계적 반복 재구성법(ASIR)을 이용하여 CT 대장조영술(CTC)에 대한 방사선량의 감소에 관한 것이고, ASIR이 이용될 때 화질에 유의하게 영향을 주지 않으면서 CTC 동안의 방사선량이 50％만큼 감소될 수 있다는 것을 나타낸다.

그러나, X-선 검사, 및 특히 CT 검사를 받는 환자 안전을 개선하고, 치료 비용을 감소시키고, 앞서 비-대조도-증강 영상화로 지칭된 대조도-증강 X-선/CT를 환자에게 이용가능하게 하고자 하는 요구가 여전히 존재한다.

본 발명은 감소된 조영 매질의 농도와 감소된 X-선 방사선량의 조합을 적용하여 환자 안전을 개선하는 X-선 영상화를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 이것은 X-선/CT 스캔 절차 동안 환자 안전, 예를 들어 성인, 어린이 및 영유아 환자의 안전을 최적화하기 위한 방법이다. 영상의 최적화에 고려되는 5가지의 주요 변수로는 방사선량, 조영 매질의 농도, 조영 매질의 투여량, 조영 매질의 주사 속도(속도), 화질이 있고, 지금까지 환자 안전의 최적화 및 환자 위험성의 최소화에 대해 고려되는 3가지 변수가 있다. 이들에는 방사선량, 조영 매질 투여량 및 화질이 있다. 본 출원인은 시험해본 결과, 놀랍게도 수득된 X-선 영상의 대조도 대 노이즈 및/또는 품질을 손상시키지 않으면서 예상치 못할 정도로 낮은 수준으로 조영제 농도가 감소될 수 있다는 것을 밝혀냈다.

본 발명의 조성물 및 방법에 의해 달성되는 다수의 목적이 존재한다. 물품 및 원재료 비용의 절감을 달성하기 위해서, 높은 농도의 조영 매질의 사용을 줄여 비용을 감소시킴으로써 상당한 비용 절감이 이루어질 수 있다. 또한, 방사선의 감소와 관련된 간접적인 비용 절감으로 인해 총 처리 비용이 감소될 수 있다. 가장 중요하게는, 감소된 요오드 농도 및 조영 매질의 총 투여량과 감소된 방사선 노출의 조합을 통해 환자 안전에 이익이 될 수 있다. X-선/CT 절차에서의 감소된 방사선량은 소아과(어린이 및 영유아) X-선/CT에서, 및 의사의 처방에 따라 질환의 상태, 발병 또는 실질적인 감소를 진단하기 위해 단일 또는 반복적인 대조도 증강 X-선 및 CT 스캔이 필요한 선재성 질환을 가진 고위험에 있는 환자에게서 특히 이점이 있다. 더 낮은 요오드 농도의 노출은 선재성 질환, 예를 들어 심장 및 신장 기능 저하를 가진 환자에게서 특히 이롭다. 따라서, 보존된 또는 더 높은 화질의 영상이 달성되고, 부작용은 최소화되어야 한다. 충분한 화질이 더 많은 환자에게서 일반적으로 조영 증강 스캔에 대해 앞서 언급되지 않은 환자, 예를 들어 치료상의 모니터링 또는 질환 관리를 보조하기 위해 반복적인 스캔을 필요로 하는 환자, 또는 예를 들어 방사선 노출 또는 환자의 위험 인자로 인한 위험 인자를 갖는 환자에게서 저방사선량으로 수득될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법을 이용함으로써, 화질, 각 환자마다의 방사선 농도 및 각 환자마다의 요오드 농도에 대한 최적화된 균형이 요오드 농도의 감소 및/또는 방사선량의 감소에 의해 달성될 수 있다.

따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 초-저농도의 요오드를 갖는, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 요오드화 X-선 조영제를 포함하는 X-선 진단 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물은 2종 이상의 요오드화 X-선 조영제의 혼합물을 포함한다.

"조영제"란, 입사 X-선 방사선을 유의하게 감쇠시켜 관심 볼륨을 통해 투과되는 방사선을 감소시킬 수 있는 물질을 포함하는 제제이다. CT 영상 재구성 및 일반적인 후-처리를 수행한 후, 증가된 X-선 감쇠는 관심 볼륨 또는 영역에서의 밀도 증가로 해석되며, 영상에서 배경 조직에 비해 조영제를 포함하는 볼륨에서 대조도 증강 또는 개선된 선명도를 야기한다.

용어 "조성물", "X-선 진단 조성물" 및 "조영 매질"은 본 출원에서 상호교환적으로 사용될 것이며, 동일한 의미를 갖는다.

용어 "초-저농도"(ULC)의 요오드란, 10 내지 170 mgI/ml, 또는 보다 바람직하게는 10 내지 150 mgI/ml, 보다 바람직하게는 10 내지 100 mgI/ml, 및 가장 바람직하게는 10 내지 75 mgI/ml인 농도로 정의된다. 특히 바람직한 실시양태에서는, 요오드 농도가 100 mgI/ml 미만이다. X-선 조성물의 농도는, 신체에 투여되는 경우, 조성물이 혈액을 대체하기 때문에 중요한 것으로 밝혀졌다. X-선 관의 방사선량을 감소시킴으로써, 즉 관전압(킬로볼트 피크(kilo volt peak) 또는 kVp, 즉 캐소드(cathode)와 애노드(anode) 간의 전위 차)을 감소시키고, 초-저농도의 요오드를 투여함으로써, 화질, 즉 대조도 효과가 사실상 유지되거나 개선된다. 왜냐하면, 방사선량이, 요오드의 k-에지에 실질적으로 상응하는 평균 에너지 스펙트럼을 갖기 때문에 저관전압에서 요오드화 증강에 대한 감쇠값이 증가하고, 그 결과 더 높은 증강이 일어나기 때문이다. 스펙트럼의 평균 에너지가 요오드의 k-에지(33.2 keV(킬로 전자 볼트))에 근접하게 되면, 낮은 X-선 에너지에서 요오드의 증가된 감쇠 계수가 더 높은 CT 영상 HU 값을 유도하기 때문에 CT 영상에서의 더 낮은 kVp에서 요오드 HU 값(하운스필드 유닛(Hounsfield Units))이 증가하게 되고, 즉 화질이 개선된다.

명확히 하기 위해, 감소되는 것은 요오드화 조영 매질의 투여량(용량)만이 아니라 입사하는 X-선 방사선을 감쇠시키는 물질, 바람직하게는 요오드의 실제 농도이다. 결과적으로, 주사된 요오드화 조영제의 용량은 동일하게 유지되고, 요오드 기재 조영제의 농도가 감소하는 경우, 신체로 주사된 요오드화 조영제의 총량은 감소할 것이다. 초-저농도의 요오드를 포함하는 본 발명의 조성물을 사용하거나 제2 측면의 방법을 이용하는 것은 총 진단 조성물의 표준 투여량을 감소시키거나, 진단 조성물의 투여 속도를 감소시킨다는 이점이 있다. 조영 매질이 혈액을 몰아내기 때문에, 즉 혈액을 대신하거나 대체하여 조영제 단독으로 "영상화" 되기 때문에, 영상화 능력에는 투여량보다 요오드 농도가 더 중요하다고 알려져 있다. 조영 매질 농도의 감소로 인해 총 조영 매질 투여량이 감소하기 때문에, 조영제의 투여량은 환자 안전에 있어서 중요하다.

한 실시양태에서, 청구된 조성물의 조영제는 요오드화 X-선 화합물이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 저오스몰농도의 조영 매질(LOCM)이다. 바람직하게는, 조영제는 비-이온성 요오드화 단량체 화합물 또는 비-이온성 요오드화 이량체 화합물인데, 즉 단일 트리요오드화 페닐 기를 포함하는 화합물 또는 2개의 결합된 트리요오드화 페닐 기를 포함하는 화합물이다. 그러나, 삼량체, 사량체 및 오량체 화합물이 또한 포함된다. 왜냐하면, 다량체의 수가 증가할수록, 오스몰농도는 감소하기 때문이다. 이러한 점은 보다 많은 혈청 전해질이 용액에 첨가되어 용액을 등장성으로 만들 수 있다는 것을 의미하기 때문에 중요하다. 따라서, 주사되는 것은 주로 혈장 전해질이다. 또한, 다량체의 수가 증가함에 따라 점도가 증가한다는 것이 공지되어 있기 때문에, 이 ULC 접근법은 이제 다량체 제제의 사용이 허용가능하게 되었다는 것을 의미할 수 있는데, 왜냐하면 영상화를 위해 요구되는 이러한 저농도가 총 점도를 감소시켜 실질적으로 상기 화합물을 사용가능하게 할 것이기 때문이다. 관련 단량체 및 이량체 화합물은 본 출원인의 출원 WO2010/079201에서 제공된다. 특히, 관련 단량체 화합물이 WO97/00240 및 특히 실시예 2의 화합물 BP257에 기재되어 있고, 추가적으로 시판되는 화합물에는 이오파미돌(iopamidol), 이오메프롤(iomeprol), 이오버솔(ioversol), 이오프로마이드(iopromide), 이오비트리돌(iobitridol), 이오펜톨(iopentol) 및 이오헥솔(iohexol)이 있다. 화합물 이오파미돌 및 이오헥솔이 가장 특히 바람직하다.

특히, 관련된 단량체 화합물에는 2개의 트리요오드화 페닐 기가 결합된 하기 화학식 I의 화합물 즉, 나타낸 비-이온성 이량체 화합물 및 그의 염 또는 광학 활성 이성질체가 있다.

<화학식 I>

상기 식에서,

X는 1 또는 2개의 CH₂ 잔기가 임의로 산소 원자, 황 원자 또는 NR⁴ 기에 의해 대체되는 C₃ 내지 C₈ 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 잔기를 나타내며, 여기서 알킬렌 잔기는 6개 이하의 -OR⁴ 기에 의해 임의로 치환되고;

R⁴는 수소 원자 또는 C₁ 내지 C₄ 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 나타내고;

R⁶은 수소 원자 또는 아실 관능기, 예를 들어 포르밀 기를 나타내고;

각각의 R은 독립적으로 동일하거나 상이하고, 2개의 R⁵ 기에 의해 추가로 치환된 트리요오드화 페닐 기, 바람직하게는 2,4,6-트리요오드화 페닐 기를 나타내며, 여기서 각각의 R⁵는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 비-이온성 친수성 잔기를 나타내되, 단 화학식 II의 화합물에서 적어도 1개의 R⁵ 기는 친수성 잔기이다. 바람직한 기 및 화합물은 본원에 참조로 포함되는 출원 WO2010/079201 및 WO2009/008734에 약술되어 있다.

본 발명의 조성물 또는 방법에서 사용될 수 있는 특히 바람직한 이량체 조영제에는 화합물 이오딕사놀(비시파크) 및 하기 화학식 II의 화합물이 있다.

<화학식 II>

상기 화학식 II의 화합물은 국제일반명으로서 이오포르미놀(Ioforminol)이다.

따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 이오딕사놀 또는 이오포르미놀, 또는 둘 다를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 초-저농도의 요오드를 갖는다.

본 발명의 X-선 진단 조성물은 즉석 사용(ready to use) 농축액일 수 있고, 투여 전에 희석하는 농축 형태일 수 있거나, 투여 전에 혈장 전해질과 혼합될 수 있는 무정형 분말일 수 있다. 볼루스 주사 후의 불균형 효과로부터 초래되는 독성 기여를 감소시키기 위해 혈장 양이온을 첨가함으로써 용액의 등장성을 유지하는 것이 바람직할 수 있다. 특히, 모든 요오드 농도에 대해 혈액과 등장성인 조영 매질을 제공하는 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 이온의 첨가가 바람직하고 수득가능하다. 혈장 양이온은 생리학적으로 허용가능한 반대이온과의 염, 예를 들어 클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 탄화수소염 등의 형태로, 바람직하게는 혈장 음이온을 이용하여 제공될 수 있다. 심혈관에 대한 효과를 감소시키기 위해 전해질을 조영 매질에 첨가하는 것이 가능하다. 한 실시양태에서는, 본 발명은 조성물 투여량, 예를 들어 X-선 진단 투여량을 제공하고, 여기서 상기 조성물은 초-저농도의 요오드를 포함하고, 조성물의 총 부피는 1 내지 50 ml이다.

주사 또는 주입에 의해 투여되는 X-선 진단 조성물의 경우, 상온(20℃)에서의 용액 점도에 대한 바람직한 상한은 약 30 mPas이지만, 50 내지 60 mPas 이하의 점도 및 심지어 60 mPas를 초과하는 점도도 허용될 수 있다. 예를 들어, 혈관 조영 절차에서, 볼루스 주사에 의해 제공되는 X-선 진단 조성물의 경우, 삼투독성 효과가 고려되어야 하고, 바람직하게는 오스몰농도는 1 Osm/kg H₂O 미만, 바람직하게는 850 mOsm/kg H₂O 미만, 및 보다 바람직하게는 약 300 mOsm/kg H₂O이어야 한다. 본 발명의 조성물의 경우, 상기 점도, 오스몰농도 및 요오드 농도 목표가 충족될 수 있다. 실제로, 유효 요오드 농도는 저장성 용액, 즉 200 mOsm/kg H₂O 미만의 용액으로 달성될 수 있다.

X-선 진단 조성물은 주사 또는 주입, 예를 들어 혈관내 투여에 의해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, X-선 진단 조성물은 급속 혈관내 주사로서 투여되고, 또다른 실시양태에서는 정상(steady) 주입으로서 투여된다. 다르게는, X-선 진단 조성물은 또한 경구로 투여될 수도 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 캡슐, 정제의 형태 또는 액체 용액일 수 있다.

제2 측면에서, 본 발명은

X-선 조영제를 포함하는 X-선 진단 조성물을 신체에 투여하고,

감소된 방사선량을 신체에 적용하고,

진단 장치로 신체를 검사하고,

검사로부터 데이타를 수집하는 것

을 포함하는 X-선 검사 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법의 단 하나의 목적은 정보를 획득하는 것이다. 본 방법은 데이타를 분석하는 것을 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서는, 본 방법은 또한 수득된 정보를 다른 정보와 비교하여 진단을 수행할 수 있는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 검사 방법은 진단 방법이거나, 보조 진단 방법이다. 감소된 방사선량은 신체, 예를 들어 신체의 특정 관심 영역에 적용된다.

현행 X-선/CT 장비 알고리즘은, 방사선량을 최적화(즉, 감소)하고/거나 화질을 개선시킬 때 파라미터로서 오직 화질 및 방사선량만을 고려한다. 일반적으로, X-선/CT 스캔에서 특정 화질을 수득하기 위해 요구되는 방사선량은, 영상을 획득하는 동안 감소된 방사선 노출과 관련된 영상 노이즈를 감소시키는 개선된 알고리즘을 이용함으로써 감소될 수 있다. 또한, 출원인은 이제 관전압의 감소로 인해, 화질을 손상시키지 않으면서 농도를 감소시킴으로써 예상외의 낮은 수준으로 조영 물질의 양이 감소될 수 있다는 것을 밝혀냈다.

X-선/CT 스캔에서 증강된 최적 영상이 필요한 경우, 높은 원자 번호를 가진 감쇠 물질을 함유하는 조영제, 예를 들어 요오드-함유 조영 매질을 투여하여 대조도를 개선시키고, 요구되는 화질이 가능하게 한다. X-선 진단 조성물의 사용 또는 미사용에 대한 결정에 영향을 주는 인자에는 몸무게(비만도), 신장 기능 저하, 간 기능 저하, 연령(영유아, 어린이 및 노인) 및/또는 동반이환, 예를 들어 대사 장애(당뇨병, 고지혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 고혈압), 심혈관 질환, 말초 혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 뇌졸중, 울혈성 심부전과 같은 환자의 위험 인자, 또는 절차의 유형, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 말초, 심장, 혈관조영술 및 CT가 있다.

비록, 낮은 투여량의 조영 매질 및 저-전압 스캔이 대동맥 질환이 있는 몸무게가 가벼운 환자(몸무게가 70 kg 미만)에게 적합하다는 것이 밝혀졌으나(나카야마 등, 2006), 본 발명의 방법은, 바람직하게는 화질 및 효과적인 진단을 방해하지 않으면서, 방사선량 및 kVp에서 최대한의 감소를 달성하기 위해 현재까지 고려되거나 가능하지 않았던 "초-저농도의 요오드" 조성물의 사용을 포함한다. 이러한 방법은, 또한 높은 원자 번호 물질의 나노입자에도 적용가능하다. 또한, 이 방법은 초-저농도의 요오드의 투여와 함께 저방사선량/낮은 kVp 스캔의 이용으로부터 발생하는 연부-조직의 노이즈를 제거하거나 감소시키기 위한, 특별히 고안되고 개선된 영상 재구성 알고리즘의 이용을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 최적화는, 환자 중심의 스캔 파라미터를 최적으로 결정하는 경우, 파라미터로서 효과적인 재구성에 의한 방사선량 및 화질뿐만 아니라, 조영 매질의 농도 및 투여량의 최적화를 포함한다.

현재의 기술 수준에서는, 방사선량과 화질 사이에서 상호간의 균형을 이루어왔다. 더 높은 공간 해상도를 달성하기 위해, 더 높은 방사선량이 적용되었다. 또한, 노이즈를 감소시키기 위해 방사선량을 증가시켰다. 이와 동시에, 예를 들어 암이 발병할 평생 위험도 때문에 방사선량을 감소시킬 필요가 있다. 본 발명의 방법에 의해 초-저농도의 조영 매질이 투여되기 때문에, 화질은 손상되지 않으면서 방사선량은 감소한다. 한 실시양태에서, 본 방법은 조성물의 총 부피가 1 내지 50 ml인, 초-저농도의 요오드를 포함하는 조성물의 투여를 포함한다.

X-선 검사, 예를 들어 CT 검사 동안 방사선량의 감소를 달성하기 위한 다수의 기술이 존재한다. 하나의 기술로는 저관전압을 이용하는 것이다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, 다색 방사선 스펙트럼은 70 내지 150 kVp(kVp = 킬로 볼트 피크), 예를 들어 70 내지 140 kVp, 보다 바람직하게는 70 내지 120 kVp, 심지어 보다 바람직하게는 70 내지 85 kVp, 및 가장 바람직하게는 70 내지 80 kVp 범위의 관전압에 의해 제공된다. 이것은, 일반적으로 30 내지 140 keV(140 kVp 관전압의 경우), 보다 바람직하게는 30 내지 120 keV(120 kVp 관전압의 경우), 심지어 보다 바람직하게는 30 내지 85 keV(85 kVp 관전압의 경우), 및 가장 바람직하게는 30 내지 80 keV(80 kVp 관전압의 경우)의 X-선 스펙트럼을 제공할 것이다. 따라서, 관전압은 가장 바람직하게는 80 kVp 미만이다. 따라서, 신체에 X-선 진단 조성물, 바람직하게는 초-저농도의 요오드가 투여되는 경우, 신체가 X-선, 바람직하게는 CT에 따라 상기 제공된 바와 같은 관전압으로 조사되도록 X-선/CT 장비를 작동시킨다. 오늘날, 다수의 복부 CT 스캔은, 예를 들어 120 kVp에서 실행된다. 본 발명의 방법에 의해 초-저농도의 요오드를 사용함으로써, 화질을 손상시키지 않으면서 상기 관전압 및 그에 따른 방사선량이 제안된 바와 같이 감소될 수 있다. 요오드화 구조체의 동등한 또는 더 우수한 명확도, 즉 동일하거나 더 높은 대조도 대 노이즈 비가, 예를 들어 140 kVp를 80 kVp로 또는 70 kVp 정도의 낮은 값으로 방사선량을 감소시키는 경우에 달성될 수 있다. 이것은 다색 스펙트럼의 평균 에너지가 요오드의 k-에지(33.2 keV)에 가깝기 때문이다. K-에지는, X-선 광자와 상호작용하는 원자의 K 껍질 전자의 결합 에너지 바로 위에서 X-선 광자의 감쇠 계수의 급격한 증가를 의미한다. 감쇠의 급격한 증가는 X-선의 광전 흡수/감쇠로 인한 것이다. 요오드는 X-선의 흡수/감쇠에 대해 33.2 keV의 K 껍질 결합 에너지를 가지며, 이것은 대부분의 진단 X-선 빔의 평균 에너지에 대해 반드시 근접하는 값은 아니다. 따라서, 낮은 광자 에너지에서, 요오드에 의해 더 많은 X-선이 감쇠될 수 있다. 임상적 상황에서 상기 현상을 대조도 증강 스캐닝 절차에 대해 추정해 본 결과, 낮은 에너지의 광자(즉, 저준위 방사선)를 사용함으로써 더 밝은 영상이 수득될 수 있다. 다르게는, 더 적은 요오드가 투여된 경우에, 동등한 영상 강도가 생성될 수 있다. 영상을 정상 또는 표준 요오드 농도에서의 표준 X-선 에너지 스캔과 동등한 품질 및 강도로 나타내기 위해 요구되는 낮은 X-선 에너지와 저함량(요오드의 농도) 사이의 균형이 가장 중요하다. 따라서, 본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 적용된 방사선량은 요오드의 k-에지에 실질적으로 상응하는 평균 에너지 스펙트럼을 갖는다.

또한, 적절하게 처리되지 않은 경우, 환자의 방사선량을 감소시키기 위한 관전압 및 X-선 광자 에너지의 감소, 그리고 그에 따른 요오드 감쇠 및 영상 밝기의 증가는 생성된 CT 영상에서 잠재적으로 심각한 영상 인공물의 원인이 될 수 있다. 이들은 선속 경화 인공물(beam-hardening artifact) 또는 극단적인 경우에는 과도한 빔 감쇠(즉, 요오드로부터)로 인한 광자 고갈 및 영상 포화로서 흔히 지칭된다. 알고리즘의 보정이 가능하다. 근본 원인인 너무 많은 양의 요오드를 처리하는 것이 바람직한 접근인 반면에, 알고리즘의 보정은 기껏해야 대략적인 해결방안이다. 이어서, 인공물이 없는 화질을 보존하기 위해, CT 방사선량을 감소시키는 수단, 예를 들어 감소된 X-선 관전압의 이용은 감소된 농도의 요오드를 수반해야 한다는 것이 놀랍게도 이제 밝혀졌다.

관전압의 감소에 의한 방사선량의 감소뿐만 아니라, 다른 옵션이 가능하다. X-선 방사선량을 감소시키기 위해 초-저농도의 조영제의 투여와 조합된, CT 기술, 하드웨어 및 알고리즘을 포함하는 임의의 기술이 본 발명의 방법에 포함된다. CT 장비 설정, 즉 노출 파라미터, 예를 들어 X-선 관전류, 슬라이스 두께, 피치 또는 테이블의 속도가 방사선량을 감소시키기 위해 조정될 수 있다. 축 스캐닝을 포함하는 CT 기술이 이용될 수 있다. 상기 기술에서는, 속도가 현저히 감소되지 않으면서도 슬라이스의 겹침이 없다. 또한, 관전류(mA 또는 밀리암페어)의 변조가 수행가능한데, 즉 필요하지 않은 경우에서의 X-선 관전류의 감소, 및 특히 신체의 더 얇은 영역을 통과하는 X-선 관전류의 감소가 있다. 밀리암페어는 제2의 X-선 관의 출력 조절을 나타낸다. 이러한 조절은 얼마나 많은 전류가 관의 캐소드 면의 필라멘트를 통해 허용되는가를 결정한다. 보다 많은 전류(및 열)가 필라멘트를 통해 통과하는 것이 허용되는 경우, X-선 관 표적에 대한 가속화를 위해 보다 많은 전자가 "공간 전하(space charge)"에서 이용가능할 것이므로 높은 전압의 회로가 활성화될 때 더 큰 광자속을 유도할 것이다. 환자의 크기를 기준으로 하는 kVp 변조를 이용한 유사한 접근법이 또한 영유아, 어린이 또는 성인 환자의 방사선량 감소를 위한 추가의 방법으로서 예상된다.

또한, 고도의 시간 해상도를 갖는 석류석-기재 세라믹 섬광 검출기가 이용될 수 있다. 상기 검출기는 동일한 방사선량으로부터 더 많은 대조도를 제공한다. 추가적으로, 상기와 같이 빠른 검출기는 또한 급속 kVp 전환에 의해 단일 공급원(X-선 관)으로부터 이중-에너지 GSI(젬스톤 스펙트럼 영상(Gemstone Spectral Imaging)) 영상을 수용할 수 있다. 상기 이중 에너지 CT(DECT)에 의한 스캐닝 및 GSI 처리의 이용은, 예를 들어 40 내지 140 keV 사이에서 스펙트럼 정보의 획득 및 합성 단색 영상의 재구성을 가능하게 한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법의 검사 단계는 DECT의 이용을 포함한다. 저에너지 단색 DECT 영상을 이용하는 경우 더 높은 대조도가 제공되지만, 감소된 광자의 세기로 인해 상기 기술에서는 더 높은 수준의 노이즈가 발생할 수 있다. 또한, 노이즈를 억제하기 위해 화질 개선 소프트웨어가 사용될 수 있다. CT 영상으로부터 선택적으로 노이즈를 없애는 재구성 방법인, 필터후 역투영법(FBP) 및 어댑티브 통계적 반복 재구성법(ASiR™)은 공간 또는 시간 해상도를 변화시키지 않으면서 방사선량을 감소시킨다.

마찬가지로, 영상 공간에서의 반복 재구성법(IRIS™), iDOSE 및 양자 노이즈 필터는 화질 또는 세부적인 가시화를 손상시키지 않으면서 영상 노이즈를 감소시킨다. 더 복잡한 반복 기술, 예를 들어 모델-기반 반복 재구성법(MBIR), 예를 들어 Veo™는 추가의 노이즈 및 선량의 감소, 또는 더 양호한 화질을 유도할 수 있다. 따라서, 추가의 실시양태에서, 본 발명의 방법의 검사 단계는, 임의로 노이즈 억제와 조합된 DECT에 의한 스캐닝이 수행되도록 장비를 작동시키는 것을 포함한다. 상기 노이즈 억제는, 바람직하게는 ASiR 및 MBIR로부터 선택된다. DECT와 노이즈 억제의 결합에 의해 개선된 대조도 대 노이즈가 달성된다. 또한, 추가의 전용 노이즈 억제 방법을 이용 또는 이용하지 않는 DECT의 이용은 유의하게 감소된 요오드 농도를 갖는 X-선 진단 조성물의 사용을 가능케 한다. 예를 들어, 21.8 mGy 및 12.9 mGy의 방사선량에서의 DECT에 의한 스캐닝은, 예를 들어 표준 120 kV 스캔과 비교하여 요오드 농도가 약 25％ 감소되는 것이 입증되었다(실시예 6). DECT 및 노이즈 억제를 이용함으로써, 화질을 손상시키지 않으면서도 사용가능한 에너지 범위는 증가된다.

노이즈 감소를 위한 임의의 상기 기술에 의해, 요오드 농도가 감소(즉, ULC)되는 동시에 방사선량은 감소될 수 있고, 성인, 어린이 또는 영유아 환자의 안전은 추가로 향상된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 바람직하게는 개선된 영상 재구성 및/또는 영상 필터 방법을 통한 노이즈 감소 단계를 포함한다. 상기 노이즈 감소는 이용가능한 소프트웨어를 선택하고 작동시킴으로써 달성되고, 이것은 바람직하게는 ASiR 및 MBIR(Veo™)로부터 선택된다. 표준 필터후 역투영법과 비교하여, ASiR 및 MBIR 둘 다는 요오드 대조도의 연구에서도 유의하게 대조도 대 노이즈 비를 개선시킨다. 바람직한 실시양태에서는, MBIR(Veo™)이 본 발명의 방법에서 이용된다.

필요한 방사선량은 절차에 따라, 관심 영역에 따라, 및 환자의 몸무게 및 연령에 따라 좌우된다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 초-저농도의 요오드를 갖는 X-선 진단 조성물을 신체에 투여하고, X-선 방사선량을 감소시키기 위해 감소된 kVp 및 제한된 mAs(밀리암페어 × 초 노출 수준)를 적용하고, 진단 장치로 신체를 검사하고, 검사로부터 데이타를 수집하는 것을 포함하는 X-선 검사 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 개선된 영상 재구성 수단을 통한 노이즈 감소 단계를 추가로 포함한다.

본 발명의 방법에 의해, 복부 영역의 표준 CT의 방사선량은 8 mSv(밀리시버트) 또는 그 미만의 평균으로부터 50％ 이하만큼, 중추신경계(척추)의 CT는 5 mSv의 평균으로부터 50％ 이하만큼, 그리고 흉부의 CT는 7 mSv의 평균으로부터 50％ 이하만큼 감소될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라, 초-저농도의 요오드를 갖는 X-선 진단 조성물을 개선된 재구성 소프웨어와 함께 사용함으로써, 방사선량은, 화질을 손상시키지 않으면서도 재구성법의 유형에 따라 표준 방사선량과 비교하여 10％, 20％, 30％, 40％ 또는 심지어 50％, 60％, 70％ 또는 심지어 80％ 내지 90％만큼 감소될 수 있다.

플리섹(Flicek)에 의해 보고된 바와 같이, CTC 동안의 방사선량은 ASIR을 이용하는 경우 50％ 감소될 수 있으므로, 50 mAs의 표준 선량 설정은 25 mAs로 감소될 수 있다. 본 발명에 따른 방법에 따라 초-저농도의 요오드를 사용함으로써, 선량 설정은 상기와 마찬가지로, 즉 50 mAs의 표준으로부터, 예를 들어 25 mAs로 감소될 수 있다.

본 발명의 방법에서, 투여되는 X-선 조성물의 X-선 조영제는 높은 원자 번호를 갖는 임의의 생체적합성 X-선 감쇠제이다. 바람직하게는, X-선 조영제는 요오드화 X-선 화합물, 바람직하게는 본 발명의 제1 측면에서 약술된 바와 같은 비-이온성 요오드화 단량체 화합물 또는 비-이온성 요오드화 이량체 화합물이다. 또다른 실시양태에서, X-선 조영제는 높은 원자 번호 물질의 나노입자를 포함한다. 원자 번호 53 또는 더 높은 원자 번호의 원소가 포함되고, 요오드(I), 가돌리늄(Gd), 텅스텐(W), 탄탈(Ta), 하프늄(Hf), 비스무트(Bi), 금(Au) 및 이들의 조합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 상기 입자는 신체로부터의 제거를 개선시키고, 독성을 감소시키기 위해 코팅될 수 있다. 투여된 조성물이 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 요오드화 X-선 조영제를 포함하는 실시양태에서, 조성물은 제1 측면에서 제공된 바대로 초-저농도의 요오드를 갖는다. 조영제가 나노입자 물질을 포함하는 경우, 조성물은 X-선에 대해 요오드와 유사한 감쇠를 제공하는 유사한 농도를 포함해야 한다. 바람직하게는, 투여될 때 나노입자의 투여되는 농도는 50 내지 200 mg/몸무게 kg이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 초-저농도의 요오드를 갖는 X-선 조영제를 포함하는 X-선 조성물을 신체에 투여하고, 감소된 방사선량, 예를 들어 150 kVp 미만, 예를 들어 80 kVp의 관전압, 및 5 내지 1000 mA 범위, 예를 들어 5 내지 700 mA 범위, 또는 5 내지 500 mA 범위의 관전류를 이용하여 신체에 조사하고, 진단 장치로 신체를 검사하고, 검사로부터 데이타를 수집하는 것을 포함하는 X-선 검사 방법을 제공한다.

임의로, 그러나 바람직하게는 진단 장치에 의한 신체의 검사는 임의의 영상/데이타 관리 시스템을 이용하는, 임의의 재구성 소프트웨어를 이용한 영상의 재구성 및 검사로부터의 데이타의 수집을 포함한다.

본 발명의 방법에 의해, 화질은, 방사선의 표준 선량 및 조영제의 표준 농도가 적용되는 절차와 비교하였을 때 적어도 유지되거나, 양호하거나, 또는 심지어 개선된다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 방법 및 조성물에 의해, 대조도 대 노이즈 비는 표준 방법 및 조성물과 비교하여 유지되거나, 심지어 개선되어 화질을 보존하거나 개선시킨다. 요오드화 증강의 CT 감쇠 값은 저관전압에서 증가되어, 그 결과 더 고도의 증강 및/또는 유지 또는 더 양호한 선명도를 유도한다. 하운스필드 유닛(HU)으로 측정된 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 화질은, 일반적으로 60 내지 350 HU이다.

일반적인 영상화 절차의 화질(IQ) 범위는, 예를 들어:

관심 영역에서의 조영 후의 동맥기 밀도 측정:

복부 대동맥/신장 동맥/신장 피질/간 유조직/간문맥/IVC = 60 내지 350 HU.

다양한 관심 영역에서의 조영 후의 정맥기 밀도 측정:

복부 대동맥/신장 동맥/신장 피질/간 유조직/간문맥 /IVC = 80 내지 350 HU.

본 발명의 X-선 조성물 및 방법은 상이한 관심 영역의 X-선 검사, 및 다수 유형의 증세에 사용될 수 있다. 예로는, 혈관 구조의 가시화를 위한, 흉부, 복부 종양 및 비-종양 병소의 가시화를 위한, 머리 및 목 관련 증세를 위한, 및 주변부/체강의 평가를 위한, X-선 조성물의 동맥내 또는 정맥내 투여가 있다.

제3 측면에서는, 본 발명은 제1 측면에서 기재된 X-선 진단 조성물이 사전투여된 신체를 검사하는 것을 포함하는 X-선 검사 방법을 제공하고, 이것은 본 발명의 제2 측면의 방법 단계를 포함한다. 이러한 측면은 본 발명의 초기 2개의 측면과 동일한 특징 및 대비책을 포함한다.

제4 측면에서 본 발명은 요오드화 X-선 조영제를 포함하는 X-선 진단 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은, 진단 조성물을 신체에 투여하고, 감소된 X-선 방사선량을 신체에 적용하고, 진단 장치로 신체를 검사하고, 검사로부터 데이타를 수집하는 것을 포함하는 X-선 검사 방법에서의 용도를 위해 초-저농도의 요오드를 갖는다. 이러한 측면은 본 발명의 초기 2개의 측면과 동일한 특징 및 대비책을 포함한다.

본 발명의 방법은 진단 장치로 신체를 검사하는 단계 및 검사로부터 데이타를 수집하는 단계, 및 임의로 상기 데이타를 분석하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명은 하기 비제한적인 실시예 및 첨부된 도면을 참고로 하여 예시된다.

도 1은 상이한 요오드 농도에서 낮은 kVp가 감쇠에 미치는 영향을 도시한다.
도 2는 추가적인 노이즈 감소 방법 없이 낮은 kVp의 컴퓨터 단층촬영(CT)이 영상 감쇠에 미치는 영향을 도시하고, 80 및 120 kVp에서 GE 젬스톤 검출기 및 prep-기반 데이타 처리와 지멘스 플래쉬(Siemens Flash) CT를 이용하여 팬텀의 중심부에서의 대조도 대 노이즈를 제공한다.
도 3은 방사선을 80에서 140 kVp로 증가시킬 때의 GE prep-기반 데이타 시스템 및 지멘스 플래쉬 CT에 대한 화질(CNR)을 도시한다.
도 4는 방사선(keV)에 대한 비시파크 및 다른 조영 매질의 질량 감쇠 계수를 도시한다.
도 5는 조영 매질(비스파크, Vp로 지칭됨) 농도에 대한 화질(CNR)을 도시한다.
도 6은 표준 및 저방사선량 수준에서 표준 재구성 방법 및 2가지 유형의 반복 재구성 방법을 이용하여 80, 100 및 120 kVp 스캔에 대해 팬텀 연구에서 측정된 정규화 대조도 대 노이즈 비(CNRD)를 도시한다.
도 7 내지 9는 비시파크 투여 후 동맥기 동안 수득된 생체내 미니돼지 CT 영상을 도시한다. 실선 화살표는 대동맥을 가리키고, 점선 화살표는 근육(요방형근)을 가리킨다.
도 10 내지 12는 비시파크 투여 후 정맥기 동안 수득된 생체내 미니돼지의 CT 영상을 도시한다. 실선 화살표는 간을 가리킨다.

실시예

실시예 1: 특별한 노이즈 감소 방법없이 낮은 kVp 의 컴퓨터 단층촬영( CT )이 대조도 대 노이즈 비( CNR )에 미치는 영향

문헌 [Schindera et al (2008) Hypervascular Liver Tumors: Low Tube Voltage, High Tube Current Multi-Detector Row CT for Enhanced Detection - Phantom Study].

문헌 [Radiology(246)]: 2008년 1월 제1호 모의실험된 팬텀의 과다혈관 간 병소에서의 영상 노이즈, 대조도 대 노이즈 비(CNR), 병소 명확도 및 방사선량에 대한 저관전압, 고관전류의 컴퓨터 단층촬영(CT) 기술의 효과 평가.

과다혈관 간 병소를 모의실험하기 위해 각종 요오드화 용액으로 채워진 4개의 공동부(각각의 직경이 3, 5, 8, 및 15 mm임)를 함유하는 팬텀을 64-영역 다검출 나선형 CT 스캐너로 140, 120, 100, 및 80 kVp에서 스캔하였고, 이에 대응하는 관전류-시간 곱은 각각 225, 275, 420, 및 675 mAs로 설정되었다. 80 kVp를 이용함으로써 방사선량이 실질적으로 감소될 수 있다는 결과가 나타났다. 또한, 이 kVp는 가장 높은 CNR을 유도하였다.

·140 kVp; 225 mAs는 11.1 mSv의 방사선량을 결과함.

·120 kVp; 275 mAs는 8.7 mSv의 방사선량을 결과함.

·100 kVp; 420 mAs는 7.9 mSv의 방사선량을 결과함.

·80 kVp; 675 mAs는 4.8 mSv의 방사선량을 결과함.

일정한 방사선량에서, 140으로부터 120, 100, 및 80 kVp로의 관전압의 감소는 각각 적어도 1.6, 2.4, 및 3.6의 계수만큼 요오드 CNR을 증가시켰다(p<0.001). 일정한 CNR에서는, 유효선량 ED(방사선량)의 대응하는 감소는 각각 2.5, 5.5, 및 12.7의 계수만큼 이었다(P<0.001). 따라서, 요오드화 구조체의 등가의 또는 더 양호한 명확도가 70％ 감소된 방사선량으로 가능하였고, 감도와 특이성은 동등한 반면 선량은 18 mSv에서 5 mSv로 감소하였다.

상기 결과는, 80 kVp를 이용하는 것이 실질적으로 방사선량을 감소시킬 수 있다는 것을 나타내지만, 영상 노이즈는 140-kVp 프로토콜과 비교하여 80-kVp 프로토콜에 의해 45％만큼 증가된다. 이러한 점은 개선된 영상 재구성 방법을 통한 노이즈 감소가 화질에 필수적이라는 것을 나타낸다.

실시예 2: 특별한 노이즈 감소 방법없이 낮은 kVp 컴퓨터 단층촬영( CT )이 영상 감쇠에 미치는 영향

본 발명자는 고정 팬텀에서 요오드 CNR에 대한 저관전압의 효과를 평가하였다. 채워진 혈관을 시뮬레이션하기 위해 팬텀은 각종 요오드화 용액(0 내지 12 mgI/ml)으로 채워진 공동부를 함유하였고, GE HD 750 CT로 120 및 80 kVp에서 상기 팬텀을 스캔하였다. 어댑티브 통계 또는 모델 기반 재구성법(ASiR/MBiR)을 적용하지 않은 결과는, 120 kVp에서는 약 250 하운스필드 유닛(HU) 감쇠가 9.5 mgI/ml의 요오드화 조영 매질에 의해 달성되는 반면, 80 kVp 하에서는 동일한 감쇠를 위해 단지 6 mgI/ml만이 필요하다는 것을 나타내었다. 이러한 결과는, 낮은 X-선 에너지에서 요오드의 감쇠 계수의 증가로 인해 더 낮은 kVp에서 요오드 HU 값이 더 커진다는 것을 나타내는 것이다(상이한 요오드 농도에서 낮은 kVp가 감쇠에 미치는 영향을 도시하는 도 1 참조). 상기 데이타는, ASiR/MBiR에 의한 추가의 재구성이 또한 낮은 kVp, 낮은 요오드 농도 및 생체내 낮은 전체 요오드 투여량에서의 영상 명확도를 증가시킬 것이라는 것을 나타낸다. 특별한 노이즈 감소 방법을 적용하지 않은 결과에서 모든 농도의 요오드에 대해 낮은 kVp에서 더 높은 감쇠를 나타내었다.

실시예 3: 낮은 kVp 의 화질( IQ )의 보존

본 실시예는 화질을 향상시키기 위해 낮은 kVp를 적용한 경우 높은 밀리암페어(mA)가 필요하지 않다는 것을 나타낸다. 특별한 prep-기반 데이타 처리는 영상 출력을 향상시키고, 낮은 kVp의 화질(IQ)을 보존한다.

추가의 팬텀 연구에서, 32 cm 폴리-메틸 메타크릴레이트(PMMA) 팬텀을 10 mg/ml의 요오드와 함께 사용하였고, 팬텀의 중심부에서 노이즈를 측정하였다. 본 연구에서는, 낮은 신호 수준 성능을 개선시키고, 영상 출력을 향상시키고, 낮은 kVp의 화질을 보존하는 특별한 prep-기반 데이타 처리를 이용한 GE HD 750 시스템이, 100/120/140 kVp에 비해 80 kVp에서 동일한 mAs로 동일한 화질(IQ, CNR)을 제공하였다. 실제로, GE HD 750 CT 80 kVp 및 300 mAs의 사용은 120 kVp 및 300 mAs에서 13.8의 대조도 대 노이즈 비와 비교하여 13.5의 대조도 대 노이즈 비(CNR)를 제공하여, CNR이 낮은 kVp에서도 유지된다는 것을 나타내었다. 상기 데이타는, 요오드 조영 연구에서 80 kVp에서 높은 mA를 필요로 하지 않고, 0 내지 500 mA이면 충분하다는 것을 나타낸다. 지멘스 플래쉬 CT와 같은 특별한 prep-기반 데이타 처리를 하지 않는 다른 장비의 경우에는, 120 kVp 및 300 mAs에서의 12.3의 CNR과 비교하여 80 kVp 및 300 mAs에서 7.9의 CNR을 수득하였다. 더 높은 mA로 연부 조직의 명확도를 개선시키는 것이 필요할 수 있다. 도 2는 추가의 노이즈 감소 방법이 없는 낮은 kVp의 컴퓨터 단층촬영(CT)이 영상 감쇠에 미치는 영향을 도시하고, 80 및 120 kVp에서 GE 젬스톤 검출기와 prep-기반 데이타 처리, 및 지멘스 플래쉬 CT를 이용한 팬텀의 중심부에서의 대조도 대 노이즈를 제공한다. 도 3은 방사선을 80 에서 140 kVp로 증가시킬 때의 GE prep-기반 데이타 시스템 및 지멘스 플래쉬 CT에 대한 화질(CNR)을 도시한다.

실시예 4: 원소 요오드 이외에 조영 매질이 적절하게 모델화된 경우의 팬텀에서의 이중-에너지 화질( IQ )의 개선

원소 요오드와 같은 투영-기반 기초 물질 분해를 이중 에너지 적용시에 비시파크와 같은 조영 매질의 특정 분자 구조에 맞게 조정하는 경우, 유의한 이중-에너지 화질(IQ) 개선이 일어난다. 원소 요오드는 오늘날의 복합 조영 매질(CM) 화학에 대략 근접할 뿐이어서, 적절한 CM 모델화를 할 때 팬텀에서의 화질이 개선되었다. CM의 적절한 원소 모델화는 요오드 CNR 및 물과 조영 물질 분리의 순도 둘 다에서 "요오드" 및 "물" 영상을 개선시킬 수 있었다. 도 4 및 5는 투영-기재 기초 물질 분해에서 원소 요오드로부터 비시파크와 같은 조영 매질 모델로의 이동이 영상 명확도를 최적화한다는 것을 도시한다. 도 4는 방사선(keV)에 대한 비시파크 및 다른 조영 매질의 질량 감쇠 계수를 도시한다. 도 5는 조영 매질(비시파크, Vp로 지칭됨) 농도에 대비한 화질(CNR)을 도시한다. 그리고, 10％ Vp 농도는 10 g의 비시파크 320 mgI/ml이 90 g의 물에 첨가된다는 것을 의미한다. 따라서, 원소 요오드보다는 조영 매질을 적용하는 것이 팬텀 시험에서 CNR에 대해 20％의 증가를 유도하고, 추가로 초-저농도의 요오드로 조영 매질의 명확도를 향상시킬 것이므로, 환자 안전에 대한 이점을 증대시킬 수 있다. 비시파크와 같은 조영 매질 및 요오드의 원소 분석은 특징적인 광전 효과 및 콤프턴 효과 감쇠 계수 거동과 영상-기반 물질 분해(MD)를 밝혀냈다.

실시예 5: 낮은 kVp 컴퓨터 단층촬영( CT ) 및 반복 재구성 기술은 높은 kVp 및 높은 요오드 농도와 동등한 대조도 대 노이즈 비( CNRD )를 갖는 감소된 요오드 농도를 실현한다.

본 연구의 목적은 표준 120 kVp 획득 및 재구성과 비교하여 80 kVp 및 100 kVp 스캔에 의한 요오드 대조도 증강 및 2가지 유형의 반복 재구성 방법을 평가하는 것이었다. 1 내지 10 mgI/ml로 희석된 농도의 요오드 조영제(이오딕사놀 320 mgI/ml)를 갖는 10개의 관을 CT 수행 팬텀(CIRS, 미국 버지니아주 노퍽)에 삽입하였다. 상기 팬텀을 표준 및 저방사선량 수준(CTDIvol(부피 CT 선량 지수) 10.7 및 2.7 mGy)에서 120 kVp, 100 kVp 및 80 kVp로 HD 750 CT 스캐너(GE 헬쓰케어(GE Healthcare))에서 스캔하였다. 투영 데이타를 표준 필터후 역투영법(FBP) 및 2가지 유형의 반복 재구성(어댑티브 통계적 반복 재구성법(ASIR), 및 다르게는 "Veo"로 공지되어 있는 모델 기반 반복 재구성법(MBIR))으로 재구성하였다. ASIR 수준은 임상적으로 유효한 수준, 60％(병원에서 설정된 표준 치료와 일치함) 및 100％로 설정되었다. 검사한 조영제 관에서의 대조도 대 노이즈 비(CNRD)를 정규화한 선량을 측정함으로써 화질을 평가하였다.

·CNRD는 120, 100 및 80 kVp의 획득시에 요오드 농도의 함수로서 선형으로 유지된다(r2>0.99). 도 6 참조.

·표준 FBP의 경우, CNRD는 120 kVp과 비교하여 낮은 80 kVp 획득에 대해 24％만큼 증가하였다.

·3가지 획득(120, 100 및 80 kVp) 모든 경우에 대해, CNRD는 FBP와 비교하여 ASIR(60％) 반복 재구성법에 의해 평균 47％(44 내지 50％ 범위)만큼 증가하였다(도 6 참조).

·고방사선량과 저방사선량(CTDIvol) 수준 사이에서 ASIR을 이용하여 수득된 CNRD에서는 유의한 차이가 없었다.

이와 반대로, Veo로부터의 결과는 방사선량 수준에 의해 명확히 영향을 받았다.

·표준 방사선량 수준에서(10.8 mGy), CNRD는 FPB와 비교하여 평균 60％(56 내지 64％ 범위)만큼 증가한 반면, 저방사선량 수준에서는(2.7 mGy) CNRD가 103％(96 내지 110％ 범위)만큼 증가하였다.

·동등한 CNRD의 경우, 80 kVp의 사용은 표준 120 kVp 스캔과 비교하여 약 29％만큼 요오드 농도를 감소시킬 수 있다.

·ASIR 및 Veo에 의해, 가능하게 되는 요오드 농도의 감소는 각각 53％ 및 61％까지 증가된다. 저방사선량 수준에서는, Veo에 의해 요오드 농도가 68％ 감소될 수 있었다.

표준 FBP와 비교하였을 때, 반복 재구성의 2가지 유형, ASIR 및 Veo는 요오드 조영 연구에서 CNRD를 유의하게 개선시킨다. ASIR의 관련 이점으로는 방사선량에 의존하지 않는다는 것이다. 그러나, Veo의 경우에는, 상대적인 CNRD는 저방사선량의 경우 증가한다. 이러한 결과는 낮은 kVp 스캔에 반복 재구성을 적용하는 경우, 요오드 농도를 감소시키고/거나, 환자 방사선량을 감소시킬 수 있는 가능성을 예시한다.

임상적 상황에 대한 추정:

CNRD가 80 kVp에서 동일하기 때문에, 표준 120 kVp 스캔과 비교하여 약 29％만큼 요오드 농도가 감소될 수 있다. 이러한 데이타는, 주사된 요오드화 조영제의 농도와 임상적 혈관조영 CT 절차동안 혈관에서 나타나는 농도 사이의 관계를 고려하면, 주사되는 농도(바이알 농도)가 표준 농도로부터 감소될 수 있다는 것을 나타낸다(예를 들어, 320 mgI/ml에서 227.2 mgI/ml로, 즉 320 mgI/ml의 71％). 이어서, 주사된 요오드화 조영제의 부피가 동일하게 유지되고 요오드 기재 조영제의 농도가 감소하는 경우, 신체로 주사된 요오드화 조영제의 총량은 감소할 것이다. 요오드화 조영제의 총량에서의 이러한 감소는 환자에 대한 부작용(특히, 신장)을 감소시키고, 환자 안전에 유의한 이점을 부여할 것이다.

ASIR 및 Veo에 의한 이들 데이타의 알고리즘의 재구성은, 요오드 농도가 각각 53％ 및 61％ 이하만큼 추가적으로 감소될 수 있다는 것을 나타냈다. 이러한 데이타는, 반복 재구성 방법을 이용함으로써 바이알 농도가 표준 농도(예를 들어, 320 mgI/ml)로부터 각각 150.4 mgI/ml 및 124.8 mgI/ml로 추가적으로 감소될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 저방사선량 수준(2.7 mGy)에서 Veo를 이용하는 모델 기반 반복 재구성법은 요오드 농도가 68％만큼 감소될 수 있다는 것을 나타내기 때문에, 상기 데이타는 바이알 농도가 추가로 102.4 mgI/ml로 감소될 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 이어서 주사된 요오드화 조영제의 부피가 동일하게 유지되고 심지어 요오드 기반 조영제의 농도가 추가로 감소되는 경우, 신체로 주사된 요오드화 조영제의 총량은 Veo에 의해 급격하게, 예를 들어 100 mgI/ml 미만의 농도로 감소될 수 있다. 요오드화 조영제의 총량에서의 이러한 추가적인 감소는 환자에 대한 부작용을 훨씬 더 감소시키고 환자 안전에 유의한 이점을 부여할 것이며, 특히 요오드화 조영제-유도 신기능장애 또는 조영 매질 유도 급성 심부전과 같은 잠재적인 이상 반응에 걸리기 쉬운 환자들이 그러하다.

실시예 6: 이중 에너지 컴퓨터 단층촬영( DECT ) 및 반복 재구성 기술은 개선된 대조도 대 노이즈 비( CNR )를 갖는 감소된 요오드 농도를 실현한다.

이중 에너지 CT(DECT)에 의한 스캔 및 젬스톤 스펙트럼 영상(GSI) 처리의 이용은 40 내지 140 keV 사이에서 합성 단색 영상을 재구성함으로써 스펙트럼 정보가 수득되도록 한다. 저에너지(<70 keV)를 선택하여 획득한 영상은, 일반적으로 더 높은 대조도 증강을 유도하지만, 감소된 광자 세기로 인해 높은 노이즈 수준을 발생시킨다. 이러한 노이즈 수준은 반복 재구성을 도입함으로써 감소될 수 있기 때문에, 본 연구의 목적은 요오드 대조도 증강을 2가지 유형의 DECT, 즉 개선된 노이즈 억제가 적용된 DECT 및 개선된 노이즈 억제가 적용되지 않은 DECT와 비교하는 것이었다.

요오드화 조영 매질의 투여 후 혈관에서 발견되는 농도로 희석된 요오드화 조영제(비시파크(이오딕사놀) 320 mgI/ml)를 함유하는 10개의 관(1 내지 10 mgI/ml)을 CT 수행 팬텀(CIRS, 버지니아주 노퍽)에 삽입하였다. 상기 팬텀을 2종류의 방사선량(CTDIvol(부피 CT 선량 지수) 21.8 mGy 및 12.9 mGy)으로 표준 120 kVp에서 개선된 노이즈 억제가 적용된 DECT 및 개선된 노이즈 억제가 적용되지 않은 DECT로 HD 750 CT 스캐너(지이 헬쓰케어)에서 스캔하였다. 단색 영상을 GSI 스펙트럼 뷰어로 검색하였다. 화질을 keV 선택의 함수로서 대조도 대 노이즈 비(CNR)를 측정함으로써 평가하였다.

요오드화 조영제 농도의 함수로서, CNR은 조사된 획득 프로토콜 모두에 대해 선형으로 유지되었다(r2>0.99). 시험한 모든 요오드 농도에 대해, DECT 스캔 둘 다는 동일한 방사선량(21.8 mGy)에서 표준 120 kVp 스캔과 비교하여 약 36％ 개선된 최대 CNR을 나타내었다.

개선된 노이즈 억제가 적용되지 않은 경우, 최대 CNR 피크는 노이즈의 우세로 인해 저에너지에서 급격히 하락하여 68 keV에서 관찰되었다. 이러한 CNR 하락은, CNR이 더 넓은 에너지 범위(40 내지 70 keV)에서 보존되어 유지되도록 개선된 노이즈 억제를 적용함으로써 방지된다. 상기 두 방사선량 수준에서, GSI 버전 둘 다(노이즈 억제됨 및 노이즈 억제되지 않음)는 표준 120 kVp 스캔과 비교했을 때 동일한 CNR에 대하여 요오드화 조영제 농도가 약 25％만큼 감소되도록 한다. 이러한 팬텀 연구는, 요오드 CNR이 DECT를 이용하여 대폭 개선될 수 있고, 개선된 노이즈 억제를 추가하면 화질을 손상시키지 않으면서도 이용가능한 에너지 범위를 확장시킨다는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 DECT에 반복 재구성을 적용하는 경우 요오드 농도를 감소시키고/거나, 환자 방사선량을 감소시킬 수 있는 가능성을 예시한다.

임상적 상황에 대한 추정:

GSI 버전은, 요오드화 조영제 농도가 표준 120 kVp 스캔과 비교하여 동일한 CNR에 대해 약 25％만큼 감소될 수 있도록 하였다. 이러한 데이타는, 임상적 혈관조영 CT 절차 동안 혈관에서 나타나는 농도와 주사된 요오드화 조영제의 농도 사이의 관계를 고려하면, 주사되는 농도(바이알에서의 농도)가 표준 농도로부터 감소될 수 있다는 것을 나타낸다(예를 들어, 320 mgI/ml에서 240 mgI/ml로 감소함). 이어서, 주사된 요오드화 조영제의 부피가 동일하게 유지되고 요오드 기재 조영제의 농도가 감소하는 경우, 신체로 주사된 요오드화 조영제의 총량은 감소할 것이다. 요오드화 조영제의 총량에서의 이러한 감소는 환자에 대한 부작용(특히, 신장)을 감소시키고, 환자 안전에 유의한 이점을 부여할 것이다.

실시예 7: 감소된 요오드 농도, 감소된 방사선량 및 개선된 재구성 기술의 조합은 돼지에서의 복부 대조도 증강 CT 영상의 신호 대 노이즈 비( SNR )를 유지한다:

마취시킨 미니돼지(복부 최대 및 최소 직경은 각각 36 cm 및 20 cm임)를 디스커버리(Discovery) CT 750 HD에서 3회 영상화 하였다(영상 프로토콜 1, 2 및 3, 표 3 및 4). 비시파크(60 mL)를 경정맥으로 2 mL/s의 속도로 주사한 후, 동일한 주사 속도로 20 mL의 식염수로 플러싱하였다. 각 스캐닝 기간 사이에는 적어도 2일의 세척 기간이 있었다.

비시파크 농도가 320 mgI/mL이고, 관전압이 120 kVp인 프로토콜 1은 인간에 대한 현행 표준 치료(SoC) 영상을 나타낸다. 자동화된 관전류 변조(≤500 mA)를 30의 노이즈 지수 수준 및 0.7초의 관 회전 시간으로 이용하였다. 동맥기, 문맥-정맥기, 정맥기 및 그 후의 기 동안 후-대조도 CT 영상을 획득하였다. (1) FBP, (2) ASiR 60％ 및 (3) Veo에 의해 영상 재구성을 수행하였다. 픽셀 사이즈는 0.703 mm x 0.703 mm x 0.625 mm이었다.

원형의 관심 영역(ROI)의 신호 대 노이즈 비(SNR)를 측정함으로써 요오드 대조도 증강을 평가하였다(표 3 및 4 참조). 평균 ROI 세기(HU)와 표준 편차(SD)의 비로서 SNR을 계산하였다. ROI는 동맥기 영상에서는 대동맥 및 근육(요방형근)에, 정맥기 영상에서는 간에 위치하였다.

프로토콜 1 및 FBP 재구성, 프로토콜 2 및 ASIR 60％ 재구성, 및 프로토콜 3 및 ASIR 60％ 재구성에 의해 동일한 SNR(15％ 이내)이 관찰되었다. 프로토콜 2 및 3 및 Veo 재구성에 의한 SNR은 대략 2배 정도 더 크다.

결론: 감소된 관전류 80 kVp(SoC 설정 120 kVp과 비교하여) 및 ASiR 60％(표준 SoC FBP 방법과 비교하여)에 의해, 동시에 (a) 요오드 조영제 농도를 170 mgI/mL로 감소시키고 상기 방사선량을 적용하거나 또는 (b) 요오드 조영제 농도를 120 mgI/mL로 추가로 감소시키고 SoC 설정과 동일한 수준으로 방사선량을 유지시키는 경우, SNR에 대해 유사한 화질이 관찰된다.

임상적 상황에 대한 추정:

상기 데이타는, 요오드 농도를 170 mgI/ml 및 120 mgI/ml로 감소시키고(즉, 320 mgI/ml보다 약 47％ 및 약 62％ 감소됨) 데이타를 ASIR을 이용하여 재구성한 경우, SNR이 동맥기에서 유사하다는 것(즉, 7.4 및 8.5)을 예상치 못하게 나타내었다. 보다 더 놀라운 것은, 데이타가 Veo를 이용하여 재구성된 경우에는, 동맥기에서 SNR이 훨씬 더 높다는 것이었다(즉, 12.8 및 14.2). 이와 유사하게, 요오드 농도를 170 mgI/ml 및 120 mgI/ml로 감소시키고(즉, 320 mgI/ml보다 약 47％ 및 약 62％ 감소됨) 데이타를 ASIR을 이용하여 재구성한 경우, 정맥기에서의 SNR은 유사하였다(즉, 3.5 및 4.7). 한번 더 놀라운 것은, 데이타를 Veo를 이용하여 재구성한 경우에는 정맥기에서 SNR이 훨씬 더 높다는 것이었다(즉, 8.1 및 8.1).

상기 데이타는, 임상적 혈관조영 CT 절차 동안 혈관에서 나타나는 농도와 주사된 요오드화 조영제의 농도 사이의 관계를 고려하면, 주사되는 농도(바이알 농도)가 표준 농도로부터 감소될 수 있다는 것을 나타낸다(예를 들어, 320 mgI/ml에서 170 mgI/ml 내지 120 mgI/ml로의 감소). 이어서, 주사된 요오드화 조영제의 부피가 동일하게 유지되고 요오드 기재 조영제의 농도가 감소하는 경우, 신체로 주사된 요오드화 조영제의 총량은 감소할 것이다. 요오드화 조영제의 총량에서의 이러한 감소는 영유아, 어린이 및 성인 환자에 대한 부작용을 감소시키고, 환자 안전에 유의한 이점을 부여할 것이며, 특히 미성숙 신장을 가진 환자 또는 요오드화 조영제-유도 신기능장애 또는 조영 매질 유도 급성 심부전과 같은 잠재적인 이상 반응에 걸리기 쉬운 환자들이 그러하다.

더욱이, 6.7 mGy(320 mgI/ml 및 120 kVp)와 비교하여 120 mgI/ml/80 kVp 및 170 mgI/ml/80 kVp 후에 각각 6.4 및 3.2 mGy로의 방사선량 수준의 감소는 또한 저방사선 수준이 동시에 가능하다는 것을 나타낸다. 어린 연령에서의 방사선의 노출은 기관 및 조직의 위험을 동반하기 때문에 감소된 방사선 노출은 이들 대상체에게서 상당한 추가의 이점이 있을 것이다.

도면에 대한 설명:

도 7 내지 9: 비시파크 투여 후 동맥기 동안에 획득된 생체내 미니돼지 CT 영상. 실선 화살표는 대동맥을 가리키고, 점선 화살표는 근육(요방형근)을 가리킨다. 이에 대응하는 CT 설정이 표 3에 열거되어 있다. 재구성은 FBP(도 7), ASiR 60％(도 8a, 8b), 및 Veo(도 9a, 9b)에 의해 수행되었다.

도 10 내지 12: 비시파크 투여 후 정맥기 동안에 획득된 생체내 미니돼지 CT 영상. 실선 화살표는 간을 가리킨다. 이에 대응하는 CT 설정이 표 4에 열거되어 있다. 재구성은 FBP(도 10), ASiR 60％(도 11a, 11b), 및 Veo(도 12a, 12b)에 의해 수행되었다.

Claims

요오드화 X-선 조영제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고, 요오드 농도가 10 내지 100 mgI/ml 미만인 조성물.
제1항에 있어서, X-선 조영제가 비-이온성 요오드화 단량체, 이량체, 삼량체, 사량체 또는 오량체 화합물인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X-선 조영제가 이오딕사놀 또는 하기 화학식 II의 화합물인 조성물.
<화학식 II>
요오드화 X-선 조영제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고, 요오드 농도가 10 내지 170 mgI/ml인 조성물이며,
상기 조성물을 신체에 투여하고,
70 내지 140 kVp 범위의 관전압 에너지에 의해 제공된 X-선 방사선량을 신체에 적용하고,
진단 장치로 신체를 검사하고,
검사로부터의 데이타를 수집하는 것
을 포함하는 X-선 검사 방법에 사용하기 위한 조성물.
제4항에 있어서, 조성물의 요오드 농도가 10 내지 150 mgI/ml 미만인 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 방사선량이 요오드의 k-에지(k-edge)에 실질적으로 상응하는 평균 에너지 스펙트럼을 가지며, 요오드화된 조영제의 대조도 효과를 증강시키는 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, X-선 방사선량이 5 내지 1000 mA 범위의 관전류에 의해 제공되는 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 방사선량이 표준 선량과 비교하여 30％ 초과 내지 90% 감소되는 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 개선된 영상 재구성 방법을 통한 노이즈 감소 단계를 더 포함하는 조성물.
제9항에 있어서, 노이즈 감소가 반복 영상 재구성 방법인 ASiR(어댑티브 통계적 반복 재구성법) 및 MBIR(모델-기반 반복 재구성법)로부터 선택되는 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 이중 에너지 CT를 포함하는 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 요오드화 X-선 조영제를 포함하는 조성물의 부피가 1 내지 50 ml인 조성물.
제4항에 있어서, X-선 조영제가 원자 번호 53 또는 더 높은 원자 번호의 원소의 나노입자를 포함하는 조성물.
제5항에 있어서, 조성물의 요오드 농도가 10 내지 100 mgI/ml 미만인 조성물.
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