KR20120094557A - 피에이치 비의존적 용출양상을 갖는 부정맥치료제 제제 - Google Patents

피에이치 비의존적 용출양상을 갖는 부정맥치료제 제제 Download PDF

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KR20120094557A
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장선우
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동아제약주식회사
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Abstract

본 발명은 부정맥 치료제인 드로네다론 함유 제제에 있어서, pH 비의존적인 용출양상을 갖게 하는 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 공침형태 고체분산체 또는 고체액체 및 이를 함유하는 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 드로네다론 함유 고체분산체 또는 고체액체는 산성에서의 주성분 용출률을 극대화함으로써 pH가 낮은 공복상태(Fast-state)에서의 용출률을 높일 수 있고 산성에서 알칼리성 환경으로 변화시에도 아주 매우 작은 입자 혹은 용해상태로 드로네다론을 유지시키므로 해서 드론네다론 또는 이의 염의 낮은 생체이용률을 높여주거나 식전, 식후의 복용방법에 따라 생체이용률이 달라지는 식이효과(Food Effect)를 줄일 수 있게 한다.
따라서, 본 발명에 따른 드로네다론의 고체분산체 또는 고체액체를 함유하는 드로네다론 제제는 환자로 하여금 식전 및 식후 복용법에 관계없이 편하게 약물을 복용가능하게 하며, 복용케 하는 투여크기를 줄일 수 있어 복약 순응도를 높일 수 있다.

Description

피에이치 비의존적 용출양상을 갖는 부정맥치료제 제제{Pharmaceutical composition containing antiarrhythmic drug with pH-independent dissolution property}
본 발명은 pH 비의존적 용출양상을 갖는 부정맥치료제 제제, 그의 제조방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
부정맥(Arrhythmias)은 심장에서 전기 자극이 생성이 되지 않거나 자극의 전달이 제대로 이루어지지 않는 경우 규칙적인 수축이 계속되지 못하여 심장 박동이 비정상적으로 빨라지거나 늦어지거나 혹은 불규칙해지는 질병을 말한다. 심방세동(Atrial fibrillation)은 심방의 여러 부위가 무질서하게 뛰면서 분당 400~600회로 매우 빠른 파형을 형성하고 이로 인해 불규칙한 맥박을 형성하는 부정맥이며, 심방 조동(Atrial flutter)은 심방이 분당 300회 정도로 빠르게 뛰면서 규칙성 있고 심장내부의 구조적 특징으로 인해 생기는 부정맥이다.
이러한 부정맥의 치료시 사용하는 약물로는 퀴니딘, 포로카이나마이드, 리도카인, 페니토인, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 아미오다론, 소탈롤, 베라파밀, 딜티아젬, 디곡신등이 있으며, 이 중 아미오다론은 심근 활동 전위(Cardiac action potential)의 Phase 3를 연장하는 Class III의 항부정맥제로 SA 와 AV node 에 베타 차단제(beta blocker) 혹은 칼륨 채널 차단제(potassium channel blocker)와 유사한 작용을 하여 나트륨 및 칼륨 채널효과를 통해 불응기(Refracroty period)를 증가시키며 심근활동전위의 심장내전도(intra cardiac conduction)를 느리게 하여, 심방성 부정맥 혹은 심실성 부정맥, 기타 다른 부정맥 치료제로 치료되지 않는 재발성 중증 부정맥을 치료하는데 쓰인다. 하지만 아미오다론은 분자내 요오드를 함유함으로서 마치 갑상선 호르몬과 같이 작용하여 갑상선 기능 항진증, 간독성 등의 중대한 부작용을 일으키는 약물이다.
드로네다론은 아미오다론과 유사한 벤조퓨란 유도체로서, 아미오다론과는 달리 분자내 요오드기가 없어 갑상선을 비롯한 다른 기관에 대한 독성을 일으키지 않고, 메틸설폰아마이드기를 추가하여 지용성을 줄여 신경계에 대한 독성을 줄인 약물로서, 드로네다론 염산염은 2009년 FDA에 의해 부정맥치료제로 승인 받았으며, 발작성 혹은 지속성 심방세동 또는 심방조동이 있는 환자와 최근 심방세동 또는 심방 조동에 대한 병력이 있으며 심혈관계 위험인자가 있는 환자에게서 심혈관계 증상으로 입원에 대한 위험성을 감소 시켜줄 수 있는 약물이다.
이런 드로네다론 염산염은 약동학적인 특성에 있어 경구 복용시 공복(Fast, 4%) 또는 섭식(Fed, 15%)시의 낮은 생체이용률과 식이에 따른 생체이용률 차이를 특징으로 한다(Card. Electrophisol. Clin. 2, 2010, 341~358). 이러한 이유로 드로네다론 염산염은 1일 2회 400mg(염산염으로서 426mg)을 식사와 함께 복용하도록 되어 있다. 현대인의 삶의 방식이 매우 불규칙해지고 바빠지면서 식이를 지켜 1일 2회 약물을 복용하는 것은 어려운 일이며, 식사와 관계없이 또는 복용 횟수를 줄여 환자로 하여금 복약하기 편하게 하는 것은 제제학적인 측면에 있어 매우 중요한 기술적 과제이다.
드로네다론 염산염의 낮은 생체이용률의 원인으로 CYP3A4에 의한 초회통과효과(Card. Electrophisol. Clin. 2, 2010, 341~358)와 pH 3~5에서만 잘 용해되고 그 이하 혹은 그 이상의 pH에서는 잘 용해되지 않는 pH 의존적 용해양상(www.fda.gov, Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review중)을 그 이유로 생각할 수 있다. 보통 약물이 경구 투여후 pH 1~8사이의 다양한 위장관액을 접촉하게 되고 환자 개개에 따라서 위산분비 유무, 나이 등에 따라 그 양상은 매우 다르므로 드로네다론 염산염의 신제형을 개발하는데 있어 pH 비의존적 용해양상을 갖게 하는 것은 매우 중요하다.
대한민국 공개특허공보 제2001-14098호, 중국공개특허공보 CN 101152154호에 공지된 것과 같이 중성영역에서의 드로네다론 염산염의 용해도 및 용출률 개선을 위한 시도가 있었다. 하지만 공복시 위장에서의 용해도를 개선할 수 있는 산성영역에서의 용해도 개선 시도는 공지된 바가 없고, 공지된 방법들은 중성영역에서의 용해도 개선효과도 제한적이거나 또는 그 방법이 매우 복잡하여 발명의 실시가 어렵다.
사람의 공복시 위장은 pH 1~2 사이이며, 음식물 복용시 음식물이 위산을 중화시켜 pH 4~5로 상승한 후 이후 위산 분비가 늘어나며, 다시 pH가 떨어지게 된다(Advanced Drug delivery Review 25(1997) 3~14, Pharmaceutical Reserch, vol. 7, No. 7, 1990, Bailliere’s clinical Gastroenterology, Vol.7, No. 1, March 1993). 드로네다론 염산염의 pH 3~5에서의 용해성은 음식물 섭취후 위장의 pH와 유사하므로 위장내 약물 용출에 문제가 되지 않는다. 하지만 공복상태에서의 낮은 pH는 드로네다론의 위장내 용출에 문제를 줄 수 있으며, 이를 해결하는 것은 드로데다론 염산염의 식전/식후 생체이용율 차이, 즉 식이효과를 해결하는 중요한 기술적 과제이다. 또 위장의 약산성 및 산성에서 일부 용해되었던 드로네다론은 중성 및 알칼리에서의 낮은 용해도로 인하여 소장 부위에서 침전이 형성될 수 있으며, 이런 특성으로 인하여 드로네다론의 소장내 흡수가 불량해 질 수 있다. 그러므로 용해된 드로네다론이 소장내의 중~염기성 매질에서 침전이 형성을 억제하거나 생성되더라도 매우 미세한 입자형태를 유지하는 것은 드로네다론의 낮은 생체이용률 또는 식이효과를 해결하기 위한 아주 중요한 기술적 과제이다.
앞서 기술한 바와 같이, 드로네다론의 용해도 문제를 개선하기 위한 여러 시도들이 있었다. 대한민국 공개특허공보 제2001-14098호에는 드로네다론 염산염과 폴록사머 407등의 비이온성 친수성 계면활성제를 함유하는 고형 약제학적 조성물이 공지되어 있다. 하지만 상기 종래기술은 산성조건에서의 용해도 향상을 가져다주지 못할 뿐만 아니라 중성영역 pH에서만 드로네다론을 일정크기(5μm) 이하로 존재하게 하는 것이다. 게다가 상기 종래기술은 여전히 식전 식후의 생체이용률 차이가 무려 3.2배에 달한다.
중국특허공개공보 CN 101152154호에는 드로네다론 염산염을 유동층기류분쇄기를 통해 미분쇄하고 이를 SLS와 PVP K30을 넣어 현탁액을 만든 뒤, 유동층 과립기에 유당을 넣고 현탁액을 분사하여 과립을 제조한 후, 미결정셀룰로오스 및 스테아린산마그네슘과 혼합, 타정한 제제로 pH 6.7에서의 용출을 상승시키는 방법이 공지되어 있다. 하지만 상기 용해도 개선 방법은 역시 중성매질에 한정된 것이며, 제조방법 또한 유동층기류분쇄기를 통한 분쇄, 현탁액제조, 과립제조, 혼합, 타정의 매우 복잡한 작업공정을 거친다. 그리고 공지된 방법 중 가장 용해도 개선효과가 뛰어난 15nm 의 입자를 유동층기류분쇄기를 통해 제조하려는 것은 매우 어려운 일이며, 5가지 이상의 공정을 거쳐야하는 매우 복잡한 공정이다.
대한민국 공개특허공보 제2003-1060985호에는 드로네다론 및 이의 제약상 허용 가능한 염 1종, 조성물의 pH를 3~5로 유지시킬 수 있는 완충용액과 생리학적으로 허용 가능한 β-시클로덱스트린 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물이 개시 되어있다. 상기 종래기술은 액상이며, 비경구용으로 한정되어 있으므로 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제와는 차이가 크다.
본 발명자들은, 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 pH 의존적 용해도의 문제를 해결하기 위해 제제연구를 하던 중, 매우 놀랍게도 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체(Graftpolymer)와 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 고체분산체를 제조하면 산성에서의 용해도가 극적으로 상승하고, 염기성으로 전환 후에도 드로네다론 침전이 형성되지 않고 용해 혹은 매우 작은 입자(0.45μm)이하로 존재한다는 사실을 발견하였고, 여러 시험을 통하여 본 발명을 완성하였다. 그 내용은 아래에 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명은 부정맥 치료제인 드로네다론의 공복 및 식이상태에서의 용해도 차를 줄이고 높은 생체이용률을 유지할 수 있도록, 넓은 pH 범위에서 드로네다론의 용해성을 향상시킬 수 있는 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것으로 그 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체(Graft polymer)의 공침형태 고체분산체 또는 고체액체 및 이를 함유하는 드로네다론 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 드로네다론 고체분산체 또는 고체액체는 산성에서의 용해도가 극대화되고 중성으로 전환시 침전 형성되지 않거나 형성되더라도 매우 작은 입자를 유지할 수 있다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은 드로네다론의 고체분산체 또는 고체액체를 제조하기 위해 담체로서 하기 화학식 1로 표현되는 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체(Etyhlene glycol-vinylcaprolactam-vinyl acetate Graft polymer)를 사용하는 것을 특징으로 한다.
<화학식1>
Figure pat00001

본 발명에서 사용되는 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체(Graft polymer)는 BASF에서 ‘Soluplus’®라는 이름으로 개발되고 있다. 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체(Graft polymer)를 고체분산체의 담체로 하는 드로네다론 함유 고체분산체는 드로네다론 입자를 미세하게 분산하여 물과 접촉시 드로네다론과의 접촉성을 높여, 드로네다론의 수용해도를 크게 증가시킨다. 또 놀랍게도 산성에서 알칼리로 전환 시, 드로네다론의 침전을 방지하거나 매우 작은 입자 형태로 유지 시켜주는 역할을 한다. 본 발명에 의한 드로네다론 함유 고체분산체는 드로네다론 1에 대하여 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체의 양은 0.05~20의 중량비로 함유되는 것이 바람직하며, 0.1~5의 비율이 더욱 바람직하다.
본 발명의 드로네다론 함유 고체분산체 형태는 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체 내 드로네다론의 입자가 미세하게 분산됨을 특징으로 한다. 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체 내 드로네다론의 분포형태는 작은 입자 혹은 매우 작은 입자일 수 있으며, 분자단위로 분포 할 수 있다. 본 발명 형태는 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체와 드로네다론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 공침형태로 제조되므로 당업자들에게 통상적으로 넓은 범위의 의미로 고체분산체(Solid dispersion)로 불리울 수 있으며, 고체액체(Solid Solution) 이라고도 불릴 수 있다.
본 발명은 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염외에도 다른 유효성분을 추가적으로 포함할 수 있다. 예들 들어, 퀴니딘, 포로카이나마이드, 리도카인, 페니토인, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 아미오다론, 소탈롤, 베라파밀, 딜티아젬, 디곡신등 의 항부정맥제,하이드로클로치아짓, 토라세마이드, 아세트아졸라마이드, 스피노로락톤, 니페디핀, 니카르디핀, 니발디핀, 딜티아젬, 암로디핀, 이소소르비드, 히드랄라진, 알프로스타딜, 니코란딜, 캅토프릴, 에날라프릴, 이미다프릴, 라피프릴, 로자탄, 텔미사탄, 올메사탄, 에프로사탄, 발사탄, 이베사탄, 칸데사탄, 프로프라놀롤등의 항고혈압제, 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 페노피브레이트, 풀루바스타틴, 로수바스타틴 등의 항고지혈증제, 아카보스, 글리벤클라미드, 로시글라타존, 글리크라짓, 레파글리나이드, 나테글리나이드, 메트포민, 글리메피라이드, 피오글리타존등 의 혈당강하제 등이 있다.
본 발명에서 약물의 추가는 드로네다론의 고체분산체 제조시에도 혼합될 수 있으며, 제조후 혼합단계에서도 혼합할 수 있다.
또한, 본 발명은 드로네다론 함유 고체분산체의 제조방법을 제공한다.
첫 번째로는 드로네다론과 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체를 유기용매에 녹이고 유기용매를 제거하는 방법으로 제조할 수 있다. 드로네다론 또는 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체 모두 녹여 제조할 수도 있지만, 드로네다론 혹은 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체만을 용해한 뒤 다른 성분(드로네다론이나 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체)은 분산시키거나 매우 미세하게 분쇄한 뒤 용매를 제거하여 제조할 수도 있다. 사용할 수 있는 유기용매는 아세톤, 에틸아세테이트 등의 에스테르 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등의 알코올, 디클로로 메탄 등을 사용할 수 있으며 추가적으로 물을 함유할 수 있다. 이중 아세톤, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올이 바람직하며, 에틸아세테이트, 메탄올이 더욱 바람직하다. 제조시 사용하는 유기용매는 드로네다론 및 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체를 녹이거나 분산시키키 위한 충분한 양이어야 하며 드로네다론 1의 비율에 대해 1~20의 중량비로 함유되는 것이 바람직하다. 유기용매를 제거하기 위한 방법은 동결건조, 상형건조, 감압건조 및 분무건조 하는 방법이 있지만, 제조비용이나 효율성 면에서 감압건조 및 분무건조 하는 방법이 바람직하다.
두 번째 방법으로는 드로네다론과 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체를 혼합하고 열을 가해 녹인 뒤 섞고 압출하고 식히는 방식으로 제조하는, 열용융압출법(Hot Melt Extrusion)으로 제조할 수 있다. 드로네다론염산염의 융점은 결정형 등에 따라 달라질 수 있지만 140~160 °C이므로 열용융압출법을 위한 제조온도는 이 범위가 바람직하다. 만약 용융된 폴리머에 드로네다론이 용해된다면 이 이하의 온도에서도 제조가능하며, 가소제(Plasticizer)의 존재 역시 열용융압출법에 의한 제조온도를 낮출 수 있다. 생성된 압출물은 추가적으로 분쇄 할 수 있으며, 통상의 실험실적으로 유발, 유봉에 의한 분쇄나 상업적으로 Hammer-Mill, Pin Mill, Feather Mill, Fitz Mill등을 사용하여 분쇄 할 수 있다.
본 발명은 산성 및 염기로 변환시에서의 드로네다론의 용해양상을 극대화함을 그 특징으로 한다. 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 강한 산성 조건에서 용해되지 않거나 용해되더라도 그 정도가 매우 작다. 드로네다론 염산염의 약물자체 혹은 멀택(Multaq®)이라 불리우는 드로네다론 염산염의 상업적 제형은 1회 투여량이 0.01N HCl (pH 2.0) 용출액 750 mL에 약 20~30% 만이 용해되는 매우 제한적인 산성 용해 패턴을 가지고 있다. 하지만 본 발명에 따른 드로네다론 함유 고체분산체는 동일조건에서 드로네다론의 1회 투여량중 80% 이상에 달하는 드로네다론이 용해되는 놀라운 용해력 상승을 보인다. 이는 공복 조건에서의 산성 위장환경에서의 충분한 드로네다론의 용해를 통해 혈액으로의 흡수를 증가시킬 수 있는 것을 가능하게 한다. 그리고 0.02N 제3인산나트륨(Tribasic sodium phosphate) 용액 250mL를 넣어 용액의 pH를 6.8로 변화시키면, 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염 약물 자체만은 중성 및 알칼리성에서의 한정된 용해도로 인해 침전이 생기며 시간이 지날수록 침전의 크기가 점점 커져 흡수가 불가능한 상태로 된다. 드로네다론 염산염의 상업적 제형인 멀택(Multaq®)의 경우 알칼리 변환 후 1.6마이크로 이하를 유지하지만 아주 미세한 입자(0.45μM) 상태로 유지하지는 못한다. 하지만 본 발명의 제제는 산 조건에서의 높은 용출 후에도 염기상태로 변환시에도 매우 높은 용출율 유지하는 매우 놀라운 결과를 보였다.
본 발명은 인체 내 경구 투여시 유효량에 한해서 그 자체만으로도 투여가능 하지만, 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 의하여 제공되는 약학적 조성물로 예를 들면 정제, 캡슐제, 트로키제, 분산제, 산제, 용액제 등을 제조할 수 있고 통상의 약제학적인 생산 방법(예를 들어 ‘Remington’s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co.’에 예시된 방법)에 의해 제조 될 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물에는 여러 목적에 따라 여러 부형제들을 포함할 수 있으며, 그 종류는 ‘Handbook of Phamaceutical Excipients, 6th edition, Pharmaceutical Press’에 잘 예시되어 있다.
본 발명은 다음과 같은 장점을 제공한다.
첫째, 위장 및 소장에서의 약물의 용해를 향상시켜 드로네다론의 생체이용율을 개선시킬 수 있다. 생체이용률이 개선됨으로 해서 약물의 용량을 줄일 수 있고, 약물투여형태의 크기를 줄일 수 있어 환자로 하여금 보관, 이동, 및 복용을 편하게 할 수 있다.
둘째, 식전 및 식후에 생기는 생체 이용률의 차이로 인하여 식후로 한정된 드로네다론의 복용을 식전, 식후에 관계없이 할 수 있으며, 이에 따라 환자가 약물을 복용하는데 있어 편의성을 제공한다.
셋째, 사람에 따라 위산분비량 또는 다른 장액분비량에 의하여 생기는 다양한 pH 차이에도, 드로네다론의 위장 및 소장내 용해를 일정하게 함으로서 개체간 드로네다론의 생체이용률의 차이를 줄이고 약 효과를 일정 하게 할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1 내지 5, 비교예 1 및 2를 0.01N HCl 에서의 드로네다론 용출양상을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예1 내지 4> 열용융압출법에 의한 드로네다론염산염의 고체분산체 제조
하기 표 1에 표시된 비율과 같이 드로네다론 염산염과 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체를 저밀도폴리에틸렌 bag에 넣고 5분간 혼합한다. 이 혼합물을 가지고 150°C로 가열된, 열용융압출기(Hakke Minilab, Thermoscientific)에 넣고 2개의Screw를 서로 반대방향으로 분당 60회로 회전하여 드로네다론 염산염과 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체의 고체분산체를 압출한다, 연속적으로 컨베이어벨트를 구동하여 순차적으로 압출된 압출물을 냉각시킨다. 실온까지 냉각시킨 압출물은 유발과 유봉을 이용하여 잘게 분쇄하였다.
Figure pat00002
< 실시예 5> 용해후 용매 제거법에 의한 드로네다론염산염의 고체분산체 제조
하기 표 2에 표시된 양과 같이 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체를 각각 에틸아세테이트 및 메탄올 혼용매에 넣고 Mechanical Mixer를 분당 100회로 회전시켜 교반하여 용해시킨다. 용해한 폴리머 및 약물 혼합액을 시험관에 넣고 50°C 로 가열하고 감압하여 유기용매를 제거한다. 유기용매가 제거된 드로네다론 염산염과 폴리머의 고체분산체를 유발과 유봉을 사용하여 분쇄하였다.
Figure pat00003
< 실험예 1> 산성조건에서의 드로네다론 용출 평가
진한염산 9mL를 증류수 10L에 희석하여 용출평가를 위한 산성용액을 제조하였으며 제조후 pH를 측정하였고 그 결과치는 2.0이었다. 이 용출액 750mL를 용출시험기에 넣고, 실시예 1~5의 분쇄물을 가지고 드로네다론 염산염의 1회 투여량인 426mg에 해당하는 량을 취하여, 온도37.5°C, 분당회전수 50, 패들법으로 2시간 동안 용출시험을 행하였다. 본 발명과의 비교를 위해 아무런 처리도 하지 않은 드로네다론 염산염을 비교예 1로, 시판되고 있는 멀택(Multaq®)정을 비교예 2로 하여 시험하였다.
미리 정한 시간 스케쥴에 따라 검체를 취하여 0.45μm Filter로 여과한 후 고성능 액체 크로마토그래프법으로 용출액 중의 드로네다론 농도를 정량하고 그 결과를 도 1 및 표 3에 나타내었다.
도 1 및 표 3에서 보는 바와 같이 비교예 1의 드로네다론 염산염 자체 또는 비교예 2의 드로네다론의 현 시판제형인 멀택의 경우 0.01N HCl의 용출액에서 120분째의 용출율이 20~28%에 그치는 반면, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 5의 경우 놀랍게도 드로네다론 염산염 대비 약 3~4배 이상 용출이 상승되었다.
Figure pat00004
< 실험예 2> 산성조건에서 염기조건으로 변화후 드로네다론 용출 평가
본 발명에 따른 실시예 1 내지 5, 비교예 1 및 2 실험예 1 시험이 끝난 용출액에 250mL의 0.02M 제삼인산나트륨(Tribasic sodiumphospate) 용액을 가해 pH를 6.8로 변화 시킨 후 2시간 동안 용출기내에서 50rpm으로 교반하였다. 교반한 용출액을 1.6μm 또는 0.45μm Syringe필터를 사용하여 여과한 액을 메탄올로 희석하여 고성능 액체 크로마토그래프법으로 용출액 중의 드로네다론 농도를 정량 하였다. 정량 결과는 표 4에 나타내었다.
Figure pat00005

Claims (10)

  1. 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체와 드로네다론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 드로네다론 1 중량부를 기준으로 드로네다론과 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체는 1:0.1 내지 1:5 중량비로 함유됨을 특징으로 하는 조성물.
  3. 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체와 드로네다론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 공침형태의 고체분산체 또는 고체액체.
  4. 제 3 항에 있어서, 드로네다론 1 중량부를 기준으로 드로네다론과 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체는 1:0.1 내지 1:5 중량비로 함유됨을 특징으로 하는 공침형태의 고체분산체 또는 고체액체.
  5. 제 3 항에 있어서, 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체 내 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 용해 형태로 함유됨을 특징으로 하는 고체액체.
  6. 제 3 항에 있어서, 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체 내 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 분산 형태로 함유됨을 특징으로 하는 고체분산체.
  7. 드로네다론 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 에틸렌글리콜/비닐카프로락탐/비닐아세테이트 그라프트 중합체를 유기용매에 녹이고, 유기용매를 동결건조, 상형건조, 감압건조 또는 분무건조 하여 유기용매를 제거함을 특징으로 하는 드로네다론 함유 고체분산체 또는 고체액체의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 유기용매는 아세톤, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로필 알코올 중에서 선택됨을 특징으로 하는 드로네다론 함유 고체분산체 또는 고체액체의 제조방법.
  9. 드로네다론과 수용성 폴리머를 혼합하고 열을 가해 녹인 후 압출하고 식히는 열용융압출법(Hot Melt Extrusion)으로 제조함을 특징으로 하는 드로네다론 함유 고체분산체 또는 고체액체의 제조방법.
  10. 제 3 항에 의해 제조된 드로네다론 함유 고체분산체 또는 고체액체는 산제, 과립제, 캡슐제 또는 정제 중에서 선택되는 투여형태로 제제화됨을 특징으로 하는 드로네다론 함유제제.
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