HU217075B

HU217075B - Vizes vivőközegű, nemionos kontrasztanyagot tartalmazó kontrasztközegek, és eljárás azok előállítására

Info

Publication number: HU217075B
Application number: HU9202870A
Authority: HU
Inventors: Torsten Almén; Lars Bććth; Per Jynge; Audun Nesheim Oksendal
Original assignee: Nycomed Imaging A.S.
Priority date: 1990-03-09
Filing date: 1991-03-07
Publication date: 1999-11-29
Also published as: EP0521880B2; YU48683B; DE69121562D1; IE910775A1; TR25738A; OA09667A; CS9100619A2; HU9202870D0; EP0521880B1; SK278621B6; ATE141519T1; JP3215703B2; DE69121562T2; NO923485L; DE69121562T3; USRE36418E; CN1056058A; HRP930773B1; DK0521880T4; EG19889A

Abstract

A találmány tárgyát fiziőlógiásan tőlerálható vizes vivőközegettartalmazó kőntrasztközeg képezi, amelynek összetétele: 3-nál nagyőbbjódarányú, nemiőnős röntgenkőntrasztanyag, nátriűmsó 15 mmől/l és 75mmől/l közötti kőncentrációban[(A) kőncentráció], kalciűmsó, legalábbegy tővábbi fémsó, mégpedig káliűm- és/vagy magnéziűmsó, adőtt esetbenalkalmazőtt, fiziőlógiásan tőlerálható, őzmőtikűsan aktív anyag, ahőla kalciűmiőn-kőncentráció legalább 0,05 mmől/l és legfeljebb 0,8mmől/l[(B) kőncentráció], ahől az (A) kőncentrációnak a (B)kőncentrációhőz viszőnyítőtt aránya 60-nál nagyőbb, az adőtt esetbenjelen lévő káliűmiőn kőncentrációja 2 mmől/l-nél kisebb, a sók klőrid,főszfát vagy hidrőgén-karbőnát-só főrmában vannak jelen. A találmányszerinti kőntrasztközeg szívizőm-összehúzó erejének csökkenésétkiváltó hatása gyengébb, mint a hasőnló kőntrasztközegeké, valamint atalálmány szerinti összetétel mellett csökken az arrhythmiaelőfőrdűlásának gyakőrisága. ŕ

Description

A találmány kontrasztközegekre, elsősorban a röntgenvizsgálatokhoz használatos kontrasztközegekre, közelebbről az úgynevezett nemionos kontrasztanyagot tartalmazó kontrasztközegekre, továbbá ezek előállítására vonatkozik.

A kontrasztközegeket általában két csoportra oszthatjuk, az úgynevezett ionos és nemionos kontrasztközegekre. Ezekben a kontrasztközeg egy hordozó közegben ionos alakban vagy molekuláris állapotban, vagy szemcsés alakban található.

A kontrasztközegeket képet alkotó (felvételt képző) gyógyászati (diagnosztikai) eljárásoknál, így röntgen, mágnesesmagrezonancia- vagy ultrahangos vizsgálatoknál alkalmazzuk az emberi vagy állati testről készített képek, felvételek kontrasztjainak javítására. Az így kapott jobb kontraszt segítségével a különböző szervek, szövettípusok és testrészletek pontosabban észlelhetők és azonosíthatók. A röntgenvizsgálatoknál a kontrasztközeg oly módon fejti ki hatását, hogy módosítja a röntgensugárzás abszorpciós jellemzőit azon a testfelületen, amelyre a kontrasztközeget bejuttatták; a mágnesesmagrezonancia-vizsgálatoknál használt kontrasztközegek általában úgy működnek, hogy módosítják a T, és T₂-re jellemző relaxációs időket az atommagnál, általában a víz protonjainál, ahonnan érkező magrezonancia-jelek a képet fölépítik; az ultrahangvizsgálatnál alkalmazott kontrasztközegek úgy fejtik ki hatásukat, hogy módosítják a hang sebességét vagy a kontrasztközeget tartalmazó vizsgált testrészek mérhető sűrűségét.

A kontrasztközeg használhatóságát nagymértékben befolyásolja az anyag toxicitása, valamint a vizsgált szervre kifejtett egyéb, kedvezőtlen hatása. Minthogy a kontrasztközegeket szokásos módon inkább diagnosztikai, és nem pedig terápiás célra alkalmazzák, az új kontrasztközegek kidolgozásánál arra törekednek, hogy a kontrasztközegek a sejtekre vagy a test különféle biológiai mechanizmusára a lehető legkisebb mértékű hatást fejtsék ki, így csökkentve a kontrasztközegek állatokon mutatott toxicitását, valamint ezen közegek által okozott kedvezőtlen klinikai hatást.

A kontrasztanyag toxicitásához és kedvezőtlen hatásához hozzájárulhatnak a kontrasztközegben lévő komponensek is, így például az oldószer vagy a vivőanyag, továbbá a kontrasztközegben lévő ionok (ionos készítmény esetén), továbbá a bomlástermékek.

A kontrasztközegek toxicitását és kedvezőtlen hatását nagymértékben fokozó tényezők a következők:

- a kontrasztanyagok kemotoxicitása,

- a kontrasztközeg ozmolitikus hatása, továbbá

- a kontrasztközeg ionos összetétele (vagy ennek hiánya).

A koszorúér-angiográfiánál a vérkeringésbe beinjektált kontrasztközeg a szívfünkció számos súlyos elváltozását okozhatja, amely hatás elég súlyos ahhoz, hogy korlátozza némely kontrasztközeg angiográfíás használatát.

Ezen vizsgálatoknál a véráramban egy rövid ideig a kontrasztközeg halad át az érrendszeren vér helyett, így a vér és a rövid ideig ezt helyettesítő kontrasztközeg kémiai és fizikai-kémiai jellege közötti eltérések nemkívánatos következményekhez vezethetnek, így például arrhythmia, a QT elnyúlása, a szív összehúzó erejének csökkenése és a szívkamra-fibrillációja léphet fel. Az érrendszerbe, például az angiográfia alatt bejuttatott kontrasztközeg hatására a szívfünkcióban fellépő negatív jelenségeket számos tanulmány tárgyalja, és nagy erőfeszítéseket tesznek a negatív hatások kiküszöbölésére.

Megnyugtatásként megállapíthatjuk, hogy a modem, az ozmózist kismértékben befolyásoló, nemionos kontrasztközegek általában nem mutatnak számottevő toxicitást vagy kedvezőtlen hatást, és a legtöbb betegnél biztonsággal alkalmazhatók ennek ellenére különösen nagy szükség van fiziológiásán kiegyensúlyozott kontrasztközegekre, amelyeknél előadódhat, hogy tartósan érintkeznek a szövetekkel, így például ahol sztenózis, katéter rögzítés, a PTCA- (perkután transzluminális koszorúérangioplasztia) beavatkozások nyomán fellépő elzáródás következtében összegyűlik a kontrasztközeg.

Az ismert röntgenkontrasztközegekben kontrasztanyagként általában valamely jódvegyület van jelen. (A viszonylag nagy atomtömegű jód viszonylag nagy keresztmetszetet mutat a röntgensugarak felé.)

Az angiográfiában alkalmazott kontrasztközegek jódtartalma 250-450 mg/jód/ml is lehet, ebben a koncentrációtartományban az 1,5 arányú ionos kontrasztanyagok ozmotikus hatása 5-9-szer nagyobb a normális humán plazmáénál (ilyen anyagok a diatrizoát, iothalamát, ioxithalamát, judamid és metrizoát), a 3 arányú ionos kontrasztanyagok (mint például az ioxaglát) vagy a 3 arányú nemionos kontrasztanyagok (mint például a metrizamid, iopromid, iopentol, iopamidol és iohexol) feleekkora ozmolitikus hatást mutatnak, a 6 arányú nemionos kontrasztanyagok (így például az iotrolán és az iodixanol) ozmotikus hatása az 1,5 arányú ionos kontrasztanyagénak a negyede azonos jódkoncentráció mellett. A fentiekben említett „3 arány” azt jelenti, hogy a jódatom aránya a kontrasztanyag részecskéihez (ionokhoz vagy molekulákhoz) viszonyítva 3. Az 1,5 arányú ionos és a 3 arányú nemionos kontrasztanyagok általában egy trijód-fenil-csoportot, a 3 arányú ionos és a 6 arányú nemionos kontrasztanyagok általában 2 trijód-fenil-csoportot tartalmaznak.

így a legtöbb esetben például a 250 mg I/ml jódkoncentrációjú röntgenkontrasztközeg hipertóniát okoz. Ez a hipertónia olyan ozmotikus hatást eredményez, aminek következtében a vörösvérsejtekből, belhámsejtekből, a szív és az érfal izomzatában lévő sejtekből víz fog kilépni. A vízveszteség merevvé teszi a vörösvérsejteket, a magas ozmotikus nyomás, kemotoxicitás és a nem optimális ionos összeállítás külön-külön és együttesen csökkenti az izomsejtek összehúzó erejét és a kis vérerek kitágulását, valamint ezzel együtt a vérnyomás csökkenését okozza.

Ezért általában vonakodnak ionokat hozzáadni az izotóniás, vagy már eleve hipertóniás kontrasztközegekhez, minthogy ez a magas ozmotikus nyomás növeléséhez és a nemkívánatos ozmotikus mellékhatások fokozódásához vezetne.

HU 217 075 Β

A fentiekből az is kitűnik, hogy a kontrasztközegek toxicitását és kedvezőtlen hatását számottevően növeli az ionos összeállítás vagy az ionok teljes hiánya. Az ionos kontrasztközegekben lévő jódionok mellett, amelyek általában anionok, szükségszerűen kationok is vannak jelen. Az ionos kontrasztközegek kationjainak vonatkozásában számos kísérletet végeztek; általában kationként nátrium (Na⁺) és/vagy meglumin (N-metilglukamin; Meg⁺) van jelen, gyakorta plazmaionként kalcium, kálium vagy magnézium is szerepelhet.

Általában elfogadott az a vélemény, hogy a szívizom összehúzó erejének csökkenése súlyosbodik, ha növekszik a nátriumion koncentrációja, azonban Almén a denevérszámy vénáján végzett modellkísérletei [lásd Acta Radiologica Diagnosis 17: 439-448 (1976)], ahol a kontrasztközegek a sima izom összehúzódó képességére kifejtett hatását ellenőrizték, azt mutatták, hogy a normális plazmakationok (így nátrium, kálium, magnézium vagy kalcium) hiánya kedvezőtlenül befolyásolja az izmok összehúzódó képességét. Simon és munkatársai [AJR 114 : 801-816 (1972)] a diatrizoát-tartalmú ionos kontrasztközegekkel végzett vizsgálatai azt mutatták, hogy a szívkoszorü-angiográfia esetén fennáll a ventrikuláris fibrilláció veszélye, ha a kontrasztközegben lévő nátriumion koncentrációja lényegesen a normális plazmaszint alá esik. A további vizsgálatok azt mutatták, hogy szívkamra-fibrilláció lép fel, ha a kontrasztközegben lévő nátriumion koncentrációja mintegy 3,2-2,6 mmol/1/1 érték alá esik [Morris: Investigative Radiology 23: 127-129. oldal (1988)]. Másrészt aggodalomra ad okot az is, hogy a nemionos kontrasztközegek esetében a szívkamra-fibrilláció előfordulásának valószínűsége elfogadhatatlanul magas [lásd Piao és munkatársai, Investigative Radiology: 23. kötet, 466-470. oldal (1988)].

A nátrium- és megluminkationt tartalmazó ionos kontrasztközegekhez kalcium- és magnéziumionokat adva azt találták, hogy az agyi vérgát, továbbá állatkísérletekben az akut intravénás toxicitás csökkenthető.

Saját vizsgálataink azonban azt mutatják, hogy a magnézium- és kalciumplazmaszint növelése meglepő módon fokozza a nemkívánatos jelenségek, így például arrhythmia és ezen belül különösen a szívkamra-fibrilláció előfordulását, ezenkívül a magas kalciumszint a szív összehúzódó képességének nemkívánatos fokozódását is okozza.

A régebbi vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a kontrasztközegben lévő nátriumionok csökkentik a vörösvérsejt-aggregátum képződését a humán vérben, hasonlóképpen csökkentik az eritrociták aggregációját is. [Zucker és munkatársai: Investigative Radiology 23. kötet, 340-345. oldal (1988)] a fentiek alapján azt javasolták, hogy az iohexolhoz (ami egy nemionos röntgenkontrasztanyag), nátrium-klorid formájában nátriumionokat adjanak 15 mmol/1 koncentrációban, ily módon csökkentve a vörösvérsejtek aggregációját anélkül, hogy egyidejűleg nemkívánatos mértékben növelnék az ozmotikus nyomást.

Bár a kísérletek azt mutatták, hogy a röntgenkontrasztközeghez plazmaionokat adva ezen anyagok biológiai hatása megváltozhat, azt észlelték, hogy hipertóniás készítményekhez bármilyen iont adva a hipertónia és ennek következtében az ozmotikus hatás fokozódni fog. Noha az irodalomban az olvasható, hogy olyan kontrasztközegekhez, amelyeknél szívkamra-fibrilláció és a vörösvérsejt aggregációja lép fel, alacsony koncentrációban nátriumot adva ezen esetek előfordulása csökkenthető, és az izomsejt összehúzódó képességének nemkívánatos változása mérsékelhető a normális plazmakationoknak a plazmakoncentrációval azonos mennyiségben történő hozzáadásával, nincs azonban a tekintetben egyetértés az irodalomban, hogy mi volna a kontrasztközegek optimális kationkoncentrációja; e vonatkozásban inkább ellentmondóak a közölt adatok.

Azt tapasztaltuk (mint ahogy erről a WO-A 90/11094 számú nemzetközi bejelentés közrebocsátási iratában beszámoltunk), hogy bizonyos nemionos kontrasztanyagok kedvezőtlen hatása, így az arrhythmia (mint például a szívkamra-fibrilláció) a vörösvérsejtek aggregációja és a szív összehúzódó képességének csökkenése mérsékelhető, vagy akár ki is küszöbölhető, ha a kontrasztközeghez viszonylag alacsony, mintegy 30 mmol/1 koncentrációban nátriumionokat adunk; ez a nátriumion-hozzáadás akkor is indokolt, ha a kontrasztközeg eredetileg már hipertóniás volt.

Azt találtuk, hogy a kontrasztközegek angiográfia során jelentkező nemkívánatos hatása tovább csökkenthető, ha a készítményhez megfelelő koncentrációban egyéb plazmakationt is adunk. Azt találtuk, hogy a kontrasztközegeknek a szív összehúzódó képességére kifejtett negatív hatása, a vörösvérsejtek aggregációja és a szívarrhythmia felléptének valószínűsége még tovább csökkenthető.

Humán vérrel végzett in vitro vizsgálataink azt mutatták, hogy a vörösvérsejt-aggregációt inhibiáló hatást a röntgenkontrasztközegeknél fokozni lehet, ha egynél több plazmakationt adunk a kontrasztközeghez. Az állatkísérleteknél azt tapasztaltuk, hogy a szív összehúzódásánál jelentkező negatív hatást csökkenteni lehet, ha a nátriumionok mellett kalciumionok is vannak jelen. Kalcium hozzáadásával a szívösszehúzódó képességben a nátriumtartalmú kontrasztközegek hatására jelentkező kezdeti csökkenés mérsékelhető vagy teljesen kiküszöbölhető. A kalcium adagolása azonban csak kis mennyiség lehet (általában a kalcium és a nátrium aránya a plazmában mutatkozó aránynál kisebb kell legyen), csak így kerülhető el a szív összehúzódó képességének nemkívánatos növekedése és az arrhythmia előfordulásának gyakoribbá válása. Állatkísérleteink azt mutatták, hogy az arrhythmia (például szívkamra-fibrilláció) előfordulásának gyakorisága tovább csökkenthető, ha a kontrasztközeghez viszonylag kis mennyiségű káliumot és/vagy magnéziumot adunk. Ezen túlmenően azt tapasztaltuk, hogy a kontrasztközegekhez, elsősorban a nemionos röntgenkontrasztközegekhez plazmakationokat adva mérsékelhető a kontrasztközegekhez a komplement vérproteinek szérumkoncentrációjára kifejtett csökkentő hatása. Ezen túlmenően azt találtuk, hogy a kontrasztközegekhez plazma-alkáliföldfémkationokat adva csökkenthető a vörösvérsejtek aggregációja; és ez a

HU 217 075 Β csökkenés jelentősebb, mintha alkálifém-kationokat adnánk a kontrasztközegekhez.

Fentiek alapján a találmány tárgyát olyan kontrasztközegek képezik, amelyek fiziológiásán tolerálható vizes vivőközeget tartalmaznak, amelyben egy nemionos kontrasztanyag, célszerűen jódtartalmú röntgenkontrasztanyag, még célszerűbben egy nemionos, jódtartalmú röntgenkontrasztanyag, továbbá egy fiziológiásán tolerálható nátriumvegyület van, amelynek koncentrációja 15-75 mmol Na+/liter (célszerűen 20-70 mmol Na+/liter, még célszerűbben 25-35 mmol Na⁺/liter); a találmány szerinti megoldásnál a vivőközeg legalább egy fiziológiásán tolerálható kalciumsót és adott esetben legalább egy fiziológiásán tolerálható kálium- vagy magnéziumsót tartalmaz feloldva; ahol a kalciumés káliumsók összkoncentrációja legfeljebb 0,8 mmol Ca²⁺/liter (célszerűen 0,05-0,7 mmol Ca²⁺/1, előnyösen 0,1-0,6 mmol Ca²⁺/1, még előnyösebben 0,15-0,4 mmol Ca²⁺/liter), és legfeljebb 2 mmol K+/Hter (előnyösen 0,2-1,5, még előnyösebben 0,3-1,2, legelőnyösebben 0,4-0,9 mmol K+/liter), ahol a nátrium- és kalciumionok aránya 55-nél nagyobb, előnyösen 60-nál nagyobb, legelőnyösebben 100 és 250 között van (ahol a nátrium- és káliumionok aránya előnyösen 15-nél nagyobb, még előnyösebben 20-nál, legelőnyösebben 30-nál nagyobb, így például ennek értéke 25 és 80 között van).

A kontrasztközeg ozmotikus értéke célszerűen legalább 270 mosm/kg H₂O, előnyösen legalább 280 mosm/kg H₂O, legelőnyösebben legalább 290 mosm/kg H₂O, és legcélszerűbben - különösen abban az esetben, ahol a kontrasztanyag 6 arányú nemionos röntgenkontrasztanyag) 290-320 mosm/kg H₂O.

A találmány szerinti kontrasztközegek magnéziumion-tartalma előnyösen legfeljebb 0,8 mmol Mg²+/liter, előnyösen legfeljebb 0,6 mmol Mg²⁺/liter, legelőnyösebben legfeljebb 0,5 mmol Mg²⁺/liter; célszerűen 0,05-0,4 mmol Mg²⁺/liter vagy még célszerűbben 0,1-0,25 mmol Mg²⁺/liter. Abban az esetben, ha a kontrasztközeg kalcium- és magnéziumsókat tartalmaz, a kalcium és magnézium aránya előnyösen legalább 1,4, még előnyösebben legalább 1,5, lehetőleg a normális plazmánál mért értékkel azonos (mintegy 2,9) vagy ennél valamivel magasabb, így például 3 és 8 között van.

A találmány szerinti kontrasztközegeknél a nátrium- és kalciumionok aránya különösen fontos olyan esetekben, amikor a kontrasztközeg alacsony arányú nemionos röntgenkontrasztanyagot tartalmaz alacsony nátriumionkoncentráció-értékekkel. így a nátrium- és kalciumionok aránya célszerűen nagyobb 300/n értéknél, az „n arányú” kontrasztanyagoknál célszerűen ez az értéke 350/n, még célszerűbben 375/n, és legelőnyösebb, ha ez az érték 400/n fölött van.

A találmány szerinti kontrasztközegek nátrium- és egyéb plazmakation-koncentrációja a következő értékhatárok között van:

Nátrium: 15-75 mmol/1

Kalcium: 0,05 - 0,6 mmol/1

Kálium: 0,0-2,0 mmol/1

Magnézium: 0,0-0,4 mmol/1

A találmány szerinti kontrasztközegek célszerűen mind a négy, a plazmában lévő fémkation kiegyensúlyozott elegyét, így nátriumot, kalciumot, káliumot és magnéziumot tartalmazzák; készíthetünk azonban olyan kontrasztközegeket is, amelyekben nátrium és kalcium kombinációja és adott esetben kálium és magnézium egyike van, de olyan kontrasztközegeket is, amelyekben nátrium és kalcium van jelen a fent megadott koncentrációban. Azt találtuk, hogy a kalcium ellene hat a szívösszehúzódó képesség csökkenésének, amely összehúzódóképesség-csökkenés a csak nátriumionokat tartalmazó kontrasztközegeknél észlelhető; ha a kalciumot egyéb plazmakationnal kombináljuk, ez a hatás már alacsonyabb kalciumkoncentrációnál elérhető, mintha csak egyedül kalciumion volna jelen; ezenkívül a kalcium és egyéb plazmakationokkal való kombináció meglepően kedvező hatást fejt ki, amennyiben ez a kombináció csökkenti az arrhythmia előfordulásának gyakoriságát.

Általában amikor a kontrasztközeg nátriumkoncentrációja a megkívánt értékhatár felső részén van, akkor a nátriumnak az alkáliföldfém-kationhoz való minimális elvárt aránya alacsonyabb, mintha a nátriumkoncentráció a megkívánt értékhatár alsó része felé lenne.

A 6-os vagy ennél magasabb arányú kontrasztanyagok esetében az egyéb plazmakationok és a nátrium koncentrációja általában közel áll (mintegy 30%-on belül) a plazmában található normális arányokhoz; az alacsony arány értéke, mutató kontrasztanyagoknál a plazmakationoknak a nátriumhoz való viszonya általában alacsonyabb (például 50%-kal vagy 60%-kal is alacsonyabb, mint a normális plazmában található arányok, amelyeknél ezen értékek kalciumra, káliumra és magnéziumra mintegy 0,017, 0,026 és 0,006-et tesznek ki).

Az alacsony arányú kontrasztanyagoknál a nátriumion koncentrációja előnyösen 25-35 mmol Na⁺/liter, az egyéb plazmakationok pedig célszerűen a következő koncentrációértékben vannak jelen:

Kalcium: 0,1 -0,3 mmol/1, így például

0,1-0,2 mmol/1

Kálium: 0,0-1,2 mmol/1, célszerűen

0,3-0,9 mmol/1, például 0,3-0,6 mmol/1;

Magnézium: 0,0-0,2 mmol/1, célszerűen 0,05-0,2 mmol/1, így például 0,1 mmol/1.

Az alacsony arányú kontrasztanyagoknál a kationok előnyös koncentrációértéke (vagy 0,05 mmol/l-on belül) az alábbi:

Nátrium: 3 0 mmol/1 kalcium: 0,15 mmol/1

Kálium: 0,90 mmol/1 vagy 0,40 mmol/1

Magnézium: 0,10 mmol/1.

Ezek az előnyös koncentrációértékek, amelyek a szokásos jódkoncentrációt tartalmazó alacsony arányú kontrasztanyagoknál figyelembe jöhetnek. A szokásos jódkoncentráció 140-350 mg I/ml.

A magasabb arányú kontrasztanyagoknál, ahol a készítményalap ozmotikus nyomása 290 mosm/kg H₂O érték alatt van (azaz a készítmények só távollétében hipo4

HU 217 075 Β ozmotikusak) célszerűen izotóniássá vagy hipertóniássá tehetők fémsók hozzáadásával, vagy pedig fémsók és valamely fiziológiásán megfelelő, előnyösen nemionos, az ozmózist befolyásoló szer kombinációjával.

A nemionos ozmotikus nyomás szempontjából hatásos szerek közül megemlítjük példaként a poliolokat, így például a cukorszármazékokat vagy cukoralkoholokat, célszerűen a 6 szénatomos cukoralkoholokat, mint például a mannitot, szorbitot, xilitet vagy glükózt, ezek koncentrációja egészen 150 mmol/l-ig teijedhet, előnyösen 100 mmol/l-ig; célszerűen 30 és 80 mmol/1 között van (ami megfelel a maximum 150 mosm/kg H₂O értékű ozmotikus nyomásnak). Az esetben, ha ilyen ozmotikus hatású szert használunk, akkor a nátrium, kálium, kalcium és magnézium koncentrációértéke - az alacsony arányú kontrasztanyagok esetében - célszerűen az alábbi lesz:

Nátrium: 25-35 mmol/1, célszerűen 30 mmol/1

Kalcium: 0,1-0,3 mmol/1, célszerűen

0,1-0,2 mmol/1

Kálium: 0,0-1,2 mmol/1, célszerűen

0,3-0,6 mmol/1

Magnézium: 0,0-0,2 mmol/1, célszerűen 0,05-0,2 mmol/1.

Ez esetben kellő mennyiségű ozmotikus hatású szert használunk (így például egészen 80 mmol/l-ig), ily módon a kontrasztközeget izotóniássá vagy enyhén hipertóniássá (egészen 320 mosm/kg H₂O-ig) tesszük. Az ilyen típusú készítményekre példaként említjük meg a 6-os arányú kontrasztanyagot (amelyben például 150 mg I/ml van), ahol a kationok koncentrációja (vagy maximum 0,05 mmol/1) az alábbi:

Nátrium: 30 mmol/1

Kalcium: 0,15 mmol/1

Kálium: 0,9 mmol/1 és 0,4 mmol/1

Magnézium: 0,1 mmol/1

Mannit: 80 mmol/1

Az esetben, ha egy magasabb arányú kontrasztanyagnál az alap ozmotikus nyomás elég közel áll az izotóniás értékhez úgy, hogy az izotóniás (vagy kismértékben hipertóniás) érték beállításához elegendő fémsót hozzáadni, a koncentrációértékek célszerűen az alábbiak lesznek:

Nátrium: 65-75 mmol/1

Kalcium: 0,3-0,6 mmol/1

Kálium: 0-2 mmol/1, célszerűen

0,5-2,0 mmol/1

Magnézium: 0-0,4 mmol/1, célszerűen 0,1-0,4 mmol/1.

Ehhez hasonló készítményre példaként adjuk meg egy 6-os arányú kontrasztanyag adatait (ahol a jódtartalom például 150 mg I/ml), ahol a kationok koncentrációértéke a következő:

Nátrium: 70 mmol/1

Kalcium: 0,40-0,6 mmol/1, például 0,4,

0,5 vagy 0,6 mmol/1,

Kálium: 1,5 mmol/1, magnézium 0,25 mmol/1.

Amennyiben magasabb arányú kontrasztanyagot (például iodixanolt) használunk magasabb koncentrációértékeknél, így például ahol a jódkoncentráció

250-340 mg I/ml), célszerűen 270-320 mg I/ml, előnyösen 320 mg I/ml, a fémsókat kisebb mennyiségben adagoljuk, azonban ez a mennyiség is elegendő ahhoz, hogy a készítményt izotóniássá vagy enyhén hiperozmotikussá tegyük. Az ionok koncentrációértéke célszerűen a következő:

Nátrium: 15—20 mmol/1

Kalcium: 0,1-0,3 mmol/1

Kálium: 0,0-1,2 mmol/1, például

0,0-0,4 mmol/1 magnézium: 0,0-0,2 mmol/1 (például a nátrium koncentrációja 18,8 mmol/1, kalcium: 0,3 mmol/1, kálium: 0 mmol/1, magnézium: 0 mmol/1; vagy nátrium: 18,8 mmol/1, kalcium: 0,3 mmol/1, kálium: 0,6 mmol/1, magnézium: 0,15 mmol/1). Az esetben, ha a kontrasztanyag koncentrációja az alacsonyabb értékhatárnál van (így például a jódtartalom 250-300, célszerűen 270 mg I/ml), a kationok koncentrációja célszerűen az alábbi lesz:

Nátrium: 25-35 mmol/1

Kalcium: 0,1-0,5 mmol/1

Kálium: 0-1,2 mmol/1, így például

0-0,6 mmol/1

Magnézium: 0-0,2 mmol/1 (példaként adjuk meg az alábbi adatokat: nátrium: 32,4 mmol/1, kalcium: 0,5 mmol/1, kálium: 0 mmol/1, magnézium: 0 mmol/1).

A találmány szerinti megoldásnál abból indulunk ki, hogy a nemionos röntgenkontrasztközeghez adott fémkationok elegye megnöveli ugyan a hiperozmotikus nyomást, de ezt a negatív hatást ellensúlyozza a kationok hozzáadásából származó pozitív eredmény, miszerint csökken a szívkamra-fibrilláció és a vörösvérsejtek aggregációjának előfordulása, továbbá mérséklődik a szívizom összehúzódó képességének csökkenése.

A találmány szerinti megoldás különösen olyan röntgenkontrasztközegek esetében alkalmazható előnyösen, amelyekben 3-as és 6-os arányú kontrasztanyag van; ezek közül említjük meg az iohexolt, az ioversolt, iopamidolt, iotrolánt és mindenekelőtt az iodixanolt. (Lásd az 1548594 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást, az A-83964 számú európai szabadalmi leírást, a ΒΕ-Α-836355-öt, a 33426 számú európai szabadalmi leírást, és a 108638 számú európai szabadalmi leírást).

Megemlítjük még az alábbi nemionos röntgenkontrasztanyagokat, amelyeket szintén alkalmazhatunk a találmány szerinti megoldásnál: metrizamid (2031724 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás), iodecimol (lásd a 49745 számú európai szabadalmi leírást), ioglucol (lásd a 4314055 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), ioglucamid (lásd a ΒΕ-Α-846657-et), ioglunid (lásd a 2456685 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást), iogulamid (lásd a 882309 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást), iomeprol (lásd a 26281 számú európai szabadalmi leírást), iopentol (lásd a 105752 számú európai szabadalmi leírást), iopromid (lásd a 2909439 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást), iosarcol (lásd a

HU 217 075 Β

3407473 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást), iosimid (lásd a 3001292 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást), iotasul (lásd a 22056 számú európai szabadalmi leírást), és ioxilán (lásd a WO-A-87/00757-et).

A leírásban szereplő nemionos kontrasztanyagok kémiai elnevezése a következő:

Metrizamide 2-[3-acetamido-2,4,6-trijód-5-(N-metilacetamido-benzamido]-2-dezoxi-D-glükóz

Ioversol N,N’-bisz(2,3-dihidro-propil)-5-[N-(2hidroxi-etil)-glikol-amido]-2,4,6-trijódizoftálamid

Iohexol N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-5-[N(2,3-dihidroxi-propil)-acetamido]-2,4,6trij ód-izofitálamid

Iopamidol N,N’-bisz[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)etil]-2,4,6-trijód-5-laktamido-izoftálamid

Iotrolan N,N ’ ,N ” ,N ” ’-tetrakisz(2,3-dihidroxi-1 hidroxi-metil-propil)-2,2 ’ ,4,4 ’ ,6,6 ’ hexajód-5,5’-(N,N’-dimetil-malonildiimino)-diizoftál-amid

Iodixanol 5,5’-[(2-hidroxi-trimetilén)-bisz(acetilimino)]bisz-(N,N’-bisz(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-trijód-izofitálamid]

Iomeprol N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6trijód-5-(N-metil-glikolamido)-izoftálamid

Iopentol N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-5-[N(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-acetamido]-2,4,6-trijód-izoftálamid

Iopromide N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6trijód-5-(2-metoxi-acetamido)-N-metilizoftálamid

Iotasul 5,5’-[tiobisz(etilén-karboxamido)]bisz[N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-24.6- trijód-N,N’-dimetil-izoftálamid]

Iodecimol 5,5-[( 1,3-dioxo-1,3-propándiil-bisz[(2hidroxi-etil)-imino]]bisz[N,N’-bisz[2hidroxi-1 -(hidroxi-metil)-etil]-2,4,6trijód-1,3-benzol-dikarboxamid

Ioglucol N-[3-[acetil-(2-hidroxi-etil)-amino]2.4.6- trijód-5-[(metil-amino)-karbonil]fenil]-D-glukonamid

Ioglucamide N,N’-[2,4,6-trijód-5-[(metil-amino)karbonil]-l,3-fenilén]-bisz-D-glukonamid

Iogulamide N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-5-[(Lxilo-2-hexulosonoil)-amino]-2,4,6trijód-1,3-benzol-dikarboxamid

Ioglunide N-[3-(acetil-metil-amino)-5-[[(2hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-2,4,6trijód-fenil]-D-glukonamid

Iosarcol l-[[[[3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6trijód-benzoil]-metil-amino]-acetil]-metil-amino]-1 -dezoxi-D-glucitol

Iosimide N,N,N’,N’,N”,N”-hexakisz(2-hidroxietil)-2,4,6-trijód-l,3,5-benzol-trikarboxamid

Ioxilan 5-[acetil-(2,3-dihidroxi-propil)-amino]N-(2,3-dihidroxi-propil)-N’-(2-hidroxietil)-2,4,6-trijód-l,3-benzol-dikarboxamid

A találmány szerinti kontrasztközegek előnyösen legalább 100 mg I/ml koncentrációban tartalmazzák a kontrasztanyagokat. Általában az a törekvés, hogy az izotóniától való eltérés minimális értékű legyen, a találmány szerinti kontrasztközegeknél az ozmotikus nyomás értéke általában 1 osm/kg H₂O alatt, még előnyösebben ez az érték 850 mosm/kg H₂O vagy ez alatt van.

A nátrium-, kalcium-, kálium- és magnéziumionokat só formájában adjuk a kontrasztközegekhez, a sók a kationok mellett fiziológiásán tolerálható anionokat tartalmaznak. Különösen kedvezőek a plazmaanionok, így a kloridion, foszfátion, és a hidrogén-karbonát-ion. Másik megoldásként a kationokat legalábbis részben fiziológiásán tolerálható kelátképző szerrel alkotott só formájában adjuk a kontrasztközeghez; ezek közül említjük meg a nátrium-edetátot vagy a kalcium-dinátrium-edetátot. A találmány szerinti kontrasztközegeket úgy is előállíthatjuk, hogy a meglévő kontrasztanyagokhoz nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsót adunk szilárd alakban vagy feloldva, vagy pedig sókeverékek formájában, vagy ezek oldataként.

A találmány tárgyához tartozik a kontrasztközegek előállítása is; ennek során egy kontrasztanyagot adott esetben fiziológiásán tolerálható vizes vivőanyaggal való diszpergálás után, nátriumionokat tartalmazó anyaggal, fiziológiásán tolerálható kalciumsóval, adott esetben egyéb ozmotikusán aktív anyaggal, adott esetben legalább egy fiziológiásán tolerálható kálium- vagy magnéziumsóval elkeverünk, majd a kapott elegyet kívánt esetben meghígítjuk.

A találmány szerinti kontrasztközegek különösen alkalmasak intravaszkuláris beadásra, ezen belül előnyösen használhatók a szívfelvételek készítésénél. Ennek során egy kontraszthatású szert, fiziológiásán tolerálható nátriumsót, fiziológiásán tolerálható kalciumsót, adott esetben egy további fiziológiásán tolerálható, ozmotikus szempontból hatásos anyagot és adott esetben legalább egy fiziológiásán tolerálható kálium- vagy magnéziumsót alkalmazunk a kontrasztközeg előállítására, amit kardiális képek alkotására használunk fel.

A WO-A-90/11094 számú nemzetközi bejelentés közzétételi iratában említett korai vizsgálatok utaltak arra, hogy az iodixanol vagy iohexoltartalmú kontrasztközegek 0,3-0,6 mmol/1 Ca²⁺/liter vagy 0,2 mmol/1 Ca²⁺/liter koncentrációban a kontrasztközeghez adva tovább javítják annak tulajdonságait. Hasonlóképpen kísérleti eredmények azt mutatják, hogy oxigénezés, így például oxigénnél való telítés szintén kedvezően javítja a kontrasztközeg tulajdonságait.

A találmány szerinti megoldás előnyösen nemionos kontrasztanyagoknál alkalmazható.

A találmány szerinti megoldást a következő, nem korlátozó példák szemléltetik.

HU 217 075 Β

1. példa

Kon trasztközeg

Összetétel

Iohexol* (140 mg I/ml)

Nátrium-klorid 0,30 mmol Na+/liter

Kalcium-klorid 15 mmol Ca²⁺/liter

Kálium-klorid 0,4 mmol K⁺/liter

Magnézium-klorid 0,10 mmol Mg²⁺/liter * Az iohexol előállítója Nycomed AS, kereskedelmi neve: OMNIPAQUE.

A szilárd halmazállapotú kloridokat iohexolban feloldjuk, ily módon a kívánt kationkoncentrációt biztosítjuk. Hasonlóképpen állítjuk elő azokat a készítményeket, amelyekben az iohexolkoncentráció 270, 300 és 350 mg I/ml, és a kálium-kloridot tartalmazó készítményben a K+/liter koncentrációja 0,9 mmol/l. A szükséges hígításokat injekciós célra alkalmas vízzel végezzük.

2. példa

Kon trasztközeg

Összetétel

Iodixanol* (150 mg I/ml)

Nátrium-klorid

Kalcium-klorid

Kálium-klorid

Magnézium-klorid

Mannitol mmol Na⁺/liter 0,15 mmol Ca²⁺/liter 0,4 mmol K⁺/liter 0,10 mmol Mg²⁺/liter mmol/liter

A szilárd halmazállapotú kloridokat és a mannitot iodixanolban feloldjuk (előállító Nycomed AS). Hasonlóképpen állítjuk elő a 180 mg I/ml koncentrációjú iodixanoltartalmú készítményeket, amelyekben a káliumklorid koncentrációja 0,9 mmol/l K⁺/liter. A szükséges hígításokat injekciós célra alkalmas vízzel végezzük.

3. példa

Kon trasztközeg

Összetétel

Iodixanol* (150 mg I/ml)

Nátrium-klorid

Kalcium-klorid

Kálium-klorid

Magnézium-klorid mmol Na⁺/liter 0,4 mmol Ca²⁺/líter 1,5 mmol K+/liter 0,25 mmol Mg²⁺/liter

A kloridokat iodixanolban feloldjuk (előállító Nycomed AS). Fentiek szerint állítjuk elő a kálium-klorid-tartalmú készítményeket, a kálium-klorid koncentrációja maximum 0,5 mmol/l K²⁺/liter. A szükséges hígításokat injekciós célra alkalmas vízzel végezzük.

4. példa

Kontrasztközeg

Összetétel

Iodixanol* (320 mg I/ml)

Nátrium-klorid

Kalcium-klorid

Kálium-klorid

Magnézium-klorid mmol Na+/liter 0,15 mmol Ca²⁺/liter 0,40 mmol K⁺/liter 0,10 mmol Mg²⁺/liter

A kloridokat iodixanolban feloldjuk (előállító Nycomed AS). A szükséges hígításokat injekciós célra alkalmas vízzel végezzük. Fentiekhez hasonlóan állítjuk elő a

270 mg 1/ ml iodixanolt és a 0,9 mmol, K⁺/liter káliumklorid-tartalmú készítményeket.

5. példa

Kontrasztközeg

Összetétel

Iodixanol* (270 mg I/ml)

Nátrium-klorid 32 mmol Na+/liter

Kalcium-klorid 0,5 mmol, Ca²⁺/liter

A kloridokat iodixanolban feloldjuk (előállító Nycomed AS). A szükséges hígításokat injekciós célra alkalmas vízzel végezzük. Fentiekhez hasonlóan állítjuk elő a 320 mg I/ml koncentrációjú iodixanoltartalmú készítményeket.

6. példa

Kontrasztanyag

Összetétel

Iodixanol* (150 mg I/ml)

Nátrium-klorid 70 mmol Na⁺/liter

Kalcium-klorid 0,6 mmol Ca²⁺/liter

A kloridokat iodixanolban feloldjuk (beszerezhető a Nycomed AS-nél). A szükséges hígításokat injekciós célra alkalmas vízzel végezzük.

7. példa

Kontrasztközeg

Összetétel

Iodixanol* (320 mg I/ml)

Nátrium-klorid 18,8 mmol Na⁺/liter

Kalcium-klorid 0,3 mmol Ca²⁺/liter

A kloridokat iodixanolban feloldjuk (beszerezhető a Nycomed AS-nél). A szükséges hígításokat injekciós célra alkalmas vízzel végezzük. Hasonlóképpen állítjuk elő a 30 mmol/l Na+/liter koncentrációban nátriumionokat tartalmazó készítményeket.

8. példa

Kontrasztközeg

Összetétel

Ioversol (300 mg I/ml)

Nátrium-klorid 30 mmol Na⁺/liter

Kalcium-klorid 0,15 mmol Ca²⁺/liter

Kálium-klorid 0,4 mmol K⁺/liter

Magnézium-klorid 0,1 mmol Mg²⁺/liter

A kloridokat ioversolban feloldjuk (beszerezhető a Mallinckrodt Inc.-nél). A szükséges hígításokat injekciós célra alkalmas vízzel végezzük. Hasonlóképpen állítjuk elő a 0,9 mmol K+/liter koncentrációban kálium-kloridot tartalmazó készítményeket.

A plazmaionoknak a szív összehúzódó képességére kifejtett hatását mutatjuk be az alábbiakban (injekció formájában beadott kontrasztközegek nyomán).

Kalcium

- Nátriumionokat - de kalciumiont nem - tartalmazó,

- a plazmaszint alatti mennyiségű kalciumiont tartalmazó, és

- a plazmaszinten kalciumionokat tartalmazó

HU 217 075 Β kontrasztközeget adunk be injekció formájában; 300 mg

I/ml iodixanolt, 24 mmol/1 (nátrium-klorid formájában) nátriumot és 0, 0,24 és 0,4 mmol/1 Ca²⁺/1 kalciumot (kalcium-klorid formájában) tartalmazó injekciót hasz5 nálunk. Az eredményeket a III. táblázat mutatja be.

kontrasztközeget adunk be injekció formájában izolált patkányszívbe, és ellenőrizzük a szív összehúzódó képességében jelentkező változásokat; meghatározzuk a kontrolihoz viszonyított nyomásváltozást (ALVDP) a bal szívkamrában (mintegy 2-3 másodpercig), majd 0,5 ml iodixanol- (150 mg I/ml), nátrium- (70 mmol/1 nátriumklorid) és 0,2 mmol/1, 0,4 mmol/1, 0,6 mmol/1, 0,9 és 2,4 mmol/1/1 kalcium- (CaCl₂) tartalmú injekció beadását követően (4-5 másodperc); a vizsgálatokhoz használt izolált patkányszívek Langendorff-peizúfiónak vannak alávetve.

Az eredményeket az alábbi táblázatok tüntetik fel:

I. táblázat

Plazmaion-koncentráció

Na (mmol/1)	Ca (mmol/1)	ALVDP (%)* Injekció beadása
alatt	után
70	0	-49,4±2,7	-52,2 ±4,3
70	0,2	-31,3±2,0	-48,3±5,0
70	0,4	-24,6±1,8	-24,3±2,3
70	0,6	-16,2±1,8	-17,6±2,9
70	0,9	-6,8±1,8	+0,5±l,7
70	2,4	+31,2±1,1	+64,4±4,7

* átlagcrtck±SEM, n=6

Megvizsgáltuk továbbá 0, 0,1 mmol/1, 0,2 mmol/1 és 0,3 mmol Ca²⁺/1 (kalcium-klorid formájában) hatását 140 mg I/ml iohexolt és 30 mmol/1 nátriumot (nátriumklorid formájában) tartalmazó 1 ml injekció beadása után. Az eredményeket a II. táblázatban foglaltuk össze.

II. táblázat

Plazmaion-koncentráció

Na (mmol/1)	Ca (mmol/1	ALVDP (%) * Injekció beadása
alatt	után
30	0	-24,3±3,8	-29,8±5,0
30	0,1	-11,5±2,2	-3,9±3,6
30	0,2	-5,3±2,2	+7,4±4,4
30	0,3	+3,1±2,5	+ 17,7±3,5

* átlagértckiSEM, n=6

Megvizsgáltuk a kalciumnak a nagyobb jódkoncentrációjú kontrasztközegekre kifejtett hatását; 0,25 ml

III. táblázat

Plazmaion-koncentráció

Na (mmol/1)	Ca (mmol/1)	ALVDP (%) Injekció beadása
alatt	után
24	0	-25,9±1,8	-28,8±3,4
24	0,2	-24,7 ±1,5	-24,7±2,6
24	0,4	-14,3±1,7	-7,3±1,1

* átlagérték±SEM, n=6

Megvizsgáltuk a kalcium hatását olyan kontrasztkö20 zegekre, amelyeknek ozmotikus nyomását nátriumionok alkalmazása helyett egy ozmotikus hatású szerrel (mannittal) fokoztuk; 1 ml injekciót adunk be, ez 150 mg I/ml koncentrációban iodixanolt, 30 mmol/1 nátriumot (nátrium-klorid formájában), 80 mosm/kg H₂O koncentrá25 ciójú mannitot és 0,0,1 mmol/1, 0,2 mmol/1 és 0,3 mmol Ca/1 kalciumot (kalcium-klorid formájában) tartalmaz. Az eredményeket a IV. táblázatban foglaltuk össze.

IV. táblázat

3Q Plazmaion-koncentráció

Na (mmol/1)	Ca (mmol/1)	ALVDP (%) Injekció beadása
alatt	után
30	0	-22,1 ±0,7	-39,6±1,5
30	0,1	-14,6±1,2	-16,3 ±2,2
30	0,2	-8,2±0,3	-4,7 ±2,4
30	0,3	-3,8±2,0	+6,8±3,6

* átlagérték±SEM, n=6

Egyéb plazmakationok

A fentiekben ismertetett állatkísérleteket alkalmaz45 va megvizsgáltuk a nátriumtól eltérő plazmakationoknak nátriumtartalmú kontrasztközegekre kifejtett hatását; 1 ml injekciót adtunk be, az injekció 140 mg I/ml és 350 mg I/ml ilozexolt és 150 mg I/ml és 320 mg I/ml iodixanolt tartalmaz. Az eredményeket az V. táblázat mutatja be.

V. táblázat (Iohexol 140 mg I/ml) Plazmaion-koncentráció

Na	Ca	K	Mg	ALVDP (%)* Injekció beadása
(mmol/1)	alatt	után
30	0	0	0	-23,0±3,l	-28,4±4,1
30	0,1	0,30	0,10	-11,5±2,6	-10,0±4,l

HU 217 075 Β

V. táblázat (folytatás)

Na	Ca	K	Mg	ALVDP (%)* Injekció beadása
(mmol/1)	alatt	után
30	0,15	0,40	0,10	-l,9±0,7	+7,3±2,0
30	0,20	0,60	0,20	-2,5±2,4	+6,0±5,9
30	0,25	0,80	0,12	+ 1,9±2,7	+20,4±3,5

* átlagérték±SEM, n=6

VI. táblázat (Iohexol 140 mg I/ml) Plazmaion-koncentráció

Na	Ca	K	Mg	ALVDP (%) *** Injekció beadása
(mmol/1)	alatt	után
30	0	0	0*	-63,0±0,6	-84,0±0,5
30	0,15	0,4	0,10**	-46,7±1,1	-62,8±1,7

* n=30 *** átlagértékiSEM, ** n=6

VII. táblázat (Iodixanol 150 mg I/ml) Plazmaion-koncentráció

Na	Ca	K	Mg	ALVDP (%) Injekció beadása
(mmol/1)	alatt	után
70	0	0	0	-49,9±2,5	-74,9±2,0
70	0,60	0	0	-10,0±l,9	-15,1±1,4
70	0,40	1,5	0,25	-11,0±0,8	-21,2±2,0
30*	0,15	0,4	0,1	-4,2±1,1	-2,2±2,0

* plusz 80 mosm/kg H₂O mannitol, ** átlagérték±SEM, n=6

VIII. táblázat (Iodixanol 320 mg I/ml) Plazmaion-koncentráció

Na	Ca	K	Mg	ALVDP (%) Injekció beadása
(mmol/1)	alatt	után
18,8	0	0	0	-31,6±2,1	-49,9±2,8
18,8	0,3	0	0	-21,7±1,4	26,9±2,5
30	0,15	0,4	0,1	-33,8±2,2	-45,8±2,2

* átlagérték±SEM, n=6

Plazmakationok hatása az arrhythmia előfordulásának gyakoriságára

Kalcium

Izolált nyúlszíven ellenőriztük a csak nátriumionokat (nátrium-klorid) vagy nátriumot és a plazmaszint alatti mennyiségű kalciumot tartalmazó kontrasztközegek elektrofiziológiás hatását; a beadott injekció térfogata egy nagyságrenddel nagyobb, mint az angiográfiás célra szükséges mennyiség. Az eredményeket a IX. táb60 lázaiban foglaltuk össze.

HU 217 075 Β

IX. táblázat

Kontrasztközeg	Na	Ca	VF%	ES%	TD%
(mmol/1)
Iohexol (350)	30	0	0	0	0
30	0,1	0	0	0
30	0,2	0	0	0
30	1,2	50	21	71
Iodixanol (320)	19	0	0	0	0
19	0,3	0	0	0

VF=Ventricularis fibrilláció

ES=Többszörös extra systole

TD=Teljcs rendellenesség

Beadott injekció térfogata=7,5 ml

Plazmaszintű vagy közel plazmaszintű mennyiségben beadott kalcium és magnézium nemkívánatos hatását vizsgáltuk iohexoltartalmú (350 mg I/ml) (IX., XI. és XII. táblázatok) és iodixanoltartalmú (320 mg I/ml) (X. táblázat) kontrasztközegek esetében. A vizsgálatoknál nagyobb térfogatú kontrasztközegeket beadva arrhythmiát idézünk elő; így az egyes kationok védőhatása könnyen észlelhetővé válik. Az eredményeket a X-XII. táblázatban tüntettük fel.

X. táblázat

Iodixanol (320 mg I/ml)

Na	Ca	Mg	VF%	ES%	TD%
(mmol/1)
28	0	0	0	0	0
28	2,5	0,95	67	33	100
19	1,2	0,6	30	0	30

Injekció térfogata= 15 ml

XI. táblázat

Iohexol (350 mg I/ml)

Na	Ca	Mg	K	VF%
(mmol/1)
30	0,15	0	0,4	20
30	0,15	1,2	0,4	90

Injekció tcrfogata= 15 ml

XII. táblázat Iohexol (350 mg I/ml)

Na	Ca	Mg	K	VF%
(mmol/1)
30	0,15	0	0	40
30	0,15	0,1	0	30

Na	Ca	Mg	K	VF%
(mmol/1)
30	0,15	0	0,4	20
30	0,15	0	0,9	10
30	0,15	0,1	0,4	15
30	0,15	0,1	0,9	10

Injekció térfogata= 15 ml izolált nyúlszíven vizsgáltuk a kalcium-, magnézium- és a káliumkationoknak a szívre kifejtett védőhatását kontrasztközegek beadása esetén. A vizsgálatokhoz nagy térfogatú injekciót alkalmaztunk. A kapott eredmények:

ml iohexol (350 mg I/ml) beadása után a 16-ból 14 szívnél ventrikuláris fibrilláció és aszisztólia lépett fel (87,5%).

ml iohexol (350 mg I/ml) és 30 mmol/1 nátriumklorid beadása után a 16 szívből 4-nél ventrikuláris fibrilláció és aszisztólia lépett fel (25,0%). 15 ml iohexol (350 mg I/ml) és 30 mmol/1 nátrium-klorid, 0,15 mmol/1 kalcium-klorid, 0,4 mmol/1 kálium-klorid és 0,1 mmol/1 magnézium-klorid beadása után a 16 szívből 1-nél lépett fel ventrikuláris fibrilláció vagy aszisztólia (6%).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Alkáli- és alkáliföldfémsókat tartalmazó röntgenkontrasztközeg, amely a következő komponenseket tartalmazza fiziológiásán tolerálható, vizes hordozóközegben feloldva:

- 3-nál nagyobb jódarányú, nemionos röntgenkontrasztanyag,

- nátriumsó 15 mmol/1 és 75 mmol/1 közötti koncentrációban [(A) koncentráció],

- kalciumsó,

- legalább egy további fémsó, mégpedig káliumés/vagy magnéziumsó,

- adott esetben alkalmazott, fiziológiásán tolerálható, ozmotikusán aktív anyag, azzal jellemezve, hogy

- a kalciumion-koncentráció legalább 0,05 mmol/1 és legfeljebb 0,8 mmol/1 [(B) koncentráció], ahol az (A) koncentrációnak a (B) koncentrációhoz viszonyított aránya 60-nál nagyobb,

- az adott esetben jelen lévő káliumion koncentrációja 2 mmol/l-nél kisebb,

- a sók klorid-, foszfát- vagy hidrogén-karbonát-só formában vannak jelen.
2. Az 1. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy az 0,05-0,7 mmol Ca²⁺/liter koncentrációban tartalmaz kalciumionokat.
3. Az 1. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy az 0,1-0,6 mmol Ca²⁺/liter koncentrációban tartalmaz kalciumionokat.

HU 217 075 Β
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy az 0,2-1,5 mmol K+/liter koncentrációban tartalmaz káliumionokat.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy az 0,3-1,2 mmol K⁺/liter koncentrációban tartalmaz káliumionokat.
6. Az 1 -5. igénypontok bármelyike szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy maximum 0,8 mmol Mg²⁺/liter koncentrációban tartalmaz magnéziumionokat.
7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy az 0,05-0,4 mmol Mg²⁺/liter koncentrációban tartalmaz magnéziumionokat.
8. Az 1. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy kontrasztanyagként iohexolt, ioversolt, iopamidot, iotrolánt vagy iodixanolt tartalmaz.
9. Az 1. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy az nátrium-, kalcium-, kálium- és magnéziumsókat tartalmaz 25-35 mmol Na⁺/liter, 0,1-0,3 mmol Ca²⁺/liter, 0,3-1,2 mmol K⁺/liter és 0,05-0,2 mmol Mg²⁺/liter koncentrációban, a kontrasztanyag jódaránya 6 vagy ennél nagyobb, és a kontrasztközeg egy fiziológiásán tolerálható, ozmotikusán aktív anyagot is tartalmaz.
10. A 8. és 9. igénypontok bármelyike szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy a kontrasztközeg nátrium-, kalcium-, kálium- és magnéziumsókat tartalmaz 65-75 mmol Na⁺/liter, 0,3-0,6 mmol Ca²⁺/liter, 0,5-2,0 mmol K⁺/liter és 0,1-0,4 mmol Mg²⁺/liter koncentrációban.
11. Az 1 -11. igénypontok bármelyike szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy a kontrasztközeg ozmotikus nyomása 290-320 mosm/kg H₂O.
12. Eljárás az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti alkáli- és alkáliföldfémsókat tartalmazó röntgenkontrasztközeg előállítására, azzal jellemezve, hogy egy nemionos röntgenkontrasztanyagot - adott esetben egy fiziológiásán tolerálható vizes vivőanyagban diszpergálva - nátriumsóval, kalciumsóval, kívánt esetben kálium- vagy magnéziumsóval, ahol a sók klorid-, foszfát- vagy hidrogén-karbonát-só formájában vannak jelen, és kívánt esetben egy ozmotikus hatású vegyülettel fiziológiásán elkeverünk, majd a kapott elegyet kívánt esetben a vizes hordozóközeggel hígítjuk.