MX2011003445A - Composicion farmaceutica para liberacion modificada. - Google Patents

Composicion farmaceutica para liberacion modificada.

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MX2011003445A
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Yuuki Takaishi
Kazuhiro Sako
Daisuke Murayama
Soichiro Nakamura
Yutaka Takahashi
Takashi Nishizato
Emiko Murayama
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Se describe una composición farmacéutica para la liberación modificada, que comprende (1) aniluro de ácido (R)-2-(2- aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acétic o, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) por lo menos un aditivo que asegura la penetración del agua en la composición y que tiene una solubilidad tal que el volumen de agua requerido para disolver 1 g del aditivo es de 10 ml o menos, y (3) un polímero de formación de hidrogel que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 100,000 o más, o una viscosidad de 12 mPa•s o más en una solución acuosa de 5% a 25°C.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA PARA LIBERACION MODIFICADA Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la liberación modificada capaz de reducir los efectos alimenticios, que se observan en tabletas convencionales, combinando un ingrediente activo con ingredientes específicos para controlar un índice de liberación del ingrediente activo.
Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende aniluro de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un aditivo que asegura la penetración del agua en la composición (más adelante referido ocasionalmente como una base hidrofóbica), y un polímero que forma un hidrogel, en el cual los cambios de AUC y Cmax causados por la ingesta de alimento se pueden disminuir controlando un índice de liberación del ingrediente activo.
Antecedentes de la Invención El aniluro de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético se ha creado por Astellas Pharma Inc., y se ha reportado que este compuesto no sólo tiene una actividad de promover la secreción de insulina y una actividad de aumentar la sensibilidad a la insulina, sino también una actividad anti-obesidad y una actividad anti-hiperlipemia basada en una actividad de estimulación selectiva de un receptor ß3, y es útil en el tratamiento de la diabetes (ver, por ejemplo, la literatura de patente 1).
Además, se ha reportado que el compuesto se puede utilizar como un agente terapéutico para la vejiga hiperactiva, tal como vejiga hiperactiva acompañada por hiperplasia prostética, o vejiga hiperactiva acompañada por urgencia urinaria, incontinencia urinaria, y frecuencia urinaria (ver, por ejemplo, la literatura de patente 2).
Un ensayo clínico de aniluro de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético en forma de formulaciones convencionales reveló ciertas desventajas, por ejemplo, que los datos farmacocinéticos variaron inesperadamente de acuerdo con la presencia o ausencia de la ingesta de alimento (no publicado). Por ejemplo, el índice de disminución de Cmax en un estado alimentado fue de 67%, y el índice de disminución de AUC en el estado alimentado fue de 47%, en comparación con los datos en un estado de ayuno. En este caso, Cmax en el estado de ayuno fue tres veces más alto que el presentado en el estado alimentado. Se considera que estos problemas son suscitados, por ejemplo, debido a los cambios en la farmacinética causada por el alimento, y por lo tanto, se desea el desarrollo de una formulación capaz de evitar los efectos causados por la ingesta de alimento.
Aunque una técnica para preparar una formulación para la liberación modificada, se describe una tableta de hidrogel de liberación continua que contiene un aditivo que asegura la penetración del agua en la tableta, y un polímero de formación de hidrogel (ver, por ejemplo, la literatura de patente 3).
Sin embargo, la literatura de patente 3 no se refiere al aniluro de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético, y además otras mejoras son necesarias para producir una composición farmacéutica.
Lista de citas Literatura de patente Literatura de patente 1: Publicación Internacional No. WO 99/20607 (ejemplo 41) Literatura de patente 2: Publicación Internacional No. WO 2004/041276 Literatura de patente 3: Publicación Internacional No. WO 94/06414 Breve Descripción de la Invención Problema técnico Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para la liberación modificada que comprende aniluro de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición tiene una eficacia igual o superior que la de las formulaciones convencionales y no tiene ninguna limitación con respecto a la ingesta de alimento, y un proceso para la fabricación de la composición farmacéutica. Solución al problema La vida media de eliminación (T1 2) del aniluro de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético es larga (aproximadamente 18 a 24 horas), y así, una formulación del mismo para la liberación modificada no es obligatoriamente necesaria para mantener su nivel en sangre. Considerando los resultados del ensayo clínico descrito anteriormente, los presentes inventores condujeron estudios intensivos para diseñar la formulación dirigiendo su atención al control de un índice de liberación del fármaco de una formulación hasta el punto en el cual la liberación no sea afectada por la ingesta de alimento o similares, en lugar de la adición del control de liberación.
De acuerdo con los perfiles de concentración en sangre (en un estado de ayuno/después de la ingesta de alimento) después de la administración de una formulación convencional (formulación de liberación rápida), el índice de absorción del fármaco en un estado alimentado fue calculado por un método de deconvolución para predecir la absorción continua durante aproximadamente 4 horas. Los presentes inventores consideraron a partir este resultado, que una formulación capaz de la liberación continua de fármaco durante 4 horas o más podría reducir los efectos del alimento, debido a que la liberación de fármaco de la formulación convertiría la etapa de limitación de índice para la absorción.
Los presentes inventores realizaron un ensayo clínico en humanos usando tres tipos de formulaciones en las cuales el índice de liberación del fármaco fue controlado (el tiempo en el cual el porcentaje de liberación del fármaco de la formulación unitaria fue de 80% (T80%) = 4 horas, 6 horas, y 10 horas), y encontraron que todas las formulaciones podrían reducir los efectos por el alimento, para completar la presente invención.
Es generalmente conocido que el tiempo de retención en el estómago y el índice de liberación de las formulaciones para la liberación modificada varían de acuerdo con la presencia o ausencia de ingesta de alimento, y por lo tanto, existe una posibilidad que cambien los perfiles de concentración en sangre. Sin embargo, sorpresivamente, al usar esta formulación, el cambio de los perfiles de concentración en sangre fue pequeño en presencia o ausencia de la ingesta de alimento.
La presente invención es caracterizada por proporcionar una composición farmacéutica para la liberación modificada que no es afectada por los efectos de la ingesta de alimento y exhibe un cambio disminuido de AUC o Cmax.
La presente invención proporciona: [1] Una composición farmacéutica para la liberación modificada, que comprende (1) aniluro de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)- ' -[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) por lo menos un aditivo que asegura la penetración del agua en la composición y que tiene una solubilidad tal que el volumen de agua requerido para disolver 1 g del aditivo es de 10 mi o menos, y (3) un polímero de formación de hidrogel que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 100,000 o más, o una viscosidad de 12 mPa-s o más en una solución acuosa de 5% a 25°C; [2] La composición farmacéutica para la liberación modificada de [1], en donde el aditivo que asegura la penetración del agua en la composición farmacéutica es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de polietilenglicol, polividona, D-manitol, D-sorbitol, xilitol, lactosa, sucrosa, maltosa anhidra, D-fructosa, dextrano, glucosa, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, polioxipropilenglicol de polioxietileno, éster de ácido graso superior de sorbitán de polioxietileno, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido tartárico, glicina, ß-alanina, clorhidrato de lisina, y meglumina; [3] La composición farmacéutica para la liberación modificada de [2], en donde el aditivo que asegura la penetración del agua en la composición farmacéutica es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de polietilenglicol, polividona, D-manitol, lactosa, sucrosa, cloruro de sodio, y polioxipropilenglicol de polioxietileno; [4] La composición farmacéutica para la liberación modificada de cualquiera de [1] a [3], en donde una cantidad del aditivo que asegura la penetración del agua en la composición farmacéutica es de 5% en peso a 75% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica; [5] La composición farmacéutica para la liberación modificada de [4], en donde una cantidad del aditivo que asegura la penetración del agua en la composición farmacéutica es de 5% en peso a 70% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica; [6] La composición farmacéutica para la liberación modificada de cualquiera de [1] a [5], en donde el polímero de formación de hidrogel es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de óxido de polietileno, hidoxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y un polímero de carboxivinilo; [7] La composición farmacéutica para la liberación modificada de [6], en donde el polímero de formación de hidrogel es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de óxido de polietileno, hidoxipropilmetilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa; [8] La composición farmacéutica para la liberación modificada de cualquiera de [1] a [7], en donde una cantidad del polímero de formación de hidrogel es de 1% en peso a 70% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica; [9] La composición farmacéutica para la liberación modificada de cualquiera de [1] a [8], que adicionalmente comprende un antioxidante; [10] La composición farmacéutica para la liberación modificada de [9], en donde el antioxidante es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de hidroxitolueno de butilo, galato de propilo, y ascorbato de sodio; [11] La composición farmacéutica para la liberación modificada de la reivindicación 10, en donde el antioxidante es hidroxitolueno de butilo; [12] La composición farmacéutica para la liberación modificada de cualquiera de [9] a [11], en donde una cantidad del antioxidante es de 0.025% en peso a 0.25% en peso; [13] La composición farmacéutica para la liberación modificada de cualquiera de [1] a [12], que adicionalmente comprende un estabilizador; [14] La composición farmacéutica para la liberación modificada de [13], en donde el estabilizador es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de óxido férrico amarillo, óxido férrico rojo, y óxido de hierro negro; [15] La composición farmacéutica para la liberación modificada de [14], en donde el estabilizador es óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo; [16] La composición farmacéutica para la liberación modificada de cualquiera de [13] a [15], en donde una cantidad del estabilizador es de 0.05% en peso a 1% en peso; [17] Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica para la liberación modificada, caracterizada porque comprende mezclar (1) aniluro de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4' -[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con (2) por lo menos un aditivo que asegura la penetración del agua en la composición y que tiene una solubilidad tal que el volumen de agua requerido para disolver 1 g del aditivo es de 10 mi o menos y (3) un polímero de formación de hidrogel que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 100,000 o más, o una viscosidad del 12 mPa-s o más en una solución acuosa de 5% a 25°C, en donde una cantidad del aditivo es de 5% en peso a 75% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica, y una cantidad del polímero de formación de hidrogel es de 1% en peso a 70% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica; [18] El proceso de [17], en donde el aditivo que asegura la penetración del agua en la composición farmacéutica es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de polietilenglicol, polividona, D-manitol, D-sorbitol, xilitol, lactosa, sucrosa, maltosa anhidra, D-fructosa, dextrano, glucosa, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, polioxipropilenglicol de polioxietileno, éster de ácido graso superior de sorbitán de polioxietileno, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido tartárico, glicina, ß-alanina, clorhidrato de Usina, y meglumina; y [19] El proceso de [17] o [18], en donde el polímero de formación de hidrogel es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de óxido de polietileno, hidoxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sodio de carboximetiicelulosa, hidroxietilcelulosa, y un polímero de carboxivinilo.
Como técnicas de formulación para reducir o evitar los cambios de la farmacinética tal como AUC o Cmax acompañados por la ingesta de alimento, se describe una técnica de formulación que implica una composición farmacéutica de liberación prolongada que contiene clorhidrato de tamsulosina (ver la Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) No. 2005-162736 y la Publicación de Patente Japonesa No Examinada (Kokai) No. 2005-162737). Esta técnica de formulación se limita a la tamsulosina, y se aplica a una formulación que contiene el fármaco en una dosis baja (0.4 mg por formulación unitaria). Esta formulación permite controlar la liberación de tamsulosina de la misma por estar compuesta principalmente por una base de liberación prolongada. Por el contrario, la composición farmacéutica contiene el fármaco en una alta dosis (es decir, alto contenido por formulación unitaria), y se considera difícil de controlar el índice de liberación del fármaco de una formulación que contiene la base de liberación prolongada en un contenido bajo, y por lo tanto, la presente invención desde un punto de vista técnico es completamente diferente de la formulación descrita en estas referencias.
Efectos ventajosos de la invención De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar una composición farmacéutica para la liberación modificada que no tiene ninguna limitación con respecto a la ingesta de alimento y es estable (por ejemplo, reducción de los cambios de un perfil de disolución secuencial).
Además, se puede proporcionar una composición farmacéutica para la liberación modificada en la cual la AUC no se reduce.
Con respecto a una formulación convencional, el índice de disminución de Cmax en estado alimentado fue de 67% en comparación con el presentado en un estado de ayuno. Por el contrario, con respecto a la composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención, el índice de disminución de Cmax en estado alimentado fue de 42% en comparación con el presentado en un estado de ayuno, y este resultado mostró que la reducción de Cmax causada por la ingesta de alimento se podría diminuir significativamente formando su formulación en la formulación farmacéutica para la liberación modificada.
Breve Descripción del Dibujo La figura 1 es una gráfica que muestra los perfiles de disolución de la composición farmacéutica para la liberación modificada preparada en el ejemplo 11, y los periodos de tiempo de los mismos.
Descripción Detallada de la Invención La composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención será explicada más adelante.
El término "formulación de liberación rápida (formulación convencional)" según lo utilizado en la presente significa una formulación en la cual el índice de disolución del fármaco de la formulación es de 85% o más después de 30 minutos del comienzo de una prueba de disolución, que se realiza de acuerdo con una prueba de disolución (método de paleta) descrita en la United States Pharmacopoeia bajo las condiciones en donde se utiliza 900 mi de un fluido de prueba apropiado (tal como un amortiguador de USP, pH 6.8) y la velocidad de giro de la paleta es de 100 rpm. Alternativamente, el término significa una formulación en la cual el índice de disolución del fármaco de la formulación es de 85% o más después de 30 minutos del comienzo de una prueba de disolución, que se realiza de acuerdo con una prueba de disolución, método 2 descrito en la Japanese Pharmacopoeia bajo las condiciones en donde se utiliza 900 mi de un fluido de prueba apropiado (tal como un amortiguador de Me. Ilvain, pH 6.8) y la velocidad de giro de la paleta es de 50 rpm.
El término "composición farmacéutica para la liberación modificada" según lo utilizado en la presente significa una formulación en la cual el índice de disolución del fármaco de la formulación es menor de 85% después de 30 minutos del comienzo de una prueba de disolución realizada bajo las condiciones anteriores, y la liberación del fármaco es controlada hasta el punto en el cual son reducidos los efectos causados por el alimento. Más particularmente, es una formulación en la cual un aditivo (base hidrofílica) que asegura la penetración del agua en la formulación se combina con un polímero que forma un hidrogel.
La frase "se reducen los efectos por el alimento" según lo usado en la presente significa, por ejemplo, una reducción de 10%, una reducción de 20% en otra modalidad, y una reducción de 30% en aún otra modalidad, en comparación con la Cmax de una formulación convencional. Alternativamente, el término significa, por ejemplo, una reducción de 10% con respecto a los índices de disminución de Cmax y AUC en la administración después de la ingesta de alimento, en comparación con Cmax y AUC en la administración en estado de ayuno, una reducción de 20% en otra modalidad, y una reducción de 30% en aún otra modalidad.
Los índices de disminución de Cmax y AUC son calculados por las siguientes ecuaciones: Rd (Cmax) = [Cmax (FS)-Cmax (Fl)]* 100/Cmax (FS) Rd (AUC) = [AUC (FS)-AUC(FI)]x100/AUC (FS) Rd (Cmax): índice de disminución de Cmax (%) Cmax (FS): Cmax en la administración en estado de ayuno Cmax (Fl): Cmax en la administración después de la ingesta de alimento Rd (AUC): índice de disminución de AUC (%) AUC (FS): AUC en la administración en estado de ayuno AUC (Fl): AUC en la administración después de la ingesta de alimento El término "formulación en la cual se reducen los efectos por el alimento" según lo utilizado en la presente significa una formulación en la cual el índice de disolución del fármaco de la formulación es de 75% o menos después de 1.5 horas y de 100% o menos después de 4 horas del comienzo de una prueba de disolución, que se realiza bajo las condiciones anteriores [de acuerdo con una prueba de disolución (método de paleta) descrita en la United States Pharmacopoeia bajo las condiciones en donde se utiliza 900 mi de un fluido de prueba apropiado (tal como un amortiguador de USP, pH 6.8) y la velocidad de giro de la paleta es de 50 a 200 rpm]. En otra modalidad, el término significa una formulación en la cual el índice de disolución del fármaco de la formulación es de 75% o menos después de 1.5 horas y 75% o más a 100% o menos después de 7 horas.
El término "estable" según lo utilizado en la presente significa que es estable contra, por ejemplo, calor, temperatura, humedad, o luz. Más particularmente, el término significa que, por ejemplo, cuando una botella de plástico se llena con una composición farmacéutica y se sella, y entonces, la botella se conserva durante tres meses bajo condiciones a 40°C y RH de 75% o a 60°C, el cambio en el índice de disolución en el punto que muestra un índice de disolución de 50% está dentro de ±5% o menos. Alternativamente, el término significa que, por ejemplo, cuando una composición farmacéutica se expone a 1.2 millones lux hr de luz, el cambio en el índice de disolución en el punto que muestra un índice de disolución de 50% está dentro de ±5% o menos.
El aniluro de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético (más adelante referido ocasionalmente como compuesto A) es representado por la siguiente fórmula estructural El compuesto A se puede utilizar en una forma libre que no sea una sal, y puede formar una sal con un ácido en otras modalidades. Los ejemplos de tal sal incluyen una sal de adición de ácido con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, o similares; y una sal de adición de ácido con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido glutámico, o similares.
La dosis del compuesto A se puede seleccionar apropiadamente de acuerdo con el síntoma, edad, sexo, y similares del paciente que se tratará. La dosis diaria del compuesto A para la administración oral a un adulto es generalmente de 0.01 a 100 mg/kg, que se administra una vez o se divide en dos a cuatro dosis por día.
El contenido del compuesto A por formulación es, por ejemplo, de 1% en peso a 70% en peso, 5% en peso a 70% en peso en otra modalidad, y 5% en peso a 50% en peso en aún otra modalidad. El contenido del compuesto A por formulación es de 1 mg a 500 mg, y el 10 mg a 200 mg en otra modalidad.
Es necesario que el polímero de formación de hidrogel usado en la presente invención pueda controlar el índice de liberación del fármaco, hasta el punto en el cual el perfil de concentración en sangre del fármaco no sea afectado por la presencia o ausencia de ingesta de alimento.
El peso molecular del polímero de formación de hidrogel es, por ejemplo, 100,000 o más, 100,000 a 8,000,000 en otra modalidad, 100,000 a 5,000,000 en aún otra modalidad, y 100,000 a 2,000,000 en incluso otra modalidad. La viscosidad del polímero de formación de hidrogel es, por ejemplo, de 12 mPa-s o más en una solución acuosa de 5% a 25°C; 12 mPa*s o más en una solución acuosa de 5% a 25°C, y 40,000 mPa«s o menos en una solución acuosa de 1% a 25°C en otra modalidad; 400 mPa»s o más en una solución acuosa de 2% a 25°C, y 7,500 mPa-s o menos en una solución acuosa de 1% a 25°C en aún otra modalidad; y 400 mPa*s o más en una solución acuosa de 2% a 25°C, y 5,500 mPa»s o menos en una solución acuosa de 1% a 25°C en aún otra modalidad.
En la composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención, el periodo de tiempo de la liberación del fármaco de la formulación se puede controlar arbitrariamente ajusfando la viscosidad del polímero que se utiliza como polímero de formación de hidrogel.
El polímero de formación de hidrogel usado en la presente invención no está particularmente limitado, siempre y cuando la liberación del fármaco se pueda controlar al punto en el cual se pueden reducir los efectos del alimento sobre el compuesto A. Los ejemplos del polímero de formación de hidrogel incluyen óxido de polietileno, metilhidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y polímeros de carboxivinilo. Los ejemplos del polímero de formación de hidrogel en otra modalidad incluyen óxido de polietileno, metilhidroxipropilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa.
Los ejemplos de óxido de polietileno (más adelante referido ocasionalmente como PEO) incluyen los nombres de producto, Polyox WSR-308 [peso molecular promedio: 8,000,000, viscosidad: 10,000-15,000 mPa»s (1% de solución acuosa a 25°C)], Polyox WSR-303 [peso molecular promedio: 7,000,000, viscosidad: 7,500-10,000 mPa»s (solución acuosa de 1% a 25°C)], Polyox WSR Coagulant [peso molecular promedio: 5,000,000, viscosidad: 5,500-7,500 mPa»s (solución acuosa de 1% a 25°C)], Polyox WSR-301 [peso molecular promedio: 4,000,000, viscosidad: 1,650-5,500 mPa«s (solución acuosa de 1% a 25°C)J, Polyox WSR-N-60K [peso molecular promedio: 2,000,000, viscosidad: 2,000-4,000 mPa»s (solución acuosa de 2% a 25°C)], Polyox WSR-N-12K [peso molecular promedio: 1,000,000, viscosidad: 400-800 mPa«s (solución acuosa de 2% a 25°C)], Polyox WSR-1105 [peso molecular promedio: 900,000, viscosidad: 8,800-17,600 mPa«s (solución acuosa de 2% a 25°C)], Polyox WSR-205 [peso molecular promedio: 600,000, viscosidad: 4,500-8,800 mPa-s (solución acuosa de 5% a 25°C)], Polyox WSR-N-750 [peso molecular promedio: 300,000, viscosidad: 600-1200 mPa«s (solución acuosa de 5% a 25°C)], Polyox WSR-N-80 [peso molecular promedio: 200,000, viscosidad: 55-90 mPa»s (solución acuosa de 5% a 25°C)], y Polyox WSR-N-10 [peso molecular promedio: 100,000, viscosidad: 12-50 mPa*s (solución acuosa de 5% a 25°C)] (DOW).
Los ejemplos de hidoxipropilmetilcelulosa (más adelante referida ocasionalmente como HPMC) incluyen los nombres de producto Metolose 90SH50000 [viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: 2,900-3,900 mPa-s], Metolose SB-4 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 4 mPa«s), TC-5RW (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 6 mPa»s), TC-5S (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 15 mPa»s), TC-5R (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 6 mPa-s), TC-5M (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 4.5 mPa-s), TC-5E (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 3 mPa«s), Metolose 60SH-50 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 50 mPa*s), Metolose 65SH-50 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 50 mPa«s), Metolose 90SH-100 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 100 mPa»s), Metolose 90SH-100SR (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 100 mPa»s), Metolose 65SH-400 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 400 mPa»s), Metolose 90SH-400 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 400 mPa»s), Metolose 65SH-1500 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 1,500 mPa»s), Metolose 60SH-4000 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 4,000 mPa*s), Metolose 65SH-4000 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 4,000 mPa*s), Metolose 90SH-4000 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 4,000 mPa-s), Metolose 90SH-4000SR (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 4,000 mPa»s), Metolose 90SH-15000 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 15,000 mPa»s), Metolose 90SH-15000SR (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 15,000 mPa«s), y Metolose 90SH-30000 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 30,000 mPa«s).
Los ejemplos de hidroxipropilcelulosa (más adelante referida ocasionalmente como HPC) incluyen HPC-SSL (nombre de producto, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: 2.0-2.9 mPa«s), HPC-SL (nombre de producto, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: 3.0-5.9 mPa«s), HPC-L (nombre de producto, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: 6.0-10.0 mPa«s), HPC-M (nombre de producto, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: 150-400 mPa»s), y HPC-H (nombre de producto, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: 1,000-4,000 mPa«s).
Los ejemplos de metilcelulosa (más adelante referida ocasionalmente como MC) incluyen Metolose SM15 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 15 mPa»s), Metolose SM25 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 25 mPa»s), Metolose SM100 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 100 mPa-s), Metolose SM400 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 400 mPa*s), Metolose SM1500 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 1,500 mPa*s), y Metolose SM4000 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una solución acuosa de 2% a 20°C: aproximadamente 4,000 mPa»s).
Los ejemplos del sodio de carboximetilcelulosa (más adelante referido ocasionalmente como CMCNa) incluyen los nombres de producto, Sunrose F-30MC [viscosidad: 250-350 mPa«s (solución acuosa de 1% a 25°C)], Sunrose F-150MC [peso molecular promedio: 200,000, viscosidad: 1,200-1,800 mPa»s (solución acuosa de 1% a 25°C)], Sunrose F-600MC [viscosidad: 6,000-8,000 mPa-s (solución acuosa de 1% a 25°C)], Sunrose F-1000MC [peso molecular promedio: 420,000, viscosidad: 8,000-12,000 mPa-s (la misma)], Sunrose F-1400MC [viscosidad. 12,000-15,000 mPa«s (solución acuosa de 1% a 25°C)], y Sunrose F-300MC [peso molecular promedio: 300,000, viscosidad: 2,500-3,000 mPa«s (la misma)] (Nippon Paper Chemicals Co., Ltd.).
Los ejemplos de hidroxietilcelulosa (más adelante referida ocasionalmente como HEC) incluyen los nombres de producto, HEC DAICEL SE850 [peso molecular promedio: 1,480,000, viscosidad: 2,400-3,000 mPa-s (solución acuosa de 1% a 25°C)], y HEC DAICEL SE900 [peso molecular promedio: 1,560,000, viscosidad: 4,000-5,000 mPa»s (solución acuosa de 1% a 25°C)] (Daicel chemical Industries, Ltd.).
Los ejemplos de polímeros de carboxivinilo incluyen Carbopol 71G (viscosidad: 4,000-11,000 mPa'S), Carbopol 971P (viscosidad: 4,000-11,000 mPa»s), Carbopol 981 (viscosidad: 4,000-10,000 mPa«s), Carbopol 941 (viscosidad: 4,000-10,000 mPa-s), Carbopol 934 (viscosidad: 30,500-39,400 mPa-s), y Carbopol 934P (viscosidad: 29,400-39,400 mPa»s) (B.F. Goodrich Chemical) .
Estos polímeros de formación de hidrogel se pueden utilizar solos, o como una combinación apropiada de dos o más de los mismos. Se puede utilizar una combinación de diferentes grupos.
El contenido del polímero de formación de hidrogel no está particularmente limitado, siempre y cuando esté a una cantidad hasta el punto en el cual el perfil de concentración en sangre del fármaco no sea afectado por la presencia o ausencia de ingesta de alimento. El contenido del polímero de formación de hidrogel es, por ejemplo, de 1% en peso a 70% en peso con respecto al peso total de la formulación, y 3% en peso a 70% en peso en otra modalidad. El contenido del polímero de formación de hidrogel es de 5% en peso a 70% en peso con respecto al peso total de la formulación, 10% en peso a 60% en peso en otra modalidad, y 10% en peso a 40% en peso en aún otra modalidad. El contenido del polímero de formación de hidrogel es de 0.1% en peso a 1,000% en peso con respecto al peso del fármaco, 1% en peso a 500% en peso en otra modalidad, y 5% en peso a 300% en peso en aún otra modalidad.
Un polímero, cuya viscosidad (antes de mezclar) está más allá del intervalo específico, se puede utilizar como una combinación apropiada con uno o más de otros polímeros, en caso de que la mezcla obtenida mezclando estos polímeros plurales tenga una viscosidad (según lo medido antes del uso) dentro del intervalo específico.
En el aditivo que asegura la penetración del agua en la composición farmacéutica de la presente invención (base hidrofílica), la cantidad de agua necesaria para disolver 1 g de la base hidrofílica a 20±5°C es 10 mi o menos, 6 mi o menos en otra modalidad, 5 mi o menos en aún otra modalidad, y 4 mi o menos en incluso otra modalidad. Cuando la base hidrofílica tiene una alta solubilidad en agua, el efecto que permite que el agua penetre en la formulación es alto.
Los ejemplos de la base hidrofílica incluyen polímeros solubles en agua, tal como polietilenglicol [PEG: por ejemplo, los nombres de producto ENPEGN 400, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000, y PEG 20000 (NOF Corporation)], polivinilpirrolidona (PVP: por ejemplo, nombre de producto PVP K30 (BASF), y similares; alcoholes de azúcar, tal como D.-manitol, D-sorbitol, xilitol, y similares; sacáridos, tal como lactosa, sucrosa, maltosa anhidra, D-fructosa, dextrano (por ejemplo, dextrano 40), glucosa, y similares; tensioactivos, tal como aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno [HCO: por ejemplo, Cremophor RH40 (BASF), HCO-40, HCO-60 (Nikko Chemicals)], polioxipropilenglicol de polioxietileno [por ejemplo, Pluronic F68 (Asahi Denka y similares)], ésteres de ácido graso superiores de sorbitán de polioxietileno [Tween: por ejemplo, Tween 80 (Kanto Chemical)], y similares; sales, tal como cloruro de sodio, cloruro de magnesio, y similares; ácidos orgánicos, tal como ácido cítrico, ácido tartárico, y similares; aminoácidos, tal como glicina, ß-alanina, clorhidrato de Usina, y similares; y aminosacáridos, tal como meglumina y similares.
Como otra modalidad, se puede utilizar PEG, PVP, D-manitol, D-sorbitol, xilitol, lactosa, sucrosa, maltosa anhidra, D-fructosa, dextrano, glucosa, polioxipropilenglicol de polioxietileno, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido tartárico, glicina, ß-alanina, clorhidrato de lisina, o meglumina. Como aún otra modalidad, se pueden utilizar PEG, PVP, D-manitol, lactosa, sucrosa, cloruro de sodio, polioxipropilenglicol de polioxietileno, o similares.
Estas bases hidrofílicas se pueden utilizar solas, o como una combinación apropiada de dos o más de las mismas.
El contenido de la base hidrofílica no está particularmente limitado, siempre y cuando sea una cantidad capaz de controlar la liberación del fármaco hasta el punto en el cual la liberación del fármaco no sea afectada por el alimento. El contenido de la base hidrofílica es, por ejemplo, de 5% en peso a 75% en peso, 5% en peso a 70% en peso en otra modalidad, y 20% en peso a 60% en peso en aún otra modalidad.
La composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención se puede preparar como varias formas de dosificación, que incluyen, por ejemplo, las formulaciones para la administración oral tal como tabletas, cápsulas (incluyendo microcápsulas), gránulos, y polvo, y las formulaciones para la administración parenteral tal como supositorios (por ejemplo, supositorios rectales o supositorios vaginales). Estas formulaciones se pueden administrar con seguridad por vía oral o parenteral. Las formulaciones para la administración oral tal como tabletas, cápsulas, y gránulos se pueden seleccionar en otra modalidad.
La composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención se puede preparar mezclando el fármaco, polímeros de formación de hidrogel, y la base hidrofílica, y formando la mezcla en un perfil predeterminado. La mezcla y formación se pueden realizar de acuerdo con los métodos convencionales utilizados ampliamente en el campo técnico para la formulación. Si se desea, un portador farmacéuticamente aceptable se puede utilizar en la mezcla y/o formación.
En la preparación de la composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención, si se desea, se pueden utilizar otros aditivos farmacéuticos. Tales aditivos farmacéuticos no están particularmente limitados, siempre y cuando sean farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de los aditivos farmacéuticos incluyen varias sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas que son ampliamente utilizadas como materiales de formulación, tal como rellenos, lubricantes, aglutinantes, y agentes desintegrantes. Si se desea, se pueden utilizar otros aditivos de formulación tal como conservadores, antioxidantes, estabilizadores, agentes de recubrimiento de película, agentes colorantes, y edulcorantes.
Los ejemplos de rellenos incluyen lactosa, sucrosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón geiatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior, sodio de carboximetilcelulosa, goma arábiga, dextrina, pululano, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, metasilicato de aluminato de magnesio, y similares.
Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, silicona coloidal, y similares.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen almidón geiatinizado, sucrosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa, celulosa cristalina, sucrosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, polividona, y similares.
Los ejemplos de agentes de desintegrantes incluyen lactosa, sucrosa, almidón, carboximetilcelulosa, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de croscarmelosa, sodio carboximetilalmidón, ácido silícico anhidro ligero, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior, y similares.
Los ejemplos de conservadores incluyen ésteres de p-hidroxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol de fenetilo, ácido dehidroacético, ácido sórbico, y similares.
Los antioxidantes no están particularmente limitados, siempre y cuando puedan evitar los efectos del comportamiento de disolución. Los ejemplos de antioxidantes incluyen hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propilo (PG), butilhidroxianisol (AHB), ácido ascórbico, ascorbato dé sodio, ácido eritórbico, nitrito de sodio, bisulfito de sodio, pirosulfito de sodio, ácido cítrico, y edetato sódico; BHT, PG, y ascorbato de sodio en otra modalidad; y BHT en aún otra modalidad.
Los ejemplos de estabilizadores incluyen óxido férrico amarillo, óxido férrico rojo, óxido de hierro negro, y similares.
Los ejemplos de agentes de recubrimiento de película incluyen bases usadas comúnmente de manera farmacéutica, tal como polímeros solubles en agua, plastificantes, y sustancias inorgánicas, o una combinación de los mismos.
Los ejemplos de agentes colorantes incluyen pigmentos de alquitrán comestibles solubles en agua (ejemplos: pigmentos comestibles tal como rojo del alimento No. 2, rojo del alimento No. 3, amarillo del alimento No. 4, amarillo del alimento No. 5, azul del alimento No. 1, y azul del alimento No. 2), pigmentos de laca insolubles en agua (ejemplos: sales de aluminio de los pigmentos de alquitrán comestibles solubles en agua anteriores), pigmentos naturales (ejemplos: ß-caroteno, clorofila, y colcotár), y similares.
Los ejemplos de edulcorantes incluyen sodio de sacarina, glicirricinato de dipotasio, aspartamo, Stevia, y similares.
Estos portadores o aditivos de formulación se pueden utilizar solos, o como una combinación apropiada de dos o más de los mismos.
Con respecto al contenido de los mismos, se pueden utilizar en cantidades apropiadas. Por ejemplo, el contenido de antioxidante es de 0.025% en peso a 0.25% en peso con respecto al peso total de la formulación, y el del estabilizador es 0.05% en peso a 1% en peso con respecto al peso total de la formulación.
Más adelante, será explicado el proceso para la fabricación de la composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención, la presente invención no se limita a las siguientes modalidades particulares.
La composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención se puede preparar por métodos conocidos por sí mismos, por ejemplo granulación en seco, granulación bajo humedad, granulación en lecho fluidificado, granulación intermitente, granulación por agitación, o similares.
Como un método para dividir o pulverizar el fármaco, se pueden aplicar los métodos de trituración o pulverización convencionales, por ejemplo, usando un molino de impacto (Hosokawa Micron Corporation; molino de impacto fino), un molino seco y húmedo (Powrex Corporation: cornil), o un granulador de molino de corte (Dalton Corporation; molino eléctrico).
Como un método para pulverizar la base hidrofílica, el polímero de formación de hidrogel, o aditivos de formulación, se pueden aplicarlos métodos de pulverización convencionales, por ejemplo, usando un molino de impacto (Hosokawa Micron Corporation; Molino de impacto fino o molino de muestra) o molino de chorro (Horkos Corp; molino de chorro).
Como un método para granular el fármaco, se pueden utilizar los métodos de granulación convencionales. Los ejemplos de tales métodos incluyen un método de granulación en lecho fluidificado, método de granulación intermitente, método de granulación por agitación, método de granulación por agitación de alta velocidad, método de granulación en lecho fluidificado con tambor, método de granulación por extrusión, método de granulación por pulverización, método de granulación en seco, y similares. En otra modalidad, los ejemplos de los mismos incluyen un método de granulación en lecho fluidificado, método de granulación intermitente, método de granulación por agitación, método de granulación por agitación de alta velocidad, método de granulación en lecho fluidificado con tambor, y un método de granulación en seco, y se puede utilizar cualquier método capaz de granular el fármaco. Los ejemplos de un granulador incluyen un granulador de lecho fluidificado (por ejemplo, Flow Coater; Freund Corporation, o GPCG; Glatt GmbH), un aparato de granulación y recubrimiento equipado con un disco giratorio horizontal que tiene una porción plana de contacto de polvo [por ejemplo, un granulador de fluidificación centrífugo (por ejemplo, granulador CF; Freund Corporation)], un aparato de granulación y recubrimiento que tienen un disco giratorio con una superficie plana colocada en la parte inferior de un lecho fluidificado y que tiene una porción de ventilación (por ejemplo, Spiraflow, o Flowcoater con un contenedor de rotor; Freund Corporation), y un granulador en seco en el cual el polvo de material se comprime, moldea, tritura, y tamiza directamente (por ejemplo, compresor de rodillo; Freund Corporation).
En la granulación en seco, por ejemplo, el fármaco, polímero de formación de hidrogel, base hidrofílica, y aditivos tal como un relleno se pueden moldear por compresión usando un granulador en seco, y después, se pueden triturar y tamizar para obtener los productos granulados que tienen un tamaño deseado.
En la granulación bajo humedad, por ejemplo, mientras el fármaco, polímero de formación de hidrogel, base hidrofílica, y aditivos tal como un relleno, se fluidifican, se puede rociar una cantidad apropiada de agua o un líquido que contenga la base hidrofílica y el aglutinante. El líquido que contiene la base hidrofílica se puede preparar disolviendo o dispersando el componente esencial en un solvente tal como agua, etanol, metanol, o similares. Estos solventes se pueden utilizar como mezcla apropiada de los mismos.
La cantidad de agua usada en la granulación no está particularmente limitada, siempre y cuando el aglutinante o aditivos de formulación se puedan disolver y/o suspender uniformemente (dispersar) en el agua. Cuando la base hidrofílica se utiliza en la forma sólida, la cantidad de agua no está particularmente limitada, siempre y cuando el polímero de formación de hidrogel se pueda granular.
Cuando la base hidrofílica se utiliza en la forma líquida, la cantidad de agua para el polímero de formación de hidrogel es generalmente de 10% en peso o menos, 8% en peso o menos en otra modalidad, y 5% en peso o menos en aún otra modalidad. Un método para agregar el agua en la granulación no está particularmente limitado, siempre y cuando no se genere una mezcla no uniforme que consiste del polvo y aditivos no tratados, que están generalmente pulverizados. Los ejemplos de los mismos incluyen un método de rocío continuo en el cual el agua se agrega continuamente, un método de rocío intermitente en el cual una etapa seca (y una etapa de agitación, si se desea) se realiza durante la etapa de granulación, y similares.
El índice de adición de agua en la granulación no está particularmente limitado, siempre y cuando no se genere una mezcla no uniforme que consiste del polvo y agregados no tratados, que generalmente están pulverizados. En la granulación en lecho fluidificado, el índice de adición de agua al polímero de formación de hidrogel es generalmente de 0.1% en peso/min a 1% en peso/min, 0.2% en peso/min a 0.8% en peso/min en otra modalidad, y 0.4% en peso/min a 0.6% en peso/min en aún otra modalidad.
La temperatura del polvo en la granulación no está particularmente limitada, siempre y cuando no induzca la desnaturalización térmica del polímero de formación de hidrogel. La temperatura es, por ejemplo, de 20°C al punto de fusión (62°C a 67°C) del polímero de formación de hidrogel, 20°C a 50°C en otra modalidad, 20°C a 35°C en aún otra modalidad, y 25°C a 30°C en incluso otra modalidad.
La concentración del líquido aglutinante como un contenido sólido que se puede utilizar en la granulación es, por ejemplo, de 1% a 20% como una cantidad de formulación. El aglutinante no está particularmente limitado, siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable.
El aglutinante se puede agregar en forma sólida a un granulador, y entonces, el agua se puede rociar como líquido aglutinante. Alternativamente, el aglutinante se puede disolver en agua, y entonces, el líquido aglutinante resultante se puede rociar.
Un índice de rocío de líquido aglutinante apropiado varía de acuerdo con un método de producción que se aplicará o de acuerdo a su escala de producción. En una producción de escala de 1 kg por granulación en lecho fluidificado, el índice de rocío es 2 g/min a 20 g/min, y 5 g/min a 15 g/min en otra modalidad.
Una temperatura apropiada del producto en la granulación es de 15°C a 50°C, y 15°C a 40°C en otra modalidad.
Los productos granulados resultantes pueden, por ejemplo, secarse o calentarse.
En la etapa de secado, un aparato y método no están particularmente limitados, siempre y cuando los productos granulados se puedan secar. Los ejemplos de un aparato para secado incluyen un granulador de lecho fluidificado (por ejemplo, Flow Coater; Freund Corporation, o GPCG; Glatt GmbH), un aparato de granulación y recubrimiento equipado con un disco giratorio horizontal que tiene una porción plana de contacto de polvo [por ejemplo, un granulador de fluidificación centrífugo (por ejemplo, granulador CF; Freund Corporation)], un aparato de granulación y recubrimiento que tienen un disco de giro con una superficie plana colocada en la parte inferior de un lecho fluidificado y que tiene una porción de ventilación (por ejemplo, Spiralflow, o Flowcoater con un contenedor de rotor; Freund Corporation), y similares. Las condiciones para el secado no están particularmente limitadas, siempre y cuando los productos granulados se puedan secar generalmente en el lecho fluidificado. El secado de los productos granulados casi será completado, por ejemplo, bajo condiciones en las cuales la temperatura de aire de entrada seco es de 50°C y se realiza el secado hasta que la temperatura de los productos granulados alcance 40°C y, en otra modalidad, bajo condiciones en las cuales la temperatura de aire de entrada seco es de 40°C y el secado se realiza hasta que la temperatura de los productos granulados alcance 30°C. Como método de secado, se puede utilizar el secado de aire forzado o secado bajo presión reducida.
Después de completar la granulación, un antioxidante se puede agregar.
Los productos granulados se pueden tamizar.
En la etapa de tamizado, un aparato y método no están particularmente limitados, siempre y cuando los productos granulados se puedan tamizar. Los ejemplos de un aparato de tamizado incluyen un tamiz, molino seco y húmedo (Powrex Corporation: cornil), un granulador de molino de corte (Dalton Corporation; molino eléctrico), y similares. Las condiciones para el tamizado no están particularmente limitadas, siempre y cuando los productos granulados se puedan tamizar generalmente para obtener las partículas que tienen un tamaño deseado.
Después de completar el tamizado, un antioxidante se puede agregar.
Los ejemplos de compresión incluyen un método de compresión directo en el cual el fármaco, base hidrofílica, y el polímero de formación de hidrogel se mezclan con un aditivo apropiado, y la mezcla se moldea por compresión para obtener las tabletas; un método en el cual una composición obtenida por una granulación húmeda (la granulación es realizada rociando una mezcla del fármaco, base hidrofílica, polímero de formación de hidrogel, y aditivos con un líquido aglutinante) o una granulación por fusión (la granulación es realizada calentando una mezcla del fármaco, base hidrofílica, polímero de formación de hidrogel, y una sustancia de fusión baja apropiada) se forma en tabletas; y similares.
Una tableteadora giratoria, una tableteadora de un solo punzón, y similares se pueden utilizar como tableteadora. El método así como el aparato no están particularmente limitados, siempre y cuando un producto moldeado por compresión (preferiblemente tabletas) se pueda producir farmacéuticamente.
Después de la compresión, las tabletas obtenidas se pueden secar. El contenido de agua inicial de la tableta es, por ejemplo, de 2% en peso/tableta o menos, 1.5% en peso/tableta o menos en otra modalidad, y 0.9% en peso/tableta o menos en aún otra modalidad.
Después de la compresión, las tabletas obtenidas se pueden recubrir con una película usando una máquina de recubrimiento en paila en una cantidad de 1% en peso a 5% en peso por tableta.
Ejemplos La presente invención ahora será ilustrada adicionalmente, pero sin limitación, por los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 En un mortero, 10 g del compuesto A, 2.5 g de óxido de polietileno (Dow Chemical; nombre de producto: WSR N-60K; El mismo compuesto fue utilizado en los siguientes ejemplos, salvo que se especifique lo contrario.), y 7.5 g de polietilenglicol (Sanyo Chemical Industries, Ltd.; PEG 6000; El mismo compuesto fue utilizado en los siguientes ejemplos.) fue mezclado bien. La mezcla fue formada en tabletas usando Autograph (Shimadzu; El mismo aparato fue utilizado en los siguientes ejemplos.) para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención que tiene un peso de tableta de 400 mg.
Ejemplo 2 En un mortero, 10 g del compuesto A, 3.5 g de óxido de polietileno, y 6.5 g de polietilenglicol fueron mezclados bien, y la mezcla fue formada en tabletas usando un Autograph para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 400 mg.
Ejemplo 3 En un mortero, 10 g del compuesto A, 6.25 g de óxido de polietileno, y 5 g de polietilenglicol fueron mezclados bien, y la mezcla fue formada en tabletas usando un Autograph para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 425 mg.
Ejemplo 4 En un mortero, 10 g del compuesto A, 5 g de metilhidroxipropilcelulosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; HP C90SH-4000SR), y 5 g de polietilenglicol fueron mezclados bien, y la mezcla fue formada en tabletas usando un Autograph para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 400 mg.
Ejemplo 5 En un mortero, 10 g del compuesto A, 5 g de metilhidroxipropilcelulosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; HPMC90SH-100000SR), y 5 g de polietilenglicol fueron mezclados bien, y la mezcla fue formada en tabletas usando un Autograph para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 400 mg.
Ejemplo 6 En un mortero, 10 g del compuesto A, 7.5 g de metilhidroxipropilcelulosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; HPMC90SH-100SR), y 2.5 g de polietilenglicol fueron mezclados bien, y la mezcla fue formada en tabletas usando un Autograph para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 400 mg.
Ejemplo 7 Después de 400 g del compuesto A, 140 g de óxido de polietileno, 251.2 g de polietilenglicol, 0.8 g de BHT triturado finamente (Merck; El mismo compuesto fue utilizado en los siguientes ejemplos) y 8 g de estearato de magnesio fueron pesados, estos com puestos fueron mezclados usando un mezclador. La mezcla fue moldeada por com presión usando un pequeño compresor de rodi llo (Freund Corporation) y fue tamizada para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada (gránulos) de la presente invención . Los granulos obten idos fueron formados en tabletas usando una tableteadora giratoria (Hata Iron Works Co. , Ltd. ; El mismo aparato fue utilizado en los siguientes ejemplos. ) para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada (tabletas) de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 400 mg .
Ejemplo 8 Las tabletas obtenidas en el ejemplo 7 fueron recubiertas con un agente de recubrimiento de película [Colorcon; Opadry (que contiene óxido férrico amarillo como estabilizador) ; El mismo agente fue uti lizado en los siguientes ejemplos, salvo que se especifique lo contrario ] dispersado en ag ua para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada (tabletas) de la presente invención.
Ejemplo 9 En un aparato de granulación de lecho fluidificado G PCG-5 (Freund Corporation; El mismo aparato fue utilizado en los sigu ientes ejemplos. ) , 1 500 g del compuesto A dividido, 1050 g de óxido de polietileno, y 1 764 g de polietilenglicol fueron cargados, y granulados con 1 350 g de una solución acuosa de 1 0% en peso de hidroxipropilcelulosa (Nippon Soda Co. , Ltd. ; HPC-SL; El mismo compuesto fue utilizado en los siguientes ejemplos. ) para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada (gránulos) de la presente invención. La composición farmacéutica resultante para la liberación modificada (gránulos) de la presente invención fue tamizada y mezclada con 4 g de BHT triturado finamente y 30 g de estearato de magnesio, y la mezcla fue formada en tabletas usando una tableteadora giratoria para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada (tabletas) de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 300 mg. Las tabletas obtenidas fueron recubiertas por rocío con una dispersión acuosa del agente de recubrimiento de película usando un HiCoater para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada (tabletas) de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 309 mg.
Ejemplo 10 En un aparato de granulación de lecho fluidificado GPCG-5, 1 500 g del compuesto A dividido, 1050 g de óxido de polietileno, 1 764 g de polietilenglicol, y 1 35 g de hidroxipropilcelulosa (HPC-SL) fueron cargados, y granulados con agua purificada para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada (gránulos) de la presente invención. La composición farmacéutica resultante para la liberación modificada (gránulos) de la presente invención fue tamizada y mezclada con 4 g de BHT triturado finamente y 30 g de estearato de magnesio, y la mezcla fue formada en tabletas usando una tableteadora giratoria para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada (tabletas) de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 300 mg . Las tabletas obtenidas fueron recubiertas por rocío con una dispersión acuosa del agente de recubrimiento de película usando un HiCoater para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada (tabletas) de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 309 mg.
Ejemplo 11 Después de 400 g del compuesto A, 1 00 g de óxido de polietileno, 290 g de polietilenglicol, 2 g de BHT triturado finamente, y 8 g de estearato de magnesio fueron pesados, estos compuestos fueron mezclados usando un mezclador. La mezcla fue moldeada por compresión usando un pequeño compresor de rodillo y fue tamizada para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada (gránulos) de la presente invención. Los gránulos obtenidos fueron formados en tabletas usando una tabieteadora giratoria para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada (tabletas) de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 400 mg.
Ejemplo 12 En u n mortero, 1 0 g de compuesto A, 2.5 g de óxido de polietileno (Dow Chem ica l ; nombre de producto: WS R Coagu la nt) , y 1 2.5 g de polietileng licol fueron mezclados bien . La mezcla fue formada en tabletas usando un Autograph para obtener u na composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 400 mg.
Ejemplo 13 En un mortero, 10 g de compuesto A, 0.5 g de óxido de polietileno (Dow Chemical; nombre de producto: WSR 301), y 5 g de polietilenglicol fueron mezclados bien. La mezcla fue formada en tabletas usando un Autograph para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 310 mg.
Ejemplo 14 En un mortero, 5 g del compuesto A, 15 g de óxido de polietileno, y 5 g de polietilenglicol fueron mezclados bien. La mezcla fue formada en tabletas usando un Autograph para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 250 mg.
Ejemplo 15 En un mortero, 10 g del compuesto A, 10 g de óxido de polietileno (Dow Chemical; nombre de producto: WSR N-12K), y 5 g de D-manitol (Towa Chemical Industry Co., Ltd; nombre de producto: Mannit P) fueron mezclados bien. La mezcla fue formada en tabletas usando un Autograph para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 500 mg.
Ejemplo 16 En un mortero, 2 g de compuesto A, 2 g de óxido de polietileno, y 10 g de polietilenglicol fueron mezclados bien. La mezcla fue formada en tabletas usando un Autograph para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 350 mg.
Ejemplo 17 En un aparato de granulación en lecho fluidificado GPCG-5, 400 g de compuesto A dividido, 1120 g de óxido de polietileno, y 2313.6 g de polietilenglicol fueron cargados, y granulados con 1200 g de una solución acuosa de 10% en peso de hidroxipropilcelulosa para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada (gránulos) de la presente invención. La composición farmacéutica resultante para la liberación modificada (gránulos) de la presente invención fue tamizada y mezclada con 6.4 g de BHT triturado finamente y 40 g de estearato de magnesio, y la mezcla fue formada en tabletas usando una tableteadora giratoria para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada (tabletas) de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 250 mg. Las tabletas obtenidas fueron recubiertas por rocío con una dispersión acuosa del agente de recubrimiento de película (que contiene óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo como estabilizadores) usando un HiCoater para obtener una composición farmacéutica para la liberación modificada (tabletas) de la presente invención que tuvo un peso de tableta de 257.5 mg.
Las formulaciones en los ejemplos 1 a 17 se muestran en las tablas 1 a 3.
Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Ejemplo comparativo 1 Después de que 400 g del compuesto A pulverizado fueran mezclados con 1200 g de D-manitol, 320 g de agua purificada fueron agregados adicionalmente, y el conjunto fuera amasado usando un granulador de agitación (Powrex Corporation; VG-25).
El agregado resultante fue tamizado a través de un tamiz que tuvo una abertura de 850 pm, y secado usando un aparato de granulación de lecho fluidificado (Freund Corporation; FLO-1). Los productos secados fueron tamizados a través de un tamiz que tuvo una abertura de 500 pm, y llenados en cápsulas del No. 1 a un contenido de 320 mg por cápsula para obtener una composición farmacéutica para la comparación que contuvo 80 mg de compuesto A.
Ejemplos experimentales 1. Prueba de disolución Las composiciones farmacéuticas preparadas en los ejemplos 2, 8, y 9 fueron sometidas a una prueba de disolución realizada de acuerdo con una prueba de disolución de USP (método de paleta). Como fluido de prueba, 900 mi de un amortiguador de fosfato (pH 6.8) fueron utilizados. La composición farmacéutica preparada en el ejemplo comparativo 1 fue probada de acuerdo con una prueba de disolución, método 2 descrito en la Japanese Pharmacopoeia. Como fluido de prueba, 900 mi de un amortiguador Me. Ilvain (pH 6.8) fue utilizado, y la velocidad de giro de la paleta fue de 50 rpm.
Los resultados se muestran en la tabla 4. El índice de disolución después de 1.5 horas de la composición farmacéutica para la liberación modificada preparada en cada ejemplo fue de menos de 40%. Por el contrario, la composición preparada en el ejemplo comparativo mostró un alto índice de disolución de 85% o más después de 0.5 horas.
Tabla 4 2. Prueba de estabilidad Las botellas de plástico fueron llenadas con la composición farmacéutica para la liberación modificada preparada en el ejemplo 11, y selladas. Estas botellas fueron conservadas bajo condiciones a 40°C y RH de 75% o a 60°C durante 3 meses. Después de la conservación, cada composición farmacéutica fue sometida a una prueba de disolución realizada de acuerdo con una prueba de disolución de USP (método de paleta). Como fluido de prueba, fueron utilizados 900 mi de un amortiguador de fosfato (pH 6.8). Los resultados se muestran en la tabla 1. La aceleración de un índice de disolución no fue observada después de la conservación durante 3 meses bajo condiciones a 40°C y RH de 75% o a 60°C, y los resultados fueron indicativos de que la composición farmacéutica fue estable.
Las composiciones farmacéuticas para la liberación modificada preparadas en los ejemplos 8 y 9 fueron empaquetadas con una ampolla de aluminio/aluminio, y conservadas bajo condiciones a 40°C y RH de 75% durante 6 meses. Después de la conservación, cada composición farmacéutica fue sometida a una prueba de disolución realizada de acuerdo con una prueba de disolución de USP (método de paleta). Como fluido de prueba, fueron utilizados 900 mi de un amortiguador de fosfato (pH 6.8). Por lo tanto, los cambios del índice de disolución en el punto que mostró un índice de disolución de aproximadamente 50% fueron 2% y 3%, con respecto a las composiciones farmacéuticas preparadas en los ejemplos 8 y 9, respectivamente, y los resultados fueron indicativos de que las composiciones farmacéuticas fueron estables.
La composición farmacéutica para la liberación modificada preparada en el ejemplo 17 fue expuesta a 1.2 millones lux hr de luz. Después de la exposición, la composición farmacéutica fue sometida a una prueba de disolución realizada de acuerdo con una prueba de disolución de USP (método de paleta). Como fluido de prueba, fueron utilizados 900 mi de un amortiguador de fosfato (pH 6.8). Por lo tanto, el cambio del índice de disolución en el punto que mostró un índice de disolución de aproximadamente 50% fue menor de 1%, y el resultado fue indicativo de que la composición farmacéutica fue estable. 3. Prueba farmacocinética (PK) en humanos La composición farmacéutica para la liberación modificada preparada en el ejemplo 8, que contuvo el equivalente que corresponde a 200 mg de compuesto A, fue administrada a las personas sanas en un estado de ayuno o después de 30 minutos de la ingesta de alimento, y los niveles en plasma del fármaco fueron medidos.
Para la comparación, 2 cápsulas de la composición farmacéutica (formulación convencional) preparadas en el ejemplo comparativo 1, que contuvieron el equivalente que corresponde a 160 mg de compuesto A, fueron administradas a las personas sanas en un estado de ayuno o después de 30 minutos de la ingesta de alimento, y los niveles en plasma del fármaco fueron medidos.
Con respecto a la formulación convencional, el índice de disminución de Cmax en estado alimentado fue de 67%, en comparación con el presentado en un estado de ayuno, y el índice de disminución de AUC fue de 47% (Cmax en el estado de ayuno fue de aproximadamente tres veces más alta que la presentada en el estado alimentado). Con respecto a la composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención, el índice de disminución de Cmax en alimentación libre fue de 42%, en comparación con el presentado en un estado de ayuno, y el índice de disminución de AUC fue de 25%. Estos resultados indicaron que las reducciones de Cmax y AUC causadas por la ingesta de alimento se podrían disminuir significativamente por la composición farmacéutica para la liberación modificada de la presente invención.
Aplicabilidad Industrial De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar una composición farmacéutica para la liberación modificada en la cual los cambios de AUC y Cmax causados por la ingesta de alimento se pueden disminuir controlando un índice de liberación del ingrediente activo.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención fue explicada con relación a las modalidades particulares, pero las modificaciones y mejoras obvias para los expertos en la técnica se incluyen en el alcance de la presente invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para la liberación modificada, que comprende (1) aniluro de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) por lo menos un aditivo que asegura la penetración del agua en la composición y que tiene una solubilidad tal que el volumen de agua requerido para disolver 1 g del aditivo es de 10 mi o menos, y (3) un polímero de formación de hidrogel que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 100,000 o más, o una viscosidad de 12 mPa-s o más en una solución acuosa de 5% a 25°C.
2. La composición farmacéutica para la liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el aditivo que asegura la penetración del agua en la composición farmacéutica es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de polietilenglicol , polividona, D-manitol, D-sorbitol, xilitol, lactosa, sucrosa, maltosa anhidra, D-fructosa, dextrano, glucosa, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, polioxipropilenglicol de polioxietileno, éster de ácido graso superior de sorbitán de polioxietileno, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido tartárico, glicina, ß-alanina, clorhidrato de lisina, y meglumina.
3. La composición farmacéutica para la liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el aditivo que asegura la penetración del agua en la composición farmacéutica es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de polietilenglicol, la polividona, D-manitol, lactosa, sucrosa, cloruro de sodio, y polioxipropilenglicol de polioxietileno.
4. La composición farmacéutica para la liberación modificada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde una cantidad del aditivo que asegura la penetración del agua en la composición farmacéutica es de 5% en peso a 75% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
5. La composición farmacéutica para la liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 4, en donde una cantidad del aditivo que asegura la penetración del agua en la composición farmacéutica es de 5% en peso a 70% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
6. La composición farmacéutica para la liberación modificada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el polímero de formación de hidrogel es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de óxido de polietileno, hidoxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y un polímero de carboxivinilo.
7. La composición farmacéutica para la liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el polímero de formación de hidrogel es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de óxido de polietileno, hidoxipropilmetilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa.
8. La composición farmacéutica para la liberación modificada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde una cantidad del polímero de formación de hidrogel es de 1% en peso a 70% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
9. La composición farmacéutica para la liberación modificada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que adicionalmente comprende un antioxidante.
10. La composición farmacéutica para la liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el antioxidante es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de hidroxitolueno de butilo, galato de propilo, y ascorbato de sodio.
11. La composición farmacéutica para la liberación modificada de la reivindicación 10, en donde el antioxidante es hidroxitolueno de butilo.
12. La composición farmacéutica para la liberación modificada de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde una cantidad del antioxidante es de 0.025% en peso a 0.25% en peso.
13. La composición farmacéutica para la liberación modificada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que adicionalmente comprende un estabilizador.
14. La composición farmacéutica para la liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el estabilizador es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de óxido férrico amarillo, óxido férrico rojo, y óxido de hierro negro.
15. La composición farmacéutica para la liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el estabilizador es óxido férrico amarillo y/o óxido férrico rojo.
16. La composición farmacéutica para la liberación modificada de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde una cantidad del estabilizador es de 0.05% en peso a 1% en peso.
17. Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica para la liberación modificada, caracterizada porque comprende mezclar (1) aniluro de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con (2) por lo menos un aditivo que asegura la penetración del agua en la composición y que tiene una solubilidad tal que el volumen de agua requerido para disolver 1 g del aditivo es de 10 mi o menos y (3) un polímero de formación de hidrogel que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 100,000 o más, o una viscosidad del 12 mPa«s o más en una solución acuosa de 5% a 25°C, en donde una cantidad del aditivo es de 5% en peso a 75% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica, y una cantidad del polímero de formación de hidrogel es de 1% en peso a 70% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica .
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el aditivo que asegura la penetración del agua en la composición farmacéutica es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de polietilenglicol, polividona, D-manitol, D-sorbitol, xilitol, lactosa, sucrosa, maltosa anhidra, D-fructosa, dextrano, glucosa, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, polioxipropilenglicol de polioxietileno, éster de ácido graso superior de sorbitán de polioxietileno, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido tartárico, glicina, ß-alanina, clorhidrato de lisina, y meglumina.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, en donde el polímero de formación de hidrogel es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de óxido de polietileno, hidoxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y un polímero de carboxivinilo.
MX2011003445A 2008-09-30 2009-09-28 Composicion farmaceutica para liberacion modificada. MX351855B (es)

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