JP6507166B2 - 造影媒体矯味製剤 - Google Patents
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Description
本願は、引用により本明細書に全体として組み込まれる、2013年12月4日に出願された米国仮特許出願第61/911,950号の利益を主張する。
(発明の分野)
本開示は、ヨウ素化された画像化剤及び少なくとも1種の矯味剤を含み、向上した生体接着性を示す、消化管の画像化にも有用な経口固体粒子製剤を提供する。
硫酸バリウム及びヨウ素化された造影媒体は、コンピュータ断層撮影(CT)、磁気共鳴画像法(MR)、又は従来の放射線写真による画像(X線)診断を増強するのに使用される造影剤の例である。消化管のX線撮影用途において、造影剤は、腸の分泌物と相互作用せず、吸収されずに、消化管粘膜の均質なコーティングを与えなければならない。水への溶解度が低いので、硫酸バリウムは、食道、胃、小腸、及び大腸の可視化に典型的に使用される。しかし、硫酸バリウムは、患者が摂取する硫酸バリウム溶液の正確な構成に依存する一般的に不快な味を有する。さらに、硫酸バリウムが存在すると、その飲み物は、弱酸性の焼けるような感覚を持つようにする。硫酸バリウム溶液の消費は、しばしば、患者によってX線撮影スキャンの最悪の部分と考えられる。
(a)1種以上のヨウ素化された画像化剤及び1種以上の矯味剤を含む融解した混合物をノズルに供給すること;
(b)前記融解した混合物を噴霧して液滴にすること;及び
(c)前記液滴を冷却して粒子にすること。
(a)1種以上のヨウ素化された薬剤(iodinated agents)と1種以上の味作成剤(taste making agents)を、溶媒又は溶媒の混合物中で混合して、溶液又は懸濁液を得ること;
(b)前記溶液又は懸濁液を乾燥チャンバーに供給し噴霧して、液滴を得ること;及び
(c)前記液滴を乾燥して粒子にすること。
開示される材料及び方法が説明される前に、本明細書に記載される態様が具体的な実施態様又は配置に限定されず、それ自体当然変わり得ることが理解できよう。本明細書に使用される術語が特定の態様を説明する目的のみのものであり、本明細書で具体的に定義されない限り、限定的でないものとすることも理解できよう。
本開示の経口製剤は、ヨウ素化された画像化剤及び少なくとも1種の矯味剤を含み、該ヨウ素化された画像化剤と矯味剤は固体粒子に製剤されている。
好適な矯味剤及び/又は好適な賦形剤並びに本開示の経口製剤に使用すべき量の選択は、定型的な試行及び実験を利用して当業者の技量内にある。
別の典型的な実施態様において、ヨウ素化された画像化剤はイオパミドールであり、少なくとも1種の矯味剤は、界面活性剤及びポリマーから選択される。
別の典型的な実施態様において、ヨウ素化された画像化剤はイオヘキソールであり、少なくとも1種の矯味剤は、界面活性剤及びポリマーから選択される。
別の典型的な実施態様において、ヨウ素化された画像化剤はイオパミドールであり、少なくとも1種の矯味剤は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリラート)、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択される。
(a)1種以上のヨウ素化された画像化剤及び1種以上の矯味剤を含む融解した混合物をノズルに供給すること;
(b)前記融解した混合物を噴霧して液滴にすること;及び
(c)前記液滴を冷却して粒子にすること
を含む方法を提供する。
(a)1種以上のヨウ素化された薬剤と1種以上の味作成剤を、溶媒又は溶媒の混合物中で混合して、溶液又は懸濁液を得ること;
(b)前記溶液又は懸濁液を乾燥チャンバーに供給し噴霧して、液滴を得ること;及び
(c)前記液滴を乾燥して粒子にすること
を含む方法を提供する。
一実施態様において、気体又は液体の流れは、メルト噴霧方向に対して、並流又は向流である。別の実施態様において、気体の流れは熱い窒素である。
使用される以下の用語及び表現は、示される意味を有する。
本明細書全体で、文脈から反対の意味が要求されない限り、言葉「含む(comprise)」及び「含む(include)」及び変形(例えば、「含む(comprises)」、「含んでいる(comprising)」、「含む(includes)」、「含んでいる(including)」)は、述べられた成分、特徴、要素、若しくは工程、又は成分、特徴、要素、若しくは工程の群の包含を意味するが、他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群の排除を意味しないと理解されるだろう。
(Precirol(登録商標)カプセル化効率)
モルホロジー及びマイクロカプセル化効率を評価するために、製造された全固体をエネルギー分散型X線分析の付いた走査型電子顕微鏡法(SEM-EDS)により分析した。この技法により、粉末の表面(深さ0.2〜10μm)の特定の原子の検出が可能である。材料の表面に検出されたヨウ素の質量パーセンテージを計算し(検出されたヨウ素、酸素、及び炭素の全質量から)、造影剤と賦形剤の標準的な物理的混合物に検出される値と比較して、カプセル化効率を推定することが可能である。以下の実施例において、0%w/wのカプセル化効率は、検出されたヨウ素のレベルが、物理的混合物中で予測されるものであり、100%w/wのカプセル化効率は、ヨウ素が全く検出されないことを意味する。負の値のカプセル化効率は、物理的混合物中で予測されるより多い造影剤が粒子表面で検出されることを意味する。イオパミドール及びイオヘキソールの分子ヨウ素含量は、全分子量の49 %w/w及び46 %w/wをそれぞれ構成する。
異なる窒素圧力で製造された粉末のそれぞれを平衡化することにより、粒子の表面に吸着された気体の量を推定できる(ラングミュア理論)。次いで、材料上の利用可能な全表面積を、異なる平衡点から描かれた近似曲線の傾き及びy切片を概算することにより計算する。
浸透圧分析は、ある面の媒体からもう一方の面の媒体に、膜を通して水分子を移動させる溶液の推進力を測定する。膜が食道上皮であることを考察すると、高い重量オスモル濃度は、周囲組織から消化管への水の損失を意味する。
粉末の凝集力を、製造した材料のレオロジーを評価することにより測定した。Freeman社製のパウダーレオメーター、FT4型を使用して、せん断応力試験を実施した。次いで、粉末の凝集係数(cohesion coefficient)を、垂直応力対せん断応力の実験点から得られた曲線に沿ってモール円を描くことにより推定する。300 mg I/mLの濃度(GIトラック(track)画像化に使用される標準投与量)で水中で膨張した粉末で測定を実施した。
システムに応じて、3つの調製物が可能であった:(1)医薬品原体(API)を、賦形剤のメルトに懸濁させた;(2) APIを、賦形剤を先に溶解させてある溶液に懸濁させた;及び(3) APIとポリマーの両方を、共通の溶媒系に溶解させた。調製物(1)を、噴霧凝固活性を支持するために使用し、調製物(2)及び/又は(3)を、噴霧乾燥を支持するために使用した。
(a)賦形剤(Precirol(登録商標)又はGelucire(登録商標))を秤量し、ビーカーに移した;
(b)温度を、最大80℃に上げた;及び
(c)賦形剤が完全に融解した後、造影剤を、撹拌しながら、メルトに懸濁させた。
(a)プロセス溶媒を、清潔で、風袋を差し引いて、ラベルを付けた、好適な大きさのフラスコに量り入れた。
(b)ポリマー/賦形剤を秤量し、撹拌しながらフラスコに移した;
(c)ポリマーが完全に溶解した後、造影剤を秤量し、撹拌しながらフラスコに移した;及び
(d)造影剤の均質な懸濁液が得られるまで、溶液を撹拌した。
(a)プロセス溶媒を、清潔で、風袋を差し引いて、ラベルを付けた、好適な大きさのフラスコに量り入れた。
(b)ポリマーを秤量し、撹拌しながらフラスコに移した;
(c)ポリマーが完全に溶解した後、造影剤を秤量し、撹拌しながらフラスコに移した;及び
(d)固体が完全に溶解するまで、溶液を撹拌した。
1.2 mmのオリフィスが組み立てられた二流体ノズルを備えた実験室スケールの噴霧乾燥器を使用して、Precirol(登録商標)噴霧凝固試験を行った。熱流体再循環システムを組み立てて、ビーカーの温度を維持し、ノズルの先まで供給ラインを加熱した。噴霧凝固ユニットを、開回路モード、すなわち、凝固ガスの再循環なしに運転した。噴霧凝固装置の簡略化したスキームを図1に示す。
安定化の後、メルトを噴霧乾燥器に供給して運転を開始した。メルトの供給は、ビーカーの加圧により行った。供給圧力、P_供給をおよそ7バールに設定した。
サイクロンから回収した生成物を秤量し、最初の全固体に対する凝結した生成物の質量パーセンテージとして収率を計算した。
二流体ノズル及び噴霧乾燥分散液のための0.8 mmのオリフィス又は懸濁液のマイクロカプセル化のための1.2 mmのオリフィスを備えた同じ実験室スケールのユニットを使用して、噴霧乾燥試験を行った。噴霧乾燥ユニットを開回路モードで、すなわち、乾燥ガスの再循環なしに運転した。噴霧乾燥装置の簡略化したスキームを図2に示す。
温度安定化の後、溶液/懸濁液を噴霧乾燥器に供給して、運転を開始した。安定化溶媒及び溶液の供給を、供給流量、F_供給を制御しながら、蠕動ポンプの使用により実施した。
超音波ノズルを使用する噴霧乾燥によるマイクロカプセル化も実施した。
噴霧乾燥後に回収した材料を、残存溶媒含量を標準限界(エタノール: 5000;メタノール: 3000 ppm;アセトン: 5000 ppm)未満に低下させるため、二次的に乾燥させた。各バッチの二次乾燥を、窒素スウィープをしながら真空下で、60℃で24時間実施した。
表1は、Precirol(登録商標)を使用したイオパミドール含有調製物の噴霧凝固条件、それぞれの工程収率、及び性質を略述する。
b)計算:((分子中のヨウ素%×API%)/100)-検出されたヨウ素%)/(分子中のヨウ素%×API%/100)
c)15mg I/mLの濃度で計算された値。
表2は、Eudragit(登録商標)L-100(ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリラート))を使用したイオパミドール含有調製物の噴霧乾燥条件、それぞれのプロセス収量、及び性質を略述する。
負の値は、予測より多いヨウ素が検出されたことを意味する。
b)15mg I/mLの濃度で測定された値。
表3は、HPMCAS(酢酸コハク酸ヒプロメロース、別名、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、別名、HPMC-AS)を使用したイオパミドール含有調製物の噴霧乾燥条件、それぞれのプロセス収率、及び性質を略述する。
負の値は、予測より多いヨウ素が検出されたことを意味する。
b)15mg I/mLの濃度で測定された値。
表4は、Eudragit L-100を使用したイオヘキソール含有調製物の噴霧乾燥条件、それぞれのプロセス収率、及び性質を略述する。図8はSEM画像化結果を示す。
負の値は、予測より多いヨウ素が検出されたことを意味する。
b)15mg I/mLの濃度で測定された値。
表5は、HPMCASを使用したイオヘキソール含有調製物の噴霧乾燥条件、それぞれのプロセス収率、及び性質を略述する。
負の値は、予測より多いヨウ素が検出されたことを意味する。
b)15mg I/mLの濃度で測定された値。
表6は、HPMCASを使用したイオパミドール含有調製物の噴霧乾燥条件、それぞれのプロセス収率、及び性質を略述する。試験の間均質に懸濁したイオパミドールを維持するように、反応条件を変更した。
b)15mg I/mLの濃度で測定された値。
c)測定は、300mg I/mLの濃度で水中で膨張した粉末で実施した。
表7は、Eudragit L-100を使用したイオパミドール含有調製物の噴霧乾燥条件、それぞれのプロセス収率、及び性質を略述する。
負の値は、予測より多いヨウ素が検出されたことを意味する。
b)15mg I/mLの濃度で測定された値。
c)測定は、300mg I/mLの濃度で水中で膨張した粉末で実施した。
表8は、HPMCASを使用したイオヘキソール含有調製物の噴霧乾燥条件、それぞれのプロセス収率、及び性質を略述する。
b)15mg I/mLの濃度で測定された値。
c)測定は、300mg I/mLの濃度で水中で膨張した粉末で実施した。
高いカプセル化効率が、噴霧乾燥により得られたほぼすべてのマイクロカプセル材料で得られた。また、噴霧乾燥によるマイクロカプセル化により製造された材料は全て類似の表面積を表したが、それらは比較的低かった。
マイクロカプセル化効率における液滴サイズの影響を評価するために、超音波ノズルを使用して、噴霧乾燥試験を繰り返した。表10は、HPMCASを使用したイオパミドール含有調製物の噴霧乾燥条件、それぞれのプロセス収率、及び性質を略述する。図14はSEM画像化結果を示す。
表11は、Eudragit L-100を使用したイオパミドール含有調製物の噴霧乾燥条件、それぞれのプロセス収率、及び性質を略述する。SEM画像化は、直径が最大およそ100μmである粒子を示した。さらに、SEM画像化は、APIのほとんどが、粒子のシェルの内側に捕捉されたことを示した。
表12は、HPMCASを使用したイオパミドール含有調製物の噴霧乾燥条件、それぞれのプロセス収率、及び性質を略述する。図14はSEM画像化結果を示す。
負の値は、予測より多いヨウ素が検出されたことを意味する。
イオエキソール(Ioexol)(XR02)を懸濁状態に保ちながらEudragit L-100を可溶化させるのに使用した溶媒系は、アセトンと3.0 % w/wの脱イオン水であった。表13は、Eudragit L-100を使用したイオヘキソール含有調製物の噴霧乾燥条件、それぞれのプロセス収率、及び性質を略述する。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
ヨウ素化された画像化剤及び少なくとも1種の矯味剤を含む経口製剤であって、該ヨウ素化された画像化剤と該矯味剤が固体粒子に製剤されている、前記経口製剤。
(構成2)
前記画像化剤が、イオパミドール、イオヘキソール、又はイオジキサノールである、構成1記載の経口製剤。
(構成3)
前記画像化剤が、最大約90重量%で存在する、構成1又は2記載の経口製剤。
(構成4)
前記矯味剤が、1種以上のポリマー、界面活性剤、糖、及び着香剤から選択される、構成1〜3のいずれか一項記載の経口製剤。
(構成5)
ポリマー、界面活性剤、脂質又は蝋、脂肪酸、糖類、及び着香剤からなる群から選択される1種以上の賦形剤をさらに追加的に含む、構成1〜4のいずれか一項記載の経口製剤。
(構成6)
前記粒子が、直径で約1〜約500μmである、構成1〜5のいずれか一項記載の経口製剤。
(構成7)
前記粒子が、0.5〜100 m 2 /gの表面積を有する、構成1〜6のいずれか一項記載の経口製剤。
(構成8)
前記粒子が、最大約500 kPaの粒子間凝集力及びピーク生体接着強度を有する、構成1〜7のいずれか一項記載の経口製剤。
(構成9)
前記製剤が等浸透圧性又は低浸透圧性である、構成1〜8のいずれか一項記載の経口製剤。
(構成10)
最適化された通過時間、及び/又は凝集力、及び/又は粒径、及び/又は表面積、及び/又は粘度、及び/又は味/嗜好性を有する、構成1〜9のいずれか一項記載の経口製剤。
(構成11)
(a)1種以上のヨウ素化された画像化剤及び1種以上の矯味剤を含む融解した混合物をノズルに供給すること;
(b)該融解した混合物を噴霧して液滴にすること;及び
(c)該液滴を冷却して粒子にすること
を含む方法により製造された、構成1〜10のいずれか一項記載の経口製剤。
(構成12)
1種以上の矯味剤が、界面活性剤及びポリマーから選択される、構成1〜11のいずれか一項記載の経口製剤。
(構成13)
1種以上の矯味剤が、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリラート)、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択される、構成12記載の経口製剤。
(構成14)
前記矯味剤が、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、構成12記載の経口製剤。
(構成15)
前記矯味剤が、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリラート)である、構成12記載の経口製剤。
(構成16)
(a)1種以上のヨウ素化された画像化剤及び1種以上の矯味剤を含む融解した混合物をノズルに供給すること;
(b)該融解した混合物を噴霧して液滴にすること;及び
(c)該液滴を冷却して粒子にすること
を含む、構成1〜10及び12〜15のいずれか一項記載の製剤を製造する方法。
(構成17)
工程(a)の前に、任意に1種以上の賦形剤を含む1種以上のヨウ素化された画像化剤を融解することを含む、構成16記載の方法。
(構成18)
前記融解が、約20〜約250℃の温度で実施される、構成17記載の方法。
(構成19)
前記ノズルが、ロータリー、加圧、流体、又は超音波構成のものである、構成16〜18のいずれか一項記載の方法。
(構成20)
冷却が、気体又は液体の流れにより促進される、構成16〜19のいずれか一項記載の方法。
(構成21)
前記気体又は液体の流れが、約-40〜約100℃の初期温度である、構成20記載の方法。
(構成22)
前記気体又は液体の流れが、メルト噴霧方向に対して、並流又は向流である、構成20記載の方法。
(構成23)
前記気体又は液体の流れが、窒素、空気、二酸化炭素、又はこれらの混合物を含む気体の流れである、構成20記載の方法。
(構成24)
前記気体又は液体の流れが、液体二酸化炭素又は液体窒素を含む液体の流れと合わされた気体の流れである、構成20記載の方法。
(構成25)
(a)1種以上のヨウ素化された薬剤と1種以上の味作成剤を、溶媒又は溶媒の混合物中で混合して、溶液又は懸濁液を得ること;
(b)該溶液又は懸濁液を乾燥チャンバーに供給し噴霧して、液滴を得ること;及び
(c)該液滴を乾燥して粒子にすること
を含む方法により製造された、構成1〜10のいずれか一項記載の経口製剤。
(構成26)
1種以上の矯味剤が、界面活性剤及びポリマーから選択される、構成25記載の経口製剤。
(構成27)
1種以上の矯味剤が、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリラート)、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択される、構成26記載の経口製剤。
(構成28)
前記矯味剤が、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、構成26記載の経口製剤。
(構成29)
前記矯味剤が、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリラート)である、構成26記載の経口製剤。
(構成30)
(a)1種以上のヨウ素化された薬剤と1種以上の味作成剤を、溶媒又は溶媒の混合物中で混合して、溶液又は懸濁液を得ること;
(b)該溶液又は懸濁液を乾燥チャンバーに供給し噴霧して、液滴を得ること;及び
(c)該液滴を乾燥して粒子にすること
を含む、構成1〜10及び26〜29のいずれか一項記載の製剤を製造する方法。
(構成31)
乾燥が気体の流れにより促進される、構成30記載の方法。
(構成32)
乾燥が、約20〜約300℃の温度で実施される、構成30又は31記載の方法。
(構成33)
供給が、ロータリー、加圧、流体、又は超音波構成のものであるノズルに対するものである、構成30〜32のいずれか一項記載の方法。
(構成34)
乾燥が気体の流れにより促進される、構成30〜33のいずれか一項記載の方法。
(構成35)
前記気体又は液体の流れが、メルト噴霧方向に対して並流である、構成34記載の方法。
(構成36)
前記気体の流れが、窒素、空気、二酸化炭素、又はこれらの混合物を含む、構成34記載の方法。
(構成37)
前記気体の流れが熱い窒素である、構成36記載の方法。
(構成38)
構成1〜15及び25〜29のいずれか一項の経口製剤の、消化管の画像化のための使用。
(構成39)
前記消化管が上部トラックである、構成38記載の使用。
(構成40)
患者に、構成1〜15及び25〜29のいずれか一項記載の経口製剤を投与することを含む、該患者の消化管を画像化する方法。
(構成41)
前記消化管が上部消化管である、構成40記載の方法。
Claims (31)
- ヨウ素化された画像化剤及び少なくとも1種の矯味剤を含む経口製剤であって、
該ヨウ素化された画像化剤が、該矯味剤にカプセル化されて固体粒子となり、
該ヨウ素化された画像化剤が、1つ以上のヨウ素置換基を含む水溶性の有機又はポリマー性化合物であり、かつ
該矯味剤が、1種以上のポリマー、界面活性剤、糖、及び着香剤から選択される、前記経口製剤。 - 前記画像化剤が、イオパミドール、イオヘキソール、又はイオジキサノールである、請求項1記載の経口製剤。
- 前記画像化剤が、最大90重量%で存在する、請求項1又は2記載の経口製剤。
- 1種以上の矯味剤が、界面活性剤及びポリマーから選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の経口製剤。
- 1種以上の矯味剤が、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリラート)、及びパルミトステアリン酸グリセリルから選択される、請求項4記載の経口製剤。
- 前記矯味剤が、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項4記載の経口製剤。
- 前記矯味剤が、ポリ(メタクリル酸-コ-メチルメタクリラート)である、請求項4記載の経口製剤。
- 1種以上の賦形剤をさらに追加的に含み、該賦形剤が、ポリマー、界面活性剤、脂質又は蝋、脂肪酸、糖類、及び着香剤からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の経口製剤。
- 前記粒子が、直径が1〜500μmである、請求項1〜8のいずれか一項記載の経口製剤。
- 前記粒子が、ブルナウアー-エメット-テラー(BET)表面積法を使用して測定した0.5〜100 m2/gの表面積を有する、請求項1〜9のいずれか一項記載の経口製剤。
- 前記粒子が、パウダーレオメーターを使用して測定した、最大500 kPaの粒子間凝集力及びピーク生体接着強度を有する、請求項1〜10のいずれか一項記載の経口製剤。
- 前記製剤が等浸透圧性又は低浸透圧性である、請求項1〜11のいずれか一項記載の経口製剤。
- (a)1種以上のヨウ素化された画像化剤及び1種以上の矯味剤を含む融解した混合物をノズルに供給すること;
(b)該融解した混合物を噴霧して液滴にすること;及び
(c)該液滴を冷却して粒子にすること
を含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の製剤を製造する方法。 - 工程(a)の前に、1種以上の賦形剤を任意に含む1種以上のヨウ素化された画像化剤を融解することを含む、請求項13記載の方法。
- 前記融解が、20〜250℃の温度で実施される、請求項14記載の方法。
- 前記ノズルが、ロータリー、加圧、流体、又は超音波構成のものである、請求項13〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記冷却が、気体又は液体の流れにより促進される、請求項13〜16のいずれか一項記載の方法。
- 前記気体又は液体の流れが、40〜100℃の初期温度である、請求項17記載の方法。
- 前記気体又は液体の流れが、メルト噴霧方向に対して、並流又は向流である、請求項17記載の方法。
- 前記気体又は液体の流れが、窒素、空気、二酸化炭素、又はこれらの混合物を含む気体の流れである、請求項17記載の方法。
- 前記気体又は液体の流れが、液体二酸化炭素又は液体窒素を含む液体の流れと合わされた気体の流れである、請求項17記載の方法。
- (a)1種以上のヨウ素化された画像化剤と1種以上の矯味剤を、溶媒又は溶媒の混合物中で混合して、溶液又は懸濁液を得ること;
(b)該溶液又は懸濁液を乾燥チャンバーに供給し噴霧して、液滴を得ること;及び
(c)該液滴を乾燥して粒子にすること
を含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の製剤を製造する方法。 - 前記乾燥が気体の流れにより促進される、請求項22記載の方法。
- 前記乾燥が、20〜300℃の温度で実施される、請求項22又は23記載の方法。
- 前記供給が、ロータリー、加圧、流体、又は超音波構成のものであるノズルに対するものである、請求項22〜24のいずれか一項記載の方法。
- 前記乾燥が気体の流れにより促進される、請求項22〜25のいずれか一項記載の方法。
- 前記気体又は液体の流れが、メルト噴霧方向に対して並流である、請求項26記載の方法。
- 前記気体の流れが、窒素、空気、二酸化炭素、又はこれらの混合物を含む、請求項26記載の方法。
- 前記気体の流れが熱い窒素である、請求項28記載の方法。
- 消化管の画像化のための、請求項1〜12のいずれか一項の経口製剤。
- 前記消化管が上部消化管である、請求項30記載の経口製剤。
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