KR20140109420A - 저농도의 요오드를 포함하는 x선 영상화 조영 매질 및 x선 영상화 방법 - Google Patents

저농도의 요오드를 포함하는 x선 영상화 조영 매질 및 x선 영상화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 X선 검사, 및 상기 검사 동안 환자 안전성을 개선시키는 것에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 저농도의 요오드 및 최적량의 전해질을 포함하는 X선 진단 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 신체에 저농도의 요오드를 포함하는 X선 진단 조성물을 투여하고, 방사선 선량을 조사하는 것인, X선 검사 방법에 관한 것이다.

Description

저농도의 요오드를 포함하는 X선 영상화 조영 매질 및 X선 영상화 방법 {X-RAY IMAGING CONTRAST MEDIA WITH LOW IODINE CONCENTRATION AND X-RAY IMAGING PROCESS}
본 발명은 저농도의 요오드 및 최적량의 전해질을 포함하는 X선 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이오포르미놀을 포함하고, 저농도의 요오도를 제공하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 상기 조성물을 사용하는 X선 검사 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 신체에 본 발명의 X선 조성물을 투여하고, 감소된 방사선 선량을 조사한다.
모든 진단 영상화는 신체내 상이한 구조로부터 상이한 신호 수준을 획득함으로써 이에 따라 상기 구조를 관찰할 수 있게 된다는 것에 기초한다. 따라서, 예를 들어, 영상에서 시각화되는 주어진 신체 구조에 대한 X선 영상화에서, 상기 구조에 의한 X선 감쇠는 주변 조직의 것과는 상이해야 한다. 신체 구조와 그의 주변부 사이의 신호 차이는 흔히 콘트라스트라 지칭되며, 관심 신체 구조 또는 부위와 그의 주변부 사이의 콘트라스트 또는 선명도가 클수록, 영상의 선명도 또는 품질은 더 높아지고, 의사가 진단을 수행하는 데 있어 그 가치도 더 커지기 때문에, 진단 영상에서 콘트라스트를 증강시키기 위한 수단에 많은 노력을 기울여 왔다. 또한, 콘트라스트가 클수록, 영상화 방법에서 더 작은 신체 구조도 시각화될 수 있으며, 즉, 콘트라스트가 크면, 식별가능한 공간 해상도 및 선명도는 증가될 수 있다.
영상의 진단 품질은 영상화 방법에서의 고유한 잡음 수준에 따라 크게 좌우되고, 따라서, 콘트라스트 수준 대 잡음 수준의 비, 또는 콘트라스트와 잡음 사이의 선명도가 진단 영상에 대한 효과적인 진단 품질 인자를 나타낸다는 것을 알 수 있다. 상기 진단 품질 인자 개선을 달성하고자 하는 것이 장기간 동안 진행되어 왔으며, 환자를 특히 과도한 방사선으로부터 안전하게 보호하면서, 상기와 같이 개선시키고자 하는 것은 여전히 중요한 목표가 되고 있다. 예컨대, X선 영상화와 같은 기법에서, 진단 품질 인자를 개선시키고자 하는 하나의 접근법으로 조영 매질로서 제제화된 콘트라스트 증강 물질을 영상화되는 신체 부위로 도입하여 왔다.
따라서, X선 분야에서 초기의 조영제의 예는 그가 분포되어 있는 신체 구역에서 X선 감쇠를 증가시키는 불용성 무기 바륨 염이었다. 지난 50여 년 동안, X선 조영제 분야는 가용성 요오드 함유 화합물에 의해 지배되어 왔다. 요오드화된 조영제를 함유하는 상업적으로 이용가능한 조영 매질은 보통 이온성 단량체, 예컨대, 디아트리조에이트 (예컨대, 가스트로그라펜(Gastrografen)™이라는 상표하에 시판됨), 이온성 이량체, 예컨대, 이옥사글레이트 (예컨대, 헥사브릭스(Hexabrix)™라는 상표하에 시판됨), 비이온성 단량체, 예컨대, 이오헥솔 (예컨대, 옴니파크(Omnipaque)™라는 상표하에 시판됨), 이오파미돌 (예컨대, 이소뷰(Isovue)™라는 상표하에 시판됨), 이오메프롤 (예컨대, 이오메론(Iomeron)™이라는 상표하에 시판됨), 및 비이온성 이량체 이오딕사놀 (비지파크(Visipaque)™라는 상표하에 시판됨)로 분류된다.
가장 널리 사용되는 시판용 비이온성 X선 조영제, 예컨대, 상기 언급된 것은 임상 용도로 안전한 것으로 간주된다. 요오드화된 조영제를 함유하는 조영 매질은 매년 미국에서 2,000 만회를 초과하는 X선 검사에서 사용되고 있으며, 유해 반응수는 허용가능한 것으로 간주된다. 그러나, 안전성이 증가된, 고품질의 영상을 제공하는 X선 개선 방법, 및 CT 영상이 여전히 요구되고 있다. 이러한 요구는 기존 질환 및 병증을 앓거나, 또는 신장 기능이 미성숙하거나/낮은 환자/피험체에서 더욱 뚜렷하게 요구된다. 이는 특정 질환 및 낮은 신장 기능으로 인해 주사된 요오드화된 조영 매질에의 유해 반응이 일어날 수 있는 기회가 증가하기 때문이다. 관심의 대상이 되는 기존 질환으로는 폐 질환, 신장 질환, 심장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환 및 다른 동시이환, 예컨대, 대사 장애 (당뇨병, 고지혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증 및 고혈압), 심혈관 질환, 말초 혈관 질환, 죽상동맥경화증, 뇌졸중 및 울혈성 심장 기능 상실을 포함한다. 추가로, 노인에서 더 많은 유해 사례가 있는 것으로 보고되어 있고, 유아 및 영아에서 발견될 수 있는 바와 같은 미성숙한 신장 기능은 또한 조영 매질 순환을 장기화시킬 수 있고 유해 반응수 및 유해 반응 강도를 증가시킬 수 있기 때문에 피험체의 연령은 중요하다.
유해 사례의 위험은 조영 매질의 효과로 제한되지 않는다. CT와 관련된 방사선은 진단 영상화로부터 전체 이온화 방사선의 약 70-75%를 차지한다. 상기 방사선 수준은 결정론적 영향 (예를 들어, 세포 사멸)을 유발하는 수준을 훨씬 밑돌지만, 이는 확률적 영향 (예컨대, 암, 백내장 및 유전적 영향)의 위험과 관련이 있을 수 있다고 우려되고 있다. 만년에 방사선 노출 관련 암이 발병될 위험이 가장 큰 대상은 어린이 및 20대 여성이고, 문헌 [Hall EJ. Ped Radiol 2002; 32: 225-7]에 따르면, 방사선에 대한 감수성은 어린이가 성인보다 2-10배 더 크다. 모든 소아과 CT 검사 중 대략 33%는 10세 이하 어린이에서 수행되고, 17%는 5세 이하의 어린이에서 수행된다. 어린이의 기관 및 조직은 성인의 것보다 방사선 효과에 대하여 더 감수성이고, 암이 잠재적으로 형성될 수 있는 기대 여명이 더 길기 때문에, 조기의 방사선 노출은 위험을 수반한다. 암에 의한 사망 위험은 단 1회의 CT 스캔 이후에도 존재하며, 비록 낮기는 하지만, 상기와 같은 위험은 어린이 및 청년에서 상당히 더 높다고 문헌 [Brenner D et al., N Engl J Med 2007; 357: 2277-83]에 기록되어 있다. 추가로, CT의 현 보급으로 인해 어린이들은 현재 성인인 대상보다 의학상 관련된 방사선을 더 높은 생애 누적 선량으로 받게 될 가능성이 더 커진다.
상기 조영 매질은 직접적인 치료학적 효과를 달성하기 위해 또는 환자에게 이익을 제공하기 위해 사용되기보다는 진단 목적을 위해 통상 사용되기 때문에, 일반적으로는 세포 또는 신체의 다양한 생물학적 기전에 대하여 가능한 한 거의 영향을 미치지 않는 조영 매질을 제공하는 것이 바람직할 수 있는데, 이러한 조영 매질을 통해 독성은 감소되고, 임상적 역효과도 감소되기 때문이다. 제제 매질의 성분, 예컨대, 용매, 담체, 완충제 또는 킬레이트제 뿐만 아니라, 조영제 그 자체 및 그의 성분들, 예컨대, 이온성 조영제인 경우, 이온, 및 그의 대사산물이 요오드화된 조영 매질의 독성 및 생물학적 역효과의 원인이 된다.
조영 매질의 독성에 원인이 되는 주요 인자는 요오드화된 조영제 구조의 화학독성 및 물리화학적 특성, 특히 조영 매질의 삼투압 및 조영 매질 제제의 이온 조성 또는 그의 부족인 것으로 확인되었다. 요오드화된 조영제의 바람직한 특징은 화합물 그 자체의 낮은 독성 (화학독성), 조영 매질의 저삼투압, 높은 친수성 (가용성) 및 높은 요오드 함량 (이는 빈번하게는 투여용으로 제제화된 조영 매질 1 ml당 요오드의 mg 수 (mg I/ml)로 측정된다)인 것으로 간주되었다. 요오드화된 조영제는 또한 제제 매질 중, 일반적으로는 수성 매질 중에서 완전히 가용성이어야 하고, 보관 및 투여 동안에도 용액 상태 그대로 유지되어야 한다.
시판용 제품, 특히, 비이온성 화합물의 삼투압은 여전히 개선의 여지가 남아있기는 하지만, 이량체 및 비이온성 단량체를 함유하는 대부분의 매질에 대해서는 허용된다. 관상 동맥 조영술에서, 예컨대, 볼루스 용량의 조영 매질을 순환계에 주사하는 것은 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 이 과정에서, 주사 직후 혈액보다는 조영 매질이 단기간 동안 상기 순환계를 관류하고, 조영 매질과, 그를 대신하는 혈액의 화학적 및 물리화학적 성질 차이가 바람직하지 못한 역효과, 예컨대, 부정맥, 심장의 전기적 주기의 QT 간격의 연장, 심장 수축력 감소, 혈구의 산소 운반량 감소, 및 고수준의 조영 매질이 존재하는 기관의 조직 허혈을 유발할 수 있다. 상기와 같은 역효과는 특히 화학독성 및 삼투독성 효과가 주사된 조영 매질의 고장성과 관련이 있는 이온성 조영제의 경우에 관찰된다. 체액과 등장성이거나, 또는 약간 그보다 저장성인 조영 매질이 특히 바람직하다. 저삼투압의 조영 매질의 신장 독성은 낮은 바, 특히 바람직하다.
급성 신부전 환자에서 조영 매질에 의해 유도된 신장병은 요오드화된 조영 매질 사용에 따른 임상적으로 가장 중요한 합병증들 중 하나로 여전히 남아있다. 문헌 [Aspelin, P et al., The New England Journal of Medicine, Vol. 348:491-499 (2003)]에서는 저삼투압의 비이온성 조영 매질 대신, 혈장 전해질 첨가에 기인하여 혈액과 등삼투압이 되도록 만드는 저삼투압 작용제인 이오딕사놀을 사용하게 되면, 고위험 환자에서 조영 매질에 의해 유도되는 신장병이 발병될 가능성은 감소될 수 있다고 결론지었다. 이러한 연구 결과는 추후에 다른 연구 결과에 의해 강화되었고, 이로써 요오드 조영 매질 삼투압이 조영 유도성 신독성(CIN) 및 조영 매질 유도성 급성 신장 손상의 핵심 동인인 것으로 밝혀졌다.
예컨대, 예상 평균 연령이 고령화됨에 따라 고위험 환자로 간주되는 환자 집단의 비율이 증가하고 있다. 전체 환자 집단을 위한 생체내 X선 진단제의 지속적인 개선에 관한 요구를 충족시키기 위해, 환자 안전성이 최적화된, X선 조영제 및 x선 영상화 방법을 찾고자 지속적으로 추진되고 있다.
조영 매질의 주사량을 소량으로 유지시키기 위해서, 고농도의 요오드/ml를 이용하여 조영 매질을 제제화하고, 매질의 삼투압을 낮은 수준 그대로, 바람직하게는, 등장성 아래로 또는 그에 가깝게 유지시키는 것이 바람직하였다. 이러한 생각은 요오드 농도가 더 높을수록 더욱 잘 진단할 수 있다는 개념과 일치한다. 비이온성 단량체 조영제 및 특히 비이온성 비스(트리요오도페닐) 이량체, 예컨대, 이오딕사놀 (EP 108638)의 개발을 통해 삼투독성이 감소된 조영 매질을 제공하게 되었다. 이로써 저장액을 이용함으로써 유효 요오드 농도로 조영이 달성될 수 있었고, 심지어는 예컨대, 비지파크™의 경우와 같이, 조영 매질을 원하는 삼투압 그대로 유지시키면서, 혈장 이온을 포함함으로써 이온 불균형을 보정할 수 있었다.
그러나, 특히, 감수성 피험체에서 유해 사례의 위험을 감소시키기 위해, 환자 안전성을 개선시키기 위해 및 비용 절감을 위해서, X선 검사를 받고 있는 환자에게 투여되는 X선 조영 매질의 양 (부피 및 요오드 선량)을 감소시키고자 하는 것이 현재 요구되고 있다.
GE 헬쓰케어 AS(GE Healthcare AS)의 WO 2009/008734에는 신규 부류의 화합물 및 X선 조영제로서의 그의 용도가 개시되어 있다. 화합물은 두 요오드화된 페닐 기가 연결되어 있는 이량체이다. 두 요오드화된 페닐 기를 연결하는 가교는 임의적으로 1 내지 6개의 -OH 또는 OCH3 기에 의해 치환된 직쇄 C3 내지 C8 알킬렌 쇄이다. 화합물 범위는 상기 출원의 화학식 I에 포함되고, 많은 구체적인 화합물이 제안된다. WO 2009/008734의 화학식 I에 포함되는 것으로, 이오포르미놀이라는 국제 일반명으로 제공되는, 한 구체적인 이량체 X선 조영제인 화합물 I은 특히 바람직한 특성을 가지는 것으로 출원인에 의해 밝혀졌다. 화합물 I은 5,5'-((2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일))비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)이다.
본 발명의 요약
이에, 본 출원인들은 놀랍게도 환자 안전성이 개선된 신규 X선 진단 조성물을 확인하게 되었다. X선 영상화에서 조영 매질로서 유용한 신규 조성물은 조영제로서 이오포르미놀을 포함하고, 저농도의 요오드를 제공한다. 최적량의 염을 제공하는 조성물을 확인하였다.
그러므로, 제1 측면에서, 본 발명은 이오포르미놀 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 X선 조성물로서, 상기 조성물은 10-200 mg I/ml 농도의 요오드 및 70-120 mM 농도의 나트륨 이온을 포함하는 것인, X선 조성물을 제공한다. 본 조성물에 존재하는 요오드는 주로, 분자 1개당 6개의 요오드 원자를 포함하는 이오포르미놀로부터의 것이다.
도 1 내지 6은 상이한 농도의 이오포르미놀 조성물을 사용하고, 상이한 관 전압 에너지하에, 및 잡음을 감소시키기 위해 상이한 소프트웨어를 사용하여 관심 순환 부위 내의 평균 X선 감쇠 값을 측정함으로써 요오드 콘트라스트 증강을 보여주는 것이다. 도 1 내지 3의 경우, 관심 부위는 대동맥이고, 도 4 내지 6의 경우, 관심 부위는 간이다.
도 1은 320 mg I/ml 및 200 mg I/ml의 이오포르미놀, 및 120 및 80 KVp의 관 전압 에너지를 사용하였을 때의 영상을 보여주는 것이다.
도 2는 320 mg I/ml 및 160 mg I/ml의 이오포르미놀, 및 120 및 80 KVp의 관 전압 에너지를 사용하였을 때의 영상을 보여주는 것이다.
도 3은 320 mg I/ml 및 200 mg I/ml의 이오포르미놀, 및 120 및 100 KVp의 관 전압 에너지를 사용하였을 때의 영상을 보여주는 것이다.
도 4는 320 mg I/ml 및 200 mg I/ml의 이오포르미놀, 및 120 및 80 KVp의 관 전압 에너지를 사용하였을 때의 영상을 보여주는 것이다.
도 5는 320 mg I/ml 및 160 mg I/ml의 이오포르미놀, 및 120 및 80 KVp의 관 전압 에너지를 사용하였을 때의 영상을 보여주는 것이다.
도 6은 320 mg I/ml 및 200 mg I/ml의 이오포르미놀, 및 120 및 100 KVp의 관 전압 에너지를 사용하였을 때의 영상을 보여주는 것이다.
도 7은 다양한 요오드 농도의 이오포르미놀을 주사하였을 때의 주사 압력 대 농도를 보여주는 것이다.
바람직한 실시양태에 관한 상세한 설명
본 출원인들은 시험을 통해 놀랍게도 수득된 X선 영상의 콘트라스트 대 잡음 및/또는 품질을 손상시키지 않으면서, 조영 매질 농도, 즉, 요오드 농도를 예상외로 낮은 수준으로 감소시킬 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 추가로, 놀랍게도, 신규 X선 조영제 이오포르미놀의 경우, 10-200 mg I/ml 정도로 요오드를 거의 함유하지 않는 조성물로 제제화시켰을 때 나트륨 이온 함량은 나트륨 이온 70-120 mM 정도로 증가시킬 수 있다. 나트륨 이온 농도는 바람직하게 72 mM 초과, 예컨대, 75 mM 초과이다. 요오드 농도가 감소되면, 나트륨 이온 첨가는 증가되고, 그 반대의 경우도 그러하며, 따라서, 요오드 농도가 200 mg I/ml의 최대 수준일 때, 나트륨 농도는 약 72 mM이다. 보다 바람직하게, 조성물은 10-170 mg I/ml 농도의 요오드 및 72-120 mM 농도의 나트륨 이온을 포함하고, 가장 바람직하게는, 72 mg I/ml 초과로 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물이 10-200 mg I/ml를 포함할 때, 본 발명의 조성물은 추가로 0.5-1.3 mM 농도의 칼슘 이온, 보다 바람직하게, 0.5-1.1 mM 농도의 칼슘 이온을 포함한다.
그러므로, 본 발명은 조성물의 요오드 농도가 10-200 mg I/ml라는 점을 특징으로 하고, 담체 매질 그 안에 70-120 mM 농도의 나트륨 이온을 제공하는 생리학상 용인되는 나트륨 화합물, 및 임의적으로 추가로 0.5-1.3 mM 농도의 칼슘을 제공하는 생리학상 용인되는 칼슘 화합물이 용해되어 있는 것을 특징으로 하는, 그 안에 조영제 이오포르미놀이 용해되어 있는 생리학상 용인되는 수성 담체 매질을 포함하는 x선 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 40-170 mg I/ml 농도의 요오드 및 80-107 mM 농도의 나트륨 이온을 포함한다. 추가로, 조성물은 바람직하게 0.6-1.0 mM 농도의 칼슘을 포함한다. 상기 실시양태에서, 포함된 구체적인 조성물은 예를 들어 40, 80, 120 또는 160 mg I/ml를 포함한다. 상기 조성물의 경우, 나트륨 및 칼슘의 최대 함량은 바람직하게는 하기 제공되는 바와 같으며, 이들 모두의 삼투압은 약 290 mOsm/kg이다:
나트륨 농도 칼슘 농도
이오포르미놀 40 mg I/ml 109 mM 0.9 mM
이오포르미놀 80 mg I/ml 100 mM 0.9 mM
이오포르미놀 120 mg I/ml 91 mM 0.8 mM
이오포르미놀 160 mg I/ml 82 mM 0.7 mM
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 80-130 mg I/ml 농도의 요오드 및 88-100 mM 농도의 나트륨 이온을 포함한다. 추가로, 조성물은 바람직하게 0.7-0.9 mM 농도의 칼슘을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 최대 100 mg I/ml 이하인 농도의 요오드, 및 95 mM 이상인 농도의 나트륨 이온을 포함한다. 상기 실시양태에서, 조성물은 추가로 바람직하게 약 0.8 mM 이상인 농도의 칼슘을 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 조성물은 약 160 mg I/ml 농도의 요오드를 제공하는 이오포르미놀, 약 82 mM 농도의 나트륨 이온 및 약 0.7 mM 농도의 칼슘 이온을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태에서, 조성물은 약 200 mg I/ml 농도의 요오드를 제공하는 이오포르미놀, 약 75 mM, 가장 바람직하게, 73 mM 농도의 나트륨 이온, 및 0.6 mM 농도의 칼슘 이온을 포함한다.
볼루스 주사 이후의 불균형 효과로부터 유래되는 독성 원인을 감소시키기 위해 인간 혈장 중에서 발견되는 양이온을 첨가함으로써 조성물의 장성을 구성하는 것이 바람직할 수 있다. 특히, 나트륨 및 칼슘 이온을 첨가하여, 본 발명의 범위 내에 포함되는 모든 요오드 농도에 대해 혈액과 등장성인 조영 매질을 제공하는 것이 바람직할 수 있고, 이는 수득가능한 것으로 나타났다. 예컨대, 혈관 조영 시술에서 볼루스 주사에 의해 X선 진단 조성물을 제공하는 경우, 삼투독성 효과가 고려되어야 하고, 바람직하게는 조성물은 혈액과 등장성이어야 한다. 본 발명의 조성물의 경우, 삼투압은 160-320 mOsm/kg 범위, 바람직하게, 300 mOsm/kg 미만, 가장 바람직하게는, 혈액 삼투압인 약 290 mOsm/kg이어야 한다. 예를 들어, 요오드 농도가 120 mg I/ml일 경우, 바람직한 삼투압을 제공하기 위해서는 나트륨 이온 농도는 약 90 mM이어야 하고, 칼슘 이온 농도는 약 0.8 mM이어야 한다.
조성물 중 칼슘 이온에 대한 나트륨 이온의 비는 90-120 범위, 보다 바람직하게, 100-120, 가장 바람직하게는 약 116이다. 상기 제제가 심장에 대하여 최소의 역효과를 보이는 바, 상기 비가 최적인 것으로 밝혀졌다.
추가의 실시양태에서, 추가의 다른 전해질이 본 발명의 조성물에 포함된다. 그러므로, 조성물은 칼륨 및 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이온을 제공하는 생리학상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 추가로 3.6-4.8 mM 범위의 칼륨 이온 및/또는 0.65-0.95 mM 범위의 마그네슘 이온을 포함한다.
본 발명의 X선 조성물은 등장성이고, 저농도의 요오드 및 고농도의 나트륨 이온을 포함하고, 환자 친화적인 제제이다. 시판 중인 대부분의 다른 X선 조영 매질은 저삼투압이고, 어떤 생리학적 전해질도 포함하지 않는다. 이오딕사놀을 포함하는 비지파크™는 이용가능한 제제 중 등장성 제제이다. 비지파크™는 전해질을 첨가함으로써 정상 체액과 등장성이 되도록 제조된 것이다. 그러나, 이오포르미놀에 필요한 것으로 밝혀진 전해질, 예컨대, 나트륨의 농도는 이오딕사놀의 것과 비교하였을 때, 훨씬 더 높고, 예컨대, 요오드 농도와 비교하여 약 30% 이상으로 더 높다.
구조상 단 2개의 메틸 기에서만 차이가 나는 이오딕사놀과 이오포르미놀은 매우 유사함에도 불구하고, 용액 상태의 비-이상적인 거동에 있어 놀랍게도 큰 차이가 존재한다. 조영 매질 분자는 분자간 상호작용에 의해서 연속적으로 형성되고 분해되는 클러스터를 형성하고, 클러스터의 평균 크기는 형성/파괴 평형에 의해 기술될 수 있다. 이오포르미놀의 경우, 클러스터를 형성하는 경향은 증가되어 있으며, 수중 고농도에서 평균 크기는 클러스터 1개당 분자 4개인 것이 지배적인 반면, 유사한 조건하에서 이오딕사놀의 평균 클러스터 크기는 분자 2.5개인 것이다. 농도가 감소함에 따라, 평균 클러스터 크기는 감소하게 되고, 이오딕사놀의 경우, 저농도일 때에는 클러스터가 더 이상 존재하지 않는다. 클러스터 크기가 용액의 삼투압에 영향을 미치며, 클러스터가 클수록 더 낮은 삼투압으로 반영된다. 고농도 용액의 비-이상적인 거동으로 인해 생리학적 전해질 첨가가 허용되며, 이로써 등장성이 달성된다. 놀랍게도, 신규의 보다 저농도의 이오포르미놀을 포함하는 용액은 클러스터 1개당 분자 2-3개이고, 삼투압은 계산된 이상치로부터 벗어나는 것인 비-이상적인 거동을 유지한다. 저농도에서도 또한 지속되는 상기와 같은 비-이상적인 거동을 통해 생리학적 전해질을 현 제제에 첨가할 수 있다.
언급되는 양이온은 생리학상 용인되는 반대 이온, 예컨대, 클로라이드, 술페이트, 포스페이트, 히드로겐 카르보네이트 등과의 염의 형태로 제공될 수 있으며, 혈장에서 발견되는 음이온이 바람직하게 사용된다. 클로라이드가 바람직하게 반대 이온으로 사용된다. 제약상 허용되는 담체는 수용액, 바람직하게, 순수이다. 조성물은 바람직하게 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 부형제의 예로는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄 (TRIS)이 있다. 보다 구체적으로, 조성물은 담체로서 주사용수 이외에도 바람직하게 완충제로서 TRIS 중 어느 하나, 킬레이팅제로서 나트륨 칼슘 EDTA, 등장성 조정을 위해 염화나트륨 및 염화칼슘, pH 조정을 위해 염산 및 수산화나트륨을 포함한다.
주사 또는 주입에 의해 투여되는 X선 진단 조성물의 경우, 주변 온도 (20℃)에서 용액의 점도에 대하여 원하는 상한은 일반적으로 약 30 mPas이지만, 최대 50 내지 60 mPas까지, 심지어 60 mPas 초과의 점도도 관찰된다. 본 발명의 조성물 중에서 요오드 농도가 저농도일 경우, 20℃에서 점도는 10 mPas 미만이고, 요오드 농도 범위의 하단 종료점일 때에는 훨씬 더 낮아진다. 그러므로, 추가의 실시양태에서, 본 발명은 추가로 점도가 10 mPas 미만인 이오포르미놀을 포함하는 X선 조성물을 제공한다. 비교를 위해, 320 mg I/ml의 이오포르미놀 조성물의 점도는 (20℃에서) 28 mPas이다. 특히, 160 mg I/ml의 이오포르미놀 조성물의 경우, 점도는 단지 (20℃에서) 2.9 mPas이고, 200 mg I/ml의 조성물의 경우, 점도는 (20℃에서) 4.7 mPas이다. 그러므로, 신규의 저농도의 요오드를 포함하는 이오포르미놀 조성물은 점도를 고농도 조성물의 약 15%로 감소시킨다. 특히 필요한 주사 압력은 점도가 더 높은 조성물의 경우보다 훨씬 더 낮기 때문에, 상기와 같이 낮은 점도는 조성물 투여가 용이하고, 단위 시간당 더 많은 부피를 이용하여 더 빠르게 투여를 수행할 수 있다는 이점을 가진다. 점도가 더 낮으면, 유속 또는 주사 압력에는 어떤 영향도 미치지 않으면서, 바늘 또는 카테터 직경을 원래 직경의 약 63%로 축소시킬 수 있다. 그 결과, 자동주사기보다는 휴대용 시린지가 사용될 수 있다. 투여시 더 얇은 캐뉼라 또는 카테터가 사용될 경우, 바늘 찔림으로 인한 피부 천자의 크기는 축소되고, 따라서, 혈관외유출의 위험은 더 적고, 이는 소아에서 및 노인 환자에 대해 특히 바람직하며, 이로써 환자 친화성이 더욱 큰 조영 매질을 투여할 수 있다.
X선 진단 조성물은 주사 또는 주입에 의해, 예컨대, 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, X선 진단 조성물은 신속한 정맥내 주사로서 투여되고, 또 다른 실시양태에서는 항정 주입으로서 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 조성물이 본 발명에 따른 요오드 농도를 포함하고, 투여되는 조성물의 전체 부피는 1 내지 250 ml인 것인, 조성물 용량, 예컨대, 투여를 위한 x선 진단 용량을 제공한다. 한 실시양태에서, 성인 요오드 용량 부피는 본 발명의 조성물 1.5 ml/kg이다. 75 kg인 성인의 경우, 160 mg I/ml 농도의 조성물의 투여 부피는 바람직하게 100-120 ml, 예컨대, 113 ml이며, 이로써, 18 g 용량의 요오드가 제공된다. 100 ml의 바이알로부터 이오포르미놀 조성물을 제공하는 경우, 160 mg I/ml 농도에 대한 요오드 함량은 16 g이다. 이는 다른 이용가능한 조영 매질과 비교해보면 상당히 감소된 양이다. x선 조영 매질로 가장 빈번하게 사용되는 이용가능한 농도는 300 mg I/ml이다. 160 mg I/ml의 본 발명의 조성물의 경우, 300 mg I/ml 농도인 것과 비교해 보면, 100 ml 바이알 중 요오드 함량은 47% 감소되어 있다. 240 mg I/ml 농도인 것과 비교해 보면, 33% 감소된 것인 반면, 400 mg I/ml 농도인 것의 경우에는, 60%만큼 감소된 것이다.
이오포르미놀은 WO 2009/008734에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 일반 방법은 16-20 페이지에 개략적으로 설명되어 있고, 구체적인 제조 방법은 WO 2009/008734의 실시예 1에 제공되어 있다. 제조 방법이 기술되어 있는 WO 2009/008734 출원은 본원에 참조로 포함된다.
이오포르미놀은 키랄 탄소 원자에 기인하여 수개의 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 추가로, 화합물은 벌크 요오드 원자가 인접하게 존재하는 것에 의해 유발되는 포르밀 관능기 중 N-CO 결합의 제한된 회전에 기인하여 엑소/엔도 이성질 현상을 보인다. 두 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물 뿐만 아니라 광학 이성질체 혼합물의 조성물이 포함된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 의해 수개의 목적이 달성된다. 제품 및 원료 비용을 절약하기 위하여 보다 고농도의 조영 매질의 사용을 감소시켜 비용을 절감함으로써 상당량의 비용을 절약할 수 있다. 요오드 농도 감소 및 조영 매질 전체 용량 감소의 조합을 통해 환자 안전성에 관한 이점을 제공한다는 것이 가장 중요하다. 보다 저농도의 요오드에의 노출은 특히 기존 질환을 앓는, 예컨대, 심장 및 신장 기능이 저하된 환자에게 이익이 된다.
조성물은 신체에 투여되었을 때, 혈액을 대신하기 때문에, X선 조성물의 요오드 농도가 중요한 것으로 밝혀졌다. X선 관의 방사선 선량을 강하시킴으로써, 즉, 관 전압 (킬로 볼트 피크 또는 kVp)을, 즉, 캐소드와 애노드 사이의 전위차를 강하시키고, 저농도의 요오드를 투여함으로써, 영상 품질, 즉, 조영 효과는 실제로 유지되거나, 개선되는 것으로 밝혀졌다. 이는 방사선 선량이 실질적으로 요오드의 k-단(k-edge)에 상응하는 평균 에너지 스펙트럼을 가짐에 따라, 요오드화된 증강의 감쇠 값은 보다 낮은 관 전압에서 증가되고, 이로써 더 크게 증강되기 때문이다. 스펙트럼의 평균 에너지가 요오드의 k-단에 더 가깝고 (33.2 keV (킬로 전자 볼트)), 이로써 더 낮은 x선 에너지에서 요오드의 감쇠 계수 증가는 CT 영상 HU 값 (하운스필드 단위)을 더 높은 값으로 증가시키기 때문에, 더 낮은 kVp에서 CT 영상의 요오드 HU 값은 더 크고, 즉, 영상 품질은 개선된다.
따라서, 강하되는 입사 X선 방사선을 감쇠시키는 것은 요오드화된 조영 매질의 용량 (부피) 뿐만 아니라 요오드의 실제 농도이다. 그 결과, 주사되는 요오드화된 조영제의 부피는 동일하게 유지되고, 요오드계 조영제의 농도는 감소되면, 체내로 주사되는 요오드화된 조영제의 총량은 감소될 것이다. 본 발명의 조성물을 사용하는 것은 단순히 진단 조성물의 전체 표준 용량을 감량하거나, 또는 상기 투여 속도를 감소시키는 것보다 유익하다. 조영 매질이 혈액을 밀어내어, 즉, 혈액을 대체 또는 대신하여 그 단독으로 "영상화"되기 때문에, 영상 능력을 위해서는 요오드 농도가 용량보다 더 중요한 것으로 밝혀졌다. 조영 매질 농도의 감소로 전체 조영 매질의 용량은 감소되어 있는 바, 조영제의 용량은 환자 안전성에 중요하다.
제2 측면에서, 본 발명은 이오포르미놀 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 X선 조성물로서, 여기서, 조성물은 10-200 mg I/ml 농도의 요오드 및 70-120 mM 농도의 나트륨 이온을 포함하는 것인, X선 조성물을 신체에 투여하는 단계, 신체에 방사선 선량을 적용시키는 단계, 진단 장치를 이용하여 신체를 검사하는 단계, 및 검사로부터 데이터를 컴파일링하는 단계를 포함하는, X선 검사 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 방사선 선량은 표준 선량과 비교하여 감소된 양이다. 본 발명의 X선 조성물을 사용하는 것과, 방사선 선량이 감소된 조사를 조합한 영상화 방법의 경우, 충분히 만족스러운 영상을 수득할 수 있거나, 또는 이벤트는 영상 품질을 개선시킨 것으로 나타났다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법의 유일한 목적은 정보를 획득하는 것이다. 본 방법은 데이터를 분석하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 획득한 정보를 다른 정보와 비교함으로써 진단할 수 있도록 하는 단계를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 검사 방법은 진단 방법이거나, 또는 진단을 지원하는 방법이다. 방사선 선량을 신체에, 예컨대, 신체 특정 관심 부위에 적용시킨다.
현재, X선/CT 장비 알고리즘은 방사선 선량을 최적화하고/거나 (즉, 강하시키고/거나), 영상 품질을 개선시킬 때, 파라미터로서 오직 영상 품질 및 방사선 선량만을 고려한다. 일반적으로, 영상을 획득하는 동안 보다 낮은 방사선 노출과 관련된 영상 잡음을 감소시키기 위해, X선/CT 스캔에서 특정의 영상 품질을 얻기 위해 필요한 방사선 선량을 고급 알고리즘을 이용함으로써 감소시킬 수 있다. 추가로, 이에 본 출원인들은 관 전압을 감소시킴에 따라, 영상 품질은 손상시키지 않으면서, 농도를 감소시킴으로써 조영 물질의 양을 예상 밖의 낮은 수준으로까지 감소시킬 수 있다는 것을 발견하게 되었다.
본 발명의 방법은 바람직하게 제1 측면에 따른, 저농도의 요오드 및 고농도의 염을 포함하는 특정의 이오포르미놀 조성물을 사용하는 것, 및 상기 조성물을 방사선 선량 및 kVp 감소와 조합하여 영상 품질은 손상시키기 않으면서 효과적으로 진단하는 것을 포함한다. 본 방법은 낮은 방사선/낮은 kVp 스캔 사용으로부터 유발되는 연조직 잡음을 제거하거나, 감소시키기 위해 특별히 디자인된 고급 영상 복원 알고리즘을 사용하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
X선 검사, 예컨대, CT 검사 동안 방사선 선량을 감소시키기 위한 다수의 기법이 존재한다. 한가지 기법은 낮은 관 전압을 사용하는 것이다. 상기 측면의 한 실시양태에서, 60-150 kVp, 예컨대 60-140 kVp, 보다 바람직하게 70-120 kVp, 보다 더 바람직하게 70-90 kVp, 가장 바람직하게 70-80 kVp 범위의 관 전압에 의해 다색 방사선 스펙트럼을 제공한다. 이는 전형적으로는 (140 kVp 관 전압의 경우) 30-140 keV, 보다 바람직하게 (120 kVp 관 전압의 경우) 30-120 keV, 보다 더 바람직하게 (90 kVp 관 전압의 경우) 30-90 keV, 가장 바람직하게 (80 kVp 관 전압의 경우) 30-80 keV의 x선 스펙트럼을 제공할 것이다. 그러므로, 특수 집단, 즉, 어린이 및 청소년에서는 관 전압이 80 kVp 이하인 것이 가장 바람직하다. 따라서, 본 발명의 조성물을 신체에 투여하는 경우, x선/CT 장비는 바람직하게, CT에 따라 상기 제공된 바와 같은 관 전압으로 X선을 신체에 조사하도록 작동된다. 오늘날, 대다수의 복부 CT 스캔은 예컨대, 120 kVp 이상에서 측정된다. 본 발명의 조성물 및 방법을 이용할 경우, 상기 관 전압, 및 이에 따른 방사선 선량은 제안된 바와 같이 감소될 수 있으며, 이에 따른 영상 품질 손상은 없다. 방사선 선량을 예를 들어, 140 kVp에서 80 kVp로, 또는 60 또는 70 kVp만큼 낮은 값으로 감소시켰을 때, 요오드화된 구조의 등가이거나 또는 더 우수한 선명도, 즉, 동일하거나, 또는 그보다 더 높은 콘트라스트 대 잡음비를 얻을 수 있다. 이는 다색 스펙트럼의 평균 에너지가 요오드의 k-단에 더 가깝기 때문이다 (33.2 keV). K-단이란 X선 광자와 상호작용하는 원자의 K 껍질 전자의 결합 에너지 바로 위로 X선 광자의 감쇠 계수가 급격하게 증가하는 것을 기술한다. 감쇠의 급격한 증가는 X선의 광전 흡수/감쇠에 기인한다. X선의 흡수/감쇠의 경우, 요오드의 K 껍질 결합 에너지는 33.2 keV인데, 이것이 반드시 대부분의 진단 X선 빔의 평균 에너지에 가까운 값은 아니다. 따라서, 보다 낮은 광자 에너지에서는 요오드에 의해 더 많은 X선이 감쇠될 수 있다. 상기 현상을 임상 환경의 콘트라스트 증강 스캐닝 방법에 대해 추론하여 보면 낮은 에너지 광자 (즉, 낮은 방사선)를 사용하여 더욱 선명한 영상을 수득할 수 있다. 별법으로, 보다 소량의 요오드를 투여할 경우에, 등가의 영상 강도를 얻을 수 있다. 정규 또는 표준 요오드 농도에서의 표준 X선 에너지 스캔과 등가인 품질 및 강도를 가지는 영상을 만들기 위해 요구되는 상기 소량 (저농도의 요오드)과 낮은 X선 에너지 사이의 균형은 매우 중요하다. 따라서, 본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 적용되는 방사선 선량은 실질적으로 요오드의 k-단에 상응하는 평균 에너지 스펙트럼을 가진다.
관 전압을 강하시킴으로써 방사선 선량을 감소시키는 것 이외에도, 다른 옵션도 이용가능하다. CT 기술, 하드웨어 및 알고리즘을 비롯한, 본 발명의 조성물의 투여와 조합되는, X선 방사선 선량을 감소시키기 위한 임의의 기법이 본 발명의 방법에 포함된다. CT 장비 설정, 즉, 노출 파라미터, 예컨대, x선 관 전류, 슬라이스 두께, 피치 또는 테이블 속도는 방사선 선량을 감소시킬 수 있도록 조정될 수 있다. 축방향 스캐닝을 비롯한 CT 기술이 사용될 수 있다. 상기 기법에서는 유의적으로 속도가 감소되지 않으며, 슬라이스의 중복은 없다. 추가로, 관 전류 (mA 또는 밀리암페어) 조절을 수행할 수 있으며, 즉, 필요 없을 경우, X선 관 전류를 감소시킬 수 있고, 특히, 신체의 보다 얇은 절편을 통과하거나, 또는 뼈 구조가 보다 작거나, 또는 존재하지 않을 경우, 상기 전류를 감소시킬 수 있다. 밀리암페어 수는 X선 관의 전력량의 제2 제어를 나타낸다. 이러한 제어는 얼마나 많은 양의 전류가 관의 캐소드측 상의 필라멘트를 통해 통과할 수 있도록 허용하는지를 결정짓는다. 더 많은 전류 (및 가열)가 필라멘트를 통해 통과할 수 있도록 허용되는 경우, x선 관 표적으로의 가속화를 위해 "공간 전하"에서 더 많은 전자가 이용가능하게 될 것이며, 이로써 고전압 회로가 동력을 받게 되었을 때, 광자 플럭스는 더 커지게 될 것이다. 영아, 어린이 또는 성인 환자를 위한 방사선 선량을 감소시키는 추가의 방법으로서 환자 크기에 기초하여 kVp를 조절하는 것을 사용하는 유사 접근법 또한 포함된다.
추가로, 시간 해상도가 높은, 가넷계(Garnet-based) 세라믹 신틸레이터 검출기가 사용될 수 있다. 상기 검출기는 같은 방사선 선량으로부터 더 큰 콘트라스트를 제공한다. 추가로, 상기 고속 검출기는 또한 신속한 kVp 전환에 의해 단일 공급원 (X선 관)으로부터 이중-에너지 GSI (젬스톤 스펙트럼 영상화(Gemstone Spectral Imaging)) 영상화를 제공할 수 있다. 상기 이중 에너지 CT (DECT)를 이용하여 스캐닝하고, GSI 프로세싱을 이용함으로써 스펙트럼 정보를 수득할 수 있고, 예컨대, 40 내지 140 keV의 합성 단색 영상을 복원할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법의 검사 단계는 DECT를 사용하는 것을 포함한다. 보다 낮은 에너지의 단색 DECT 영상을 사용할 때, 더 높은 콘트라스트를 제공하게 되지만, 광자 강도가 감소되기 때문에, 상기 기법의 경우, 잡음 수준이 더 높다는 문제가 따를 수 있다. 잡음 억제를 위해 영상 품질을 개선시키는 소프트웨어가 추가로 사용될 수 있다. 여과 후 역 투영(Filtered back projection: FBP), 및 CT 영상으로부터 잡음을 선택적으로 스위핑하는 복원 방법인, 적응식 통계적 반복 복원법 (Adaptive Statistical Iterative Reconstruction: ASiR™)을 통해 공간 또는 시간 해상도에는 어떤 변화도 일으키지 않으면서, 방사선 선량을 감소시킬 수 있다.
유사하게, 반복적인 영상 공간 복원법(Iterative Reconstruction in Image Space: IRIS™), iDOSE, SAFIRE 및 양자 잡음 필터(Quantum Noise Filter)가 영상 품질 또는 세부적인 시각화를 손상시키지 않으면서 영상 잡음을 감소시킨다. 더욱 복잡한 반복 기법, 예컨대, 모델 기반 반복 복원법 (MBIR), 예컨대, Veo™를 통해 추가로 잡음 및 용량을 감소시킬 수 있거나, 보다 우수한 영상 품질을 얻을 수 있다. 그러므로, 추가의 실시양태에서, 본 발명의 방법의 검사 단계는 임의적으로는 잡음 억제와 조합된 DECT를 이용하여 스캐닝을 수행할 수 있도록 장비를 작동시키는 것을 포함한다. 상기와 같은 잡음 억제는 바람직하게 ASiR 및 MBIR로부터 선택된다. DECT를 잡음 억제와 조합하면, 콘트라스트 대 잡음은 개선된다. 추가로, DECT를 추가의 전용 잡음 억제 방법과 함께, 또는 그와의 조합 없이 사용할 경우, 요오드 농도가 유의적으로 감소된 X선 진단 조성물이 사용될 수 있다. 예를 들어, 예컨대, 21.8 mGy 및 12.9 mGy의 방사선 선량에서 DECT를 이용하여 스캐닝한 결과, 표준 120 kV 스캔과 비교하여 요오드 농도 약 25%가 감소될 수 있는 것으로 밝혀졌다 (EP2011/061843, 실시예 6). DECT 및 잡음 억제를 사용할 경우, 영상 품질은 손상시키지 않으면서, 사용가능한 에너지 창은 증가하게 된다.
잡음을 감소시키는 임의의 상기와 같은 기법의 경우, 방사선 선량은 감소될 수 있고, 이와 함께 요오드 농도도 감소됨에 따라, 성인, 어린이, 또는 영아 환자의 안전성이 더 증진된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 바람직하게, 고급 영상 복원 및/또는 영상 여과 방법을 통해 잡음을 감소시키는 단계를 포함한다. 상기와 같은 잡음 감소는 이용가능한 소프트웨어를 선택하고 작동시킴으로써 달성되고, 이는 바람직하게 ASiR 및 MBIR (Veo™)로부터 선택된다. 표준 필터 역 투영(Filter Back Projection)과 비교하였을 때, ASiR 및 MBIR, 둘 모두는 요오드 조영을 이용한 연구에서도 또한 콘트라스트 대 잡음비를 유의적으로 개선시킨다. 바람직한 실시양태에서, MBIR (Veo™)이 본 발명의 방법에 사용된다.
필요한 방사선 선량은 방법에 따라, 관심 부위에 따라, 및 환자의 체중, 및 연령에 따라 달라진다. 그러므로, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 제1 측면에 따른 조성물을 신체에 투여하는 단계, X선 방사선 선량 감소를 위해 감소된 kVp 및 제한된 mAs (밀리암페어 x sec 노출 수준)를 가하는 단계, 및 진단 장치를 이용하여 신체를 검사하고, 검사로부터 데이터를 컴파일링하는 단계를 포함하는 X선 검사 방법으로서, 상기 방법은 고급 영상 복원 수단을 통해 잡음을 감소시키는 단계를 추가로 포함하는, X선 검사 방법을 제공한다.
본 발명의 방법의 경우, 복부 부위의 표준 CT의 방사선 선량은 8 mSv (밀리시버트) 이하의 평균값으로부터 최대 50%만큼 감소될 수 있고, 중추 신경계 (척추)의 CT의 방사선 선량은 5 mSv의 평균값으로부터 최대 50%만큼 감소될 수 있고, 흉부의 CT의 방사선 선량은 7 mSv의 평균값으로부터 최대 50%만큼 감소될 수 있다. 초저농도의 요오드를 포함하는 X선 진단 조성물 및 고급 복원 소프트웨어를 사용하는 본 발명의 방법의 경우, 영상 품질은 손상시키지 않으면서, 방사선 선량을 복원 유형에 따라 표준 방사선 선량과 비교하여 10%, 20%, 30%, 40%만큼, 또는 심지어는 50%, 60%, 70%만큼, 또는 심지어는 80-90%만큼 감소시킬 수 있다. 제1 측면에 따른 조성물을 이용하는 본 발명의 방법의 경우, 선량 설정도 유사하게, 즉, 표준 50 mAs로부터 예컨대, 25 mAs로 감소될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 제1 측면에 따른 조성물을 신체에 투여하는 단계, 예컨대, 150 kVp보다 낮은 관 전압, 예컨대, 80 kVp, 및 5-1,000 mA 범위, 예컨대, 5-700 mA 범위, 또는 5-500 mA 범위의 관 전류를 사용함으로써 감소된 방사선 선량으로 신체에 조사하는 단계, 및 진단 장치를 이용하여 신체를 검사하는 단계, 및 검사로부터 데이터를 컴파일링하는 단계를 포함하는 X선 검사 방법을 제공한다.
임의적으로, 그러나, 바람직하게, 진단 장치를 이용하여 신체를 검사하는 것은 임의의 복원 소프트웨어를 사용하여 영상을 복원하는 것을 포함하고, 검사로부터 데이터를 컴파일링하는 것은 임의의 영상/데이터 관리 시스템을 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 경우, 영상 품질은 표준 방사선 선량 및 표준 농도의 조영제가 적용되는 방법과 비교하여 적어도 유지되거나, 우수하거나, 또는 개선되는 것으로 나타났다. 그러므로, 본 발명의 방법 및 조성물에 의해, 콘트라스트 대 잡음비는 표준 방법 및 조성물과 비교하여 유지되거나, 또는 심지어는 개선됨으로써 영상 품질은 보존되거나, 개선된다. 요오드화된 증강의 CT 감쇠 값은 보다 낮은 관 전압에서 증가되고, 이로써, 증강은 더 높아지고/거나, 선명도는 유지되거나, 개선된다. 본 발명의 방법에 의해 수득될 수 있는 (하운스필드 단위 (HU)로 측정되는) 영상 품질은 전형적으로 60-350 HU이다.
전형적인 영상화 방법을 위한 영상 품질 (IQ) 범위는 예컨대 관심 부위: 복부 대동맥/신장 동맥/신장 피질/간 실질/간문맥/IVC에서의 조영 이후의 동맥 기 밀도 측정치 = 60 - 350 HU이다.
각종 관심 부위: 복부 대동맥/신장 동맥/신장 피질/간 실질/간문맥/IVC에서의 조영 이후의 정맥 기 밀도 측정치 = 80 - 350 HU이다.
본 발명의 X선 조성물 및 방법은 상이한 관심 부위의 X선 검사를 위해, 및 여러 유형의 적응증에 대해 사용될 수 있다. 그 예로 혈관 구조를 시각화하기 위해, 흉부, 복부 신생물성 및 비-신생물성 병변을 시각화하기 위해, 두부 및 경구와 관련된 적응증에 대해, 및 주변부/체강 평가를 위해 X선 조성물을 동맥내 또는 정맥내 투여하는 것이 있다.
제3 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제2 측면의 본 방법의 단계를 포함하는, 제1 측면에 따른 조성물을 사전에 투여받은 신체를 검사하는 단계를 포함하는 X선 검사 방법을 제공한다. 본 측면은 본 발명의 처음 두 측면과 동일한 특징 및 대체안을 포함한다.
제4 측면에서, 본 발명은 X선 검사 방법에서 사용하기 위한, 제1 측면에 따른 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 사용은 상기 조성물을 신체에 투여하고, 감소된 X선 방사선 선량을 신체에 적용시키고, 진단 장치를 이용하여 신체를 검사하고, 검사로부터 데이터를 컴파일링하는 것을 포함한다. 본 측면은 본 발명의 처음 두 측면과 동일한 특징 및 대체안을 포함한다.
본 발명의 방법은 데이터를 분석하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예를 참고로 하여 예시된다.
실시예 :
실시예 1: 돼지에서 200 및 160 mg I/ ml 의 요오드 농도는 방사선 선량을 감소시켰고, 고급 복원 기법은 복부 콘트라스트 증강 CT 영상의 콘트라스트 잡음비 ( CNR )를 유지시킨다:
마취시킨 미니피그 2마리 (복부 최대 및 최소 직경 각각 대략 36 cm 및 20 cm)에서 3가지 연구를 수행하였다. 디스커버리(Discovery) CT 750 HD 상에서 미니피그를 영상화하였다. 160 mg I/ml 및 200 mg I/ml 이오포르미놀의 조성물을 제조하였다. 160 mg I/ml 제제는 82 mM 농도의 나트륨 및 0.9 mM 농도의 칼슘을 포함하였다. 200 mg I/ml 제제는 73 mM 농도의 나트륨 및 0.8 mM 농도의 칼슘을 포함하였다. 인간용 제제의 경우, 칼슘 농도는 가능하게는 약간 더 낮을 수도 있으며, 단, 최적화된 Na/Ca 비는 110-120이어야 한다. 이오포르미놀 제제 (2 ml/kg)를 2 ml/s의 속도로 경정맥 내로 주사한 후, 같은 주사 속도로 20 ml 염수 플러쉬를 주사하였다.
비교를 위해, 320 mg I/ml 농도의 이오포르미놀을 120 kVp 관 전압하에 투여함으로써 인간에서의 현 치료 기준 (SoC) 영상화를 나타내었다. SoC 스캔을, 같은 돼지에서 60 또는 200 mg I/ml의 조영 농도로 수행된 스캔과 비교하였고, 각 스캐닝 기간 사이에는 2일 이상의 세척 기간이 있었다. 23의 잡음 지수 수준 (SoC) 및 0.7 s의 관 회전 시간하에 자동 관 전류 조절을 사용하였다. 동맥 기, 간문맥 기, 정맥 기 및 후기 동안 조영 이후의 CT 영상을 획득하였다. (1) FBP, (2) ASiR 60% 및 (3) Veo에 의해 영상 복원을 수행하였다. 픽셀 크기는 0.703 mm x 0.703 mm x 2.5 mm였다.
순환 관심 부위 (ROI) 내의 평균 x선 감쇠 값 (HU)을 측정함으로써 요오드 콘트라스트 증강을 평가하였다. 동맥 기 영상에서는 대동맥 및 근육 (허리사각근), 둘 모두에, 및 정맥 기 영상에서는 간에 ROI를 배치시켰다. 하기 표 1 내지 6 및 상응하는 도 1 내지 6을 참조할 수 있다. 대동맥의 콘트라스트 대 잡음비 (CNR)는 대동맥과 근육 사이의 신호차를 근육내 잡음으로 나눔으로써 계산하였다. 간 신호 대 잡음비 (SNR)는 평균 간 감쇠 비 및 표준 편차 (SD)로 계산하였다.
사용된 약어:
SNR: 신호 대 잡음비
CNR: 콘트라스트 대 잡음비
FBP: 필터 역 투영
ASiR: 적응식 통계적 반복 복원법
SoC: 치료 기준
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
이오포르미놀 농도를 200 mg I/ml로 감소시키고, 80 및 60% ASIR로 감소된 kVp를 사용하였을 때, CNR은 동맥 기에서 23으로 유지되었다. 이는 SoC (이오포르미놀 320 mg I/ml 및 120 kVp, FBP 이용)의 경우 17.7인 것과 비교된다. Veo를 사용하였을 때, CNR은 46.7까지 증가하였는데, 이는 대체로 배경 잡음이 더 크게 감소하였기 때문이다 (도 1). 유사하게, 정맥 기에서는 이오포르미놀 농도를 200 mg I/ml로 감소시키고, 80 및 60% ASIR로 감소된 kVp를 사용하였을 때, CNR은 9.5로 유지되었다. 이는 SoC (이오포르미놀 320 mg I/ml 및 120 kVp, FBP 이용)의 경우 7.7인 것과 비교된다. Veo를 사용하였을 때, CNR은 16.7까지 증가하였는데, 이는 대체로 배경 잡음이 더 크게 감소하였기 때문이다 (도 4).
이오포르미놀 농도를 추가로 160 mg I/ml로 감소시키고, 80 및 60% ASIR로 감소된 kVp를 사용하였을 때, CNR은 동맥 기에서 15.1로 유지되었다. 이는 SoC (이오포르미놀 320 mg I/ml 및 120 kVp, FBP 이용)의 경우 16.9인 것과 비교된다. Veo를 사용하였을 때, CNR은 32.1까지 증가하였는데, 이는 대체로 배경 잡음이 50% 초과만큼 감소하였기 때문이다 (도 2). 유사하게, 정맥 기에서는 이오포르미놀 농도를 160 mg I/ml로 감소시키고, 80 및 60% ASIR로 감소된 kVp를 사용하였을 때, CNR은 7.7로 유지되었다. 이는 SoC (이오포르미놀 320 mg I/ml 및 120 kVp, FBP 이용)의 경우 8.2인 것과 비교된다. Veo를 사용하였을 때, CNR은 15.1까지 증가하였는데, 이는 대체로 배경 잡음이 더 크게 감소하였기 때문이다 (도 5).
제3 설정에서, 동맥 기에서는 이오포르미놀 농도를 200 mg I/ml로 감소시키고, 100 및 60% ASIR로 감소된 kVp를 사용하였을 때, CNR은 17.7로 유지되었다. 이는 SoC (이오포르미놀 320 mg I/ml 및 120 kVp, FBP 이용)의 경우 16.9인 것과 비교된다. Veo를 사용하였을 때, CNR은 33.2까지 증가하였는데, 이는 대체로 배경 잡음이 더 크게 감소하였기 때문이다 (도 3). 유사하게, 정맥 기에서는 이오포르미놀 농도를 200 mg I/ml로 감소시키고, 100 및 60% ASIR로 감소된 kVp를 사용하였을 때, CNR은 7.9로 유지되었다. 이는 SoC (이오포르미놀 320 mg I/ml 및 120 kVp, FBP 이용)의 경우 8.2인 것과 비교된다. Veo를 사용하였을 때, CNR은 13.1까지 증가하였는데, 이는 대체로 배경 잡음이 더 크게 감소하였기 때문이다 (도 6).
결론: 동시에 요오드 조영 농도를 200 또는 160 mg I/mL로 감소시키고, 방사선 선량을 SoC 설정과 비교하여 ~30%만큼 감소시켰을 때, (120 kVp의 SoC 설정과 비교하여) 80 kVp의 감소된 관 전류 및 (표준 SoC FBP 방법과 비교하여) ASiR 60%인 경우, CNR 면에서 유사한 영상 품질이 관찰되었다.
임상 환경에의 추정:
상기 데이터는, 주사된 요오드화된 조영제의 농도와, 임상 혈관 조영 CT 절차 동안 혈관에서 나타나는 농도 사이의 관계를 고려해 볼 때, kVp가 100 내지 80 kVp로 감소되었을 때, 주사된 농도 (바이알 농도)는 표준 농도로부터, 예컨대, 320 mg I/ml로부터 200 mg I/ml 내지 160 mg I/ml로 감소될 수 있다는 것을 시사한다. 주사된 요오드화된 조영제의 부피가 동일하게 유지되고, 요오드계 조영제의 농도가 감소된다면, 신체 내로 주사된 요오드화된 조영제의 총량은 감소될 것이라는 것을 따른다. 이와 같은 요오드화된 조영제의 전체량 감소는 영아, 어린이 및 성인 환자에 대한 부작용을 감소시키고, 특히, 신장이 미성숙한 대상체, 또는 잠재적 유해 사례, 예컨대, 요오드화된 조영제에 의해 유도되는 심장에 대한 주요 유해 사례, 신장 기능장애 또는 조영 매질에 의해 유도된 급성 신장 손상에 걸리기 쉬운 대상체에게 유의적인 환자 안전성 이점을 부여할 것이다.
추가로, 유지 또는 증가된 CNR/SNR에 수반되는 각각의 방사선 선량 수준 감소는 보다 낮은 방사선 수준이 동시에 가능하다는 것을 시사한다. 조기의 방사선에의 노출은 기관 및 조직에 대하여 위험을 수반하는 바, 보다 낮은 방사선 노출이 상기 대상체들, 특히, 어린 대상체에서 추가로 상당히 유익할 것이다.
실시예 2: 상이한 요오드 농도의 이오포르미놀에 대한 주사 압력 비교
2가지 표적 요오드 농도: 160 mg I/ml 및 200 mg I/ml에 대해 조사하였다. 본 연구에서는 이오포르미놀을 상기 특정 농도 및 비교를 위한 표준 농도 (320 mg I/ml)로 제제화하였다. 각 실험을 위해, 괴팅겐(Goettingen) 미니피그는 왼쪽 어깨 높이에 피하로 배치된 포트-어-카트 유니트(port-a-cath unit) (파워 PAC II(Power PAC II), 1.9 mm, 스미쓰 메디컬(Smiths Medical: 벨기에 자벤템))를 통해 고정된 주사 속도 (2 ml/s)로 상대 정맥내로 주사된 고정 부피의 조영제 (2 ml/kg, ~80 ml)를 받았다. 따라서, 상이한 요오드 조영 농도를 사용함으로써 상이한 요오드 전달 속도 (IDR) 및 전체 요오드 용량 (TID)을 얻었다. 하기 표 7에는 조사된 주사 프로토콜이 요약되어 있다. 조영제 주사 이후에는 항상 조영제와 동일한 주사 속도로 20 ml의 고정된 염수 체이서가 따랐다.
Figure pct00007
이중 헤드 주사기 (네모토-교린도(Nemoto-Kyorindo: 일본 도쿄))를 사용하여 실온에서 (20℃) 조영제 조성물을 주사하였다. 각 주사 프로토콜 동안 주사 압력을 모니터링하였다. 주사 압력 대 농도를 제공하는 도 7에 도시되어 있는 바와 같이, 피크 압력과 요오드 조영 농도 사이에는 선형 관계가 관찰되었다.
관찰된 데이터는, 320 mg I/ml 조성물과 비교하였을 때, 160 및 200 mg I/ml 이오포르미놀 조성물의 더 낮은 점도는 조성물 투여가 용이하다는 이점을 가진다는 것을 나타낸다. 그러므로, 이와 같이 보다 저농도인 것이 휴대용 시린지와 더 상용성일 수 있다. 추가로, 혈관외유출의 위험이 더 적은 보다 얇은 캐뉼라 또는 카테터를 사용하는 것이 더 용이하여야 하는데, 이는 소아 및 노인 환자에서 특히 바람직하며, 이로써 환자 친화성이 더욱 큰 조영 매질 투여 프로토콜을 제공할 수 있다.

Claims (14)

  1. 이오포르미놀 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 X선 조성물로서, 상기 조성물은 10-200 mg I/ml 농도의 요오드 및 70-120 mM 농도의 나트륨 이온을 포함하는 것인 X선 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 0.5-1.3 mM 농도의 칼슘 이온을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 칼륨 및/또는 마그네슘 이온을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 신체에 투여하기 위한 전체 부피가 1 내지 250 ml인 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드 농도가 약 160 mg I/ml이고, 나트륨 농도가 약 82 mM이고, 칼슘 농도가 0.7 mM인 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드 농도가 약 200 Mg I/ml이고, 나트륨 농도가 약 73 mM이고, 칼슘 농도가 0.6 mM인 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물을 신체에 투여하는 단계,
    신체에 X선 방사선 선량을 적용시키는 단계,
    진단 장치를 이용하여 신체를 검사하는 단계, 및
    검사로부터 데이터를 컴파일링하는 단계를 포함하는 X선 검사 방법에서 사용하기 위한 조성물.
  8. 이오포르미놀 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물로서, 여기서, 조성물은 10-200 mg I/ml 농도의 요오드 및 70-120 mM 농도의 나트륨 이온을 포함하는 것인 조성물을 신체에 투여하는 단계,
    신체에 X선 방사선 선량을 적용시키는 단계,
    진단 장치를 이용하여 신체를 검사하는 단계, 및
    검사로부터 데이터를 컴파일링하는 단계를 포함하는, X선 검사 방법.
  9. 제8항에 있어서, 이오포르미놀의 조영 효과를 증가시키는 방법으로서, 상기 방사선 선량은 실질적으로 요오드의 k-단에 상응하는 평균 에너지 스펙트럼을 가지는 것인 방법.
  10. 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X선 방사선 선량이 관 전압 에너지에 의해 70-140 kVp 범위로 제공되는 것인 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X선 방사선 선량이 관 전류에 의해 5-1,000 mA의 범위로 제공되는 것인 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 고급 영상 복원 방법을 통해 잡음을 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 잡음 감소가 반복 영상 복원 방법 ASiR 및 MBIR로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 이중 에너지 CT를 포함하는 것인 방법.
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