KR20110071103A - 방출 제어 의약 조성물 - Google Patents

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에미코 무라야마
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Abstract

본 발명은 (1) (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, (2) 1 g을 용해하는 물의 양이 10 mL 이하인 용해성을 나타내는 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 1종 이상의 첨가제, 및 (3) 평균 분자량이 약 10만 이상, 또는 5％ 수용액 25 ℃의 점도가 12 mPaㆍs 이상인 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 함유하여 이루어지는 방출 제어 의약 조성물을 제공하는 것에 관한 것이다.

Description

방출 제어 의약 조성물{CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은, 유효 성분과 배합 성분을 조합하여, 유효 성분의 방출 속도를 제어함으로써, 통상 정제에서 보이는 식이의 영향을 감소시킨 방출 제어 의약 조성물에 관한 것이다.
상세하게는, 본 발명은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제(이하, 친수성 기제라고 칭하는 경우가 있다), 및 하이드로겔 형성 고분자 물질을 함유하는 의약 조성물에 있어서, 유효 성분의 방출 속도를 제어함으로써, 식이 섭취에 의한 AUC나 Cmax의 변동을 감소시킨 방출 제어 의약 조성물에 관한 것이다.
(R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드는 아스텔라스 세이야꾸에 의해 창제되어, 인슐린 분비 촉진 작용과 인슐린 감수성 증강 작용을 더불어 갖고, 또한 선택적 β3 수용체 자극 작용에 기초하는 항비만 작용 및 항고지혈증 작용을 갖고, 당뇨병의 치료에 유용한 화합물인 것이 보고되어 있다(예를 들면 특허 문헌 1 참조).
또한, 동 화합물은 과활동 방광의 치료제로서 사용할 수 있고, 예를 들면 전립선 비대에 따른 과활동 방광 이외에, 요의절박감, 요실금이나 빈뇨를 수반하는 과활동 방광의 치료제로서 유용한 것이 보고되어 있다(예를 들면 특허 문헌 2 참조).
(R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 통상 제제를 사용하여 임상 시험을 실시한 바, 예상외로 식이 섭취의 유무에서, 약물 동태 데이터(Pharmacokinetic data)가 식이의 유무에서 크게 변화하는 등의 문제점이 판명되었다(비공표). 예를 들면, 절식하에 비해 포식하에서의 Cmax의 감소율이 67％, AUC의 감소율이 47％였다. 또한, 절식시의 Cmax는 포식시와 비교하여 3배나 높았다. 이것은 식이에 의해 체내 동태가 변동하는 것 등이 요인이고, 식이 섭취의 영향을 회피한 제제의 개발이 요망된다.
방출 제어 제제를 제조하는 기술로서, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제, 및 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 배합하여 이루어지는 하이드로겔 서방성 정제가 개시되어 있다(예를 들면 특허 문헌 3 참조).
그러나, 특허 문헌 3에는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드에 관한 기재가 없고, 의약 조성물을 제조하기 위한 추가적인 개선이 필요하다.
국제 공개 제WO99/20607호 공보(실시예 41) 국제 공개 제WO2004/041276호 공보 국제 공개 제WO94/06414호 공보
본 발명의 과제는 통상 제제와 유효성은 동등 이상이고, 식이 섭취의 제한이 없는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 방출 제어 의약 조성물, 및 상기 조성물의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
(R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드의 소실 반감기 T1 /2은 약 18 내지 24시간으로 길다는 점에서, 혈중 농도를 유지하기 위한 방출 제어 제제는 반드시 필요로 하지 않는다. 상기 임상 시험의 결과에 감안하여, 제제 설계로서는 방출 제어를 부여한다고 하는 것보다, 식이 섭취 등의 영향을 받지 않는 정도로 제제로부터의 약물 방출 속도를 컨트롤하는 것에 주목하여, 예의 검토하였다.
통상 제제(속방 제제) 투여시의 절식/식후의 혈중 농도 프로파일로부터, 식후에서의 약물 흡수 속도를 디콘볼루션(deconvolution)법에 의해 산출한 바, 대개 4시간까지 지속적인 흡수가 예측되었다. 이 결과로부터, 4시간 이상의 지속적 약물 방출이 가능한 제제이면, 제제로부터의 약물 방출이 흡수의 율속이 되기 때문에, 식이의 영향을 감소시킬 수 있는 것으로 고찰되었다.
약물의 방출 속도를 컨트롤한 3종류의 제제(단위 제제로부터의 약물 방출율이 80％인 시간 T80％=4시간, 6시간, 10시간)로 인간 임상 시험을 실시한 바, 어느 제제도 식이의 영향을 감소시킬 수 있다는 것을 지견하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
방출 제어 제제는, 섭식의 유무에 따라 위 내에서의 제제 체류 시간 및 방출 속도가 변화되는 것이 일반적으로 알려져 있고, 그 결과, 혈중 농도 프로파일도 변화할 가능성이 있다. 그런데, 놀랍게도, 본 제제에서는 섭식의 유무에 의해 혈중 농도 프로파일의 변화는 적었다.
본 발명의 특징은 식이 섭취의 영향을 받지 않고, AUC 또는 Cmax의 변화가 감소된 방출 제어 의약 조성물을 제공하는 데에 있다.
즉, 본 발명은
[1] (1) (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, (2) 1 g을 용해하는 물의 양이 10 mL 이하인 용해성을 나타내는 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 1종 이상의 첨가제, 및 (3) 평균 분자량이 약 10만 이상, 또는 5％ 수용액 25 ℃의 점도가 12 mPaㆍs 이상인 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 함유하여 이루어지는 방출 제어 의약 조성물,
[2] 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제가 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, D-만니톨, D-소르비톨, 자일리톨, 젖당, 백당, 무수 말토오스, D-프럭토오스, 덱스트란, 포도당, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄 고급 지방산 에스테르, 염화나트륨, 염화마그네슘, 시트르산, 타르타르산, 글리신, β-알라닌, 염산리신 및 메글루민으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [1]에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[3] 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제가 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, D-만니톨, 젖당, 백당, 염화나트륨 및 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [2]에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[4] 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제의 양이 제제 전체의 중량에 대하여 5 중량％ 이상 75 중량％ 이하인 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[5] 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제의 양이 제제 전체의 중량에 대하여 5 중량％ 이상 70 중량％ 이하인 [4]에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[6] 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질이 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스 및 카르복시비닐 중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[7] 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질이 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [6]에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[8] 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질의 양이 제제 전체의 중량에 대하여 1 중량％ 이상 70 중량％ 이하인 [1] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[9] 항산화제를 추가로 함유하여 이루어지는 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[10] 항산화제가 부틸히드록시톨루엔, 갈산프로필 및 아스코르브산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [9]에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[11] 항산화제가 부틸히드록시톨루엔인 [10]에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[12] 항산화제의 배합량이 0.025 중량％ 이상 0.25 중량％ 이하인 [9] 내지 [11] 중 어느 한 항에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[13] 안정화제를 추가로 함유하여 이루어지는 [1] 내지 [12] 중 어느 한 항에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[14] 안정화제가 황색 32 산화철, 적색 32 산화철 및 흑색 산화철로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [13]에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[15] 안정화제가 황색 32 산화철 및/또는 적색 32 산화철인 [14]에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[16] 안정화제의 배합량이 0.05 중량％ 이상 1 중량％ 이하인 [13] 내지 [15] 중 어느 한 항에 기재된 방출 제어 의약 조성물,
[17] (1) (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에, (2) 1 g을 용해하는 물의 양이 10 mL 이하인 용해성을 나타내는 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 1종 이상의 첨가제를 제제 전체에 대하여 5％ 이상 75％ 이하, 및 (3) 평균 분자량이 약 10만 이상, 또는 5％ 수용액 25 ℃의 점도가 12 mPaㆍs 이상인 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 제제 전체의 중량에 대하여 1 중량％ 이상 70 중량％ 이하를 배합하는 것을 특징으로 하는 방출 제어 의약 조성물의 제조 방법,
[18] 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제가 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, D-만니톨, D-소르비톨, 자일리톨, 젖당, 백당, 무수 말토오스, D-프럭토오스, 덱스트란, 포도당, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄 고급 지방산 에스테르, 염화나트륨, 염화마그네슘, 시트르산, 타르타르산, 글리신, β-알라닌, 염산리신 및 메글루민으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [17]에 기재된 방출 제어 의약 조성물의 제조 방법,
[19] 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질이 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스 및 카르복시비닐 중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [17] 또는 [18]에 기재된 방출 제어 의약 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 식이 섭취에 따른 AUC이나 Cmax 등의 약물 동태 변화를 감소 또는 회피시킨 제제 기술로서, 염산탐스로신(tamsulosin hydrochloride)을 함유하는 서방성 의약 조성물에 관한 제제 기술이 개시되어 있다(일본 특허 공개 제2005-162736호 공보, 일본 특허 공개 제2005-162737호 공보 참조). 상기 제제 기술은 약물이 탐스로신으로 한정되며, 약물 용량이 낮은(1 단위 제제당 0.4 mg) 제제에 적용된 것이고, 제제 중 그의 대부분이 서방성 기제인 것에 의해, 제제로부터의 탐스로신 용출을 제어하는 것을 달성한 것이다. 이에 대하여, 본 발명의 의약 조성물로서는 약물 용량이 많고, 1 단위 제제당에 포함되는 약물량이 많고, 서방성 기제의 비율이 적은 약물의 용출 속도를 제어하는 것은 곤란하다고 생각하고 있는 점에서, 기술적으로는 전혀 상이한 것이다.
본 발명에 따르면, 식이 섭취의 제한이 없고, 경시적인 용출 프로파일의 변화의 감소 등 안정된 방출 제어 의약 조성물을 제공할 수 있다.
또한, AUC의 저하가 없는 방출 제어 의약 조성물을 제공할 수 있다.
방출 제어 의약 조성물로 함으로써, 통상 제제는 절식하에 비해 포식하에서의 Cmax의 감소율이 67％인 것에 대하여, 본 발명의 방출 제어 제제는 절식하에 비해 포식하에서의 Cmax의 감소율이 42％로 유의하게 식이에 의한 Cmax의 감소를 개선할 수 있었다.
도 1은 실시예 11에서 얻어진 본 발명의 방출 제어 의약 조성물의 용출 프로파일과 그의 경시 변화를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 방출 제어 의약 조성물을 설명한다.
본 명세서에 있어서의 「속방성 제제(통상 제제)」란, 미국 약전 용출 시험법(퍼들법)에 의해, 적당한 시험액 900 mL(예를 들면 USP buffer pH 6.8)를 이용하여 퍼들의 회전수 100 회전/분의 조건으로 용출 시험을 실시한 경우의 시험 개시 30분 후에서의 제제로부터의 약물 용출률이 85％ 이상인 제제를 의미한다. 또는, 일본 약전 용출 시험 제2법으로, 적당한 시험액(예를 들면 pH 6.8의 Mc.Ilvain 완충액) 900 mL를 이용하여 회전수 50회전/분으로 실시한 경우, 30분에서의 용출률이 85％ 이상인 제제를 의미한다.
본 명세서에 있어서의 「방출 제어 의약 조성물」이란, 상기 조건으로 시험 개시 30분 후에서의 제제로부터의 약물 용출률이 85％ 미만인 제제이고, 식이의 영향을 감소하는 정도로 약물의 방출을 컨트롤한 제제이다. 구체적으로는 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제(친수성 기제)와 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 조합한 제제이다.
본 명세서에 있어서의 「식이 영향의 감소」란, 통상 제제의 Cmax에 대하여, 예를 들면 10％ 감소하는 것, 다른 양태로서 20％ 감소하는 것, 추가적인 양태로서 30％ 감소하는 것을 의미한다. 또는, 절식 투여시와 비교하여, 식후 투여시에서의 Cmax 및 AUC의 감소율을, 예를 들면 10％ 감소하는 것, 다른 양태로서 20％ 감소하는 것, 추가적인 양태로서 30％ 감소하는 것을 의미한다.
Cmax 및 AUC의 감소율은 이하의 식으로 표시된다.
Cmax의 감소율(％)=(절식 투여시의 Cmax-식후 투여시의 Cmax)×100/절식 투여시의 Cmax
AUC의 감소율(％)=(절식 투여시의 AUC-식후 투여시의 AUC)×100/절식 투여시의 AUC
본 명세서에 있어서의 「식이의 영향을 감소시킨 제제」란, 상기 조건 [미국 약국방 용출 시험법(퍼들법)을 적당한 시험액 900 mL(예를 들면 USP buffer pH 6.8)를 이용하여 퍼들의 회전수 50회전/분 이상 200회전/분 이하의 조건]으로, 1.5시간에서의 제제로부터의 약물 용출률이 75％ 이하, 4시간에서의 제제로부터의 약물 용출률이 100％ 이하인 제제이다. 다른 양태로서, 1.5시간에서의 제제로부터의 약물 용출률이 75％ 이하, 7시간에서의 제제로부터의 약물 용출률이 75％ 이상 100％ 이하인 제제이다.
본 명세서에 있어서의 「안정한」이란, 예를 들면 열, 온도, 습도 또는 광에 대하여 안정된 것을 의미한다. 구체적으로는, 예를 들면 의약 조성물을 플라스틱병에 충전, 밀전 후, 40 ℃ 75％ 또는 60 ℃의 조건하에서 3개월 보존하였을 때, 50％의 용출률을 나타내는 시점에서의 용출률 변화가 ±5％ 이하로 억제된 것을 의미한다. 또는, 예를 들면 의약 조성물을 120만 Luxㆍhr 이상으로 폭광했을 때, 50％의 용출률을 나타내는 시점에서의 용출률 변화가 ±5％ 이하로 억제된 것을 의미한다.
본 발명에서 이용되는 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드(이하, 화합물 A라고 약기하는 경우도 있음)는, 이하의 구조식으로 표시된다.
Figure pct00001
화합물 A는 염을 갖지 않는 유리체의 양태 이외에, 다른 양태로서, 산과 염을 형성한다. 이러한 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 글루탐산 등과의 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다.
화합물 A의 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정되지만, 통상 경구 투여의 경우 성인 1일당 0.01 mg/kg 이상 100 mg/kg 이하이고, 이것을 1회로, 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다.
화합물 A의 배합량은, 예를 들면 1제제당 1 중량％ 이상 70 중량％ 이하, 다른 양태로서, 5 중량％ 이상 70 중량％ 이하, 추가적인 양태로서 5 중량％ 이상 50 중량％ 이하이다. 또는, 1제제당 1 mg 이상 500 mg 이하, 다른 양태로서, 10 mg 이상 200 mg 이하이다.
본 발명에서 이용되는 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질은, 약물의 혈중 농도 프로파일이 식이 섭취의 유무의 영향을 받지 않는 정도로, 약물의 방출 속도를 컨트롤하는 것이 필요하다.
하이드로겔을 형성하는 고분자 물질의 분자량은, 예를 들면 10만 이상, 다른 양태로서 10만 이상 800만 이하, 추가적인 양태로서 10만 이상 500만 이하, 더욱 다른 양태로서 10만 이상 200만 이하이다. 또는, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질의 점도는, 예를 들면 5％ 수용액 25 ℃의 점도가 12 mPaㆍs 이상, 다른 양태로서 5％ 수용액 25 ℃의 점도가 12 mPaㆍs 이상, 1％ 수용액 25 ℃의 점도가 40000 mPaㆍs이하, 추가적인 양태로서 2％ 수용액 25 ℃의 점도가 400 mPaㆍs 이상 1％ 수용액 25 ℃의 점도가 7500 mPaㆍs 이하, 더욱 다른 양태로서 2％ 수용액 25 ℃의 점도가 400 mPaㆍs 이상 1％ 수용액 25 ℃의 점도가 5500 mPaㆍs 이하이다.
본 발명의 방출 제어 의약 조성물에 있어서는, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질로서 이용되는 고분자 물질의 점도를 조절함으로써, 상기 제제로부터의 약물의 방출 기간을 임의로 컨트롤 가능하다.
본 발명에서 이용되는 하이드로겔 형성 고분자 물질로서는 화합물 A의 식이의 영향을 감소하는 정도로 방출을 컨트롤할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스 및 카르복시비닐 중합체를 들 수 있다. 다른 양태로서, 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스를 들 수 있다.
폴리에틸렌옥시드(이하, PEO라고 약기하는 경우가 있음)로서는, 예를 들면 상품명 Polyox WSR-308[평균 분자량: 800만, 점도: 10000-15000 mPaㆍs(1％ 수용액 25 ℃)], Polyox WSR-303[평균 분자량: 700만, 점도: 7500-10000 mPaㆍs(1％ 수용액 25 ℃)], Polyox WSR Coagulant[평균 분자량: 500만, 점도: 5500-7500 mPaㆍs(1％ 수용액 25 ℃)], Polyox WSR-301[평균 분자량: 400만, 점도: 1650-5500 mPaㆍs(1％ 수용액 25 ℃)], Polyox WSR-N-60K[평균 분자량: 200만, 점도: 2000-4000 mPaㆍs(2％ 수용액 25 ℃)], Polyox WSR-N-12K[평균 분자량: 100만, 점도: 400-800 mPaㆍs(2％ 수용액 25 ℃)], Polyox WSR-1105[평균 분자량: 90만, 점도: 8800-17600 mPaㆍs(5％ 수용액 25℃)], Polyox WSR-205[평균 분자량: 60만, 점도: 4500-8800 mPaㆍs(5％ 수용액 25℃)], Polyox WSR-N-750[평균 분자량: 30만, 점도: 600-1200 mPaㆍs(5％ 수용액 25℃)], Polyox WSR-N-80[평균 분자량: 20만, 점도: 55-90 mPaㆍs(5％ 수용액 25℃)], Polyox WSR-N-10[평균 분자량: 10만, 점도: 12-50 mPaㆍs(5％ 수용액 25 ℃)](DOW사 제조)을 들 수 있다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스(이하, HPMC라고 약기하는 경우가 있음)로서는, 예를 들면 상품명 메톨로즈 90SH50000[20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 2900-3900 mPaㆍs], 메톨로즈 SB-4(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 4 mPaㆍs), TC-5RW(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 6 mPaㆍs), TC-5S(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 15 mPaㆍs), TC-5R(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 6 mPaㆍs), TC-5M(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 4.5 mPaㆍs), TC-5E(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 3 mPaㆍs), 메톨로즈 60SH-50(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 50 mPaㆍs), 메톨로즈 65SH-50(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 50 mPaㆍs), 메톨로즈 90SH-100(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 100 mPaㆍs), 메톨로즈 90SH-100SR(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 100 mPaㆍs), 메톨로즈 65SH-400(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 400 mPaㆍs), 메톨로즈 90SH-400(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 400 mPaㆍs), 메톨로즈 65SH-1500(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 1500 mPaㆍs), 메톨로즈 60SH-4000(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 4000 mPaㆍs), 메톨로즈 65SH-4000(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 4000 mPaㆍs), 메톨로즈 90SH-4000(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 4000 mPaㆍs), 메톨로즈 90SH-4000SR(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 4000 mPaㆍs), 메톨로즈 90SH-15000(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 15000 mPaㆍs), 메톨로즈 90SH-15000SR(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 15000 mPaㆍs), 메톨로즈 90SH-30000(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 30000 mPaㆍs)을 들 수 있다.
히드록시프로필셀룰로오스(이하, HPC라고 약기하는 경우가 있음)로서는, 예를 들면 HPC-SSL(상품명, 니혼소다(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 2.0-2.9 mPaㆍs), HPC-SL(상품명, 니혼소다(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 3.0-5.9 mPaㆍs), HPC-L(상품명, 니혼소다(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 6.0-10.0 mPaㆍs), HPC-M(상품명, 니혼소다(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 150-400 mPaㆍs), HPC-H(상품명, 니혼소다(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 1000-4000 mPaㆍs) 등의 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 들 수 있다.
메틸셀룰로오스(이하, MC라고 약기하는 경우가 있음)로서는, 예를 들면 메톨로즈 SM15(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 15 mPaㆍs), 메톨로즈 SM25(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 25 mPaㆍs), 메톨로즈 SM100(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 100 mPaㆍs), 메톨로즈 SM400(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 400 mPaㆍs), 메톨로즈 SM1500(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 1500 mPaㆍs), 메톨로즈 SM4000(상품명, 신에쓰 가가꾸 고교(주) 제조)(20 ℃에서의 2％ 수용액의 점도: 약 4000 mPaㆍs)을 들 수 있다.
카르복시메틸셀룰로오스나트륨(이하, CMCNa라고 약기하는 경우가 있음)으로서는, 예를 들면 상품명 선로즈 F-30MC[점도: 250-350 mPaㆍs(1％ 수용액 25 ℃)], 선로즈 F-150MC[평균 분자량: 20만, 점도: 1200-1800 mPaㆍs(1％ 수용액 25 ℃)], 선로즈 F-600MC[점도: 6000-8000 mPaㆍs(1％ 수용액 25 ℃)], 선로즈 F-1000MC[평균 분자량: 42만, 점도: 8000-12000 mPaㆍs(동)], 선로즈 F-1400MC[점도: 12000-15000 mPaㆍs(1％ 수용액 25 ℃)], 선로즈 F-300MC[평균 분자량: 30만, 점도: 2500-3000 mPaㆍs(동)](닛본 세이시사 제조)를 들 수 있다.
히드록시에틸셀룰로오스(이하, HEC라고 약기하는 경우가 있음)로서는, 예를 들면 상품명 HEC 다이셀 SE850[평균 분자량: 148만, 점도: 2400-3000 mPaㆍs(1％ 수용액 25 ℃)], HEC 다이셀 SE900[평균 분자량: 156만, 점도: 4000-5000 mPaㆍs(1％ 수용액 25 ℃)](다이셀 가가꾸 고교사 제조)를 들 수 있다.
카르복시비닐 중합체로서는, 예를 들면 카보폴 71G(점도: 4000-11000 mPaㆍs), 카보폴 971P(점도: 4000-11000 mPaㆍs), 카보폴 981(점도: 4000-10000 mPaㆍs), 카보폴 941(점도: 4000-10000 mPaㆍs), 카보폴 934(점도: 30500-39400 mPaㆍs), 카보폴 934P(점도: 29400-39400 mPaㆍs)(B.F. Goodrich Chemical사 제조)를 들 수 있다.
이들 하이드로겔 형성 고분자 물질은 1종 또는 2종 이상 적절하게 조합하여 사용 가능하다. 또한, 다른 로트를 조합하여 사용할 수도 있다.
하이드로겔 형성 고분자 물질의 배합량은 약물의 혈중 농도 프로파일이 식이 섭취의 유무의 영향을 받지 않는 정도의 양이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 제제 전체의 중량에 대하여 1 중량％ 이상 70 중량％ 이하, 다른 양태로서 3 중량％ 이상 70 중량％ 이하이다. 또는 제제 전체의 중량에 대하여 5 중량％ 이상 70 중량％ 이하, 다른 양태로서 10 중량％ 이상 60 중량％ 이하, 추가적인 양태로서 10 중량％ 이상 40 중량％ 이하이다. 또한, 하이드로겔 형성 고분자 물질의 배합량은 약물의 중량에 대하여 0.1 중량％ 이상 1000 중량％ 이하, 다른 양태로서 1 중량％ 이상 500 중량％ 이하, 추가적인 양태로서 5 중량％ 이상 300 중량％ 이하이다.
또한, 혼합 전의 점도가 본 발명에서의 소정의 점도 범위에서 벗어나는 것이라도, 복수 조합하여 혼합함으로써, 사용 전에 점성을 측정하여 해당 점도 범위 내의 점도를 나타내는 경우에는 적절하게 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명 의약 조성물의 제제 내부까지 물을 침입시키기 위한 첨가제(친수성 기제)로서는, 이 친수성 기제 1 g이 용해하는 데 필요한 물의 양이 20±5 ℃하에서 10 mL 이하, 별도의 양태로서 6 mL 이하, 추가적인 양태로서 5 mL 이하, 더욱 다른 양태로서 4 mL 이하의 것이며, 물에 대한 용해성이 높을수록 제제 중에 물을 침입시키는 효과가 높다.
이러한 친수성 기제로서는, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜[PEG; 예를 들면, 상품명 PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000, PEG20000(닛본 유시사 제조)], 폴리비닐피롤리돈[PVP; 예를 들면, 상품명 PVP K30(BASF사 제조)] 등의 수용성 고분자; D-만니톨, D-소르비톨, 자일리톨 등의 당알코올류; 젖당, 백당, 무수 말토오스, D-프럭토오스, 덱스트란(예를 들면 덱스트란 40), 포도당 등의 당류; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유[HCO; 예를 들면, Cremophor RH40(BASF사 제조), HCO-40, HCO-60(닛코 케미컬즈사 제조)], 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜[예를 들면 플루로닉 F68(아사히 덴까사 제조 등)], 폴리옥시에틸렌소르비탄 고급 지방산 에스테르[Tween; 예를 들면 Tween 80(간토 가가꾸사 제조)] 등의 계면활성제; 염화나트륨, 염화마그네슘 등의 염류; 시트르산, 타르타르산 등의 유기산; 글리신, β-알라닌, 염산리신 등의 아미노산류; 메글루민 등의 아미노 당류를 사용할 수 있다.
다른 양태로서, PEG, PVP, D-만니톨, D-소르비톨, 자일리톨, 젖당, 백당, 무수 말토오스, D-프럭토오스, 덱스트란, 포도당, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화마그네슘, 시트르산, 타르타르산, 글리신, β-알라닌, 염산리신, 메글루민을 이용할 수 있다. 추가적인 양태로서, PEG, PVP, D-만니톨, 젖당, 백당, 염화나트륨, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 등을 들 수 있다.
이들 친수성 기제는 1종 또는 2종 이상 적절하게 조합하여 사용 가능하다.
친수성 기제의 배합 비율은 약물의 방출을 식이의 영향을 받지 않는 정도로 컨트롤할 수 있는 비율이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 제제 전체에 대하여 5 중량％ 이상 75 중량％ 이하, 다른 양태로서 5 중량％ 이상 70 중량％ 이하, 추가적인 양태로서 20 중량％ 이상 60 중량％ 이하이다.
본 발명의 방출 제어 의약 조성물의 제형으로서는, 예를 들면 정제, 캡슐제(마이크로 캡슐을 포함함), 과립제, 산제 등의 경구제; 및 좌제(예를 들면, 직장 좌제, 질좌제 등) 등의 비경구제를 들 수 있고, 이들은 각각 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여 가능하다. 다른 양태로서 정제, 캡슐제, 과립제 등의 경구제의 양태도 선택 가능하다.
본 발명의 방출 제어 의약 조성물은 약물과 하이드로겔 형성 고분자 물질과 친수성 기제를 혼합하여 성형함으로써 제조 가능하다. 여기서, 혼합 및 성형은 제제 기술 분야에서 관용의 방법에 따라서 행해진다. 또한, 상기 혼합 및/또는 성형시에, 원한다면 약리학적으로 허용되는 담체를 사용 가능하다.
본 발명의 방출 제어 의약 조성물에는, 원한다면 추가로 각종 의약 첨가제가 적절하게 사용되어 제제화된다. 이러한 의약 첨가제로서는 제약학적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질, 예를 들면 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제 등을 들 수 있다. 또한 필요에 따라서, 방부제, 항산화제, 안정화제, 필름 코팅제, 착색제, 감미제 등의 제제 첨가물을 이용할 수도 있다.
부형제로서는, 예를 들면 젖당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 아라비아 고무, 덱스트린, 풀루란, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 콜로이드 실리카 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들면 α화 전분, 자당, 젤라틴, 아라비아 고무, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 결정 셀룰로오스, 백당, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면 젖당, 백당, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 경질 무수 규산, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.
방부제로서는, 예를 들면 파라히드록시벤조산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 디히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있다.
항산화제로서는, 예를 들면 용출 거동의 영향을 회피할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 갈산프로필(PG), 부틸히드록시아니솔(BHA), 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 에리소르빈산, 아 질산나트륨, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, 시트르산, 에데트산나트륨을 들 수 있고, 다른 양태로서 BHT, PG 및 아스코르브산나트륨을 들 수 있고, 추가적인 양태로서 BHT이다.
안정화제로서는, 예를 들면 황색 32 산화철, 적색 32 산화철, 흑색 산화철 등을 들 수 있다.
필름 코팅제로서는, 예를 들면 통상 제약학적으로 사용되는 기제, 예를 들면 수용성 고분자, 가소제, 무기물 또는 이들 혼합물 등을 들 수 있다.
착색제로서는, 예를 들면 수용성 식용 타르 색소(예, 식용 적색 2호 및 3호, 식용 황색 4호 및 5호, 식용 청색 1호 및 2호 등의 식용 색소), 수불용성 레이크 색소(예, 상기 수용성 식용 타르 색소의 알루미늄염), 천연 색소(예, β-카로틴, 클로로필, 적산화철) 등을 들 수 있다.
감미제로서는, 예를 들면 사카린나트륨, 글리시리진산디칼륨, 아스파탐, 스테비아 등을 들 수 있다.
이들 담체 또는 제제 첨가물은 1종 또는 2종 이상 적절하게 조합하여 사용 가능하다.
이들 배합량으로서는 적량을 사용할 수 있고, 예를 들면 항산화제는 제제 전체의 중량에 대하여 0.025 중량％ 이상 0.25 중량％ 이하이다. 또한, 안정화제는 제제 전체의 중량에 대하여 0.05 중량％ 이상 1 중량％ 이하이다.
이하에 본 발명의 방출 제어 의약 조성물의 제조법을 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정할만한 것은 아니다.
본 발명의 방출 제어 의약 조성물은, 예를 들면 건식 조립, 습식 조립, 유동층 조립, 간헐 조립, 교반 조립 등, 자체 공지된 방법에 의해 제조 가능하다.
약물을 해쇄 또는 분쇄하는 방법으로서는 통상의 해쇄, 분쇄법을 채용할 수 있다. 예를 들면, 충격식 분쇄기(호소가와 마이크론사 제조, 파인 임팩트밀), 습식 건식 정립기(파우렉스사 제조, 코밀), 파쇄식 조립기(달톤사 제조, 파워밀)를 들 수 있다.
친수성 기제, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질, 또는 제제 첨가물을 분쇄하는 방법으로서는 통상의 분쇄법을 채용할 수 있다. 예를 들면, 충격식 분쇄기(호소가와 마이크론사 제조, 파인 임팩트밀, 샘플밀), 기류식 분쇄기(호코스사 제조, 제트밀)를 들 수 있다.
약물을 조립하는 방법으로서는 통상의 조립법을 채용할 수 있다. 예를 들면, 유동층 조립법, 간헐 조립법, 교반 조립법, 고속 교반 조립법, 전동형 유동층 조립법, 압출 조립법, 파쇄 조립법, 건식 조립법 등을 들 수 있다. 다른 양태로서, 유동층 조립법, 간헐 조립법, 교반 조립법, 고속 교반 조립법, 전동형 유동층 조립법, 건식 조립법이고, 조립하는 것이 가능한 어느 방법을 이용할 수도 있다. 조립 장치로서는, 예를 들면 유동층 조립기(예를 들면 플로우 코터, 후로인토 산교사 제조, GPCG, Glatt사 제조), 평활한 접분부를 갖는 수평 회전 원반을 구비한 조립 코팅 장치[예를 들면, 원심 유동 조립 장치(예를 들면 CF 그래뉴레이터, 후로인토 산교사 제조)], 통기부를 갖고, 표면이 평활한 회전 원반을 유동층의 하부에 설치한 조립 코팅 장치(예를 들면 스파이러 플로우, 로터 콘테이너 부착 플로우 코터, 모두 후로인토 산교사 제조), 원료 분말을 그대로 압축ㆍ성형ㆍ조쇄ㆍ정립하는 건식 조립 장치(예를 들면 롤러 콤팩터, 프론트 산교사 제조) 등을 들 수 있다.
건식 조립으로 약물을 조립하는 경우, 예를 들면 건식 조립기로 약물, 하이드로겔 형성 고분자 물질, 친수성 기제, 및 부형제 등의 첨가제와 같이 압축ㆍ성형하고, 그 후 원하는 크기의 조립품이 얻어지도록 조쇄ㆍ정립을 행할 수 있다.
습식 조립으로 약물을 조립하는 경우, 예를 들면 유동층 조립법으로, 약물, 하이드로겔 형성 고분자 물질, 친수성 기제, 및 부형제 등의 첨가제와 같이 유동시키면서, 친수성 기제 및 결합제를 함유하는 액 또는 물을 필요량 분무할 수 있다. 친수성 기제를 함유하는 액은 필수 성분을 물, 에탄올, 메탄올 등의 용매에 용해 또는 분산하여 제조된다. 또한 이들 용매를 적절하게 혼합하여 이용하는 것도 가능하다.
조립시의 수량으로서는 결합제 또는 제제 첨가물을 균일하게 용해 및/또는 현탁(분산)할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않는다. 친수성 기제가 고체 상태에서 사용되는 경우, 하이드로겔 형성 고분자 물질을 조립할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않는다.
액체 상태로서 사용하는 경우, 하이드로겔 형성 고분자 물질에 대하여 통상 10 중량％ 이하이고, 다른 양태로서 8 중량％ 이하이고, 더욱 다른 양태로서 5 중량％ 이하이다. 조립시의 수소 첨가 방법으로서는, 통상 분말형의 응집 덩어리와 미처리 상태의 분말로 이루어지는 불균일한 것이 되지 않는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 연속 첨가하는 연속 분무법, 조립 공정의 도중에서 건조 공정이나 추가로 쉐이킹 공정을 설치하는 간헐 분무법 등을 들 수 있다.
조립시의 수소 첨가 가속도로서는, 통상 분말형의 응집 덩어리과 미처리 상태의 분말로 이루어지는 불균일한 것이 되지 않는 속도이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 유동층 조립의 경우, 하이드로겔 형성 고분자 물질에 대하여 통상 0.1 중량％/분 이상 1 중량％/분 이하이고, 다른 양태로서 0.2 중량％/분 이상 0.8 중량％/분 이하이고, 추가적인 양태로서 0.4 중량％/분 이상 0.6 중량％/분 이하이다.
조립시의 분체의 온도로서는 하이드로겔 형성 고분자 물질의 열 변성을 유기하지 않는 온도이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 20 ℃ 내지 하이드로겔 형성 고분자 물질의 융점(62 ℃ 이상 67 ℃ 이하) 이하, 다른 양태로서 20 ℃ 이상 50 ℃ 이하이고, 추가적인 양태로서 20 ℃ 이상 35 ℃ 이하이고, 더욱 다른 양태로서 25 ℃ 이상 30 ℃ 이하이다.
약물을 조립할 때에 이용하는 결합제액의 고형분 농도는, 처방량으로서 예를 들면 1％ 이상 20％ 이하이다. 제약학적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다.
결합제를 고체 상태대로 조립기 내에 투입하여, 결합액으로서 물을 스프레이할 수도 있고, 용해하여 결합제액으로서 분무할 수도 있다.
바람직한 결합액의 분무 속도는 제조 방법 또는 제조하는 스케일에 따라 다르지만, 유동층 조립법에 의해 1 kg 스케일로 제조할 때, 2 g/분 이상 20 g/분 이하이고, 다른 양태로서 5 g/분 이상 15 g/분 이하이다.
조립할 때의 바람직한 품온은 15 ℃ 이상 50 ℃ 이하이고, 다른 양태로서 15 ℃ 이상 40 ℃ 이하이다.
조립물은 건조, 열 처리 등을 실시할 수도 있다.
건조 공정으로서는 조립물이 건조되는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다. 건조 장치로서는, 예를 들면 유동층 조립기(예를 들면 플로우 코터, 후로인토 산교사 제조, GPCG, Glatt사 제조), 평활한 접분부를 갖는 수평 회전 원반을 구비한 조립 코팅 장치[예를 들면, 원심 유동 조립 장치(예를 들면 CF 그래뉴레이터, 후로인토 산교사 제조)], 통기부를 갖고, 표면이 평활한 회전 원반을 유동층의 하부에 설치한 조립 코팅 장치(예를 들면 스파이럴 플로우, 로터 콘테이너 부착 플로우 코터, 모두 후로인토 산교사 제조) 등을 들 수 있다. 건조 조건은 통상 조립품이 유동층 내에서 건조되는 조건이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 건조 흡기 온도를 50 ℃로 하고 조립품 온도가 40 ℃, 다른 양태로서 예를 들면 건조 흡기 온도를 40 ℃로 하고 조립품 온도가 30 ℃가 될 때까지 건조를 행하면, 조립품의 건조는 거의 종료된다. 건조 방법에는 통풍 건조법, 감압 건조법도 적용할 수 있다.
조립 후에 항산화제를 후말 첨가할 수도 있다.
조립물은 정립을 실시할 수도 있다.
정립 공정으로서는 조립물이 정립되는 방법이면, 장치, 수단과도 특별히 제한되지 않는다. 정립 장치로서는, 예를 들면 체, 습식 건식 정립기(파우렉스사 제조, 코밀), 파쇄식 조립기(달톤사 제조, 파워밀) 등을 들 수 있다. 정립 조건은 통상 조립물이 원하는 크기로 정립되는 조건이면 특별히 제한되지 않는다.
정립 후에 항산화제를 후말 첨가할 수도 있다.
타정 방법으로서는 약물, 친수성 기제, 하이드로겔 형성 고분자 물질과 적당한 첨가제를 혼합 후에 압축 성형하여 정제를 얻는 직접 타정법, 약물, 친수성 기제, 하이드로겔 형성 고분자 물질과 첨가제를 혼합 후에 결합제액을 분무하여 조립하는 습식 조립이나, 약물, 친수성 기제, 하이드로겔 형성 고분자 물질, 및 적당한 저융점 물질을 혼합 후에 가온하여 조립하는 용융 조립 등의 후에 타정하는 방법을 들 수 있다.
타정 장치로서는, 예를 들면 로터리 타정기, 단발 타정기 등을 들 수 있지만, 통상 제약학적으로 압축 성형물(적합하게는 정제)이 제조되는 방법이면, 장치도 특별히 한정되지 않는다.
타정 후에 정제를 건조할 수도 있다. 예를 들면, 정제 초기 수분을 2 중량％/정 이하, 다른 양태로서 1.5 중량％/정 이하, 다른 양태로서 0.9 중량％/정 이하이다.
타정 후에 팬 코팅기를 이용하여, 예를 들면 1정당 1 중량％ 내지 5 중량％ 필름 코팅할 수도 있다.
<실시예>
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정할만한 것은 아니다.
실시예 1
화합물 A 10 g, 폴리에틸렌옥시드(Dow chemical사 제조, 상품명 WSR N-60K, 이하 기재가 없는 경우 동일) 2.5 g, 및 폴리에틸렌글리콜(산요 가세이사 제조, PEG6000, 이하 동일) 7.5 g을 유발로 잘 혼합하고, 오토그래프(시마즈 세이사꾸쇼 제조, 이하 동일)를 이용하여 타정하여, 1정 400 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물을 얻었다.
실시예 2
화합물 A 10 g, 폴리에틸렌옥시드 3.5 g, 및 폴리에틸렌글리콜 6.5 g을 유발로 잘 혼합하고, 오토그래프를 이용하여 타정하여, 1정 400 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물을 얻었다.
실시예 3
화합물 A 10 g, 폴리에틸렌옥시드 6.25 g, 및 폴리에틸렌글리콜 5 g을 유발로 잘 혼합하고, 오토그래프를 이용하여 타정하여, 1정 425 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물을 얻었다.
실시예 4
화합물 A 10 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쓰 가가꾸 고교사 제조, HPMC90SH-4000SR) 5 g, 및 폴리에틸렌글리콜 5 g을 유발로 잘 혼합하고, 오토그래프를 이용하여 타정하여, 1정 400 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물을 얻었다.
실시예 5
화합물 A 10 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쓰 가가꾸 고교사 제조, HPMC90SH-100000SR) 5 g, 및 폴리에틸렌글리콜 5 g을 유발로 잘 혼합하고, 오토그래프를 이용하여 타정하여, 1정 400 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물을 얻었다.
실시예 6
화합물 A 10 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쓰 가가꾸 고교사 제조, HPMC90SH-100SR) 7.5 g, 및 폴리에틸렌글리콜 2.5 g을 유발로 잘 혼합하고, 오토그래프를 이용하여 타정하여, 1정 400 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물을 얻었다.
실시예 7
화합물 A 400 g, 폴리에틸렌옥시드 140 g, 폴리에틸렌글리콜 251.2 g, 미분쇄한 BHT(머크사 제조, 이하 동일) 0.8 g, 및 스테아르산마그네슘 8 g을 칭량하고, 혼합기를 이용하여 혼합하였다. 혼합물을 롤러 콤팩터 미니(후로인토사 제조)를 이용하여 압축 성형 후, 정립하여, 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(과립)을 얻었다. 얻어진 과립을 로터리 타정기(하타텟코 제조, 이하 동일)로 타정하여, 1정 400 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(정제)을 얻었다.
실시예 8
실시예 7에서 얻어진 정제에 하이코터(후로인토사 제조, HCT-30, 이하 동일)를 이용하여, 물에 분산한 필름 코팅제(카라콘사 제조, Opadry(안정화제로서 황색 32 산화철을 포함함), 이하 기재가 없는 경우 동일)를 코팅하여, 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(정제)을 얻었다.
실시예 9
해쇄한 화합물 A 1500 g, 폴리에틸렌옥시드 1050 g, 및 폴리에틸렌글리콜 1764 g을 유동층 조립기 GPCG-5(후로인토사 제조, 이하 동일)에 투입하고, 10 중량％ 히드록시프로필셀룰로오스(니혼소다사 제조, HPC-SL, 이하 동일) 수용액 1350 g에서 조립하여, 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(과립)을 얻었다. 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(과립)을 정립 후, 미분쇄한 BHT 4 g과 스테아르산마그네슘 30 g을 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 1정 300 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(정제)을 얻었다. 얻어진 정제에 하이코터를 이용하여, 필름 코팅제의 수 분산액을 분무 코팅하고, 1정당 309 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(정제)을 얻었다.
실시예 10
해쇄한 화합물 A 1500 g, 폴리에틸렌옥시드 1050 g, 폴리에틸렌글리콜 1764 g, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL) 135 g을 유동층 조립기 GPCG-5에 투입하고, 정제수로 조립하여, 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(과립)을 얻었다. 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(과립)을 정립 후, 미분쇄한 BHT 4 g과 스테아르산마그네슘 30 g을 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 1정 300 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(정제)을 얻었다. 얻어진 정제를 하이코터를 이용하여, 필름 코팅제의 수 분산액을 분무 코팅하고, 1정당 309 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(정제)을 얻었다.
실시예 11
화합물 A 400 g, 폴리에틸렌옥시드 100 g, 폴리에틸렌글리콜 290 g, 미분쇄한 BHT 2 g, 스테아르산마그네슘 8 g을 칭량하고, 혼합기를 이용하여 혼합하였다. 혼합물을 롤러 콤팩터 미니를 이용하여 압축 성형 후, 정립하여, 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(과립)을 얻었다. 얻어진 과립을 로터리 타정기로 타정하여, 1정 400 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(정제)을 얻었다.
실시예 12
화합물 A 10 g, 폴리에틸렌옥시드(Dow chemical사 제조, 상품명 WSR Coagulant) 2.5 g, 및 폴리에틸렌글리콜 12.5 g을 유발로 잘 혼합하고, 오토그래프를 이용하여 타정하여, 1정 400 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물을 얻었다.
실시예 13
화합물 A 10 g, 폴리에틸렌옥시드(Dow chemical사 제조, 상품명 WSR 301) 0.5 g, 및 폴리에틸렌글리콜 5 g을 유발로 잘 혼합하고, 오토그래프를 이용하여 타정하여, 1정 310 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물을 얻었다.
실시예 14
화합물 A 5 g, 폴리에틸렌옥시드 15 g, 및 폴리에틸렌글리콜 5 g을 유발로 잘 혼합하고, 오토그래프를 이용하여 타정하여, 1정 250 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물을 얻었다.
실시예 15
화합물 A 10 g, 폴리에틸렌옥시드(Dow chemical사 제조, 상품명 WSR N-12K) 10 g, 및 D-만니톨(도와 가세이 고교 제조, 상품명 맨니트 P) 5 g을 유발로 잘 혼합하고, 오토그래프를 이용하여 타정하여, 1정 500 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물을 얻었다.
실시예 16
화합물 A 2 g, 폴리에틸렌옥시드 2 g, 및 폴리에틸렌글리콜 10 g을 유발로 잘 혼합하고, 오토그래프를 이용하여 타정하여, 1정 350 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물을 얻었다.
실시예 17
해쇄한 화합물 A 400 g, 폴리에틸렌옥시드 1120 g, 및 폴리에틸렌글리콜 2313.6 g을 유동층 조립기 GPCG-5에 투입하고, 10 중량％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 1200 g에서 조립하여, 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(과립)을 얻었다. 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(과립)을 정립 후, 미분쇄한 BHT 6.4 g과 스테아르산마그네슘 40 g을 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 1정 250 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(정제)을 얻었다. 얻어진 정제를 하이코터를 이용하여, 필름 코팅제(안정화제로서 황색 32 산화철 및 적색 32 산화철을 포함함)의 수 분산액을 분무 코팅하고, 1정당 257.5 mg의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(정제)을 얻었다.
실시예 1 내지 17의 각 처방을 표 1 내지 3에 나타내었다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
비교예 1
분쇄한 화합물 A 400 g과 D-만니톨 1200 g을 혼합 후, 정제수 320 g을 첨가하여 교반 조립기(파우렉스사 제조, VG-25)를 이용하여 혼합하였다. 체(메쉬: 850 μm)로 걸러내어, 정립하고, 유동층 조립기(후로인토사 제조, FLO-1)를 이용하여 건조하였다. 체(메쉬: 500 μm)로 걸러낸 후, 1호 캡슐에 1 캡슐당 320 mg 충전하여, 화합물 A를 80 mg 포함하는 비교예의 의약 조성물을 얻었다.
시험예
1. 용출 시험
실시예 2, 8 및 9의 의약 조성물에 대해서 USP 용출 시험법(퍼들법)에 따라서 용출 시험을 행하였다. 시험액은 pH 6.8 인산 완충액 900 mL를 이용하였다. 비교예 1은 일본 약전 용출 시험법 제2법에 따라서 시험을 행하였다. 시험액은 pH 6.8 Mc.Ilvain 완충액 900 mL를 이용하고, 회전수는 50 회전/분으로 행하였다.
결과를 표 4에 나타내었다. 실시예의 방출 제어 의약 조성물은 모두 1.5시간에 용출률이 40％ 미만이었다. 한편, 비교예의 조성물은 0.5시간에 85％ 이상의 높은 용출률을 나타내었다.
Figure pct00005
2. 안정성 시험
실시예 11에서 얻어진 방출 제어 의약 조성물을 플라스틱병에 충전하고, 밀전 후, 40 ℃ 75％ RH 또는 60 ℃의 조건하에서 각각 3개월간 보존하였다. 보존 후, 조성물의 용출 시험 USP 용출 시험법(퍼들법)에 따라서 용출 시험을 행하였다. 시험액은 pH 6.8 인산 완충액 900 mL를 이용하였다. 결과를 도 1에 나타내었다. 40 ℃ 75％ RH 또는 60 ℃의 조건하에서 3개월간 보존하더라도 용출 속도의 가속이 인정되지 않고 안정되었다.
실시예 8, 9에서 얻어진 방출 제어 의약 조성물을 알루미늄/알루미늄 블리스터에 포장 후, 40 ℃ 75％ RH 조건하에서 각각 6개월간 보존하였다. 보존 후, 조성물의 용출 시험을 USP 용출 시험법(퍼들법)에 따라서 행하였다. 시험액은 pH 6.8 인산 완충액 900 mL를 이용하였다. 그 결과, 약 50％의 용출률을 나타내는 시점에서의 용출률의 변화는 각각 2％ 및 3％이고, 안정되었다.
실시예 17에서 얻어진 방출 제어 의약 조성물을 120만 Luxㆍhr에서 폭광하였다. 폭광 후, 조성물의 용출 시험을 USP 용출 시험법(퍼들법)에 따라서 행하였다. 시험액은 pH 6.8 인산 완충액 900 mL를 이용하였다. 그 결과, 약 50％의 용출률을 나타내는 시점에서의 용출률의 변화는 1％ 미만이고, 안정되었다.
3. 인간 약물 동태(PK) 시험
실시예 8의 본 발명의 방출 제어 의약 조성물(화합물 A를 200 mg 상당량 함유함)을 건상인에게 절식 조건 또는 식후 30분 후에 투여하여 혈장 중에 포함되는 약물 농도를 측정하였다.
한편, 비교예 1의 의약 조성물(통상 제제) 2캡슐(화합물 A를 160 mg 상당량 함유함)을 건상인에게 절식 조건 또는 식후 30분 후에 투여하여 혈장 중에 포함되는 약물 농도를 측정하였다.
통상 제제는 절식하에 비해 포식하에서의 Cmax의 저하율이 67％, AUC의 저하율이 47％였음(절식시 Cmax는 포식시의 약 3배 증가함)에 대하여, 본 발명의 방출 제어 제제는 절식하에 비해 포식하에서의 Cmax의 저하율이 42％, AUC의 저하율이 25％로 유의하게 식이에 의한 Cmax나 AUC의 감소를 개선할 수 있었다.
본 발명에 따르면, 유효 성분의 방출 속도를 제어함으로써, 식이 섭취에 의한 AUC이나 Cmax의 변동을 감소시킨 방출 제어 의약 조성물을 제공할 수 있다.
이상, 본 발명을 특정한 양태에 따라서 설명하였지만, 당업자에 자명한 변형이나 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (19)

  1. (1) (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, (2) 1 g을 용해하는 물의 양이 10 mL 이하인 용해성을 나타내는 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 1종 이상의 첨가제, 및 (3) 평균 분자량이 약 10만 이상, 또는 5％ 수용액 25 ℃의 점도가 12 mPaㆍs 이상인 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 함유하여 이루어지는 방출 제어 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제가 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, D-만니톨, D-소르비톨, 자일리톨, 젖당, 백당, 무수 말토오스, D-프럭토오스, 덱스트란, 포도당, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄 고급 지방산 에스테르, 염화나트륨, 염화마그네슘, 시트르산, 타르타르산, 글리신, β-알라닌, 염산리신 및 메글루민으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 방출 제어 의약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제가 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, D-만니톨, 젖당, 백당, 염화나트륨 및 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 방출 제어 의약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제의 양이 제제 전체의 중량에 대하여 5 중량％ 이상 75 중량％ 이하인 방출 제어 의약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제의 양이 제제 전체의 중량에 대하여 5 중량％ 이상 70 중량％ 이하인 방출 제어 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질이 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스 및 카르복시비닐 중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 방출 제어 의약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질이 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 방출 제어 의약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질의 양이 제제 전체의 중량에 대하여 1 중량％ 이상 70 중량％ 이하인 방출 제어 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제를 추가로 함유하여 이루어지는 방출 제어 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 항산화제가 부틸히드록시톨루엔, 갈산프로필 및 아스코르브산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 방출 제어 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 항산화제가 부틸히드록시톨루엔인 방출 제어 의약 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제의 배합량이 0.025 중량％ 이상 0.25 중량％ 이하인 방출 제어 의약 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제를 추가로 함유하여 이루어지는 방출 제어 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 안정화제가 황색 32 산화철, 적색 32 산화철 및 흑색 산화철로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 방출 제어 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 안정화제가 황색 32 산화철 및/또는 적색 32 산화철인 방출 제어 의약 조성물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제의 배합량이 0.05 중량％ 이상 1 중량％ 이하인 방출 제어 의약 조성물.
  17. (1) (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에, (2) 1 g을 용해하는 물의 양이 10 mL 이하인 용해성을 나타내는 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 1종 이상의 첨가제를 제제 전체에 대하여 5％ 이상 75％ 이하, 및 (3) 평균 분자량이 약 10만 이상, 또는 5％ 수용액 25 ℃의 점도가 12 mPaㆍs 이상인 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 제제 전체의 중량에 대하여 1 중량％ 이상 70 중량％ 이하를 배합하는 것을 특징으로 하는 방출 제어 의약 조성물의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제가 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, D-만니톨, D-소르비톨, 자일리톨, 젖당, 백당, 무수 말토오스, D-프럭토오스, 덱스트란, 포도당, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄 고급 지방산 에스테르, 염화나트륨, 염화마그네슘, 시트르산, 타르타르산, 글리신, β-알라닌, 염산리신 및 메글루민으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 방출 제어 의약 조성물의 제조 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질이 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스 및 카르복시비닐 중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 방출 제어 의약 조성물의 제조 방법.
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