TR201809617T4 - Tat maskeleme formülasyonları içeren kontrast ortamlar. - Google Patents

Abstract

Bu açıklamada, bir iyotlu görüntüleme maddesi ve gelişmiş biyoadezif özellikler gösteren en azından bir adet tat maskeleme maddesi içeren ve ayrıca gastrointestinal kanalın görüntülenmesinde yararlı olan katı partiküllü oral formülasyonlar sağlanmaktadır.

Description

TARIFNAME TAT MASKELEME FORMÜLASYONLARI IÇEREN KONTRAST ORTAMLAR Açiklama BULUSLA ILGILI BILINEN HUSUSLAR Bulusun Alani Bu açiklamada, bir iyotlu görüntüleme maddesi ve gelismis biyoadezif özellikler gösteren en azindan bir adet tat maskeleme maddesi içeren ve ayrica gastrointestinal kanalin görüntülenmesinde yararli olan kati partiküllü oral formülasyonlar saglanmaktadir. Bu bulus, istemler yoluyla tanimlanmaktadir. Istemlerin kapsami disinda kalan herhangi bir konu, sadece bilgi amaciyla saglanmistir.

Ilgili Teknigin Açiklamasi Baryum sülfat ve iyotlu kontrast ortamlar, bilgisayarli tomografi (CT), manyetik rezonans görüntüleme (MR) veya geleneksel radyografik görüntüleme (X isini) teshisini gelistirmek için kullanilan kontrast maddelerin ömekleridir. Gastrointestinal radyografi uygulamalarinda, kontrast maddelerin, bagirsak salgilariyla etkilesime girineden ve emilim olmadan, homojen bir gastrointestinal mukoza kaplamasini saglamasi gerekir. Baryum sülfat, su içinde düsük çözünürlükten dolayi, tipik olarak yemek borusu, mide, ince ve kalin bagirsagi görüntüleinek için kullanilir. Ancak baryum sülfat, genelde, tam olarak hastanin aldigi baryum sülfat solüsyonunun yapisina bagli olan nahos bir tada sahiptir.

Ayrica baryum sülfatin mevcudiyeti, içecegin hafif bir asidik yanma hissi vermesine neden olur. Baryum sülfat tüketimi, çogu zaman hastalar tarafindan bir radyografi taramasinin en kötü kismi olarak kabul edilir.

Iyoheksol ve iyopamidol gibi iyotlu kontrast maddeler, çogunlukla intravenöz olarak (örnegin, kan damarlarinin ve lenf dügümlerinin görüntülenmesini gelistirmek için) kullanilan suda çözünür malzemelerdir. Iyotlu kontrast maddeler, suda çözünürlüklerinden dolayi genel olarak üst gastrointestinal radyografi uygulamalarinda kullanilmamistir.

NL 9202136, suda az miktarda çözünen iyot içeren aromatik asitler ve farmasötik açidan geçerli bir bazdan olusan gruptan seçilmis bir radyopak ortam içeren oral kullanima yönelik bir terkiple ilgili olup, bu baz, aside göre en azindan stokiyometrik miktarda mevcuttur. Bu terkip kati formdadir, tercihen bir tozdur ve uygun miktarda su içinde çözündürüldükten sonra alinmasi gerekir. incelemeleri ve ardindan görüntüleme degerlendirmesi yapilan, zayif bir uyum gösteren hastalarda yeterli ve daha hizli bir kontrast oranina yol açan, agizdan verilebilir bir gastrointestinal kontrast ortami saglayan, farmakolojik açidan geçerli, toksik olinayan bir diatrizoik asit tuzu ve düsük kalorili, tatlandirilinainis bir içecek karisimindan olusan kristalize bir bilesimle ilgilidir. Diatrizoik asit ortaminin toksik olmayan tuzu, meglumin diatrizoat veya sodyum diatrizoat ve düsük kalorili, tatlandirilmamis bir içecek karisimindan olusabilir. tomografi kullanilarak dogrudan görüntülenmesine imkan vermek üzere, apandiste konsantre olan bir kontrast madde bilesimiyle ilgilidir. Bilesim, apandisitin klinik degerlendirmesi için bir hastaya agizdan verilen önceden belirlenmis miktarlarda megluinin diatrizoat, sodyum diatrizoat, simetikon, famotidin ve aspartam içerir. Kullanim usulleri, bilgisayarli aksiyal tomografi kullanilarak apandis görüntülemesinden yaklasik 50 dakika önce, bilesimin ayri ayri dozlarinin agizdan verilmesini kapsar.

BULUSUN öznri Genel bir açidan bu açiklama, bir iyotlu görüntüleme maddesi ve en az bir adet tat maskeleme maddesi içeren formülasyonlar saglamaktadir. Bu formülasyonlar agizdan verilmeye uygundur ve optimum biyoadezif özelliklerin yani sira, gastrointestinal radyografi uygulamalari için özellikle yararli olmalarini saglayan geçis süresi, kohezyon, partikül boyutu, yüzey alani, viskozite ve tat/lezzet gibi diger niteliklere sahiptir.

Bu nedenle, bir açidan mevcut bulus, bir iyotlu görüntüleme maddesi ve en az bir adet tat maskeleme maddesi içeren oral formülasyonlar saglamakta olup, burada iyotlu görüntüleme maddesi, partiküller halinde tat maskeleme maddesi içinde kapsüllenir, burada iyotlu görüntüleme maddesi, bir veya daha çok iyot sübstitüenti içeren suda çözünür bir organik veya polimerik bilesiktir, ve burada tat inaskeleme maddesi, bir veya daha çok polimer, yüzey aktif madde ve seker arasindan seçilir.

Bir diger açidan mevcut bulus, asagidakileri içeren bir usulle hazirlanan, burada açiklandigi gibi oral formülasyonlar saglamaktadir: (a) bir veya daha çok iyotlu görüntüleme maddesi ve bir veya daha çok tat maskeleme maddesi içeren erimis bir karisimi bir nozüle besleme; (b) söz konusu erimis karisimi damlaciklar halinde atomize etme; ve (c) söz konusu damlaciklari partiküller halinde sogutma.

Bir baska açidan mevcut bulus, asagidakileri içeren bir usulle hazirlanan, burada açiklandigi gibi oral formülasyonlar saglamaktadir: (a) bir solüsyon veya bir süspansiyon elde etmek için, bir veya daha çok iyotlu maddeyi ve bir veya daha çok tat maskeleme maddesini bir çözücü veya çözücü karisimi içinde karistirma; (b) damlaciklar elde etmek üzere, söz konusu solüsyon veya süspansiyonu bir kurutma haznesine besleme ve atomize etme; ve (c) söz konusu damlaciklari partiküller halinde kurutma.

Bir diger açidan mevcut bulus, bir hastada gastrointestinal kanalin görüntülenmesi için, mevcut bulusun formülasyonlarinin hastaya verilmesini içeren usuller saglamaktadir.

Açiklamada ayrica, bu açiklamaya uygun oral formülasyonlarin, gastrointestinal kanalin görüntülenmesi için kullanimi saglanmaktadir. ÇIZIMLERE YÖNELIK ÖZET AÇIKLAMALAR Enkapsülasyon formülasyonlari, istemde bulunulan kapsama uygundur; dispersiyon formülasyonlari atif amaçlidir.

Sekil 1'de, açik çevrim modunda Laboratuvar ölçeginde spreyli kurutucu için örnek olarak verilen spreyli katilastirma deney düzenegi gösterilmektedir.

Sekil 2'de, pilot ölçeginde bir spreyli kurutucu için örnek olarak verilen spreyli kurutma deney düzenegi gösterilmektedir (ikincil kurutma asamasiyla birlikte).

Sekil 3'te, Precirol® ATOS kullanilan spreyli katilastirma yoluyla hazirlanan, iyopamidolün enkapsülasyonunun Polarize Isik Mikroskopisi (PLM) görüntülemesi gösterilmektedir.

Sekil 4'te, Precirol® ATOS kullanilan spreyli katilastirma yoluyla hazirlanan, iyopamidolün enkapsülasyonunun Taramali Elektron Mikroskopisi (SEM) görüntüsü gösterilmektedir.

Sekil 5 ve Sekil 6'da, Eudragit L-lOO (poli(metakrilik asit-ko-metil metakrilat)) kullanilan spreyli kurutma yoluyla hazirlanan, iyopamidol dispersiyonlarinin sirasiyla PLM ve SEM görüntülemesi gösterilmektedir.

Sekil 7'de, hipromelloz asetat Süksinat (HPMCAS) kullanilan spreyli kurutma yoluyla hazirlanan, iyopamidol dispersiyonlarinin SEM görüntülemesi gösterilmektedir.

Sekil 8'de, Eudragit L-lOO (poli(metakrilik asit-ko-metil metakrilat)) kullanilan spreyli kurutma yoluyla hazirlanan, iyoheksol dispersiyonlarinin SEM görüntülemesi gösterilmektedir.

Sekil 9'da, HPMCAS kullanilan spreyli kurutma yoluyla hazirlanan, iyoheksol dispersiyonlarinin SEM görüntülemesi gösterilmektedir.

Sekil 10 ve Sekil ll'de, HPMCAS kullanilan spreyli kurutma yoluyla hazirlanan, mikroenkapsüllenmis iyopamidolün sirasiyla PLM ve SEM görüntülemesi gösterilmektedir.

Sekil lZ'de, Eudragit L-lOO kullanilan spreyli kurutma yoluyla hazirlanan, mikroenkapsüllenmis iyopamidolün SEM görüntülemesi gösterilmektedir.

Sekil l3'te, HPMCAS kullanilan spreyli kurutma yoluyla hazirlanan, mikroenkapsüllenmis iyoheksolün SEM görüntülemesi gösterilmektedir.

Sekil l4'te, bu açiklamanin malzemelerinin, 300 mg Iyot /mL'de FT4 toz reometresinde ölçülen kohezyon degerleri gösterilmektedir.

Sekil 15'te, HPMCAS kullanilan ultrasonik nozülle spreyli kurutma yoluyla iyopamidolün mikroenkapsülasyonunun SEM görüntülemesi gösterilmektedir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Mevcut açiklama isiginda, burada tarif edilen usuller ve aktif malzemeler, teknikte normal deneyim sahibi kisilerce, hedeflenen ihtiyaci karsilamak üzere konfigüre edilebilir. Genel olarak, açiklanan usuller ve malzemeler, görüntüleme uygulamalarinda, özellikle gastrointestinal görüntüleme uygulamalarinda gelismeler saglamaktadir. Örnegin belirli bir açidan, açiklamanin oral formülasyonlari, geçis süresi, kohezyon, biyoadezyon, partikül boyutu, yüzey alani, Viskozite, ozmotik basinç ve tat/lezzet gibi optimize edilmis niteliklere sahiptir. Belirli düzenlemelerde, açiklamanin formülasyonlari ayrica gelismis enkapsülasyon verimliligine sahiptir. Diger düzenlemelerde, açiklamanin formülasyonlari izo-ozmotik veya hipo-ozmotiktir.

Açiklamanin oral formülasyonlari bir iyotlu görüntüleme maddesi ve en az bir adet tat maskeleme maddesi içermekte olup, burada iyotlu görüntüleme maddesi ve tat maskeleme maddesi, kati partiküller halinde formüle edilir.

Teknikte deneyimli kisiler, suda çözünür bir iyotlu görüntüleme maddesinin, uygulanmasinin ardindan In vivo olarak saptanabildigini kabul edecektir. Bir düzenlemede iyotlu görüntüleme maddesi, bir veya daha çok iyot sübstitüenti içeren organik veya polimerik bir bilesiktir. Özellikle yararli iyotlu görüntüleme maddeleri, iyopamidol (l-N,3- 1,3-dikarboksamid, lopamiro, lsovue, lopamiron ve Niopam olarak da bilinir), iyoheksol triiyodobenzen-1,3-dikarb0ksamid, Omnipaque olarak da bilinir) veya iyodiksanolü (5-{N- dikarboksamid, Visipaque olarak da bilinir) kapsar. Teknikte normal deneyim sahibi kisilerin kabul edecegi gibi, baska iyotlu görüntüleme maddeleri de kullanilabilir. Belirli düzenlemede, açiklainanin iyotlu görüntüleme maddesi iyopamidol veya iyoheksoldür.

Diger düzenlemelerde, açiklamanin iyotlu görüntüleme maddesi iyopamidoldür. Bir baska düzenlemede, açiklamanin iyotlu görüntüleme maddesi iyoheksoldür.

Iyotlu görüntüleme maddeleri, örnegin oral formülasyonlarin arzu edilen nihai özelliklerine bagli olarak farkli içerikle saglanabilir. Örnegin, belirli düzenlemelerde burada açiklandigi gibi bir iyotlu görüntüleme maddesi, oral formülasyonun agirlikça yaklasik %01 ila yaklasik %901 oraninda mevcuttur. Belirli düzenlemelerde burada açiklandigi gibi bir iyotlu görüntüleme maddesi, agirlikça yaklasik %01 ila yaklasik %85, veya agirlikça yaklasik %01 ila yaklasik %80, veya agirlikça yaklasik %01 ila yaklasik %75, veya agirlikça yaklasik %01 ila yaklasik %70, veya agirlikça yaklasik %01 ila yaklasik %60, veya agirlikça yaklasik %01 ila yaklasik %50, veya agirlikça yaklasik %10 ila yaklasik yaklasik %80, veya agirlikça yaklasik %10 ila yaklasik %75, veya agirlikça yaklasik %10 ila yaklasik %70, veya agirlikça yaklasik %10 ila yaklasik %60, veya agirlikça yaklasik yaklasik %1 ila yaklasik %50, veya agirlikça yaklasik %5 ila yaklasik %50, veya agirlikça yaklasik %20 ila yaklasik %50, veya agirlikça yaklasik %30 ila yaklasik %50, veya agirlikça yaklasik %40 ila yaklasik %50, veya agirlikça yaklasik %10 ila yaklasik %45, veya agirlikça yaklasik %20 ila yaklasik %45, veya agirlikça yaklasik %10 ila yaklasik agirlikça yaklasik %20'ye kadar, veya agirlikça yaklasik %30'a kadar, veya agirlikça yaklasik %40'a kadar, veya agirlikça yaklasik %50'ye kadar oranda mevcuttur. Bir düzenlemede, bir iyotlu görüntüleme maddesi, oral formülasyona göre agirlikça yaklasik maddesi, oral formülasyona göre agirlikça yaklasik %0.5 ila yaklasik %90 oraninda mevcuttur. Bir baska düzenlemede, bir iyotlu görüntüleme maddesi, oral forinülasyona göre agirlikça yaklasik %50'ye kadar mevcuttur.

Tat maskeleme maddesi, arzu edilen formülasyonlara bagli olarak degisebilir. Bu bulusa göre tat maskeleme maddesi, bir veya daha çok polimer, yüzey aktif madde ve seker arasindan seçilir. Bazi düzenlemelerde, açiklamanin oral formülasyonlari ayrica bir veya daha çok eksipiyan içerebilir. Uygun eksipiyanlar; yüzey aktif maddeler, lipidler veya mumlar, yag asitleri, sekerler, aroma verici maddeler ve polimerlerden olusan gruptan seçilebilir. Eksipiyanlar, arzu edilen formülasyonlara bagli olarak degisebilir.

Uygun tat maskeleme maddelerinin ve/veya uygun eksipiyanlarin seçimi ve mevcut açiklainanin oral formülasyonu için kullanilacak miktar, rutin test ve deneyleri kullanma tekniginde deneyimli kisilerin deneyimi kapsamindadir.

Bu açiklamanin oral formülasyonlarinda kullanima uygun yüzey aktif maddeler, lipidler veya mumlar ve yag asitleri; hidrojenlendirilmis kastor yagi, polioksietilen kastor yagi türevleri, polioksietilen sorbitanin tekli yag asidi esteri, polioksietilen alkil eterleri, polioksietilen alkilaril eter, polietilen glikol yag asidi esteri, alkilen glikol yag asidi mono ester, sükroz yag asidi esteri, sorbitan yag asidi mono ester, polioksietilengliserol tririsinoleat, polioksil 35 kastor yagi (Cremophor®), polioksietilengliserol oksistearat, polioksietilen sorbitanin tekli yag asitlerinin esteri, PEG-200 monolorat, PEG-200 dilorat, monolorat, D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat, sükroz monostearat, sükroz distearat, sükroz monolorat, sükroz dilorat, sorbitan mono lorat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat, sorbitan stearat, gliseril behenat (C0mprit01®), hidrojenlendirilmis palmiye yagi, hidrojenlendirilmis painuk çekirdegi yagi, lanolin, mono-, di- ve tri alkil gliseritler, polietilen glikol stearat ve polietilen glikol distearat, laurik makrogolgliseritler (örnegin, Gelucire®), gliseril palmitostearat (Precirol®), setil alkol, poligliseril diizostearat, gliseril stearat, palmitik asit, stearil alkol, stearik asit, stearik asit, benzoik asit, sitrik asit, fümarik asit, laktik asit, ve inaleik asit, lanolin, sari mum, Carnauba mumu, parafin mumu, mikrokristalize mum, poloksamerler, polisorbatlar, sodyum loril sülfat veya bunlarin bir kombinasyonunu içerir, ancak bunlarla sinirli degildir.

Bu açiklamanin oral formülasyonlarinda yararli sekerler ve aroma verici maddeler; aspartam, sikistirilabilir seker, dekstratlar, dekstran, dekstrin, dekstroz, maltodekstrin, kalsiyum karbonat, dibazik kalsiyum fosfat, dekstroz, laktoz, manitol, glükoz sükroz, maltoz, sodyum sakarin, sorbitol, tribazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, ksilitol, ve muz, üzüm, vanilya, visne, okaliptüs yagi, mentol, portakal, nane yagi, ahududu, çilek ve karpuz gibi aromalari içerir, ancak bunlarla sinirli degildir.

Oral formülasyonlara bir veya daha çok polimer dahil edilebilir. Polimerler biyoadezif dayanim saglar ve oral formülasyonun diger özelliklerine katkida bulunabilir. Teknikte deneyimli kisiler, polimerlerin, oral fonnülasyonlarin biyoadezif dayanim, viskozite ve uygulama niteliklerine katkida bulundugunu bileceklerdir. Dolayisiyla teknikte deneyiinli kisiler, polimer seçiminin, diger eksipiyanlar gibi diger bilesenlerin seçiminde etkili oldugunu kabul edecektir. Deneyimli bir uzman, rutin test ve deneyler kullanarak, uygun polimer seçimini ve kullanilacak miktarini belirleyecektir.

Açiklamanin oral formülasyonlarinda kullanima uygun polimerler; N-vinil laktam, N-vinil laktamin kopolimeri, selüloz ester, selüloz eter, polialkilen oksit, poliakrilat, polimetakrilat, poli(metakrilik asit), poli(metil metakrilat), poliakrilamid, polivinil alkol, vinil asetat polimer, oligosakarit, polisakarit, N-vinil pirolidonun homopolimeri, N-vinil pirolidonun kopolimeri, N-vinil pirolidon ve vinil asetatin kopolimeri, N-vinil pirolidon ve vinil propionatin kopolimeri, polietilen glikol/polivinil kaprolaktam/polivinil asetatin asi kopolimeri (örnegin Soluplus®), polivinilpirolidon, hidroksialkilselülozlar, hidroksipropilselüloz, hidroksialkilalkilselüloz, hidroksipropilmetilselüloz, selüloz ftalat, selüloz süksinat, selüloz asetat ftalat, hidroksipropilmetilselüloz ftalat, hidroksipropilmetilselüloz süksinat, hidroksipropilmetilselüloz asetat süksinat (örnegin HPMCAS), polietilen oksit, polipropilen oksit, etilen oksit ve propilen oksidin kopolimeri, metakrilik asit/etil akrilat kopolimeri, metakrilik asit/metil inetakrilat kopolimeri (örnegin Eudragit® L 100), bütil metakrilat/2-dimetilaminoetil metakrilat kopolimeri, poli(hidroksialkil akrilat), çapraz bagli poliakrilik asit, (örnegin Carbopol®), poli(hidroksialkil metakrilat), vinil asetat ve krotonik asidin kopolimeri, kismen hidrolizlenmis polivinil asetat, karajenan, galaktomannan veya ksantan sakizi ya da bunlarin bir kombinasyonunu içerir, ancak bunlarla sinirli degildir.

Burada açiklanan oral formülasyonlar, ömegin bunlarin yapimi için kullanilan usullere ve arzu edilen son kullanima bagli olarak, çesitli farkli partikül boyutlarinda saglanabilir. Örnegin, belirli düzenlemelerde burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon, yaklasik 1 ila um, veya yaklasik 1 ila yaklasik 250 um, veya yaklasik 1 ila yaklasik 200 mm, veya yaklasik 5 ila yaklasik 500 um, veya yaklasik 5 ila yaklasik 400 pm, veya yaklasik 5 ila yaklasik 1 ila yaklasik 50 um, veya yaklasik 2 ila yaklasik 50 am, veya yaklasik 5 ila veya yaklasik 30 ila yaklasik 50 pm, veya yaklasik 5 ila yaklasik 40 um, veya yaklasik 5 ila yaklasik 30 um, veya yaklasik 5 ila yaklasik 25 am, veya yaklasik 5 ila yaklasik 20 am, veya yaklasik 2 ila yaklasik 40 mm, veya yaklasik 2 ila yaklasik 30 um, veya yaklasik 2 ila yaklasik 25 am, veya yaklasik 2 ila yaklasik 20 nm araliginda bir partikül boyutuna sahiptir. Çesitli düzenlemelerde, burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon, çap olarak yaklasik 5 um'ye kadar, veya yaklasik 10 am'ye kadar, veya yaklasik 20 um'ye kadar, veya yaklasik 40 um'ye kadar, veya yaklasik 50 um'ye kadar, veya yaklasik 75 um'ye kadar, veya yaklasik 100 um'ye kadar veya yaklasik 150 um'ye kadar, veya yaklasik 200 um'ye kadar, veya yaklasik 250 üm'ye kadar, veya yaklasik 300 üm'ye kadar, veya yaklasik 400 üm'ye kadar, veya yaklasik 500 am'ye kadar partikül boyutuna sahiptir. Belirli düzenlemelerde, burada açiklandigi gibi oral formülasyon, çap olarak yaklasik 5 ila yaklasik 50 um araliginda bir partikül boyutuna sahiptir. Diger belirli düzenlemelerde, burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon, çap olarak yaklasik 1 ila yaklasik 50 mm araliginda bir partikül boyutuna sahiptir. Diger düzenlemelerde, burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon, çap olarak yaklasik 1 ila yaklasik 100 nm araliginda bir partikül boyutuna sahiptir. Belirli düzenlemelerde, burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon yaklasik 50 ila yaklasik 300 pm araliginda bir partikül boyutuna sahiptir. Diger belirli düzenlemelerde, burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon yaklasik 50 ila yaklasik 250 um araliginda bir partikül boyutuna sahiptir. Baska düzenlemelerde, burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon yaklasik 100 ila yaklasik 250 pm araliginda bir partikül boyutuna sahiptir. Teknikte deneyimli kisiler, burada açiklanan usulleri göz önünde tutarak, bir oral formülasyon için arzu edilen bir partikül boyutu saglayabilir, Benzer sekilde, burada açiklanan oral formülasyon partikülleri için, örnegin bunlarin yapimi için kullanilan usullere ve arzu edilen son kullanima bagli olarak çesitli farkli yüzey alanlari saglanabilir. Yüzey alanlari, Brunauer-Emmett-Teller (BET) Yüzey Alani usulü kullanilarak ölçülür. Belirli düzenlemelerde, burada açiklandigi gibi bir oral veya yaklasik 5 ila yaklasik 400 mZ/g, veya yaklasik 10 ila yaklasik 400 mZ/g, veya Diger düzenlemelerde, burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon, yaklasik 0.5 ila mZ/g, veya yaklasik 5 ila yaklasik 10 mZ/g, veya yaklasik 0.5 ila yaklasik 9 mZ/g, veya yaklasik 0.5 ila yaklasik 8 mZ/g, veya yaklasik 0.5 ila yaklasik 7 mZ/g, veya yaklasik 0.5 ila yaklasik 5 mz/g, veya yaklasik 0.75 ila yaklasik 9 mz/g, veya yaklasik 0.75 ila yaklasik 8 mZ/g, veya yaklasik 0.75 ila yaklasik 7 mz/g, veya yaklasik 0.75 ila yaklasik 5 mZ/g, veya yaklasik 1 ila yaklasik 9 m2/g, veya yaklasik 1 ila yaklasik 8 m2/g, veya yaklasik 1 ila yaklasik 7 m2/g, veya yaklasik 1 ila yaklasik 5 mz/g, veya yaklasik 1.5 ila yaklasik 7 ini/g, veya yaklasik 1.5 ila yaklasik 5 mz/g, veya yaklasik 2 ila yaklasik 7 mZ/g, veya yaklasik 2 ila yaklasik 5 mZ/g, veya yaklasik 0.5 ila yaklasik 4 mZ/g, veya yaklasik 0.75 ila yaklasik 4 mZ/g, veya yaklasik 1 ila yaklasik 4 mZ/g, veya yaklasik 1.5 ila yaklasik 4 mz/g, veya yaklasik 2 ila yaklasik 4 mZ/g, veya yaklasik 0.5 ila yaklasik 3 inZ/g, veya yaklasik 0.75 ila yaklasik 3 mZ/g, veya yaklasik 1 ila yaklasik 3 mZ/g, veya yaklasik 1.5 ila yaklasik 3 m2/g, veya yaklasik 2 ila yaklasik 3 mZ/g, veya yaklasik 0.5 ila yaklasik 2.5 mZ/g, veya yaklasik yaklasik 2.5 m2/g, veya yaklasik 2 ila yaklasik 2.5 mZ/g araliginda, veya yaklasik 1 mZ/g'ye kadar, veya yaklasik 2 mQ/g'ye kadar, veya yaklasik 3 mZ/g'ye kadar, veya yaklasik 4 inZ/g'ye kadar, veya yaklasik 5 mz/g'ye kadar, veya yaklasik 10 mz/g'ye kadar, veya yaklasik 50 mz/g'ye kadar, veya yaklasik 100 mZ/g'ye kadar, veya yaklasik 200 m2/g'ye kadar, veya yaklasik 300 mZ/g'ye kadar bir yüzey alanina sahiptir. Bir düzenlemede, burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon, yaklasik 0.5 ila yaklasik 5 mz/g yüzey alanina sahiptir. Bir baska düzenlemede, burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon, yaklasik 1 ila yaklasik 5 m2/g yüzey alanina sahiptir. Bir diger düzenlemede, burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon, yaklasik 2 ila yaklasik 4 mZ/g yüzey alanina sahiptir. Teknikte deneyimli kisiler, burada açiklanan usulleri göz önünde tutarak, oral formülasyonlar için arzu edilen bir yüzey alani saglayabilir.

Burada açiklanan oral formülasyon partikülleri, örnegin partiküllerin yapimi için kullanilan usullere ve arzu edilen son kullanima bagli olarak, çesitli partiküller arasi kohezyonlara ve pik biyoadezif dayanimlara sahip olabilir. Partiküller arasi kohezyonlar ve pik biyoadeziI` dayanimlar, reolojik usul kullanilarak ölçülür. Örnegin, belirli düzenlemelerde, burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon, yaklasik 0.01 ila yaklasik 500 kPa, veya yaklasik 50 ila yaklasik 250 kPa araliginda partiküller arasi kohezyona ve pik biyoadezif dayanima sahiptir. Çesitli düzenlemelerde, burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon, yaklasik 5 kPa, veya en az yaklasik 10 kPa, veya en az yaklasik 50 kPa, veya en az yaklasik 100 kPa, veya en az yaklasik 150 kPa, veya en az yaklasik 200 kPa, veya en az yaklasik 250 kPa, veya en az yaklasik 300 kPa, veya en az yaklasik 400 kPa, veya yaklasik 500 kPa partiküller arasi kohezyona ve pik biyoadezif dayanima sahiptir. Belirli düzenlemelerde, burada açiklandigi gibi oral formülasyon, yaklasik 10 ila yaklasik 300 kPa partiküller arasi kohezyona ve pik biyoadezif dayanima sahiptir. Diger belirli düzenlemelerde, burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon, yaklasik 50 ila yaklasik 250 kPa partiküller arasi kohezyona ve pik biyoadezif dayanima sahiptir. Diger düzenlemelerde, burada açiklandigi gibi bir oral formülasyon, yaklasik 100 ila yaklasik 250 kPa partiküller arasi kohezyona ve pik biyoadezif dayanima sahiptir. Teknikte deneyimli kisiler, burada açiklanan usulleri göz önünde tutarak, bir oral formülasyon için arzu edilen bir partiküller arasi kohezyon ve pik biyoadezif dayanim saglayabilir. Örnek bir düzenlemede, bir iyotlu görüntüleme maddesi, iyopamidol veya iyoheksoldür ve en azindan bir adet tat maskeleme maddesi, bir yüzey aktif madde ve polimer arasindan seçilir.

Bir diger örnek düzenlemede, bir iyotlu görüntüleme maddesi, iyopamidoldür ve en azindan bir adet tat maskeleme maddesi, bir yüzey aktif madde ve polimer arasindan seçilir.

Bir diger örnek düzenlemede, bir iyotlu görüntüleme maddesi, iyoheksoldür ve en azindan bir adet tat maskeleme maddesi, bir yüzey aktif madde ve polimer arasindan seçilir. Örnek bir düzenlemede, bir iyotlu görüntüleme maddesi, iyopamidol veya iyoheksoldür ve en azindan bir adet tat maskeleme maddesi, hidroksipropilmetilselüloz asetat süksinat, poli(metakrilik asit-ko-metil metakrilat) ve gliseril palmitostearat arasindan seçilir.

Bir baska örnek düzenlemede, bir iyotlu görüntüleme maddesi, iyopamidoldür ve en azindan bir adet tat maskeleme maddesi, hidroksipropilmetilselüloz asetat süksinat, poli(metakrilik asit-ko-metil metakrilat) ve gliseril palmitostearat arasindan seçilir.

Bir baska örnek düzenlemede, bir iyotlu görüntüleme maddesi, iyoheksoldür ve en azindan bir adet tat maskeleme maddesi, hidroksipropilmetilselüloz asetat süksinat, poli(metakrilik asit-ko-metil metakrilat) ve gliseril palmitostearat arasindan seçilir. Bir açidan bu açiklamada, açiklamanin oral formülasyonlarinin hazirlanmasi için usuller saglanmakta olup, bu usul asagidakileri içerir: (a) bir veya daha çok iyotlu görüntüleme maddesi ve bir veya daha çok tat maskeleme maddesi içeren erimis bir karisimi bir nozüle besleme; (b) söz konusu erimis karisimi damlaciklar halinde atomize etme; ve (c) söz konusu damlaciklari partiküller halinde sogutma.

Bir düzenlemede, açiklamanin usulü, bir veya daha çok eksipiyan içeren bir veya daha çok iyotlu görüntüleme maddesinin, erimis bir karisim elde etmek için (a) asamasindan önce istege bagli olarak eritmesini içerir. Erimis karisim sicakligi, karisimin fizikokimyasal özelliklerine (Örnegin, erime sicakligi) göre belirlenir. Tipik erime sicakliklari 20°C ile 250°C arasinda degisebilir. Bilesimlerin birbirine geçmesini kolaylastirmanin yani sira viskozitelerini azaltmak için, kesme gibi ilave mekanik güçler kullanilabilir.

Bir düzenlemede, bir nozülde atomizasyon meydana gelir. Erimis karisimin nozüle beslenmesi, istikrarli sicakliklarin saglanmasi için bir isi hattindan gerçeklestirilir. Nozül ayrica, atomizasyon sirasinda erimis karisim sicakligini denetlemek için isitilir. Bu açiklamada kullanilmaya uygun nozül türleri, döner nozül, basinçli nozül, akiskan nozülleri ve ultrasonik nozülleri kapsar. Deneyimli bir uzman, rutin test ve deneyler kullanarak, damlacik olusturma sisteminin uygun seçimini belirleyebilir.

Kontrollü sogutma bir akim gazi veya sivisi ile desteklenebilir. Bir düzenlemede, gaz veya sivi akimi yaklasik -40°C ile yaklasik 100°C arasinda bir baslangiç sicakligindadir. Giris gazinin sicakligi, erimis damlaciklarin soguma hizini belirler ve dolayisiyla test edilen sisteme göre ayarlaninasi gerekir. Deneyimli kisiler, sicakligin, damlaciklarin yaklasik 20 saniyeden kisa sürede kati hale gelmesine imkan verecek sekilde seçilmesi gerektigini kabul edecektir.

Bir düzenlemede, gaz veya sivi akimi, eriyik sprey yönüne göre esyönlü veya karsit yönlüdür. Bir diger düzenlemede, gaz veya sivi akimi, bir gaz akimidir. Kullanim için uygun gaz; azot, hava, karbondioksit veya bunlarin karisimlari olabilir. Bir baska düzenlemede, gaz veya sivi akimi, bir sivi akimiyla birlestirilmis bir gaz akimidir.

Kullanim için uygun sivi; sivi karbondioksit veya sivi azot olabilir.

Bir diger açidan bu açiklamada, açiklainanin oral formülasyonlarinin hazirlanmasi için usuller saglanmakta olup, bu usul asagidakileri içerir: (a) bir solüsyon veya bir süspansiyon elde etmek için, bir veya daha çok iyotlu maddeyi ve bir veya daha çok tat maskeleme maddesini bir çözücü veya çözücü karisimi içinde karistirma; (b) damlaciklar elde etmek üzere, söz konusu solüsyon veya süspansiyonu bir kurutma haznesine besleme ve atomize etme; ve (0) Söz konusu damlaciklari partiküller halinde kurutma.

Kurutma, bir akim gaziyla desteklenebilir. Bir düzenlemede, kurutma islemi yaklasik 20°C ile yaklasik 300°C arasindaki bir sicaklikta gerçeklestirilir. Deneyimli kisiler, sicakligin, damlaciklarin arzu edilen partikülleri saglamak üzere kurumasina imkan verecek sekilde seçilmesi gerektigini kabul edecektir.

Bir düzenlemede, besleme islemi bir nozüle yapilir. Bu açiklamada kullanilmaya uygun nozül türleri, döner nozül, basinçli nozül, akiskan nozülleri ve ultrasonik nozülleri kapsar, ancak bunlarla sinirli degildir. Deneyimli bir uzman, rutin test ve deneyler kullanarak, damlacik olusturma sisteminin uygun seçimini belirleyebilir.

Kontrollü kurutma, bir gaz veya sivi akimiyla desteklenebilir. Bir düzenlemede, gaz veya sivi akimi yaklasik 25°C ile yaklasik 100°C arasinda bir baslangiç sicakligindadir. Giris gazinin sicakligi, erimis damlaciklarin kuruma hizini belirler ve dolayisiyla test edilen sisteme göre ayarlanmasi gerekir. Deneyimli kisiler, sicakligin, dainlaciklarin yaklasik 20 saniyeden kisa sürede kati hale gelmesine imkan verecek sekilde seçilmesi gerektigini kabul edecektir. Kullanim için uygun gaz; azot, hava, karbondioksit veya bunlarin karisimlari olabilir.

Bir düzenlemede, gaz veya sivi akimi, eriyik sprey yönüne göre esyönlü veya karsit yönlüdür. Bir diger düzenlemede, gaz akimi sicak azottur.

Bir açidan bu açiklama, gastrointestinal kanalin görüntülenmesi için, burada açiklandigi gibi oral formülasyonlarin kullanimini saglamaktadir. Teknikte deneyimli kisiler, gastrointestinal kanalin görüntülenmesinin, hem tüm gastrointestinal kanalin görüntülenmesini, hem de gastrointestinal kanali meydana getiren ayri ayri bir veya daha çok organin görüntülenmesini kapsadigini kabul edecektir. Örnegin bir düzenlemede gastrointestinal kanalin tümünün görüntülenmesi saglanmaktadir. Bir baska düzenlemede gastrointestinal kanalin ayri ayri bir veya daha çok organinin görüntülenmesi saglanmaktadir. Belirli bir düzenlemede bu açiklama, üst gastrointestinal kanalin görüntülenmesine yönelik oral formülasyonlar saglar. Bir düzenlemede üst gastrointestinal kanal, yemek borusu, mide ve oniki parmak bagirsagini kapsar. Bir diger düzenlemede yemek borusu ve mide görüntülenmektedir. Yine bir baska düzenlemede sadece mide görüntülenir. Bir diger belirli düzenlemede bu açiklama, alt gastrointestinal kanalin görüntülenmesine yönelik oral formülasyonlar saglar. Deneyimli bir uzman, arzu edilen etkiyi saglamak için uygun dozaji ve uygulama süresini belirleyecektir.

Tanimlar Kullanilmakta olan asagidaki terimler ve ifadeler, belirtilen anlamlari tasimaktadir.

Bu tarifname boyunca, içerigin baska türlü gerektirdigi durumlar disinda "içermek" ve belirtilen bir bilesen, özellik, eleman veya asama ya da bilesen, özellik, eleman veya asama grubunun dahil edildigi, ancak baska herhangi tamsayi veya asaina ya da tainsayi veya asama grubunun hariç tutulmadigi seklinde anlasilacaktir.

Bu tarifnamede ve ekteki istemlerde kullanildigi gibi, baglamin açikça baska türlü gerektirdigi yerler disinda, tekil biçimler çogul karsiliklarini da kapsar.

Burada araliklar, "yaklasik" olarak belirli bir degerden ve/veya "yaklasik" olarak belirli bir degere kadar seklinde ifade edilebilir.

Buradaki tüm yüzdeler, oranlar ve orantilar, baska türlü belirtilmedikçe agirlik üzerindendir. Bir bilesenin agirlikça bir yüzdesi (agirlikça %), özellikle aksi belirtilmedikçe, bilesenin dahil edildigi formülasyonun veya bilesimin toplam agirligina (örnegin, formülasyonun toplam miktarina) göredir. Tüm %mol degerlerinde aktif bilesiklerin molleri esas alinmaktadir.

Burada kullanildigi sekilde "gastrointestinal kanal" terimi, agizdan anüse kadar bir tüp içinde birlesmis bir dizi içi bos organi ifade etmektedir. Gastrointestinal kanali meydana getiren içi bos organlar, agiz, yemek borusu, mide, ince bagirsak, kalin bagirsak (rektumu da kapsar) ve anüstür. Burada kullanildigi sekilde "üst gastrointestinal kanal", agiz, yemek borusu, mide ve istege bagli olarak oniki parmak bagirsagini ifade eder. Burada kullanildigi sekilde "alt gastrointestinal kanal", ince bagirsak, kalin bagirsak ve anüsü ifade Burada kullanildigi sekilde "polimer" terimi, "kopolimer", "heteropolimer" ve "alternatif kopolimer" ile esanlamlidir ve tekrarlanan bir dizi halinde bir veya daha çok alternatif monomerik türden olusan bir büyük molekül (makromolekül) anlamina gelir. Bu alt birimler tipik olarak esdegerli kimyasal baglarla birlesir. ÖRNEKLER Açiklamanin usulleri, asagidaki örnekler vasitasiyla daha detayli olarak ortaya konmaktadir. Enkapsülasyon forrnülasyonlari, istemde bulunulan kapsama uygundur; dispersiyon formülasyonlari atif amaçlidir. Örnek 1: Genel Usuller Precirol ® Enkapsülasyon verimliligi Morfoloji ve mikroenkapsülasyon verimliligini degerlendirmek üzere, üretilen tüm kati maddeler, Enerji Dispersif X lsmi Spektroskopisi ile Taramali Elektron Mikroskopisi (SEM-EDS) ile analiz edildi. Bu teknik, tozlarin yüzeyindeki spesifik atomlarin saptanmasina imkan verir (0.2-10 pm derinliginde). Malzemelerin yüzeyinde saptanan iyotun kütle yüzdesini hesaplama (saptanan iyot, oksijen ve karbonun toplam kütlesinden) ve kontrast madde ve eksipiyanin standart bir fiziksel karisiminda saptanan degerlerle karsilastirma yoluyla enkapsülasyon verimliliginin tahmin edilmesi mümkündür.

Asagidaki örneklerde agirlikça %0 enkapsülasyon verimliligi, saptanan iyot seviyelerinin fiziksel karisimda beklenenler oldugu anlamina gelir; agirlikça %100 enkapsülasyon verimliligi ise hiç iyot saptanmadigi anlamina gelir. Enkapsülasyon verimliligi için negatif degerler, partiküllerin yüzeyinde, bir fiziksel karisimda beklenenden daha fazla kontrast madde saptandigi anlamina gelir. Iyopamidol ve iyoheksolün moleküler içerigi, toplam molekül agirliginin sirasiyla agirlikça %49 ve agirlikça %46'sini olusturur.

Brunauer-Emmett-Teller yüzey alani analizi Farkli azot basinçlarinda üretilen tozlarin her birinin dengelenmesiyle, partiküllerin yüzeyinde adsorbe olan gazin miktari tahmin edilebilir (Langmuir teorisi). Daha sonra farkli denge noktalarindan çizilen egilim çizgisinin egimi ve y kesisme noktasi yaklasik olarak tahmin edilerek, malzemelerde mevcut toplam yüzey alani hesaplanir.

Ozmotik basinç Ozmotik basinç analizi, bir solüsyonun, su moleküllerini bir membranin içinden, bir taraftaki ortamdan diger tarafa geçirme yönündeki itme gücünü ölçer. Membranin yemek borusu epiteli oldugu dikkate alindiginda, yüksek ozmolalite, çevre dokulardan GI kanala su kaybi anlamina gelir.

Ozmotik basinç ölçümünün bir ozinometre içinde gerçeklestirilmesi için, numuneler 300 mg Iyot/mL (mg I / mL) seviyesine kadar seyreltildi. Numunenin, numune alma hücresini yüklemek için bir sulu faz üretmedigi durumlarda, 15 mg l /mL elde etmek için dilüsyonlar gerçeklestirildi. Spreyli katilastirma ve spreyli kurutma kullanilarak, mikro- enkapsülasyondan üretilen tozlarin ozmolalitesi ölçüldü ve saf kontrast maddelerinkiyle karsilastirildi.

Toz reolojisi Tozun kohezyonu, üretilen malzemelerin reolojisi degerlendirilerek ölçüldü. Kesme gerilimi testlerini yürütmek için Freeman'dan FT4 modeli toz reometresi kullanildi. Daha sonra, normale karsi kesme geriliminin deney noktalarindan elde edilen egri boyunca Mohr daireleri çizilerek, tozlar için kohezyon katsayisi tahmin edilir. 300 mg l / mL konsantrasyonda (GI kanal görüntülemesinde kullanilan standart doz) su içinde sismis tozlarla ölçümler gerçeklestirildi.

Eriyik / Solüsyon / Süspansiyon terkibi Sisteme bagli olarak üç terkip mümkündü: (1) aktif farmasötik bilesen (API), bir eksipiyan eriyigi içinde süspansiyon halinde tutuldu; (2) API, içinde önceden eksipiyanlarin çözündürüldügü bir solüsyon içinde süspansiyon halinde tutuldu; ve (3) hem API hem polimer, ortak bir çözücü sistemi içinde çözündürüldü. Terkip (l), spreyli katilastirma aktivitelerini desteklemek için kullanilirken, terkipler (2) ve/Veya (3), spreyli kurutmayi destekleinek için kullanildi.

Terkip (1): Eriyikler isitilmis bir beher içinde, bir termik akiskan resirkülasyon sistemi kullanilan sicaklik kontrolü ile hazirlandi. Isleme yardimci olmak ve homojen bir süspansiyon elde etmek için, beherin içine bir manyetik karistirici yerlestirildi. Asagidaki prosedür yerine getirildi: (a) eksipiyan (Precirol ® veya Gelucire ®) tartildi ve behere aktarildi; (b) sicaklik 80°C'ye kadar yükseltildi; ve (c) eksipiyanin tam olarak erimesinden sonra, kontrast madde, karistirilarak eriyigin içinde süspansiyon halinde tutuldu.

Terkip (2): Spreyli kurutma süspansiyonlari bir cam sise içinde, homojen bir süspansiyon elde etmek için manyetik karistirici kullanilarak hazirlandi. Prosedür asagidaki sekildeydi: (a) islem çözücüsü, temiz, darasi alinmis, etiketlenmis ve uygun biçimde boyutlandirilinis bir sise içinde tartildi. (b) polimer /eksipiyan tartildi ve karistirilarak siseye aktarildi; (c) polimerin tam olarak çözündürülmesinden sonra kontrast madde tartildi ve karistirilarak siseye aktarildi; ve (d) kontrast maddenin homojen bir süspansiyonu elde edilene kadar solüsyon çalkalandi.

Terkip (3): Spreyli kurutma solüsyonlari asagidaki prosedüre göre hazirlandi: (a) islem çözücüsü, temiz, darasi alinmis, etiketlenmis ve uygun biçimde boyutlandirilmis bir sise içinde tartildi. (b) polimer tartildi ve karistirilarak siseye aktarildi; (c) polimerin tam olarak çözündürülinesinden sonra kontrast madde tartildi ve karistirilarak siseye aktarildi; ve (d) kati maddeler tam olarak çözünene kadar solüsyon çalkalandi. Örnek 2: Spreyli katilastirma prosedürü Precirol® spreyli katilastirma testlerini yürütmek için, 1.2 mm agiz monte edilen iki akiskanli bir nozülle donatilmis laboratuvar ölçeginde bir sprey kurutucu kullanildi.

Beherin sicakligini muhafaza etmek ve nozülün ucuna kadar besleme hattini isitmak için termal akiskan resirkülasyon sistemi monte edildi. Spreyli katilastirma birimi açik çevrim modunda, yani katilastirma gazinin resirkülasyonu olmadan çalistirildi. Sekil 1'de spreyli katilastirma ekipmaninin sadelestirilinis bir semasi gösterilmektedir.

Sogutma azotunun akisi 0.45 m3/dk (yaklasik 30 kg/saat) olarak ayarlandi. Çalisma baslatilmadan önce, birim, gazla stabilize edildi ve giris sicakligi (T_in), Çalisma için tahmin edilen sicakliga ayarlandi.

Stabilizasyondan sonra, çalismanin baslatilmasi için, eriyik, spreyli kurutucuya beslendi.

Eriyigin beslenmesi, beheri basinçlandirma yoluyla yapildi. Besleme basinci (P_feed) yaklasik 7 bar'a ayarlandi.

Nozülde atomizasyondan sonra, eriyigin dainlaciklari sogutuldu ve kurutma haznesinde, esyönlü azot akimiyla kati hale getirildi. Sogutulmus ürünü içeren akim, hazneden ayrildiktan sonra, kati partiküllerin gazdan ayrildigi ve bir cam sisede toplandigi siklona girer. Çalismanin sonunda, birimin kontrollü bir sekilde kapatilmasini gerçeklestirmek için gaz akisi muhafaza edilerek, besleme durduruldu.

Siklondan toplanan ürün tamldi ve verim, toplam baslangiç kati maddeleriyle iliskili olarak, kati hale getirilmis ürünün kütle yüzdesi olarak hesaplandi. Örnek 3: Spreyli kurutma prosedürü Spreyli kurutma testlerini gerçeklestirmek üzere, iki akiskanli bir nozül ve spreyli kurutulmus dispersiyonlar için 0.8 mm agizla, ya da süspansiyonlarin mikro- enkapsülasyonu için 1.2 mm agizla donatilmis olan ayni laboratuvar ölçegindeki birim kullanildi. Spreyli kurutma birimi açik çevrim modunda, yani kurutma gazinin resirkülasyonu olmadan çalistirildi. Sekil 2'de spreyli kurutma ekipmaninin sadelestirilmis bir semasi gösterilmektedir.

Kurutma azotunun akisi 0.45 m3/dk (yaklasik 30 kg/saat) olarak ayarlandi. Çalisma baslatilmadan önce, spreyli kurutucu, i) giris sicakliginin (T_in) çalisma için tahmin edilen sicakliga ayarlanmasiyla, kurutma gazi ile stabilize edildi; ve daha sonra ii) besleme akisinin (F_feed) çalismada püskürtülmesi beklenen mütekabil çözücü miktarina ayarlanmasiyla, mütekabil çözücü ile stabilize edildi. Çözücünün stabilizasyonu sirasinda, giris sicakligi, çalismanin hedef çikis sicakligi (T_0ut) degerini elde etmek üzere ayarlandi.

Sicaklik stabilizasyonundan sonra, çalismanin baslatilmasi için, solüsyon/süspansiyon, spreyli kurutucuya beslendi. Stabilizasyon çözücüsünü ve solüsyonu besleme, bir peristaltik pompa kullanilarak, besleme akis hizi (F_feed) kontrol edilerek yapildi.

Nozülde atomizasyondan sonra, solüsyon/süspansiyon damlaciklari kurutma haznesinde, esyönlü sicak azot akimiyla kurutuldu. Kurutulmus ürünü içeren akim, kurutma haznesinden ayrildiktan sonra, kati partiküllerin gazdan ayrildigi ve bir cam sisede toplandigi siklona girer. Çalismanin sonunda, besleme, besleme hattini durulamak ve birimde kontrollü kapatma gerçeklestirmek için stabilizasyon çözücüsüyle degistirildi.

Siklondan toplanan ürün tartildi ve verim, spreyli kurutucuya beslenen solüsyon/süspansiyon içindeki toplam kati maddelerle iliskili olarak, yas ürünün kütle yüzdesi olarak hesaplandi.

Bir ultrasonik nozül kullanilarak spreyli kurutma ile mikro-enkapsülasyon da gerçeklestirildi. Örnek 4: Ikinci] kurutma prosedürü Kalinti çözücü içerigini standart sinirlarin (Etanol: 5000; Metanol: 3000 ppm; Aseton: 5000 ppm) altina indirmek için, spreyli kurutmadan sonra toplanan malzemelere ikincil kurutma uygulandi. Her partinin ikincil kurutmasi, 60°C'de, azot süpürrnesi ile vakum altinda 24 saat boyunca yürütüldü. Örnek 5: Spreyli katilastirma ile iyopamidolün enkapsülasyonu Tablo 1'de spreyli katilastirma kosullari, ilgili islem verimi ve Precirol® kullanilan iyopamidol içeren terkiplerin özellikleri özetlenmektedir.

Besleme solüsyonu parametreleri Toplam kati madde g 40.0 40.0 40.0 Iyopamidol g 0 8.0 16.0 API / polimer orani Plasebo 20:80 40:60 Spreyli katilastirma parametreleri Nozül mm 1.2 1.2 1.2 Besleme Sicakligi °C 80.0 80.0 80.0 Giris Sicakligi °C 23.6 24.8 50.0 Besleme Basinci bar Maks. Maks. Maks.

Atomizasyon Akisi mL/dk 9.7 15.0 25.0 Atomizasyon Orani - - _ _ Islem ürünü ve verim Verim g 20.6 16.4 - Verim (yas esasla) % 51.5 41.0 “7) Islem içi sonuçlar SEM-EDS ile iyot Fiziksel karisim) Â) Enkapsülasyon % - 72.7 22.5 b] Hesaplama: ((Moleki'ildeki % iyot >< % API) / 100) - % Saptanan iyot) / (Moleküldeki' % iyot >< % API/ 100) O 15 mg I / mL konsantrasyonda ölçülen degerler. 3. deneyde nozülün tikandigi gözlendi. Nozülün yakininda sicaklik farkini azaltmak ve tikanmayi önlemek için giris sicakligi arttirildi, ancak basarili olmadi. Her deneyin sonunda, beherin içinde önemli miktarda malzeme kaldi ve düsük verime neden oldu.

Teknikte deneyimli kisilerce bilindigi gibi, parti büyüklügünü arttirma ve/veya beherlerde kalan malzemenin miktarini en aza indirme ve/veya düzenege daha etkin bir toplama mekanizmasi ilave etme yoluyla, verim kolayca arttirilabilir.

Polarize Isik Mikroskopisi (PLM) sonuçlari, partiküllerin küresel ve boyut olarak 2 um ile 50 am arasinda oldugunu gösteren Sekil 3'te ortaya konmaktadir. Taramali Elektron Mikroskopisi (SEM) sonuçlari Sekil 4'te gösterilmektedir. SEM görüntüleri, olusan bazi topaklarla birlikte, düzensiz partiküller göstermektedir. Belirli bir teoriye bagli kalinmadan, bütünlük kaybinin, analizden önce elektron demeti ve/veya numune terkibinden dolayi ve/veya bilesenlerin düsük erime derecelerinin bir sonucu olabilecegi düsünülmektedir.

Enkapsülasyon verimliligi, %20 ve %40 kontrast madde içeren numuneler için sirasiyla enkapsülasyonunun, özellikle düsük iyopamidol/eksipiyan oranlariyla iyi enkapsülasyon verimliligi sagladigini düsündürmektedir.

Spreyli katilastirma ile üretilen malzemeler, büyük partikül boyutlarinin bir sonucu olarak düsük yüzey alani gösterdi. Bakiniz Tablo 1, Toplam yüzey alani girisi. Ayrica, yüksek iyopamidol yükü için enkapsülasyon verimliligindeki düsüs, yaklasik 3 um çapa sahip daha fazla iyopamidol partikülünün kapsüllenmedigini, bunun da daha büyük yüzey alanina neden oldugunu düsündürmektedir.

Agirlikça % 20 iyopamidol yükü içeren numune ozmotik basinç için de test edildi. Ham iyotlu görüntüleme maddelerine kiyasla kapsüllenmis malzeme için ozmotik basinç azalmistir. Örnek 6: Spreyli kurutma ile iyopamidol dispersiyonlari Tablo 2'de spreyli kurutma kosullari, ilgili islem verimi ve Eudragit® L-100 (poli(metakrilik asit-ko-metil metakrilat) kullanilan iyopamidol içeren terkiplerin özellikleri özetlenmektedir.

Besleme solüsyonu parametreleri Iyopamidol g 0 2.0 4.0 5.0 Kontrast Madde Besleme agirlikça % 5.0 5.0 5.0 5.0 Spreyli kurutma parametreleri Nozül mm 0.8 0.8 0.8 0.8 Besleme Akisi g/dk 8.0 8.0 8.0 8.0 Atomizasyon Orani - 1.5 1.5 1.5 1.5 Islem ürünü ve verim Verim g 8.1 8.2 8.0 7.9 Islem içi sonuçlar SBM-EDS ile iyot 24.60/ Fiziksel karisim) ' Enkapsülasyon % - -27.1 -25.5 -67.0 Ozmolalite 9" mOzm/L - - - - iyot >< % API/ 100).

Negatif degerler, beklenenden daha fazla iyot saptandigi anlamina gelir. b) 15 mg l / mL konsantrasyonda ölçülen degerler.

PLM görüntülemesi sonuçlari, partiküllerin boyut olarak 2 um ile 10 pm arasinda oldugunu gösteren Sekil 5'te ortaya konmaktadir. SEM görüntülemesi sonuçlari Sekil 6'da sunulmakta ve düzensiz partiküller göstermektedir. Ilave olarak, degradasyon gözlenmemistir. Örnek 7: Spreyli kurutma ile iyopamidol dispersiyonlari Tablo 3'te spreyli kurutma kosullari, ilgili islem verimi ve HPMCAS (hipromelloz asetat süksinat, ayrica hidroksipropilmetilselüloz asetat süksinat olarak, ayrica HPMC-AS olarak) kullanilan iyopamidol içeren terkiplerin özellikleri özetlenmektedir.

Besleme solüsyonu parametreleri Toplam kati madde g 100 10.0 10.0 lYOPAMIDOL g 2.0 4.0 5.0 HPMCAS g 8.0 6.0 5.0 Kontrast Madde Besleme agirlikça % 5.0 5.0 5.0 Spreyli kurutma parametreleri Nozül mm 0.8 0.8 0.8 Atomizasyon Akisi mL/dk 12.0 12.0 12.0 Atomizasyon Orani - 1.5 1.5 1.5 Islem ürünü ve verim Verim g 8.3 7.9 6.4 Verim (yas esasla) agirlikça % 83.0 79.0 64.0 Islem içi sonuçlar SEM-EDS ile iyot (maskelenen Enkapsülasyon verimliligi % -104.l -70.1 -54.3 Ozmolalite b) mOzm/L - - - iyot >< % API/ 100).

Negatif degerler, beklenenden daha fazla iyot saptandigi anlamina gelir. b) 15 mg I / mL konsantrasyonda ölçülen degerler.

SEM görüntülemesi sonuçlari Sekil 7'de sunulmakta ve yaklasik 10 mm partikül boyutlariyla düzensiz partiküller göstermektedir. Örnek 8: Spreyli kurutma ile iyoheksol dispersiyonlari Tablo 4'te spreyli kurutma kosullari, ilgili islem verimi ve Eudragit L-100 kullanilan iyoheksol içeren terkiplerin özellikleri özetlenmektedir. Sekil 8'de SEM görüntüleme sonuçlari gösterilmektedir.

Besleme solüsyonu parametreleri Toplam kati madde g 20.0 20.0 20.0 IYOHEKSOL g 4.0 8.0 10.0 Kontrast Madde Besleme agirlikça % 10.0 10.0 10.0 Spreyli kurutma parametreleri Nozül mm 0.8 0.8 0.8 Atomizasyon Akisi mL/dk 6.5 6.5 6.5 Atomizasyon Orani - 1.0 1.0 1.0 Islem ürünü ve verim Verim g 8.8 10.4 17.0 Verim (yas esasla) agirlikça % 44.0 52.0 85.0 Islem içi sonuçlar SBM-EDS ile iyot Fiziksel karisim) Ozmolalite 1” mOzm/L - - - 4” Hesaplama: ((Moleküldeki' % i'yot >< % AP!) / 100) - % Saptanan iyot) / (Moleküldeki' % iyot >< % API/ 100).

Negatif degerler, beklenenden daha fazla iyot saptandigi anlamina gelir. ) 15 mg I / mL konsantrasyonda ölçülen degerler. Örnek 9: Spreyli kurutma ile iyoheksol dispersiyonlari Tablo 5'te spreyli kurutma kosullari, ilgili islem verimi ve HPMCAS kullanilan iyoheksol içeren terkiplerin özellikleri özetlenmektedir.

Besleme solüsyonu parametreleri Toplam kati madde g 240 20.0 20.0 IYOHEKSOL g 8.0 8.0 10.0 HPMCAS g 16.0 12.0 10.0 Kontrast Madde Besleme agirlikça % 11.8 10.0 10.0 Spreyli kurutma parametreleri Nozül mm 0.8 0.8 0.8 Atomizasyon Akisi mL/dk 12.0 12.0 12.0 Atomizasyon Orani - 1.8 1.8 1.8 Islem ürünü ve verim Verim g 20.6 16.8 15.5 Verim (yas esasla) agirlikça % 85.8 84.0 77.5 Islem i çi sonuçlar SEM-EDS ile iyot Fiziksel karisim) Ozmolalite 1” mOzm/L - - - iyot >< % API/ 100).

Negatif degerler, beklenenden daha fazla iyot saptandigi anlamina gelir.

Tüm deneylerde 50 um'ye kadar çapa sahip küresel partiküller gözlenmis olup, sonuçlar Sekil 9'da gösterilmektedir. Örnek 10: Spreyli kurutma ile iyopamidolün enkapsülasyonu Tablo 6'da spreyli kurutma kosullari, ilgili islem verimi ve HPMCAS kullanilan iyopamidol içeren terkiplerin özellikleri özetlenmektedir. Reaksiyon kosullari, çalisma sirasinda homojen bir sekilde süspansiyon halinde tutulmus iyopamidolü muhafaza etmek üzere modifiye edildi.

Besleme solüsyonu parametreleri Toplam kati madde g 20.0 20.0 20.0 Iyopamidol g 4.0 8.0 10.0 HPMCAS g 16.0 12.0 10.0 Kontrast Madde Besleme agirlikça % 10.0 10.0 10.0 Spreyli kurutma parametreleri Nozül mm 1.2 1.2 1.2 Atomizasyon Akisi mL/dk 25.0 12.5 12.5 Atomizasyon Orani - 3.9 1.9 1.9 Islem ürünü ve verim Verim g 12.4 11.1 12.4 Verim (yas esasla) agirlikça % 62.0 55.0 62.0 Islem içi sonuçlar SEM-EDS ile iyot (maskelenen Enkapsülasyon verimliligi % 67.8 41.4 26.4 Ozmolalite b) mOzm/L - l 1 7 iyot x % API/ 100).

PLM görüntüleme sonuçlari, partiküllerin 1. ve 2. deneyler için boyut olarak 2 nm ile 20 nm arasinda, 3. deney için de 150 pm'ye kadar oldugunu gösteren Sekil 10'da ortaya konmaktadir. SEM görüntülemesi sonuçlari Sekil 11'de sunulmakta ve düzensiz partiküller göstermektedir. Örnek 11: Spreyli kurutma ile iyopamidolün enkapsülasyonu Tablo 7'de spreyli kurutma kosullari, ilgili islem verimi ve Eudragit L-lOO kullanilan iyopamidol içeren terkiplerin özellikleri özetlenmektedir.

Besleme solüsyonu parametreleri Toplam kati madde g 20.0 20.0 20.0 Iyopamidol g 4.0 8.0 10.0 Eudragit L-lOO g 16.0 12.0 10.0 Kontrast Madde Besleme agirlikça % 10.0 10.0 10.0 Spreyli kurutma parametreleri Nozül mm 1.2 1.2 1.2 Atomizasyon Akisi mL/dk 7.5 7.5 7.5 Atomizasyon Orani - 1.2 1.2 1.2 Islem ürünü ve verim Verim g 18.0 12.6 12.8 Verim (yas esasla) agirlikça % 90.0 63.0 64.0 Islem içi sonuçlar SBM-EDS ile iyot Fiziksel karisim) Enkapsülasyon % 35 .5 57.0 -16.6 Ozmolalite b) mOzm/L < LOD < LOD < LOD iyot X % API/ 100).

Negatif degerler, beklenenden daha fazla iyot saptandigi anlamina gelir. ) 15 mg I/ mL konsantrasyonda ölçülen degerler.

C) 300 mg I / mL konsantrasyonda su içinde sismis tozlarla gerçeklestirilen ölçümler SEM görüntüleme sonuçlari Sekil 12'de gösterilmektedir. Örnek 12: Spreyli kurutma ile iyoheksolün enkapsülasyonu Tablo 8'de Spreyli kurutma kosullari, ilgili islem verimi ve HPMCAS kullanilan iyoheksol içeren terkiplerin özellikleri özetlenmektedir.

Besleme solüsyonu parametreleri Toplam kati madde g 20.0 20.0 20.0 Iyoheksol g 4.0 8.0 10.0 HPMCAS g 16.0 12.0 10.0 Kontrast Madde Besleme agirlikça % 10.0 10.0 10.0 Spreyli kurutma parametreleri Nozül mm 1.2 1.2 1.2 Atomizasyon Akisi mL/dk 25.0 25.0 25.0 Atomizasyon Orani - 3.8 1.2 1.2 Islem ürünü ve verim Verim g 11.9 12.8 10.3 Verim (yas esasla) agirlikça % 59.0 64.0 51.5 Islem içi sonuçlar SBM-EDS ile iyot (maskelenen malzeme/ F iziksel karisim) Ozmolalite b) mOzm/L - < LOD 15 Kohezyon “7 kPa 2.18 - - iyot >< % API/ 100). b) 15 mg l/ mL konsantrasyonda ölçülen degerler.

C) 300 mg I / mL konsantrasyonda su içinde sismis tozlarla gerçeklestirilen ölçümler SEM görüntülemesi, 1. deney ve 2. deney için 10 pm'ye kadar, 3. deney için ise daha küçük partikül boyutu göstermektedir. Yaklasik 30 nm çapa sahip küresel partiküller tüm deneylerde gözlenirken, 3. deneyde sayi olarak azalmaktadir (Sekil 13). Örnek 13: Örnekler 9-12'nin Sonuçlarinin Analizi Spreyli kurutma ile elde edilen hemen hemen tüm mikroenkapsülasyon malzemeleri için yüksek enkapsülasyon verimlilikleri elde edildi. Ayrica, Spreyli kurutma ile mikroenkapsülasyon yoluyla üretilen tüm malzemeler, nispeten küçük olan benzer yüzey alanlari ortaya koydu.

Saf kontrast maddelere göre elde edilen gelismeyi degerlendirmek üzere, farkli formülasyonlar için ozmolalite degerleri ölçüldü. Iyopamidol ve iyoheksolün ozmolalitesi (mOzmol), 300 mg I / mL ve 15 mg I / mL'de ölçüldü (Tablo 9) ve kaninkiyle karsilastirildi.

Iy0pamidol (ham) 572 30 Iyoheksol (ham) 413 36 Örn. 9, deney 2 (agirlikça %40 yük) ND 11 Örn. 10, deney 2 (agirlikça %40 yük) ND < saptama siniri Örn. ll, deney 2 (agirlikça %40 yük) ND < saptama siniri Örn. 9, deney 3 (agirlikça %50 yük) ND 7 Örn. 9, deney 3 (agirlikça %50 yük) ND < saptama siniri Örn. 11, deney 3 (agirlikça %50 yük) ND 15 ND: belirlenmedi Bu açiklamanin” spreyli kurutma usulleriyle üretilen mikroenkapsüllenmis malzemeleri, ozmotik basinci %SO'den yüksek oranda azaltti. Ayrica, açiklamanin bazi malzemeleri, ekipmanin saptama sinirinin altinda ozmotik basinca sahipti.

Su içindeki 300 mg l /mL (Gl kanal görüntülemesinde kullanilan standart doz) sismis mikroenkapsülatlarin kohezyonu, bir toz reometresi (Freeman'dan FT4) kullanilarak degerlendirildi. Sonuçlar Sekil l4'te gösterilmektedir. Belirli bir teoriye bagli kalinmadan, API içerigi ile koheziflikteki artisin, API'nin, 300 mg l /mL'ye ayarlanmis olan toplam konsantrasyonuyla iliskili oldugu düsünülmektedir. Örnek 14: Ultrasonik nozülle spreyli kurutma yoluyla iyopamidolün enkapsülasyonu Damlacik boyutunun mikroenkapsülasyon verimliligindeki etkisini degerlendirmek üzere, spreyli kurutma deneyleri, bir ultrasonik nozül kullanilarak tekrarlandi. Tablo 10'da spreyli kurutma kosullari, ilgili islem verimi ve HPMCAS kullanilan iyopamidol içeren terkiplerin özellikleri özetlenmektedir. Sekil 14'te SEM görüntüleme sonuçlari gösterilmektedir.

Besleme solüsyonu parametreleri Toplam kati madde g 60.0 40.0 40.0 Iyopamidol g 12.0 16.0 20.0 HPMCAS g 48.0 24.0 20.0 Kontrast Madde Besleme (solüsyondaki polimer) agirlikça % 5.0 5.0 5.0 Spreyli kurutma parametreleri Nozül (Tip) ultrasonik ultrasonik ultrasonik Islem ürünü ve verim Verim g 26.6 23.8 27.6 Verim (yas esasla) agirlikça % 44.3 59.5 69.0 Islem içi sonuçlar SEM-EDS ile iyot (maskelenen malzeme/ fiziksel karisim) agirlikça % .23 / 9.8 11.34/ 19.6 17.93 / 24.5 Enkapsülasyon verimliligi ”) Hesaplama: ((Moleküldeki % iyot >< % API) / 100) - % Saptanan iyot) / (Moleküldeki % iyot >< % API / 100). Örnek 15: Ultrasonik nozülle spreyli kurutma yoluyla iyopamidolün enkapsülasyonu Tablo ll'de spreyli kurutma kosullari, ilgili islem verimi ve Eudragit L-100 kullanilan iyopamidol içeren terkiplerin özellikleri özetlenmektedir. SEM görüntülemesi, yaklasik 100 um'ye kadar çapa sahip partiküller göstermektedir. Ayrica SEM görüntülemesi, API'nin çogunun partiküllerin kabugu içinde tutuldugunu da göstermistir.

Besleme solüsyonu parametreleri Toplam kati madde G 400 40.0 40.0 Kontrast Madde Besleme agirlikça % 5.0 5.0 5.0 (solüsyondaki polimer) Spreyli kurutma parametreleri Nozül (Tip) ultrasonik ultrasonik ultrasonik Islem ürünü ve verim Verim G 28.8 23.9 27.9 Verim (yas esasla) agirlikça % 72.0 59.8 69.8 Islem içi sonuçlar (maskelenen malzeme / fiziksel karisim) Enkapsülasyon verimliligi "} % 40.3 30.1 25.3 a) Hesaplama: ((Moleküldeki % iyot >< % API) / 100) - % Saptanan iyot) / (Moleküldeki' % iyot >< % API / 100). Örnek 16: Ultrasonik nozülle spreyli kurutma yoluyla iyopamidolün mikroenkapsülasyonu Tablo 12'de spreyli kurutma kosullari, ilgili islem verimi ve HPMCAS kullanilan iyopamidol içeren terkiplerin özellikleri özetlenmektedir. Sekil l4'te SEM görüntüleme sonuçlari gösterilmektedir.

Besleme solüsyonu parametreleri Toplam kati madde g 40.0 40.0 40.0 HPMCAS g 32.0 24.0 20.0 Kontrast Madde Besleme agirlikça % 5.0 5.0 5.0 (solüsyondaki polimer) Spreyli kurutma parametreleri Nozül (Tip) ultrasonik ultrasonik ultrasonik Islem ürünü ve verim Verim g 26.9 26.0 27.1 Verim (yas esasla) agirlikça % 67.3 65.0 67.8 Islem içi sonuçlar (maskelenen malzeme / 23.2 Fiziksel karisim) Enkapsülasyon verimliligi “) % -2.1 19.7 24.9 iyot x % API/ 100).

Negatif degerler, beklenenden daha fazla iyot saptandigi anlamina gelir. Örnek 17: Ultrasonik nozülle spreyli kurutma yoluyla iyopamidolün enkapsülasyonu Iyoheksolü (XR02) süspansiyon halinde muhafaza ederken Eudragit L-100'ü çözündürmek için kullanilan çözücü sistemi, agirlikça %30 deiyonize su içeren asetondu. Tablo 13'te spreyli kurutma kosullari, ilgili islem verimi ve Eudragit L-100 kullanilan iyoheksol içeren terkiplerin özellikleri özetlenmektedir.

Besleme solüsyonu parametreleri Toplam kati madde g 40.0 40.0 40.0 Kontrast Madde Besleme agirlikça % 5.0 5.0 5.0 (solüsyondaki polimer) Spreyli kurutma parametreleri Nozül (Tip) ultrasonik ultrasonik ultrasonik Islem ürünü ve verim Verim G 31.9 32.7 30.5 Verim (yas esasla) agirlikça % 79.8 81.8 76.3 Islem içi sonuçlar (maskelenen malzeme / Fiziksel karisim) Enkapsülasyori verimliligi “J % 34.6 16.3 17.8 (i) Hesaplama: ((Moleküldeki % iyot >< % API) / 100) - % Saptanan iyot) / (Moleküldeki' 00 iyot >< %API/ 100).

Claims (15)

ISTEMLER

1. Bir iyotlu görüntüleme maddesi ve en az bir adet tat maskeleme maddesi içeren bir oral formülasyon olup, burada iyotlu görüntüleme maddesi, partiküller halinde tat maskeleme maddesi içinde kapsüllenir, burada iyotlu görüntüleme maddesi, bir veya daha çok iyot sübstitüenti içeren suda çözünür bir organik veya polimerik bilesiktir, ve burada tat maskeleme maddesi, bir veya daha çok polimer, yüzey aktif inadde ve seker arasindan seçilir.

2. Istem l'e uygun bir oral formülasyon olup, burada görüntüleme maddesi iyopamidol, iyoheksol veya iyodiksanoldür.

3. Istem 1 veya Z'ye uygun bir oral formülasyon olup, burada görüntüleme maddesi agirlikça %90'a kadar mevcuttur.

4. Istem l'e uygun bir oral formülasyon olup, ayrica asagidaki özelliklerden herhangi birini veya daha fazlasini içerir: (i) burada bir veya daha fazla tat maskeleme maddesi, hidroksipropilmetilselüloz asetat süksinat, poli(metakrilik asit-ko-metil inetakrilat) ve gliseril palmitostearat arasindan seçilir; (ii) burada tat maskeleme maddesi hidroksipropilmetilselüloz asetat süksinattir; (iii) burada tat maskeleme maddesi poli(metakrilik asit-ko-metil metakrilat)'t1r.

5. Istem 1 ila 4'ten herhangi birine uygun bir oral formülasyon olup, ayrica bir veya daha çok eksipiyan içerir; burada eksipiyan, polimerler, yüzey aktif maddeler, lipidler veya mumlar, yag asitleri, sekerler ve aroma verici maddelerden olusan gruptan seçilir.

6. Istem 1 ila 5'ten herhangi birine uygun bir oral formülasyon olup, burada partiküller, asagidaki özelliklerden en az birine sahiptir: (i) 1 ile 500 nm çap araliginda bir partikül boyutu; (ii) Brunauer-Emmett-Teller (BET) Yüzey Alani usulü kullanilarak ölçüldügü sekilde 0.5 ile 100 mZ/g arasinda bir yüzey alani; (iii) bir toz reometresi kullanilarak Ölçüldügü sekilde 500 kPa'ya kadar partiküller arasi kohezyon ve pik biyoadezif dayanim.

7. Istem 1 ila 6'dan herhangi birine uygun bir oral formülasyon olup, burada formülasyon, izo-ozmotik veya hipo-ozmotiktir.

Istem 1 ila 7'den herhangi birine uygun bir formülasyonun hazirlanmasi için bir usul olup, bu usul asagidakileri içerir: (a) bir veya daha çok iyotlu görüntüleme maddesi ve bir veya daha çok tat maskeleme maddesi içeren erimis bir karisimi bir nozüle besleme; (b) söz konusu erimis karisimi damlaciklar halinde atomize etme; ve (c) söz konusu damlaciklari partiküller halinde sogutma.

Istem 8'e uygun usul olup, ayrica erimis karisimi elde etmek için (a) asamasindan önce istege bagli olarak bir veya daha çok eksipiyan içeren bir veya daha çok iyotlu görüntüleme maddesinin eritilmesini içerir; burada istege bagli olarak eritme islemi 20°C ile 250°C arasinda bir sicaklikta yapilir.

Istem 8 veya 9'a uygun usul olup, burada sogutma, bir gaz veya sivi akimi ile desteklenir; istege bagli olarak burada gaz veya sivi akimi, asagidakilerden herhangi (i) bahsedilen gaz veya sivi akimi, -40°C ile 100°C arasinda bir baslangiç sicakligindadir; (ii) bahsedilen gaz veya sivi akimi, eriyik sprey yönüne göre esyönlü veya karsit yönlüdür; (iii) bahsedilen gaz veya sivi akimi, azot, hava, karbondioksit veya bunlarin karisimlarini içeren bir gaz akimidir; (iv) bahsedilen gaz veya sivi akimi, sivi karbondioksit veya sivi azot içeren bir sivi akimiyla birlestirilmis bir gaz akimidir.

Istem 1 ila 7'den herhangi birine uygun bir formülasyonun hazirlanmasi için bir usul olup, bu usul asagidakileri içerir: (a) bir solüsyon veya bir süspansiyon elde etmek için, bir veya daha çok iyotlu maddeyi ve bir veya daha çok tat maskeleme maddesini bir çözücü veya çözücü karisimi içinde karistirma; (b) damlaciklar elde etmek üzere, söz konusu solüsyon veya süspansiyonu bir kurutma haznesine besleme ve atomize etme; istege bagli olarak besleme islemi bir nozüle yapilir, ve (c) söz konusu damlaciklari partiküller halinde kurutma.

12. Istein 1 l'e uygun usul olup, burada kurutma, bir gaz veya sivi akimiyla desteklenir; istege bagli olarak kurutma, 20°C ile 300°C arasinda bir sicaklikta yapilir.

13. Istem 8, 9, 11 veya l2'den herhangi birine uygun usul olup, burada nozül, döner, basinçli, akiskan veya ultrasonik konfigürasyona sahiptir.

14. Istem 12'ye uygun usul olup, ayrica asagidaki özelliklerden herhangi birini veya daha fazlasini içerir: (i) burada gaz veya sivi akimi, eriyik sprey yönüne göre esyönlüdür; (ii) burada gaz akimi, azot, hava, karbondioksit veya bunlarin karisimlarini içerir; (iii) burada gaz akimi sicak azottur.

15. Bir hastada gastrointestinal kanalin görüntülenmesi için bir usul olup, Istem 1 ila 7'den herhangi birine uygun bir oral formülasyonun hastaya verilmesini içerir; istege bagli olarak gastrointestinal kanal, üst gastrointestinal kanaldir.