KR100189271B1 - 조영매체 - Google Patents

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KR100189271B1
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토르스텐 알멘
라스 바트
아우둔 네샤임 옥센달
페르 징에
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조오지 디빈센조, 토브 아스 헬지
니코메드 이메이징 에이에스
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Abstract

조영매체, 특히 혈관 조영법에서 사용하기 위한 매체의 생리학적 수용성은 나트륨 및 칼슘 및, 임의로 칼륨 및(또는) 마그네슘을 혈장 농도 이하, 예를 들면 30mM Na, 0.15mM Ca, .9mM K 및 0.1mM Mg로 포함시킴으로써 증진될 수 있다.

Description

조영매체
본 발명은 조영매체(contrast media), 특히 X선 조영매체 및 더욱 특별하게는 소위 비이온성 조영매체에 관한 것이다.
조영매체는 일반적으로 2군, 소위 이온성 및 비이온성 조영매체로 나누어진다. 이러한 조영매체에 있어서, 조영제는 담체 유체 중에서 각각 이온 형태 또는 분자 또는 입자 형태이다.
조영매체는 대상, 일반적으로 인체 또는 비인간 동물 신체의 영상에 있어서 영상 조영을 증진시키기 위하여 의학적 영상 방법, 예를 들면 X선, 자기 공명 및 초음파 영상법 중에 투여할 수 있다. 결과적으로 증진된 조영은 다른 기관, 조직 형태 또는 신체 부분이 더욱 명백하게 관찰되거나 또는 판명될 수 있게 한다. X선 영상법에서, 조영매체는 조영매체가 분산된 신체 부위의 X선 흡수 특성을 변경함으로써 작용하고; 자기 공명 조영매체는 일반적으로 그의 공명 신호로부터 영상이 발생하는 핵, 일반적으로 물 양성자의 특징적 완화 시간 T1및 T2를 변경함으로써 작용하고, 초음파 조영매체는 조영매체가 분산된 신체 부위 중의 음속 또는 밀도를 변경함으로써 작용한다.
그러나, 조영매체로서 물질의 용도는 조영매체가 투여되는 대상에 대해 나타낼 수 있는 그의 독성 및 특정의 다른 역 효과에 의하여 크게 지배된다. 이러한 조영매체는 직접적인 치료 효과를 얻기 보다는 오히려 진단 목적을 위하여 편리하게 사용되기 때문에, 신규 조영매체를 개발할 때 일반적으로 조영매체가 동물 독성 및 임상적 역효과를 더 낮추고, 세포 또는 신체의 다양한 생물학적 기작에 대한 영향을 가능한 적게 갖는 매체를 개발하는 것이 일반적으로 요구되고 있다.
조영매체의 독성 및 역효과는 조영제 및 그의 성분(예를 들면, 이온성인 경우 이온) 및 대사물 뿐만 아니라, 매체, 예를 들면 용매 또는 담체의 성분에 의하여 나타난다.
조영매체의 독성 및 역효과에 기여하는 다음의 주요 인자들이 확인되었다.
- 조영제의 화학적 독성
- 조영매체의 오스몰 농도, 및
- 조영매체의 이온 조성(또는 그의 결여)
따라서, 관상 혈관 조영법에서, 예를 들면 조영매체의 순환계 내로의 주입은 심장 기능에 여러 가지 심각한 효과, 즉 혈관 조영법에서 특정 조영매체의 사용에 한계를 가져오기에 충분하게 극심한 효과와 관련되어 왔다.
이러한 방법에 있어서, 짧은 기간 동안에 혈액보다는 오히려 조영매체의 거환이 순환계를 흐르게 되며, 일시적으로 치환되는 조영매체와 혈액의 화학적 및 물리 화학적 성질의 차이는 바람직하지 않는 효과, 예를 들면, 부정맥, QT-연장, 및 특별히 심장 수축력의 감소 및 심실성 세동의 발생을 가져올 수 있다. 예를 들면, 혈관 조영법 진행 동안에 순환계 내로의 조영매체 주입시 심장 기능에 대한 이러한 부정적인 효과에 관하여 많은 연구가 진행되어 왔으며, 이러한 효과를 감소 및 제거하는 수단이 광범위하게 탐구되어 왔다.
재확인에 의하여, 최근에 저 오스몰 비이온성 조영매체는 일반적으로 뚜렷한 독성 또는 역효과를 나타내지 않으므로 대부분의 환자에게 전체적으로 적합하다는 데 주목하여야 한다. 그러나, 예를 들면 협착증, 카테테르 주입, PTCA(경피 경강적 관상 혈관 형성술)로 인한 폐색의 결과로 조영매체의 풀(pool)이 형성되는 경우, 조직이 조영매체에 장기간 노출 가능성이 있는 때에 사용하기 위한 생리학적으로 균형화된 조영매체가 더욱 요망되고 있다.
대부분의 통상적인 X선 조영매체는 조영제로서 요오드 함유 물질을 포함한다(따라서, 비교적 고원자량을 갖는 요오드는 X선에 대해 비교적 커다란 단면적을 갖는다).
따라서, 혈관 조영법에 사용되는 조영매체는 250-450㎎ I/ml의 높은 요오드 농도를 갖고, 그 농도 범위에서, 비율 1.5의 이온성 조영제(디아트리조에이트, 요오탈라메이트, 요옥시탈라메이트, 요오드아미드 및 메트리조에이트 등)는 정상적인 인체 혈장 오스몰 농도보다 5 내지 9배의 오스몰 농도를 갖고, 비율 3의 이온성 조영제(예를 들면, 요옥시글레이트) 또는 비율 3의 비이온성 조영제(예를 들면, 메트리즈아미드, 요오프로미드, 요오펜톨, 요오파미돌 및 요오헥솔)는 크기가 약 1/2인 오스몰 농도를 갖고, 비율 6의 비이온성 조영제(예를 들면, 요오트롤란 및 요오딕사놀)는 동일한 요오드 농도에서 비율 1.5의 이온성 조영제의 약 1/4의 오스몰 농도를 갖는다. 비율 6의 비이온성 조영제는 더우기 저장성인 요오드 농도에서 사용될 수도 있다.
상기 문장에서 비율 3이란 조영제 입자(예를 들면, 이온 또는 분자)에 대한 요오드 원자의 비율이 3이라는 것을 의미한다. 비율 1.5의 이온성 조영제 및 비율 3의 비이온성 조영제는 일반적으로 1개의 트리요오도페닐 잔기를 포함하고, 비율 3의 이온성 조영제 및 비율 6의 비이온성 조영제는 일반적으로 2개의 트리요오도페닐 잔기를 포함한다.
따라서, 대부분의 경우, 예를 들면 250㎎ I/ml의 요오드 농도에서, X선 조영매체는 고장성일 것이다. 이러한 고장성은 적혈구 세포, 내피 세포, 및 심장 및 혈관 근육 세포로부터 물을 빠져나오게 하는 것과 같은 삼투성 효과를 유발시킨다. 물의 손실은 적혈구 세포를 경직되고, 고장성이 되게 하고, 화학적 독성 및 부적당한 이온성 처리는 개별적으로 또는 함께 근육 세포의 수축력을 감소시키고, 소혈관의 팽창 및 결과적으로 혈압의 감소를 유발시킨다.
따라서, 이온을 등장성 또는 이미 고장성인 조영매체에 첨가하는 것은 고장성을 생성하거나 또는 고장성을 증가시켜서 삼투성 역효과를 증가시키기 때문에 일반적으로 바람직하지 않다.
그러나, 상기한 바와 같이, 조영매체의 독성 및 역효과에 대한 주요한 요인은 조영매체 이온성 처리, 또는 조영매체 중의 이온의 전체적 결여이다. 필요에 따라, 이온성 조영매체는 통상적으로 음이온인 요오드화 이온에 대한 반대 이온, 일반적으로 반대 양이온을 포함한다. 이러한 이온성 조영매체의 양이온성 조성물에 대한 많은 연구가 이루어져 왔고, 상업적으로는 양이온이 종종 나트륨(Na+) 및(또는) 메글루민(Meg+) 이지만, 칼슘, 칼륨 및 마그네슘 등의 혈장 이온도 포함될 수 있다.
심장 근육 수축력 감소는 나트륨 이온 농도를 증가시킴으로써 더욱 심해진다는 것이 일반적으로 인정되고 있지만 평활근 수축에 대한 조영매체 효과를 측정하기 위한 박쥐 날개 정맥 모델에 관한 알멘(Almen)의 문헌[Acta Radiologica Diagnosis 제17권: 제439-448 페이지(1976년)]의 결과는 정상적인 혈장 양이온(즉, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘)의 정상적인 혈장 이온 농도의 부재가 근육 수축에 역 영향을 미친다는 것을 제안하였다. 디아트리조에이트 기재 이온성 조영매체에 대한 시몬 등의 문헌[AJR 제114권: 제801-816 페이지(1972년)]의 결과는 조영매체 중의 나트륨 이온 농도가 정상적인 혈장 농도 아래에 있는 경우에 심실성 세동의 관상 혈관 조영법에는 위험이 있다는 것을 강력하게 제안하였다. 나아가서, 연구 결과는 일반적으로 심실성 세동이 조영매체 중의 나트륨 이온 농도가 약 3.2 내지 2.6 mM 미만인 경우에 일어난다고 제안하였다[모리스(Morris), Investigative Radiology 제23권: 제S127-S129 페이지(1988년) 참조]. 실제로, 심실성 세동에 대한 비이온성 조영매체의 영향이 허용되지 않을 정도로 높을 수 있다는 우려도 있어 왔다[피아오(Piao) 등, Investigative Radiology 제23권: 제466-470 페이지(1988년) 참조].
칼슘 및 마그네슘 이온을 나트륨 및 메글루민 양이온을 함유하는 이온성 조영매체에 첨가함으로써, 혈액 뇌 관문에 대한 효과가 감소될 수 있고, 동물의 정맥내 급성 독성도 감소될 수 있다는 것이 또한 발견되었다.
그러나, 본 발명자들의 연구에 의해 혈장 농도의 마그네슘 또는 칼슘의 첨가가 부정맥, 특히 심실성 세동의 발생에 있어서 바람직하지 않은 증가를 가져올 수 있고, 이러한 농도의 칼슘은 또한 심장 수축력에서의 바람직하지 않은 증가를 가져올 수 있다는 것이 발견되었다.
초기 연구는 또한 조영매체 중의 나트륨 이온의 존재는 인간 혈액 중에 적혈구 세포 응집 형성을 감소시키고 또한 적혈구 응집을 감소시킨다는 것을 나타내고 있다. 죽커(Zucker) 등의 문헌[Investigative Radiology 제23권: 제S340-S345 페이지(1988년) 참조]에는 결과적으로 비이온성 X선 조영매체 요오헥솔은 오스몰 농도에 있어서 수용할 수 없는 큰 증가를 동시에 일으키지 않으면서 적혈구 세포 응집을 감소시키기 위해 NaCl로서 첨가되는 나트륨을 15mM의 농도로 함유하도록 제제될 수 있다고 제안되어 있다.
그러나, 연구에 의해 X선 조영매체에 대한 혈장 이온의 첨가가 이러한 조영매체의 생물학적 효과를 변경할 수 있다는 것이 나타나 있는 반면에, 상기한 바와 같이, 고장성 조성물에 대한 이온의 첨가는 고장성을 증가시키고, 결과적으로 삼투 효과를 증가시키게 될 것이라는 것을 알 수 있다. 결과적으로 문헌에서 낮은 나트륨 농도를 이러한 조영매체에 포함시킴으로써 심실성 세동 및 적혈구 세포 응집의 발생이 감소될 수 있고, 근육 세포 수축력에서의 바람직하지 않은 변화는 정상적인 혈장 농도의 정상적인 혈장 양이온을 포함시킴으로써 감소될 수 있다는 것이 나타나 있으나, 이 문헌은 선행 기술과 일치되지 않으며, 실제로 조영매체를 위한 최적의 양이온 함량에 관하여는 모순적이기 조차하다.
그러나, 본 발명자들은 국제 출원 공개 제90/11094호에 기재된 바와 같이, 비이온성 조영제의 특정의 부정적 효과, 특히 부정맥의 발생(예를 들면, 심실성 세동), 적혈구 세포의 응집 및 심장 수축력의 감소는 비교적 저농도의 나트륨 이온, 예를 들면 약 30mM을 포함시킴으로써 감소될 수 있거나 또는 심지어 제거될 수 있으며, 이러한 첨가는 조영매체가 초기에 고장성인 경우에 조차도 정당화된다는 개선점을 발견하였다.
본 발명자들은 이제 혈관 조영법에서 조영매체의 바람직하지 않은 효과가 특정 농도의 추가 혈장 양이온 염을 추가로 포함시킴으로써 감소될 수 있다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 심장 수축력 및 적혈구 세포 응집에 대한 조영매체의 부정적 효과 및 부정맥 발생의 가능성이 더욱 감소될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명자들은 인간 혈액에 대한 시험관내 실험에서 전해물을 X선 조영매체에 첨가하는 적혈구 세포 응집 억제 효과는 1개 보다 많은 이상의 혈장 양이온이 사용되는 경우에 더 크다는 것을 발견하였다. 더우기, 동물 모델에서, 본 발명자들은 칼슘의 포함이 나트륨을 단독 사용하여 얻을 수 있는 것 이상으로 심장 수축력에 대한 역효과를 더욱 감소시켰다는 것을 발견하였다. 더욱 특별히, 칼슘을 포함시킴으로써, 나트륨을 함유하는 조영매체를 사용하여 발생할 수 있는 관상 관류 동안의 초기의 심장 수축력 감소를 감소시킬 수 있거나 또는 실제적으로 제거시킬 수 있다. 그러나, 칼슘 첨가는 심장 수축력에서의 바람직하지 않은 증가를 피하고, 부정맥의 발생을 증가시키는 것을 피하기 위하여 비교적 소량이어야 한다(일반적으로, 나트륨에 대한 칼슘의 비율은 혈장 중의 비율보다 낮아야만 한다). 동물 모델에 있어서, 본 발명자들은 또한 부정맥의 발생(예를 들면, 심실성 세동)이 이러한 조영매체 중에 비교적 소량의 칼륨 및(또는) 마그네슘을 포함시킴으로써 더욱 감소될 수 있다는 것을 발견하였다. 더우기, 본 발명자들은 이제 조영매체, 특히 비이온성 X선 조영매체에 혈장 양이온을 포함시키면 보체 혈액 단백질의 혈청 농도를 감소시키는 이러한 조영매체의 효과를 감소시키는 역할을 한다는 것을 발견하였다. 더우기, 본 발명자들은 첨가된 혈장 알칼리 토금속 양이온의 적혈구 응집 감소 효과가 첨가된 혈장 알칼리 금속 양이온의 효과보다 더욱 현저한 것을 발견하였다.
이러한 일면으로 볼때, 본 발명은 조영제(바람직하게는, 비인온성 조영제 및 또한 바람직하게는 요오드화 X선 조영제, 가장 바람직하게는 비이온성 요오드화 X선 조영제) 및 15 내지 75 mM Na(바람직하게는, 20 내지 70, 특별히 바람직하게는 25 내지 35m M Na)의 나트륨 이온 농도를 제공하는 생리학적 허용가능한 나트륨 화합물이 용해되어 있는 생리학적 허용가능한 수성 담체 매체로 이루어진 조영매체로서, 상기 담체 매체에는 1종 이상의 생리학적 허용가능한 칼슘 염 및 임의로는 생리학적 허용가능한 칼륨 및 마그네슘 염으로부터 선택된 1종 이상의 염이 용해되어 있고, 상기 칼슘 및 칼륨 염의 전체 농도가 최대 0.8 mM Ca(바람직하게는, 0.05 내지 0.7, 특히 0.1 내지 0.6 및 더욱 특별하게는 0.15 내지 0.4 mM Ca) 및 최대 2 mM K(바람직하게는 0.2 내지 1.5, 특히 0.3 내지 1.2, 더욱 특별히 0.4 내지 0.9 mM K)이고, 칼슘 이온에 대한 나트륨 이온의 비율이 55 초과, 바람직하게는 60 초과, 특히 100 내지 250(또한, 칼륨 이온에 대한 나트륨 이온의 비율은 바람직하게는 15 초과, 더욱 바람직하게는 20 초과, 더욱 특별히 바람직하게는 30 초과, 예를 들면 25 내지 80임)인 것을 특징으로 하는 조영매체를 제공하는 것이다.
바람직하게는, 조영매체의 오스몰 농도는 270 이상, 특별히 280 이상, 더욱 바람직하게는 290 이상 및 특별히 바람직하게는(특히, 조영제가 비율 6의 비이온성 X선 조영제인 경우) 290-320 mosm/㎏ H2O이다.
본 발명의 조영매체는 바람직하게는 마그네슘 이온을 최대 0.8 mM Mg, 바람직하게는 최대 0.6 mM Mg, 보다 특별하게는 최대 0.5 mM Mg, 예를 들면 0.05 내지 0.4 mM Mg 또는 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.25 mM Mg의 농도로 포함한다. 매체가 칼슘 및 마그네슘염을 함유하는 경우에, 마그네슘에 대한 칼슘의 비율은 바람직하게는 약 1.4 이상, 바람직하게는 약 1.5 이상, 심지어는 정상적인 혈장의 비율(약 2.9) 이상 또는 다소 더 높은 비율, 예를 들면 3 내지 8일 수도 있다.
본 발명의 조영매체 중의 칼슘 이온에 대한 나트륨 이온 비율은 더 낮은 비율의 비이온성 X선 조영제를 함유하는 매체 및 낮은 농도의 나트륨을 함유하는 매체의 경우에 특히 중요하다. 따라서, 칼슘에 대한 나트륨 비율은 바람직하게는 비율 n 조영제의 경우 300/n 초과, 특히 350/n 초과, 더욱 특히 375/n 초과 및 가장 특별히 400/n 초과이다.
일반적으로 언급하여, 본 발명에 의한 조영매체는 나트륨 및 다른 혈장 양이온을 다음의 농도 범위로 포함할 것이다:
나트륨 15 - 75 mM
칼슘 0.05 - 0.6 mM
칼륨 0.0 - 2.0 mM
마그네슘 0.0 - 0.4 mM
본 발명에 의한 조영매체는 바람직하게는 모두 4종의 혈장 금속 양이온, 나트륨, 칼슘, 칼륨 및 마그네슘의 균형화된 혼합물을 함유하며, 나트륨 및 칼슘의 조합 및 임의로는 칼륨 및 마그네슘 중의 하나, 특별히 나트륨 및 칼슘이, 예를 들면 상기 명시한 농도 범위에서 사용될 수도 있다. 칼슘은 나트륨 함유 조영매체를 사용하여 발생하는 심장 수축력에서의 초기 감소를 방해하는 것으로 밝혀졌고, 칼슘과 다른 혈장 양이온과의 조합은 이러한 방해 효과가 칼슘을 단독 사용할 때 필요한 칼슘 농도보다 더 낮은 칼슘 농도에서 이루어지도록 할 뿐만 아니라, 부정맥의 발생을 감소시키는 놀랄만하게 유익한 효과를 갖는다.
일반적으로 조영매체 중의 나트륨 농도가 명시된 범위의 상한에 근접한 경우에, 알칼리 토금속 양이온에 대한 최소한 요구되는 나트륨 비율은 명시된 범위의 하한에 근접한 나트륨 농도에서의 비율보다 더 낮을 것이다.
비율 6 이상의 조영제를 사용하면, 다른 혈장 양이온과 나트륨의 농도 사이의 비율에 대한 최대 값은 일반적으로 정상적인 혈장에서의 비율과 근접(예를 들면, 30 % 이내)하게 될 것이고; 낮은 비율의 조영제를 사용하면, 나트륨에 대한 이러한 혈장 양이온의 비율의 최대 값은 일반적으로 혈장 값(Ca, K 및 Mg의 경우 약 0.017, 0.026 및 0.006) 보다 더 낮게, 예를 들면 50 또는 심지어는 60 % 더 낮게 될 것이다.
더 낮은 비율의 조영제의 경우, 나트륨 이온 농도는 바람직하게는 25-35 mM Na일 것이고, 다른 혈장 양이온은 바람직하게는 다음의 농도 범위에 있을 것이다:
칼슘 0.1 내지 0.3 mM, 예를 들면 0.1 - 0.2 mM
칼륨 0.0 내지 1.2 mM, 특별히 0.3 - 0.9 mM, 예를 들면 0.3 내지 0.6 mM
마그네슘 0.0 내지 0.2 mM, 특별히 0.05 내지 0.2 mM, 예를 들면 0.1 mM
따라서, 더 낮은 비율의 조영제에 대한 2종의 특히 바람직한 조성물은 다음 농도(또는 다음 농도의 0.05 mM 이내)의 양이온을 함유한다.
나트륨 30 mM
칼슘 0.15 mM
칼륨 0.90 mM 또는 0.40 mM
마그네슘 0.10 mM
이러한 농도 및 농도의 범위는 일반적으로 모든 정상적인 요오드 농도, 예를 들면 140-350 mg I/ml에서 더 낮은 비율의 조영제에 대해 일반적으로 바람직하다.
더 높은 비율의 조영제의 경우, 290 mosm/kg H2O 미만의 염기 오스몰 농도를 갖는 조성물(즉, 염의 부재 하에 저삼투성인 조성물)은 바람직하게는 금속염 단독으로 또는 금속염 및 생리학적 허용가능한, 바람직하게는 비이온성인 삼투 활성제의 조합에 의하여 등장성 또는 고장성이 될 것이다.
비이온성 삼투 활성제, 예를 들면 폴리올, 특히 당류 또는 당 알코올, 특별히 헥시톨, 예를 들면 만니톨, 소르비톨, 크실리톨 및 글루코오스 등의 화합물은 일반적으로 최대 150 mM, 바람직하게는 최대 100 mM, 예를 들면, 30-80 mM의 농도로 사용될 수 있다(예를 들면, 최대 150 mosm/kg H2O의 오스몰 농도 등에 해당함). 이러한 삼투 활성제를 사용하는 때에는, 더 낮은 비율의 조영제의 경우에 대하여 상기에 명시한 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘의 농도가 바람직하게 사용될 것이다: 예를 들면,
Na 25 - 35 mM, 특히 30 mM
Ca 0.1 - 0.3 mM, 특히 0.1 - 0.2 mM
K 0.0 - 1.2 mM, 예를 들면 0.3 - 0.6 mM
Mg 0.0 - 0.2 mM, 특히 0.05 - 0.2 mM
이러한 경우에 있어서, 조영매체를 등장성 또는 약간 고장성(예를 들면, 최대 320 mosm/kg H2O)으로 만들기에 충분한 삼투 활성제(예를 들면 최대 80 mM)가 사용될 것이다. 이러한 제제의 2종의 바람직한 예는 비율 6의 조영제(예를 들면, 150 mg I/ml)를 사용하고, 다음 농도(또는 다음 농도의 0.05 mM 이내)의 양이온을 함유한다:
Na 30 mM
Ca 0.15mM
K 0.9 mM 및 0.4 mM
Mg 0.1 mM
만니톨 80 mM
더 높은 비율의 조영제 조성물의 염기 오스몰 농도가 등장성에 충분히 근접하여 금속 염이 단지 오스몰 농도를 최대 등장성(또는 약간 고장성)으로 만드는데 사용될 필요가 있는 경우에, 사용된 농도는 바람직하게는 다음의 범위이다:
Na 65 - 75 mM
Ca 0.3 - 0.6 mM
K 0 - 2 mM, 특히 0.5 - 2.0 mM
Mg 0 - 0.4 mM, 특히 0.1 - 0.4 mM
비율 6의 조영제(예를 들면, 150 mg I/ml)를 사용하는 이러한 제제의 바람직한 예는 다음 농도(또는 다음 농도의 0.05 mM 이내)의 양이온을 포함한다:
Na 70 mM
Ca 0.40 내지 0.6 mM, 예를 들면 0.4, 0.5 또는 0.6 mM
K 1.5 mM
Mg 0.25 mM
더 높은 비율의 조영제(예를 들면, 요오딕사놀)를 더 높은 농도, 예를 들면 250-340 mg I/ml, 특히 270-320 mg I/ml 및 더욱 특별히 약 320 mg I/ml에서 사용하는 경우에, 금속염은 더 적으나, 조성물을 등삼투성 또는 단지 약간 고삼투성으로 만들기에는 충분한 양, 예를 들면,
Na 15 - 20 mM
Ca 0.1 - 0.3 mM
K 0.0 - 1.2 mM, 예를 들면 0.0 내지 0.4 mM
Mg 0.0 mM - 0.2 mM
(예를 들면, Na 18.8 mM, Ca 0.3 mM, K 0 mM, Mg 0 mM 또는 Na 18.8 mM, Ca 0.3 mM, K 0.6 mM, Mg 0.15 mM)의 양으로 첨가하는 것이 바람직하다. 조영제 농도 범위의 하한(예를 들면, 250 - 300, 특별히 270 mg I/ml)에 근접한 경우, 다음의 양이온 농도 범위가 더욱 바람직할 것이다:
Na 25 - 35 mM
Ca 0.1 - 0.5 mM
K 0 - 1.2 mM, 예를 들면 0 - 0.6 mM
Mg 0 - 0.2 mM
(예를 들면, Na 32.4 mM, Ca 0.5 mM, K 0 mM, Mg 0 mM)
본 발명의 효과는 금속 양이온과 조합된 비이온성 X선 조영매체를 제공함으로써 생성되는 고삼투성이 증진되는 부정적 효과보다 심실성 세동 및 혈구 응집 및 수축력 감소의 발생을 최소화하는 면에서 생성되는 긍정적 요인들이 많다는 것을 결정하는데 있다.
본 발명은 특히, 예를 들면 하기한 것들, 특히 요오헥솔, 요로베르솔, 요오파미돌, 요오트롤란, 요옥사글레이트 및, 특히 요오딕사놀 등의 비율 3 및 6의 조영제를 함유하는 X선 조영매체에 적용될 수 있다(영국 특허 출원 공개 제1,548,594호, 유럽 특허 출원 공개 제83,964호, 벨기에 왕국 특허 출원 공개 제836,355호, 유럽 특허 출원 공개 제33,426호 및 유럽 특허 출원 공개 제108,638호 참조).
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 비이온성 X선 조영제에는 메트리즈아미드(독일연방공화국 특허 출원 공개 제2,031,724호 참조), 요오데시몰(유럽 특허 출원 공개 제49,745호 참조), 요오글루콜(미합중국 특허 출원 공개 제4,314,055호 참조), 요오글루카미드(벨기에 왕국 특허 출원 공개 제846,657호 참조), 요오글루나이드(독일연방공화국 특허 출원 공개 제2,456,685호 참조), 요오글루아미드(독일연방공화국 특허 출원 공개 제882,309호 참조), 요오메프롤(유럽 특허 출원 공개 제26,281호 참조), 요오펜톨(유럽 특허 출원 공개 제105,752호 참조), 요오프로마이드(독일연방공화국 특허 출원 공개 제2,909,439호 참조), 요오사르콜(독일연방공화국 특허 출원 공개 제3,407,473호 참조), 요오시마이드(독일연방공화국 특허 출원 공개 제3,001,292호 참조), 요오타술(유럽 특허 출원 공개 제22,056호 참조) 및 요옥실란(국제 특허 출원 공개 제87/00757호 참조)이 포함되어 있다.
본 발명의 조영매체는, 특히 바람직하게 이러한 조영제를 100 mg I/ml 이상의 농도로 함유할 것이다. 더우기, 등장성으로부터의 편차가 가능한 경우에 최소화되어야만 한다는 일반적인 제한이 적용되지만, 본 발명의 조영매체의 오스몰 농도는 1 mosm/kg H2O 미만, 특별히 바람직하게는 850 mosm/kg H2O 이하인 것이 일반적으로 바람직하다.
나트륨, 칼슘, 칼륨 및 마그네슘 이온은 편의상 생리학적 허용가능한 반대이온과의 염의 형태로 본 발명의 조영매체에 포함될 수 있다. 특히 적합한 반대 이온에는 클로라이드, 포스페이트 및 탄산수소 이온 등의 혈장 음이온이 포함된다. 그러나, 양이온은 적어도 부분적으로 생리학적 허용가능한 킬레이트제의 염의 형태, 예를 들면 소듐 에데테이트 또는 칼슘 디소듐 에데테이트 형태로 포함될 수도 있다. 본 발명의 조영매체는 편의상 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 조영매체에 고체로서 또는 용액, 또는 염 혼합물 또는 그의 용액으로서 첨가함으로써 생성될 수 있다.
따라서, 또 다른 면에서 볼때, 본 발명은 또한 조영제, 나트륨 이온 원(source), 생리학적 허용가능한 칼슘 염, 필요한 경우에 추가의 삼투 활성제 및 필요한 경우에 1종 이상의 생리학적 허용가능한 칼륨 또는 마그네슘 염을 생리학적 허용가능한 수성 담체 매체 중에 임의로 분산시킨 후에 혼합시키고, 필요한 경우에 생성 혼합물을 희석시켜서 본 발명에 의한 조영매체를 생성하는 것을 포함하는, 조영매체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 조영매체는 특히 혈관내 투여 및 특별히 심장 영상화에 있어서의 사용에 적합하다. 따라서, 또 다른 면에 있어서, 본 발명은 심장 영상화에 있어서의 사용을 위하여 본 발명에 따른 조영매체의 제조를 위한, 조영제, 생리학적 허용가능한 나트륨 염, 생리학적 허용가능한 칼슘 염, 필요한 경우에 추가의 생리학적 허용가능한 삼투활성제 및 필요한 경우에 1종 이상의 생리학적 허용가능한 칼륨 또는 마그네슘염의 용도를 제공한다.
국제 출원 공개 제90/11,094호에 언급된 예비 연구에서는 그 출원의 청구 범위에 따른 조영매체를 함유하는 요오딕사놀 또는 요오헥솔의 경우, 0.3 내지 0.6 mM Ca+2또는 약 0.2 mM Ca+2각각을 포함시켜 조영매체의 성질을 더욱 개선시켰다는 것이 보고되었다. 유사하게, 실험 결과는 매체의 산화, 예를 들면 산소 포화가 그들의 성질을 개선시키는데 효과적이라는 것도 나타냈다.
본 발명은 비이온성 조영제에 가장 각별하게 적용될 수 있지만 또한 이온성 조영제, 특히 이온성 요오드화 X선 조영제, 예를 들면 요옥사글레이트[상표명 Hexabrix로 구에르베트 에스에이(Guerbet SA)에서 시판]에 적용 가능하다.
따라서, 또 다른 면에서 볼때, 본 발명은 또한 이온성 조영제(예를 들면, 요옥사글레이트)가 용해되어 있는 생리학적 허용가능한 수성 담체 매체로 이루어지고, 최대 160 mM(특히, 130-150 mM) 농도의 나트륨 이온, 최대 1.6 mM(특별히, 최대 1.3, 특히 약 1.2 mM) 농도의 칼슘 이온 및(또는) 최대 4.5 mM(특별히 약 4 mM) 농도의 칼륨 이온 및 임의로 마그네슘 이온을 함유하는 조영매체를 제공한다. 이러한 조영매체(예를 들면, 약 330 mg I/ml의 요옥사글레이트, 약 140 mM의 Na, 약 1.2 mM의 Ca 및 약 4 mM의 K)는, 바람직하게는 또한 마그네슘 이온을, 예를 들면, 최대 1 mM, 특히 약 0.8 mM로 함유할 것이다.
본 발명은 이제 다음의 비제한적인 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명될 것이다.
(조영매체)
조성 :
요오헥솔* (140 mg I/ml) (* 요오헥솔은 니코메드 에이에스(Mycomed AS)로부터 상표명 OMNIPAQUE로 시판된다.)
염화나트륨 (30 mM Na+)
염화칼슘 (0.15 mM Ca+2)
염화칼륨 (0.4 mM K+)
염화마그네슘 (0.10 mM Mg+2)
고체 염화물을 요오헥솔 중에 용해시켜서 목적하는 양이온 농도를 얻었다. 요오헥솔을 270, 300 및 350 mg I/ml로 함유하는 조성물 및 염화칼륨을 0.9 mM K+로 함유하는 조성물을 유사하게 얻었다. 주사용 물을 사용하여 필요한 희석을 수행하였다.
(실시예 2)
(조영매체)
조성 :
요오딕사놀*(150 mg I/ml)
염화나트륨 (30 mM Na+)
염화칼슘 (0.15 mM Ca+2)
염화칼륨 (0.4 mM K+)
염화마그네슘 (0.10 mM Mg+2)
만니톨 (80 mM)
염화물 및 만니톨을 요오딕사놀(니코메드 에이에스에서 시판) 중에 용해시켰다. 요오딕사놀을 180 mg I/ml로 함유하는 조성물 및 염화칼륨을 0.9 mM K+로 함유하는 조성물을 유사하게 얻었다. 주사용 물을 사용하여 필요한 희석을 수행하였다.
(실시예 3)
(조영매체)
조성 :
요오딕사놀*(150 mg I/ml)
염화나트륨 (70 mM Na+)
염화칼슘 (0.4 mM Ca+2)
염화칼륨 (1.5 mM K+)
염화마그네슘 (0.25 mM Mg+2)
염화물을 요오딕사놀(니코메드 에이에스에서 시판)중에 용해시켰다. 염화칼륨을 0.5 mM Ca+2로 함유하는 조성물을 유사하게 얻었다. 주사용 물을 사용하여 필요한 희석을 수행하였다.
(실시예 4)
(조영매체)
조성 :
요오딕사놀*(320 mg I/ml)
염화나트륨 (30 mM Na+)
염화칼슘 (0.15 mM Ca+2)
염화칼륨 (0.4 mM K+)
염화마그네슘 (0.10 mM Mg+2)
염화물을 요오딕사놀(니코메드 에이에스에서 시판) 중에 용해시켰다. 주사용 물을 사용하여 필요한 희석을 수행하였다. 요오딕사놀을 270 mg I/ml로 함유하는 조성물 및 염화 칼륨을 0.9 mM K+로 함유하는 조성물을 유사하게 얻었다.
(실시예 5)
(조영매체)
조성 :
요오딕사놀*(270 mg I/ml)
염화나트륨 (32 mM Na+)
염화칼슘 (0.5 mM Ca+2)
염화물을 요오딕사놀(니코메드 에이에스에서 시판) 중에 용해시켰다. 주사용 물을 사용하여 필요한 희석을 수행하였다. 요오딕사놀을 320 mg I/ml로 함유하는 조성물을 유사하게 얻었다.
(실시예 6)
(조영매체)
조성 :
요오딕사놀*(150 mg I/ml)
염화나트륨 (70 mM Na+)
염화칼슘 (0.6 mM Ca+2)
염화물을 요오딕사놀(니코메드 에이에스에서 시판) 중에 용해시켰다. 주사용 물을 사용하여 필요한 희석을 수행하였다.
(실시예 7)
(조영매체)
조성 :
요오딕사놀*(320 mg I/ml)
염화나트륨 (18.8 mM Na+)
염화칼슘 (0.3 mM Ca+2)
염화물을 요오딕사놀(니코메드 에이에스에서 시판) 중에 용해시켰다. 주사용 물을 사용하여 필요한 희석을 수행하였다. 나트륨 이온을 30 mM Na+로 함유하는 조성물을 유사하게 얻었다.
(실시예 8)
(조영매체)
조성 :
요오베르솔 (300 mg I/ml)
염화나트륨 (30 mM Na+)
염화칼슘 (0.15 mM Ca+2)
염화칼륨 (0.4 mM K+)
염화마그네슘 (0.1 mM Mg+2)
염화물을 요오베르솔[말린크로트, 인크.(Mallinckrodt, Inc.)에서 시판] 중에 용해시키고, 주사용 물을 사용하여 필요한 희석을 수행하였다. 염화칼륨을 0.9 mM K+로 함유하는 조성물을 유사하게 얻었다.
조영매체의 거환 주입에 의한 심장 수축력 변화에 대한 첨가된 혈장 이온의 효과 칼슘
칼슘이 없는, 혈장 농도 이하의 칼슘이 있는, 및 혈장 농도의 칼슘이 있는 나트륨 이온 함유 조영매체의 주입시 심장 수축력 변화를 랑겐도르프(Langendorff) 관류로 단리된 쥐 심장에 주입된 요오딕사놀(150 mg I/ml), 나트륨(NaCl로서 70 mM) 및 0, 0.2, 0.4, 0.6, 0.9 및 2.4 mM Ca(CaCl2로서) 거환으로 이루어진 조영매체 0.5 ml에 대해 2-3초 동안 및 노출의 말기(4-5초)에서의 좌심실 전개 압력(△LVDP)의 변화율(대조 기간 결정 수치와 비교)을 측정함으로써 입증하였다.
[표 1]
요오헥솔 140 mg I/nl 및 나트륨 30 mM(NaCl로서)로 이루어진 조영매체에 대한 0, 0.1, 0.2 및 0.3 mM Ca(CaCl2로서)의 효과를 1 ml 거환 주입에 이어서 유사하게 측정하였다.
[표 2]
더 높은 요오드 농도를 함유하는 조영매체에 대한 칼슘의 효과를 요오딕사놀(300 mg I/ml), 나트륨(NaCl로서 24 mM) 및 0, 0.2 및 0.4 mM Ca(CaCl2로서)을 함유하는 조영매체 0.25 ml를 주입하여 유사하게 입증하였다.
[표 3]
높은 농도의 나트륨 보다는 오히려 삼투 활성제(만니톨)를 사용하여 오스몰 농도가 증진되는 조영매체에 대한 칼슘의 효과를 요오딕사놀(150 mg I/ml), 나트륨(NaCl로서 30 mM), 만니톨(80 mosm/kg H2O) 및 0, 0.1, 0.2 및 0.3 mM Ca(CaCl2로서)를 함유하는 조영매체 1 ml를 주입하여 유사하게 입증하였다.
[표 4]
추가의 혈장 양이온
동일한 동물 모델을 사용하여, 추가의 혈장 양이온(클로라이드 염으로부터 얻음)을 나트륨 함유 조영매체에 첨가시키는 효과를 요오헥솔(140 및 350 mg I/ml) 및 요오딕사놀(150 및 320 mg I/ml) 1 ml를 주입하여 입증하였다.
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
부정맥 발생에 대한 첨가된 혈장 양이온의 효과
칼슘
거환 주입의 전기 생리학적 효과에 대한 나트륨(NaCl로서)을 단독으로 또는 나트륨 및 혈장 농도 이하의 칼슘을 조영매체에 첨가하는 효과(혈관 조영법 목적을 위하여 요구되는 부피보다 대략 더 큰 크기)를 단리된 토끼 심장에서 측정하였다.
[표 9]
기타 혈장 양이온
혈장 농도 또는 혈장 농도 부근의 칼슘 및 마그네슘을 첨가하는 것의 바람직하지 못한 점을 요오헥솔(350 mg I/ml) (상기 표 9 및 하기 표 11 및 12) 및 요오딕사놀(320 mg I/ml) (하기 표 10)에 대하여 입증하였다. 표 11 및 12에 기재된 연구 결과에 대하여는, 다른 종류의 양이온의 심장 보호 효과가 더욱 용이하게 시각화될 수 있도록 부정맥이 발생되는 것을 보장하기 위해 훨씬 더 많은 부피의 조영매체를 주입하였다.
[표 10]
[표 11]
[표 12]
다시 조영매체의 매우 커다란 거환을 사용하여, 칼슘, 마그네슘 및 칼륨 양이온을 조영 매체에 첨가하는 것의 심장 보호 효과를 16개의 단리된 토끼 심장에서 결정하였다:
요오헥솔(350 mg I/ml) 15 ml는 16개 심장 중 14개(87.5 %)에서 심실성 세동 또는 부전 수축을 유발시켰다.
30 mM NaCl을 포함한 요오헥솔(350 mg I/ml) 15 ml는 16개의 심장 중 4개(25.0 %)에서 심실성 세동 또는 부전 수축을 유발시켰다.
30 mM NaCl, 0.15 mM CaCl2, 0.4 mM KCl 및 0.1 mM MgCl2를 포함하는 요오헥솔(350mg I/ml) 15 ml는 16개 심장 중 1개(6 %)에서 심실성 세동 또는 부전 수축을 유발시켰다.

Claims (13)

  1. 비이온성 조영제, 15 내지 75 mM Na의 나트륨 이온 농도(A)를 제공하는 나트륨염 및 0.05 내지 0.8 mM Ca의 칼슘 이온 농도(B)를 제공하는 칼슘염, 및 임의로 칼륨염 및 마그네슘염으로부터 선택된 1종 이상의 염이 용해되어 있고, 농도(B)에 대한 농도(A)의 비율이 60을 초과하며, 상기 칼륨염의 전체 농도가 2 mM K 이하이고, 상기염이 염화물, 인산염 또는 탄산수소염인 생리학적 허용가능한 수성 담체 매체로 이루어진 조영매체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 칼슘염을 0.05 내지 0.7 mM Ca+2의 농도로 함유하는 조영매체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 칼슘염을 0.1 내지 0.6 mM Ca+2의 농도로 함유하는 조영매체.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼륨염을 0.2 내지 1.5 mM K+의 농도로 함유하는 조영매체.
  5. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼륨염을 0.3 내지 1.2 mM K+의 농도로 함유하는 조영매체.
  6. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마그네슘염을 0.8 mM Mg+2이하의 농도로 함유하는 조영매체.
  7. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마그네슘염을 0.05 내지 0.4 mM Mg+2의 농도로 함유하는 조영매체.
  8. 제1항에 있어서, 요오드화 X선 조영제를 함유하는 조영매체.
  9. 제8항에 있어서, 요오헥솔, 요오베르솔, 요오파미돌, 요오트롤란, 요옥사글레이트 및 요오딕사놀 중에서 선택된 조영제를 함유하는 조영매체.
  10. 제8 또는 9항에 있어서, 상기 나트륨, 칼슘, 칼륨 및 마그네슘 염이 25-35 mM Na+, 0.1-0.3 mM Ca+2, 0.3-1.2 mM K+및 0.05-0.2 mM Mg+2의 농도로 존재하고, 상기 조영제가 비율 6 이상이고, 상기 매체가 생리학적 허용가능한 삼투활성제를 추가로 포함하는 조영매체.
  11. 제8 또는 9항에 있어서, 상기 나트륨, 칼슘, 칼륨 및 마그네슘 염이 65-75 mM Na+, 0.3-0.6 mM Ca+2, 0.5-2.0 mM K+및 0.1-0.4 mM Mg+2의 농도로 존재하는 조영매체.
  12. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 290-320 mosm/kg H2O의 오스몰 농도를 갖는 조영매체.
  13. 비이온성 조영제, 나트륨염, 칼슘염, 필요한 경우에 1종 이상의 칼륨염 또는 마그네슘염, 및 필요한 경우에 추가의 삼투활성제를 생리학적 허용가능한 수성 담체 매체 중에 임의로 분산시킨 후에 혼합시키고, 필요한 경우에 생성 혼합물을 희석시켜서 제1 내지 3항 중 어느 한 항 기재의 조영매체를 제조하는 것으로 이루어지며, 상기 염이 염화물, 인산염 또는 탄산수소염인 조영매체의 제조 방법.
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