KR102158794B1 - 방사선 검사 및 초음파 검사에 사용하기 위한 다목적 조영제 - Google Patents
방사선 검사 및 초음파 검사에 사용하기 위한 다목적 조영제 Download PDFInfo
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Abstract
카르복시메틸셀룰로오스 (Carboxymethylcellulose, CMC) 및 이오헥솔 (Iohexol)을 포함하는 경구 투여용 조영제, 및 상기 조영제를 이용하는 검사 방법이 제공된다.
Description
카르복시메틸셀룰로오스 (Carboxymethylcellulose, CMC) 및 이오헥솔 (Iohexol)을 포함하는 경구 투여용 조영제, 및 상기 조영제를 이용하는 검사 방법이 제공된다.
포유류의 장기, 특히 소장은 매우 복잡한 구조로 인해 복강 장기 중 평가하기 가장 어려운 장기이다. 의학 또는 수의학 분야에서 소장을 평가하기 위하여 방사선, 초음파, CT 그리고 MRI 등 다양한 방법이 사용되며, 그 중 방사선과 초음파는 상대적으로 비용도 저렴하고, 진정이나 마취 같은 특별한 과정 없이 진행 할 수 있어 가장 흔하게 사용된다. 소장 질환의 경우 단순 방사선과 초음파 검사에서 병변을 확인하기 어려운 경우가 많으며, 진단의 정확성을 높이기 위해 조영제를 통한 추가적인 평가가 추천된다.
방사선에서는 양성 조영제가 사용되며, 그 대표적인 예로 바륨과 요오드 조영제 등을 들 수 있으며, 이 중에서 비용이 저렴한 바륨이 가장 흔하게 사용된다. 그러나, 바륨을 이용한 조영의 경우, 검사 시 조영제의 응집으로 인해 병변의 평가가 어려우며, 검사시간이 오래 걸리고, 심한 구토로 인한 흡인이나 소화기계 천공 시 각각 흉강 또는 복강 내에 유출되어 심각한 염증과 유착을 유발한다. 또한, 조영 검사 후 단시간 내에 추가적인 검사 (내시경, 초음파 검사)나 수술을 진행 할 가능성이 높은 경우에는 바륨을 통한 조영술이 금기 되어 요오드 조영제가 사용된다.
요오드 조영제의 경우 이온화 조영제와 비이온화 조영제로 분류된다. 이온화 조영제는 고장성으로 혈관으로부터 액체를 장 내강으로 이동시켜 영상의 품질을 저해할 뿐만 아니라 저혈량성 쇼크를 유발 할 수 있으며 폐로 흡인 시 심각한 폐수종을 유발 할 수 있다. 한편, 비이온화 조영제는 부작용이 적고 점도가 낮으며 소량 사용으로 신속한 검사가 가능하다는 이점이 있으나, 소장에 적절히 분포하기 어려우며 점막을 평가에 제약이 있고 가격이 비싸고 검사가 진행될수록 조영제가 흡수되거나 희석되며, 농도가 높을수록 더 나은 영상 품질을 제공하지만 부작용을 증가 시키는 단점이 있다.
이러한 이유로, 방사선 검사용 조영제에 점도를 증가시키는 물질을 첨가하여 소장 전반에 적절히 분포시키려는 시도가 있다.
카르복시메틸셀룰로오스 (Carboxymethyl cellulose, CMC)의 경우, 인체에 해로움이 적고 물질의 안전성이 높아서 다양한 분야에서 사용되고 있다. 특히 장을 통해 흡수되지 않고 소장 내강을 확장시키고 가능하고 점막 코팅 능력을 향상시키며 점도를 증가시키기 때문에, 방사선 조영술에서 바륨 조영제의 응집과 긴 검사 시간의 단점을 극복하고 영상 품질을 향상시키기 위해 사용되었다.
한편, 소장의 초음파 검사는 비침습적이고, 실시간으로 확인이 가능하며 장의 운동성과 벽 구조를 파악하는데 용이하다는 이점을 가지는 반면, 소장의 복잡한 구조로 인해 숙련도가 필요하며 내강의 가스로 인하여 검사에 방해를 받기 때문에 어려움이 존재한다. 또한, 소장의 내강이 확장되어 있지 않은 경우에는 점막을 평가하는데 어려움이 존재한다. 바륨 조영제는 초음파를 흡수하여 간섭현상을 일으키고 영상 품질의 저하를 유발하며 긴 체류시간으로 초음파 검사 시 복부를 압박하기 어렵다는 단점을 갖는다. 이러한 이유로 바륨 조영은 장 천공 등이 의심될 경우 사용이 금기되며 방사선 조영제로만 사용되기 때문에, 초음파 조영술을 수행하기 위해서는 추가적인 조영제를 통한 검사가 필요하여, 이로 인하여 시간과 환자의 부담이 많이 발생한다.
이러한 문제를 해결하기 위하여, 한 번의 투여를 통해 방사선과 초음파를 동시에 수행할 수 있는 효과적인 조영제 개발이 요구된다.
삭제
한 번의 투여로 방사선 검사와 초음파 검사의 동시 수행이 가능하여 적절한 비용으로 신속한 평가가 가능한 다목적 조영제 및 이를 사용하는 검사 방법이 제공된다.
일 예는 카르복시메틸셀룰로오스 (Carboxymethylcellulose, CMC) 및 이오헥솔 (Iohexol)을 포함하는 경구 투여용 조영제를 제공한다. 상기 조영제는 경구 투여용일 수 있다. 상기 조영제는 포유류의 장기 (예컨대, 소장, 위, 대장 등) 검사에 적용 가능한 것일 수 있다. 상기 조영제는 방사선 검사 및 초음파 검사에 모두 사용하기 위한 것일 수 있다.
다른 예는 상기 조영제를 인간을 제외한 포유류에 경구 투여하는 단계; 및 초음파 검사 및 방사선 검사를 수행하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 포유류의 장기 (예컨대, 소장, 위, 대장 등) 검사 방법을 제공한다.
본 명세서에서는 한번의 투여를 통하여 방사선과 초음파에서 동시에 검사 가능하며 우수한 품질의 영상 결과를 얻을 수 있는 조영제 및 이를 이용한 조영술이 제공된다.
보다 구체적으로, 일 예는 카르복시메틸셀룰로오스 (Carboxymethylcellulose, CMC) 및 이오헥솔 (Iohexol)을 포함하는 경구 투여용 조영제를 제공한다. 상기 조영제는 경구 투여용일 수 있다. 상기 조영제는 포유류의 소장 검사에 적용 가능한 것일 수 있다. 상기 조영제는 방사선 검사 및 초음파 검사에 모두 사용하기 위한 것일 수 있다.
카르복시메틸셀룰로오스 (CAS No. 9000-11-7)는 셀룰로오스의 골격을 이루는 글루코피라노오스 모노머의 일부 하이드록시기에 카르복시메틸기(-CH2-COOH)가 결합된 셀룰로오스 유도체로서, 다음의 화학식 1로 표현될 수 있다:
본 명세서에서, 상기 카르복시메틸셀룰로오스는 원래의 형태 및/또는 약학적 또는 수의학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용 가능하다. 상기 염은 나트륨 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 카르복시메틸셀룰로오스는 중량평균분자량이 100 내지 1000 Da(g/mol), 100 내지 800 Da, 100 내지 600 Da, 100 내지 500 Da, 100 내지 400 Da, 100 내지 300 Da, 150 내지 1000 Da, 150 내지 800 Da, 150 내지 600 Da, 150 내지 500 Da, 150 내지 400 Da, 150 내지 300 Da, 200 내지 1000 Da, 200 내지 800 Da, 200 내지 600 Da, 200 내지 500 Da, 200 내지 400 Da, 또는 200 내지 300 Da인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 제공되는 조영제 내 카르복시메틸셀룰로오스의 농도는 0.1 내지 2 %(w/v), 0.1 내지 1.25 %(w/v), 0.1 내지 1 %(w/v), 0.1 내지 0.75 %(w/v), 0.1 내지 0.5 %(w/v), 0.25 내지 2 %(w/v), 0.25 내지 1.25 %(w/v), 0.25 내지 1 %(w/v), 0.25 내지 0.75 %(w/v), 0.25 내지 0.5 %(w/v), 0.4 내지 2 %(w/v), 0.4 내지 1.25 %(w/v), 0.4 내지 1 %(w/v), 0.4 내지 0.75 %(w/v), 0.4 내지 0.5 %(w/v), 0.4 내지 0.45 %(w/v), 또는 약 0.425%(w/v)일 수 있다.
이오헥솔 (Iohexol; 5-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamido]-2,4,6-triiodo-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)isophthalamide; CAS No. 66108-95-0)은 다음의 화학식으로 표현될 수 있다:
상기 이오헥솔은 요오드 함량이 200 내지 400 mg/ml 또는 240 내지 350 mg/ml, 예컨대, 약 240 mg/ml, 약 300 mg/ml, 또는 약 350 mg/ml인 것일 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 조영제 내 이오헥솔 농도는, 요오드 함량 기준으로, 1 내지 10 %(w/v), 1 내지 7.5 %(w/v), 1 내지 6.5 %(w/v), 1 내지 6 %(w/v), 1 내지 5.5 %(w/v), 1 내지 5.25 %(w/v), 2 내지 10 %(w/v), 2 내지 7.5 %(w/v), 2 내지 6.5 %(w/v), 2 내지 6 %(w/v), 2 내지 5.5 %(w/v), 2 내지 5.25 %(w/v), 3 내지 10 %(w/v), 3 내지 7.5 %(w/v), 3 내지 6.5 %(w/v), 3 내지 6 %(w/v), 3 내지 5.5 %(w/v), 3 내지 5.25 %(w/v), 3.5 내지 10 %(w/v), 3.5 내지 7.5 %(w/v), 3.5 내지 6.5 %(w/v), 3.5 내지 6 %(w/v), 3.5 내지 5.5 %(w/v), 3.5 내지 5.25 %(w/v), 또는 약 3.6 내지 약 5.25 %(w/v)일 수 있다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 조영제는 0.2 내지 1 %(w/v), 예컨대, 약 0.5%(w/v)의 카르복시메틸셀룰로오스 용액과 요오드 함량이 24 내지 35 %(w/v), 예컨대, 24%(w/v) (240mg/ml), 30%(w/v)(300mg/ml), 또는 35%(w/v)(350mg/ml)인 이오헥솔을 7:3 내지 9.5:0.5, 7.5:2.5 내지 9.5:0.5, 8:2 내지 9.5:0.5, 8.5:1.5 내지 9.5:0.5, 7:3 내지 9:1, 7.5:2.5 내지 9:1, 8:2 내지 9:1, 8.5:1.5 내지 9:1, 7:3 내지 8.5:1, 7.5:2.5 내지 8.5:1, 8:2 내지 8.5:1, 또는 약 8.5:1.5의 혼합비 (부피기준; 카르복시메틸셀룰로오스 용액 부피:이오헥솔 부피)로 포함하는 것일 수 있다.
상기 조영제의 투여 용량은, 투여 대상 체중 기준으로, 1 내지 50 ml/kg, 1 내지 40 ml/kg, 1 내지 30 ml/kg, 1 내지 20 ml/kg, 1 내지 15 ml/kg, 1 내지 12.5 ml/kg, 1 내지 10 ml/kg, 2.5 내지 50 ml/kg, 2.5 내지 40 ml/kg, 2.5 내지 30 ml/kg, 2.5 내지 20 ml/kg, 2.5 내지 15 ml/kg, 2.5 내지 12.5 ml/kg, 2.5 내지 10 ml/kg, 5 내지 50 ml/kg, 5 내지 40 ml/kg, 5 내지 30 ml/kg, 5 내지 20 ml/kg, 5 내지 15 ml/kg, 5 내지 12.5 ml/kg, 5 내지 10 ml/kg, 7.5 내지 50 ml/kg, 7.5 내지 40 ml/kg, 7.5 내지 30 ml/kg, 7.5 내지 20 ml/kg, 7.5 내지 15 ml/kg, 7.5 내지 12.5 ml/kg, 7.5 내지 10 ml/kg, 10 내지 50 ml/kg, 10 내지 40 ml/kg, 10 내지 30 ml/kg, 10 내지 20 ml/kg, 10 내지 15 ml/kg, 10 내지 12.5 ml/kg, 또는 약 10 ml/kg일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 조영제는 포유류 장기 (예컨대, 소장, 위, 대장 등)의 방사선 검사 및 초음파 검사에 사용하기 위한 것일 수 있다. 상기 조영제는 방사선 검사와 초음파 검사에 동시에 적용 가능하여, 한 번 투여를 통하여 방사선 검사와 초음파 검사를 모두 수행할 수 있어서, 시간적 측면 및/또는 비용적 측면에서 유리하다는 이점이 있다.
다른 예는 상기 조영제를 포유류에 경구 투여하는 단계; 및
초음파 검사 및 방사선 검사를 수행하는 단계
를 포함하는, 인간을 제외한 포유류의 장기 검사 방법.
상기 초음파 검사 및 방사선 검사는 동시에 진행되거나 순서에 무관하게 순차적으로 수행 (예컨대 초음파 검사 후 방사선 검사 수행, 또는 방사선 검사 후 초음파 검사 수행)할 수 있다.
상기 조영제의 투여량은 1 내지 20mg/kg, 1 내지 17.5mg/kg, 1 내지 15mg/kg, 1 내지 12.5mg/kg, 1 내지 10mg/kg, 2.5 내지 20mg/kg, 2.5 내지 17.5mg/kg, 2.5 내지 15mg/kg, 2.5 내지 12.5mg/kg, 2.5 내지 10mg/kg, 5 내지 20mg/kg, 5 내지 17.5mg/kg, 5 내지 15mg/kg, 5 내지 12.5mg/kg, 5 내지 10mg/kg, 7.5 내지 20mg/kg, 7.5 내지 17.5mg/kg, 7.5 내지 15mg/kg, 7.5 내지 12.5mg/kg, 7.5 내지 10mg/kg, 10 내지 20mg/kg, 10 내지 17.5mg/kg, 10 내지 15mg/kg, 또는 10 내지 12.5mg/kg일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 투여 목적, 투여 대상의 상태 등을 고려하여 적절히 정할 수 있다.
상기 방사선 검사는 방사선(예컨대, X 선)을 이용한 모든 영상화 진단 기법들 중에서 선택될 수 있으며, 예컨대, 일반 방사선 검사, 컴퓨터단층촬영 (computed tomography; CT), 투시 등을 예시할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 방사선 검사는 1회 또는 필요에 따라서 2회 이상, 예컨대 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 또는 5회 이상 수행될 수 있으며, 2회 이상 수행 시 각 검사 간 시간 간격은 1 내지 30분, 1 내지 25분, 1 내지 20분, 1 내지 15분, 1 내지 12.5분, 1 내지 10분, 3 내지 30분, 3 내지 25분, 3 내지 20분, 3 내지 15분, 3 내지 12.5분, 3 내지 10분, 5 내지 30분, 5 내지 25분, 5 내지 20분, 5 내지 15분, 5 내지 12.5분, 또는 5 내지 10분으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 초음파 검사는 초음파를 이용한 모든 영상화 진단 기법들 중에서 선택될 수 있다. 초음파 검사는 1회 또는 필요에 따라서 2회 이상, 예컨대 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 또는 5회 이상 수행될 수 있으며, 2회 이상 수행되는 경우, 각 검사 간 시간 간격은 1 내지 30분, 1 내지 25분, 1 내지 20분, 1 내지 15분, 1 내지 12.5분, 1 내지 10분, 3 내지 30분, 3 내지 25분, 3 내지 20분, 3 내지 15분, 3 내지 12.5분, 3 내지 10분, 5 내지 30분, 5 내지 25분, 5 내지 20분, 5 내지 15분, 5 내지 12.5분, 또는 5 내지 10분으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 방사선 검사와 초음파 검사는 동시 또는 순서에 상관 없이 순차적으로 진행될 수 있으며, 예컨대, 방사선 검사 및 초음파 검사 중 하나 이상을 2회 이상 수행하는 경우, 두 검사를 교대로 수행할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 조영제는 포유류의 장기에 대한 검사에 사용하기 위한 것일 수 있다. 상기 장기는 위, 소장, 대장 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 소장은 포유류의 십이지장, 공장, 및 회장 중에서 선택된 하나 이상의 부위일 수 있다. 상기 대장은 포유류의 맹장, 결장, 및 직장 중에서 선택된 하나 이상의 부위일 수 있다.
상기 포유류는 인간, 개, 고양이 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일수 있다. 일 예에서, 상기 포유류는 인간을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 경구 투여용 조영제는 방사선과 초음파 검사에 동시 적용 가능하여 검사 시간을 단축 시킬 뿐만 아니라 경제적인 비용으로 위장관계 천공 의심시에도 안전하게 사용 가능하며, 보다 우수한 영상 품질을 얻을 수 있으므로, 포유류의 소장 평가에 유용하게 적용될 수 있다.
기존의 개와 고양이에서 iohexol을 물과 희석하여 사용한 방사선 조영제가 제시된 바 있으며, 2-3ml/kg의 농도로 사용시, 점막의 평가가 어렵고, 소장 전반에 분포 정도가 떨어지며, 조영제가 흡수되고 희석되는 단점이 확인되었다.
이에, 본 명세서에서는 바륨에 비하여 조영 정도가 약하고 점막 평가가 어려우며 비용이 비싼 요오드 조영제의 단점을 극복하여 방사선에서 소장을 잘 영상화 하고, 초음파에서도 간섭현상을 일으키지 않으며, 흉강이나 복강에 유출 시에도 안전하여 어떠한 상황에서도 사용 가능하여 소장 조영에 적합한 조영제가 제안된다.
도 1은 이오헥솔 농도에 따른 방사선 영상을 보여주는 것으로, 이오헥솔 농도별 (0.5, 1.0, 및 1.5ml/kg)로 포함하는 시험 조영제를 사용한 경우 (각각 A, B, 및 C)와 증류수와 희석된 요오드(1.5ml/kg) 조영제를 사용한 경우(D)의 방사선 영상을 보여준다.
도 2는 호흡에 의한 가스의 섭취 정도에 따른 방사선 영상을 보여준다.
도 3은 회장맹장 조임근 영역의 방사선 영상을 보여준다. 회장맹장 조임근 영역의 방사선 영상으로 변형된 조영제의 농도와 상관없이 A (0.5ml/kg), B (1.0ml/kg), 그리고 C (1.5ml/kg)에서 모두 확인된다. 회장맹장 조임근 (화살표) 영역이 확인되는 시점에서 소장 전반부의 조영 효과는 감소하고 후반부의 조영 효과가 두드러짐이 확인된다.
도 4는 한 개체에서의 조영제에 의한 소장 분절 내 가스의 이동(장분절 내 제거)을 나타낸 초음파 영상이다.
도 5는 가스 버블의 양의 차이에 따른 echogenicity의 변화를 보여주는 초음파 영상이다.
도 6은 초음파에서 회장맹장 조임근(화살표) 영역의 초음파 영상이다 (CL: colon, I: ileum).
도 2는 호흡에 의한 가스의 섭취 정도에 따른 방사선 영상을 보여준다.
도 3은 회장맹장 조임근 영역의 방사선 영상을 보여준다. 회장맹장 조임근 영역의 방사선 영상으로 변형된 조영제의 농도와 상관없이 A (0.5ml/kg), B (1.0ml/kg), 그리고 C (1.5ml/kg)에서 모두 확인된다. 회장맹장 조임근 (화살표) 영역이 확인되는 시점에서 소장 전반부의 조영 효과는 감소하고 후반부의 조영 효과가 두드러짐이 확인된다.
도 4는 한 개체에서의 조영제에 의한 소장 분절 내 가스의 이동(장분절 내 제거)을 나타낸 초음파 영상이다.
도 5는 가스 버블의 양의 차이에 따른 echogenicity의 변화를 보여주는 초음파 영상이다.
도 6은 초음파에서 회장맹장 조임근(화살표) 영역의 초음파 영상이다 (CL: colon, I: ileum).
이하 본 발명을 다음의 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 실험동물의 준비
신체검사와 혈액검사(일반혈액검사, 혈청화학검사, 및 전해질검사)를 통하여 특이소견이 없는 건강한 비글견 8마리 (수컷 7마리, 암컷 1마리)를 실험에 사용하였다. 나이는 18-60개월로 모두 성견이며, 체중은 10.2-14.1kg으로, 신체충실지수 (BCS) 평가 시 4-7로 (1-9등급) 이상적인 체중으로 고려되었다. 비글견은 모두 실내 케이지에서 독립적으로 생활하고, 하루 두 번의 규칙적인 식사와 충분한 양의 물을 제공받았으며, 실험 12시간 전부터 절식하였고, 실험이 끝난 후에는 지속적으로 건강상태를 모니터링 하였다. 실험이 진행되는 동안에는 어떠한 진정이나 마취는 진행하지 않았으며, 이오헥솔 0.5, 1.0, 1.5 ml/kg 세가지 농도에 대한 실험은 최소 1주일 간격으로 진행되었다. 동물 관리 및 실험 절차는 서울대학교 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았다(SNU-190705-1).
실시예 2. 조영제의 준비
카르복시메틸셀룰로오스 (CMC) 파우더 (Carboxymethylcellulose Sodium salt, C4888-500G (263.2 g/mol), Sigma Chemical Co., St. Louis, USA, MO and Kukjeon Pharm, Seoul, Korea) 5g을 1L의 증류수에 용해시켜 0.5%(w/v) CMC 용액을 만들고, 50
에서 5시간동안 가열 교반기(Magnetic stirrer, MS 300, BANTE, Shanghai, China)를 사용하여 충분히 용해시켜 점도를 지닌 투명한 용액 상태고 준비하였다.
또한, 요오드 함량이 300 mgI/ml인 이오헥솔(Iohexol; Omnipaque 300, GE Healthcare, Cork, Ireland)을 준비하였다.
조영제의 투여 용량은 10 ml/kg으로 하였으며, 이 중에서 이오헥솔 0.5ml/kg, 1.0ml/kg, 또는 1.5ml/kg을 포함하고, 나머지는 0.5%(w/v) CMC 용액을 포함하도록 혼합하여 시험 조영제를 준비하였다 (시험 조영제 내 0.5%(w/v) CMC 용액과 이오헥솔 함량비(부피비) = 9.5:0.5, 9:1, 또는 8.5:1.5).
상기 시험 조영제를 25
까지 식힌 후, 10 ml/kg의 용량으로 상기 실시예 1에서 준비된 실험 동물의 위관 튜브를 통해 주입하였다. 추가적으로 CMC의 효과를 확인하기 위하여, 이오헥솔 (300 mgI/ml)을 1.5 ml/kg 용량으로 증류수에 희석하여 총 10 ml/kg 의 용량으로 실험 동물의 위관 튜브를 통해 주입하였다.
실시예 3. 방사선 검사
상기 실시예 1에서 준비된 실험 동물에 대하여 조영제 투여 전 예비 방사선 촬영 (사용 기기: EVA-HF525, GEMSS, Gyeonggi-do, Korea)을 진행하였으며, 이를 통해 시험 동물들의 복강 내 특이 소견이 없는 것을 확인하였다. 상기 실시예 2에서 준비된 시험 조영제를 투여한 직후부터 조영제가 결장 근위부에 도달 할 때까지 10분 간격으로 복배상과 우측 외측상에 대하여 방사선 촬영을 진행하였다. 방사선 촬영 조건은 70 kVp, 300 mA, 0.015 sec로 하였다.
실시예 4. 초음파 검사
소장의 해부학적 위치와 복강 전반에 대한 정보를 얻기 위해, 상기 실시예 1에서 준비된 실험 동물에 대하여 조영제 투여 전 예비 초음파 검사 (사용 기기: ProSound Alpha 7, Hitachi-Aloka, Tokyo, Japan)를 실시하여, 4.44-10 MHz convex 와 4.4-13.3 MHz linear transducer를 통해 실험 동물들의 전체 장기가 정상임을 확인하였다. 실시예 2에서 준비된 조영제의 주입 후, 방사선 촬영 간격 (10분) 사이에 십이지장에서부터 회장맹장 조임근 영역까지 전반적인 소장에 대한 초음파 검사를 진행하였다.
실시예 5. 영상 평가 방법
상기 방사선 및 초음파 검사로 얻어진 영상 이미지를 INFINITT (Infinitt Healthcare Co, Ltd, Seoul, Korea) 프로그램을 통해 분석하였으며, 4명의 interobserver 가 blind 상태로 평가하였다.
방사선 검사의 경우, 조영 정도, 다른 장 분절과 겹쳤을 때 구분되는 정도, 척추 또는 갈비뼈와 겹쳤을 때 구분되는 정도, 및 회장의 말단 부위가 보이는 정도를 평가하였으며, 각각의 평가 항목은 0-4까지 다섯 단계로 구분하였다.
우선, 조영 정도는 장이 다른 분절 또는 뼈와 겹치지 않았을 때 내강이 어느 정도로 확인되는지를 뼈의 음영과 비교하여 측정하였다. 조영 정도의 평가 기준을 아래의 표 1에 정리하였다:
| 등급 | 설명 | 점수 |
| 매우 우수 | 어떠한 구조물과 겹치지 않는 조영 효과가 나타난 소장 중 뼈 이상의 조영 효과가 확인된 경우 | 4 |
| 우수 | 어떠한 구조물과 겹치지 않는 조영 효과가 나타난 소장 중 뼈와 비슷한 조영 효과가 확인된 경우 | 3 |
| 양호 | 어떠한 구조물과 겹치지 않는 조영 효과가 나타난 소장 중 뼈보다는 조영 효과가 떨어지나 명확히 확인된 경우 | 2 |
| 보통 | 어떠한 구조물과 겹치지 않는 조영 효과가 나타난 소장 중 뼈보다는 조영 효과가 떨어지며 명확히 확인되지 않는 경우 | 1 |
| 불량 | 어떠한 구조물과 겹치지 않는 소장 중 조영 효과가 거의 없는 경우 | 0 |
다른 장 분절과 겹쳤을 때는 두 개 이상의 분절이 겹쳐있는 부위에서 각각의 분절이 구분되는 정도를 평가하였다. 2 개 이상의 겹친 장 분절에 대한 평가기준을 아래의 표 2에 정리하였다:
| 등급 | 설명 | 점수 |
| 매우 우수 | 뼈와 겹치지 않으며 조영 효과가 나타나며 두 개 이상의 소장이 겹친 부위 중 80% 이상에서 소장 분절이 구분될 경우 | 4 |
| 우수 | 뼈와 겹치지 않으며 조영 효과가 나타나며 두 개 이상의 소장이 겹친 부위 중 60% 이상에서 소장 분절이 구분될 경우 | 3 |
| 양호 | 뼈와 겹치지 않으며 조영 효과가 나타나며 두 개 이상의 소장이 겹친 부위 중 40% 이상에서 소장 분절이 구분될 경우 | 2 |
| 보통 | 뼈와 겹치지 않으며 조영 효과가 나타나며 두 개 이상의 소장이 겹친 부위 중 20% 이상에서 소장 분절이 구분될 경우 | 1 |
| 불량 | 뼈와 겹치지 않으며 조영 효과가 나타나며 두 개 이상의 소장이 겹친 부위 중 20% 미만에서 소장 분절이 구분될 경우 | 0 |
척추 또는 갈비뼈와 겹쳤을 때는 분절이 뼈와 겹쳐진 부위에서 구분되는 정도를 평가하였다. 뼈와 겹친 장 분절에 대한 평가기준을 아래의 표 3에 정리하였다:
| 등급 | 설명 | 점수 |
| 매우 우수 | 뼈와 겹치고 조영 효과가 나타난 분절 중 80% 이상에서 소장 분절이 구분될 경우 | 4 |
| 우수 | 뼈와 겹치고 조영 효과가 나타난 분절 중 60% 이상에서 소장 분절이 구분될 경우 | 3 |
| 양호 | 뼈와 겹치고 조영 효과가 나타난 분절 중 40% 이상에서 소장 분절이 구분될 경우 | 2 |
| 보통 | 뼈와 겹치고 조영 효과가 나타난 분절 중 20% 이상에서 소장 분절이 구분될 경우 | 1 |
| 불량 | 뼈와 겹치고 조영 효과가 나타난 분절 중 20% 미만에서 소장 분절이 구분될 경우 | 0 |
마지막으로 회장의 말단 부위는 결장 직전 부위인 회장이 잘 구분되는 정도를 평가하였다. 말단 회장부 영상화에 대한 평가기준을 아래의 표 4에 정리하였다:
| 등급 | 설명 | 점수 |
| 매우 우수 | 말단 회장의 조영 효과가 명확하고 맹장과 결장까지 구분될 경우 | 4 |
| 우수 | 말단 회장의 조영 효과가 비교적 명확하며 맹장이나 결장 중 하나만 구분될 경우 | 3 |
| 양호 | 말단 회장의 조영 효과가 확인되나 맹장이나 결장의 구분이 어려울 경우 | 2 |
| 보통 | 말단 회장의 조영 효과가 미약하게 확인되며 맹장과 결장의 구분이 어려울 경우 | 1 |
| 불량 | 말단 회장의 조영 효과가 거의 없어 구분이 어려울 경우 | 0 |
추가적으로, 십이지장, 공장, 및 회장이 적절하게 평가 가능한 최대 시간을 측정하였다. 장 분절이 최대로 확장되어 있는 부분에서 전체 직경을 측정하고, 내강에 조영제가 아닌 공기가 포함되어 이중 조영 효과가 나타날 경우 내강의 직경을 따로 구해 전체 직경에서 내강의 직경을 제외하여 양쪽 벽의 두께를 측정하였다. 또한 위에서 조영제가 비워지는 시간과 십이지장에서 회장맹장 조임근에 도달 할 때까지의 시간을 함께 측정하였다.
초음파의 경우 조영제가 내강을 채우고 있을 때 내강과 반대편 벽이 확인가능한지 유무를 확인하고, 방사선 상에서 조영제가 맹장 부위에서 확인될 때 회장에서 결장으로 조영제가 넘어가는 영상의 확인되는 개체 수를 파악하였다.
통계학적 분석
통계학적 평가는 SPSS statistical 프로그램(IBM SPSS Statistics for Windows, version 23.0, IBM Corp, Armonk, NY)을 사용하였다. 3 가지 다른 용량의 Iohexol (0.5, 1.0, 및 1.5 ml/kg)에 대한 결과를 분석하기 위해 Kruskal-Wallis test를 사용하였으며, 3 그룹 중 2 그룹을 각각 평가하기 위해 Mann-Whitney U test를 사용하였다. Interobserver 간의 신뢰도를 알아보기 위해 Intraclass correlation coefficients를 계산하고, 0.8 이상일 경우 높은 신뢰도가 있는 것으로 간주하였다. P 값은 0.05보다 작을 경우 유의미한 차이가 있는 것으로 간주하였다.
실시예 6. 영상 평가 결과
상기 실시예 3 및 4의 방법으로 실시예 2에서 준비된 시험 조영제를 사용하여 초음파 및 방사선 검사를 실시하여 얻어진 영상 품질을 평가하여, 얻어진 결과를 표 5 및 표 6, 및 도 1 내지 6에 나타내었다:
우선, 시험 조영제 (이오헥솔 농도에 따라서, A: 이오헥솔 농도 0.5 ml/kg, B: 이오헥솔 농도 1.0 ml/kg, C: 이오헥솔 농도 1.5ml/kg, 및 D: 비교예 (이오헥솔 (300 mgI/ml)을 1.5 ml/kg 용량으로 증류수에 희석하여 총 10 ml/kg가 되도록 함))의 이오헥솔 농도에 따른 방사선 검사의 영상 품질 측정 결과를 표 5와 도 1에 나타내었다.
| 변수 | 항목 | 평균 | 표준편차 | X 2 | p | 사후검증 |
| a | 0.5ml/kg(A) | 2.38 | .52 | 17.48 | .000** | C>A |
| 1.0ml/kg(B) | 3.63 | .52 | ||||
| 1.5 ml/kg(C) | 4.00 | .00 | ||||
| 전체 | 3.33 | .82 | ||||
| b | 0.5ml/kg(A) | 2.13 | .35 | 17.27 | .000** | C>A |
| 1.0ml/kg(B) | 3.38 | .74 | ||||
| 1.5 ml/kg(C) | 4.00 | .00 | ||||
| 전체 | 3.17 | .92 | ||||
| c | 0.5ml/kg(A) | 1.38 | .74 | 15.37 | .000** | C>A |
| 1.0ml/kg(B) | 3.13 | .84 | ||||
| 1.5 ml/kg(C) | 3.75 | .46 | ||||
| 전체 | 2.75 | 1.23 | ||||
| d | 0.5ml/kg(A) | 2.13 | 1.25 | 13.83 | .001** | C>A |
| 1.0ml/kg(B) | 3.25 | .89 | ||||
| 1.5 ml/kg(C) | 4.00 | .00 | ||||
| 전체 | 3.13 | 1.15 | ||||
| 총점 | 0.5ml/kg(A) | 8.00 | 2.00 | 18.60 | .000** | C>B>A |
| 1.0ml/kg(B) | 13.38 | 2.00 | ||||
| 1.5 ml/kg(C) | 15.75 | .46 | ||||
| 전체 | 12.38 | 3.67 |
(a: 조영 정도,b: 2개 이상의 장 분절이 겹쳤을 때,
c: 뼈와 장 분절이 겹쳤을 때,
d: 말단 회장부 영상화 정도;
*p<0.05, **p<0.01;
X2: 카이제곱 검정으로 농도 변수와 종속 변수 (조영 정도) 간의 상관관계를 분석한 결과;
사후검증: 3개의 군 (이오헥솔 농도가 상이한 (A), (B), 및 (C)) 중에서 2개씩 차이를 비교하고 순위를 정함)
표 5에 나타난 바와 같이, 4명의 interobserver 사이의 Intraclass correlation coefficients (4명의 interobserver 간의 평가 점수 분석값으로 수치가 높을수록 평가 점수가 유사함을 의미함)는 모든 항목에 대하여 0.8 이상으로 신뢰도는 매우 높게 확인되었다. 평균값을 비교하였을 때, 1.5 ml/kg 농도에서 각 항목에서 가장 높은 점수를 받았으며 (A-D 각각 4.00 ± 0.00, 4.00 ± 0.00, 3.75 ± 0.46, 4.00 ± 0.00), 총점 또한 가장 높게 확인되고 (15.75 ± 0.46), p값 또한 0.01 보다 낮게 확인되어 통계적으로 유의미한 차이를 보였다. 한편, 1.0 ml/kg 농도의 경우도 모든 항목에서 평균보다는 높게 확인되어 영상 평가시 유용한 것으로 판단되었다.
또한, 도 1은 이오헥솔 농도에 따른 방사선 영상을 보여주는 것으로, 이오헥솔을 각기 다른 농도(0.5, 1.0, 및 1.5ml/kg)로 포함하는 시험 조영제를 사용한 경우 (각각 A, B, 및 C)와 증류수와 희석된 요오드(1.5ml/kg) 조영제를 사용한 경우(D)의 방사선 영상을 비교하여 보여준다. C (이오헥솔 1.5ml/kg)의 영상에서 조영 영상 품질이 가장 우수하고 소장 분절이 가장 명확하게 구분되는 한편, 비교예 D의 경우 조영 영상 품질이 이보다 떨어지는 것으로 확인되었다.
이오헥솔 농도가 1.5ml/kg인 시험 조영제를 사용한 경우의 소장 각 부위 (십이지장, 공장, 및 회장)에서의 방사선 검사 결과를 표 6 및 도 2에 나타내었다.
| 변수 | 항목 | 평균 | 표준편차 |
| 십이지장 | 평가 시간 (min) | 51.88 | 21.41 |
| 전체 직경 (mm) | 14.17 | 3.17 | |
| 총 벽두께 (mm) | 1.98 | .33 | |
| 한쪽벽 두께 (mm) | .99 | .16 | |
| 공장 | 평가 시간 (min) | 74.79 | 20.46 |
| 전체 직경 (mm) | 13.82 | 1.89 | |
| 총 벽두께 (mm) | 2.11 | .38 | |
| 한쪽벽 두께 (mm) | 1.06 | .19 | |
| 회장 | 평가 시간 (min) | 92.08 | 23.63 |
| 전체 직경 (mm) | 14.15 | 2.28 | |
| 총 벽두께 (mm) | 1.93 | .38 | |
| 한쪽벽 두께 (mm) | .97 | .19 |
표 6에 나타난 바와 같이, 이오헥솔 농도가 1.5ml/kg인 시험 조영제를 사용하여 십이지장, 공장 및 회장의 평가 가능한 시간은 각각 51.88±21.41분, 74.79±20.46분, 및 92.08±23.63분으로, 해부학적 구조와 유사하게 십이지장이 가장 이른 시간대에 평가 가능하고 그 다음으로 공장과 회장 순으로 평가 가능한 것으로 나타났다. 또한, 소장의 내강의 직경은 14.05±0.20mm로 확인되었으며, 장의 연동운동에도 불구하고 가장 큰 부위의 직경은 비교적 유사하게 측정되었다. 소장 벽 두께는 내강이 가스로 채워져 이중 조영 효과가 나타난 분절들 중 가장 두꺼운 분절에서 측정되었으며 가스를 포함하는 정도는 실험에 따라 다양하게 나타났다. 측정된 벽 두께의 평균은 십이지장 (0.99±0.16 mm), 회장(1.06±0.19 mm), 및 공장(0.97±0.19 mm)에서 모두 정상 범주로 확인되었다.
또한, 도 2는 호흡에 의한 가스의 섭취 정도에 따른 방사선 영상을 보여준다. 도 2에 나타난 바와 같이, 동일한 농도(1.5ml/kg)의 시험 조영제를 투여한 실험동물 개체 (A, B, C, D) 별로 다른 양의 가스가 섭취됨에 따라 조영 패턴이 다르게 나타나는 것으로 확인되었다. 도 2에 있어서, 개체 A에서 D로 갈수록 장 내강에 가스의 양이 증가하며, 이러한 결과는 조영제의 농도와 상관없이 환자의 호흡과 움직임이 증가할수록 증가되는 것으로 확인되며, 개체 D에서는 이중 조영 효과가 관찰되었다.
도 3은 회장맹장 조임근 영역의 방사선 영상을 보여준다. 도 3에 나타난 바와 같이, 시험 조영제의 이오헥솔 농도와 상관없이, A (이오헥솔 0.5ml/kg), B (이오헥솔 1.0ml/kg), 및 C (이오헥솔 1.5ml/kg)에서 모두 회장맹장 조임근 영역이 확인되었다. 회장맹장 조임근 (화살표) 영역이 확인되는 시점에서 소장 전반부의 조영 효과는 감소하고 후반부의 조영 효과가 두드러짐이 확인되었다. 위에서 비워지는 시간의 경우 평균 73.23±22.39분으로 확인되었으며 십이지장에서 회장맹장 조임근에 도달할 때까지의 시간은 86.46±24.13분으로 빠른 조영 시간이 확인되었다.
도 4는 한 개체에서 조영제에 의한 소장 분절 내 시간의 흐름 (A→D)에 따른 가스의 이동(장분절 내 제거)을 나타낸 초음파 영상이다. 조영제가 장을 이동함에 따라서 가스에 의한 artifact (영상에서 밝게 보임) 감소로 A에서 벽을 따라 확인되는 artifact는 B와 C에서 위치가 이동하여 확인되며 D에서는 조영제로 인해 가스 artifact 가 완전히 소실된 것이 확인된다. 도 4에 나타난 초음파 영상에서는 농도와 상관없이 장 분절 내강을 조영제가 채우고 있을 때 artifact 없이 반대편 벽과 주변 구조물의 확인이 가능하였으며, 내강에 가스로 인하여 artifact가 나타날 경우 시간에 따라 조영제가 이동하여 가스가 제거되어 내강을 중심으로 5개 층의 점막 계면이 위, 아래에서 모두 확인되었다.
도 5는 가스 버블의 양의 차이에 따른 echogenicity의 변화를 보여주는 초음파 영상으로, A에서 조영제는 anechoic 하게 확인되며 B에서 조영제가 이동하고 가스 버블의 비율이 높아짐에 따라 echogenic 하게 확인되었다. 조영제의 echogenicity의 경우, 일반적으로 anechoic 하게 확인되나 조영제에 가스가 포함된 양이 많을수록 더욱 echogenic 하게 확인된다.
또한, 도 6은 한 개체에서의 회장결장 조임근(화살표) 영역의 초음파 영상(회장(ileum)-회장결장 조임근-결장(colon)의 영상)이다. 도 6에 나타난 바와 같이, A에서 회장(I, ileum) 부위에 축적된 조영제가 확인되며 B에서 조영제가 결장(CL, colon)으로 넘어감에 따라 회장(I)의 직경이 감소하는 것을 확인할 수 있고, C에서 회장(I)에 조영제가 축적된 것이 확인되며 D에서 회장결장 조임근(화살표)이 열리면서 조영제가 결장(CL)로 넘어가고 회장(I)의 직경이 감소하는 것이 확인된다.
또한, 24마리 실험 중 17마리(70.83%)의 개체에서 조영제가 회장에서 결장과 맹장 부위로 넘어가는 것이 확인되었으며, valve 부위 또한 명확하게 확인되었다 (도 6).
실험이 수행되는 동안 비글견들의 상태는 양호하였으며 체중감소, 설사 그리고 구토 등의 특이적인 소화기계 문제는 확인되지 않았다.
상기 결과를 종합하면, 본 명세서에서는 iohexol 과 CMC이 혼합된 조영제를 제공하며, 여기서 iohexol 과 CMC 간의 적절한 배합비 및 용량비를 제안한다. 상기 실시예에서 확인되는 바와 같이, 1.5ml/kg의 iohexol 과 CMC를 혼합한 조영제를 사용하는 경우, 방사선 영상에서 소장을 평가하기 가장 적절한 것으로 확인되었고, 1.0ml/kg 용량에서 또한 충분히 평가가 가능한 것을 확인하였다. 이는 기존의 수의학 분야에서 소장을 조영술을 위해 사용되는 비이온화 요오드 조영제(300mgI/ml)의 필요 용량(2-3ml/kg)의 절반 수준에 해당하는 것이다. 비용적인 측면에서 요오드 조영제는 바륨 조영제에 비해 ml 당 60배 정도 비싼 것으로 추정되며 10kg 환자를 기준으로 적정 조영검사 용량을 비교하였을 때 18배의 비용 차이가 발생하는 반면, 본 명세서에서 제공되는 조영제를 사용하는 경우, 바륨 단독 조영제에 비하여 9배 정도로, 요오드 조영제와 비교하여 절반 수준의 비용 절감이 가능하다.
또한, 방사선 영상의 경우, 요오드 조영제를 물과 희석하여 사용했을 때와 비교하여, 본 명세서에서 제공되는 조영제를 사용하는 경우, 소장을 충분히 확장시킬 수 있는 용량으로도 더 나은 조영 정도를 나타내며, 조영제가 장분절을 이동해도 희석되거나 흡수되지 않아 다른 소장 분절이나 뼈와 겹쳤을 때에도 조영 효과로 인한 장분절 평가가 용이하고, 장에 흡수되지 않고 점막을 잘 코팅 시키는 CMC의 효과로 인하여 검사 시간이 현저히 단축된다는 이점이 있다. 장벽 평가의 경우, 장분절 내에 가스가 존재할 때 측정 가능하며, 이는 위관을 통해 조영제를 주입하거나 실험 전이나 실험 중간에 실험 대상의 호흡으로 인하여 발생할 수 있다. 특히 방사선 검사의 간격에 초음파 검사와 자유로운 상태의 휴식이 진행 되었으며 이때 실험 대상의 호흡으로 인한 가스의 흡입의 정도는 다양할 수 있다. 이러한 가스는 방사선에서 장벽의 평가를 좋게 할 수 있으며, 특히 버블 형태로 있을 때보다 어느 정도 채워져 있을 때 장벽의 평가가 용이할 수 있다. 벽 두께의 경우 완벽하게 이중 조영이 된 분절에서 측정할 수 있으며, 소장의 모든 영역에서 정상 범주로 확인되어 장벽의 질환이 의심될 경우 조영제 투여 시 가스를 더 주입하여 장벽 평가에 용이할 것으로 예측된다.
초음파 영상에서 Iohexol과 CMC는 anechoic하여, 농도와 상관없이 모든 검사에서 간섭현상 없이 반대편 벽과 주변 구조물들의 파악이 용이할 수 있다. 또한 조영제의 이러한 성질은 평가 부위에 가스로 인한 artifact 형성 시 조영제의 이동으로 함께 이동하여 적절한 평가를 가능하게 할 수 있다. 하지만 장의 연동운동을 통하여 조영제의 빠른 이동 시 많은 양의 가스 버블로 인하여 조영제가 echogenic 한 것처럼 확인될 수 있으며, 이는 시간이 지나거나 이동속도가 감소하면서 다시 anechoic 하게 될 수 있다.
방사선과 초음파에서 회장맹장 조임근 영역의 평가가 용이 하였는데 조영제가 주입되자 마자 위에서는 바로 십이지장으로 넘어갔으나 회장에서 결장으로 넘어가는 과정에서는 회장맹장 조임근의 영향으로 인해 바로 넘어가지 못하므로 후방에서 조영제가 축적되는 양상이 확인되었다. 이는 방사선에서는 전반부 조영 효과가 사라지고 후반부 조영 효과의 증강으로 확인되었으며 초음파에서는 말단 회장부에 조영제가 축적되어 내강이 두드러지게 확장되는 것으로 확인되었다.
결론적으로 다양한 소장 질환에 있어서 바륨 조영제는 유출 시 부작용과 긴 검사시간으로 인해 사용이 매우 제한적이며 요오드 조영제 또한 비용적인 측면과 적절한 검사 결과를 얻기에 부족함이 존재한다. 또한 개의 경우 사람과 달라 진정이나 마취 없이 여러 번 주입하는게 어렵기 때문에 1회 투여로 충분한 조영 결과를 얻는게 매우 중요하다. 이에 변형된 조영제는 다양한 소장 질환에도 사용이 가능하고, 흉강이나 복강 내에 유출 시에도 안전하며, 경제적인 비용으로 방사선과 초음파 조영 검사를 동시에 진행할 수 있어 보다 정확한 평가와 함께 검사 시간의 단축을 가져올 수 있는바 소장 조영 검사에 적합할 것으로 제안된다.
Claims (9)
- 카르복시메틸셀룰로오스 (Carboxymethylcellulose, CMC) 및 이오헥솔 (Iohexol)을 포함하는, 방사선 검사 및 초음파 검사에 모두 사용하기 위한 경구 투여용 조영제.
- 제1항에 있어서, 조영제 내 상기 카르복시메틸셀룰로오스의 농도는 0.1 내지 2 %(w/v)인, 조영제.
- 제1항에 있어서, 조영제 내 상기 이오헥솔의 농도는, 요오드 함량 기준으로, 1 내지 10 %(w/v)인, 조영제.
- 제1항에 있어서, 0.2 내지 1 %(w/v)의 카르복시메틸셀룰로오스 용액과 요오드 함량이 24 내지 35 %(w/v)인 이오헥솔을 7:3 내지 9:1의 혼합비로 포함하는, 조영제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 포유류 장기의 방사선 검사 및 초음파 검사에 사용하기 위한 것인, 조영제.
- 제5항에 있어서, 상기 포유류 장기는 소장인, 조영제
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조영제를 인간을 제외한 포유류에 경구 투여하는 단계; 및
초음파 검사 및 방사선 검사를 수행하는 단계
를 포함하는, 인간을 제외한 포유류의 장기 검사 방법. - 제7항에 있어서, 상기 포유류는 개 또는 고양이인, 인간을 제외한 포유류의 장기 검사 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 포유류의 장기는 소장인, 인간을 제외한 포유류의 장기 검사 방법.
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2019
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